Chapitre 8 : Normes Canadiennes pour la lutte antituberculeuse 7e édition – La tuberculose pharmacorésistante

Chapitre 8 - La tuberculose pharmacorésistante

Richard Long, MD, FRCPC, FCCP
Monica Avendano, MD, FRCPC
Dennis Kunimoto, MD, FRCPC

Table des matières

1. Messages/Points clés
2. Introduction
3. Systèmes nationaux de surveillance de la résistance aux antituberculeux
   • 3.1 Système canadien de déclaration des cas de tuberculose (SCDCT) de l'ASPC
   • 3.2 Système canadien de surveillance des laboratoires de tuberculose (SCSLT) de l'ASPC
4. Théorie de la résistance aux médicaments
5. Quand soupçonner une TB pharmacorésistante^{Note de bas de page 22}
6. Prise en charge de la TB pharmacorésistante
   • 6.1 Considérations diagnostiques
   • 6.2 Résistance à l'INH avec ou sans résistance à la SM
   • 6.3 Résistance isolée à la RMP
   • 6.4 Résistance isolée au PZA ou à l'EMB
   • 6.5 Résistance à deux antituberculeux majeurs ou plus (polyrésistance) autre que la multirésistance
   • 6.6 TB-MR et TB-UR
   • 6.7 Poser un diagnostic présomptif de TB-MR
   • 6.8 Schémas thérapeutiques pour les personnes chez lesquelles un diagnostic présomptif ou formel de TB-MR a été posé
   • 6.9 Traitement chirurgical de la TB-MR
   • 6.10 Surveillance du traitement de la TB-MR
   • 6.11 Prise en charge des contacts d'un cas de TB-MR
7. Références

Messages/Points clés

• Le taux de résistance aux antituberculeux est à la hausse partout dans le monde.
• Au Canada, il existe deux systèmes de surveillance de la tuberculose (TB) pharmacorésistante : (i) le Système canadien de déclaration des cas de tuberculose et (ii) le Système canadien de surveillance des laboratoires de tuberculose.
• Les principaux facteurs de risque de la TB pharmacorésistante au Canada sont un traitement antérieur et la naissance dans un pays étranger.
• Une TB pharmacorésistante devrait être soupçonnée chez les patients qui : (i) ont déjà été traités contre une TB active; (ii) sont nés, ont résidé ou ont voyagé dans un pays où la TB pharmacorésistante est prévalente; ou (iii) ont été exposés à un cas contagieux de TB pharmacorésistante.
• Au sein des programmes, il est recommandé d'accorder la priorité à la prévention de la TB pharmacorésistante plutôt qu'à sa prise en charge. Pour prévenir la résistance, il est important de : (i) prescrire un schéma et une posologie adéquats; (ii) s'assurer de l'observance du schéma prescrit et du repérage rapide des patients qui n'observent pas le traitement, le plus simple moyen d'y parvenir étant d'observer l'ingestion de chaque dose; et (iii) ne jamais ajouter un seul médicament à un schéma non efficace.
• Au Canada, il est recommandé de déterminer la sensibilité de tous les isolats initiaux de Mycobacterium tuberculosis à l'isoniazide (INH), à la rifampicine (RMP), au pyrazinamide (PZA) et à l'éthambutol (EMB).
• Il est aussi recommandé d'effectuer une épreuve de sensibilité (antibiogramme) aux antituberculeux mineurs chez tous les isolats qui sont résistants à la RMP, polyrésistants (résistants à deux antituberculeux majeurs ou plus autres que l'INH et la RMP) ou multirésistants (résistants à l'INH et à la RMP, avec ou sans résistance à d'autres antituberculeux majeurs). En cas d'intolérance à ces agents ou combinaisons d'agents, la sensibilité aux antituberculeux mineurs devrait être déterminée.
• Dans les présentes Normes, les fluoroquinolones (FQN) de troisième et de quatrième générations (lévofloxacine et moxifloxacine) peuvent remplacer l'INH dans le traitement de la TB résistante à l'INH.
• Il est recommandé de personnaliser le traitement de la TB MR en fonction des résultats de l'antibiogramme. Le schéma thérapeutique devrait comprendre au moins quatre antituberculeux auxquels l'isolat initial est sensible; si possible, on devrait compter parmi ces quatre agents une FQN et un agent injectable (p. ex. amikacine ou capréomycine).
• Les médicaments choisis pour la phase initiale du traitement de la TB MR devraient être administrés pendant au moins 8 mois.
• Le traitement de la TB MR est complexe et nécessite de l'expérience et une expertise particulière. Il est donc fortement recommandé d'adresser les cas de TB MR à un médecin ou à un centre qui possède cette expérience et cette expertise.
• La surveillance attentive des patients atteints de TB pharmacorésistante est importante pour s'assurer que le traitement sera achevé en toute sécurité et avec succès.
• Pour le traitement de l'ITL chez les contacts étroits d'un cas contagieux de TB pharmacorésistante, il est recommandé de choisir les antituberculeux d'après les résultats de l'antibiogramme.

Introduction

On parle de TB pharmacorésistante lorsque la souche de Mycobacterium tuberculosis responsable de la maladie est résistante à un ou plusieurs antituberculeux majeurs (ou de première intention) : isoniazide (INH), rifampicine (RMP), pyrazinamide (PZA) et éthambutol (EMB). L'impact de la pharmacorésistance sur l'issue du traitement antituberculeux varie selon le ou les médicaments auxquels la souche est résistante et témoigne du rôle différent mais complémentaire de chaque agent dans le traitement de la TB^{Note de bas de page 1}.

À l'échelle mondiale, la prescription inadéquate d'antituberculeux, la prescription d'antituberculeux adéquats mais non disponibles, la supervision inadéquate et, plus rarement, la malabsorption des antituberculeux ont augmenté la prévalence de la TB pharmacorésistante. Dans les pays à faible ou moyen revenu, le recours, en raison des ressources limitées, à des schémas normalisés qui ne tiennent pas compte des résultats de l'antibiogramme effectué avant le début du traitement a pu accessoirement amplifier le problème de la pharmacorésistance. Dans une revue systématique et méta-analyse de la pharmacorésistance initiale et de l'issue du traitement de la TB, l'incidence cumulative de la résistance acquise chez les souches qui étaient sensibles au départ à tous les antituberculeux était de 0,8 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,5 % à 1,0 %), comparativement à 6 % (IC : 4 % à 8 %) chez les souches initialement résistantes à un seul antituberculeux et à 14 % (IC : 9 % à 20 %) chez les souches initialement polyrésistantes^{Note de bas de page 2}.

Le quatrième rapport mondial intitulé Anti-tuberculosis drug resistance in the world, qui est produit par l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) et l'Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires, décrit les profils de résistance dans 81 pays et deux régions administratives spéciales de Chine de 2002 à 20063. La résistance moyenne, pondérée selon la population, à l'INH, la RMP, l'EMB ou la streptomycine (SM) était de 17,0 % (IC à 95 % : 13,6 % à 20,4 %) parmi les nouveaux cas, de 35,0 % (IC : 24,1 % à 45,8 %) parmi les cas déjà traités et de 20 % (IC : 16,1 % à 23,9 %) parmi tous les cas de TB. La moyenne mondiale pondérée de la TB multirésistante (TB-MR), définie comme une résistance à tout le moins à l'INH et à la RMP, les deux antituberculeux les plus importants, était de 2,9 % (IC : 2,2 % à 3,6 %) parmi les nouveaux cas, de 15,3 % (IC : 9,6 % à 21,0 %) parmi les cas déjà traités et de 5,3 % (IC : 3,9 % à 6,7 %) parmi tous les cas de TB. En 2008, on a estimé à 440 000 le nombre de nouveaux cas de TB MR dans le monde, et l'Inde et la Chine représentaient près de 50 % des cas mondiaux4. Dans les 46 pays qui exerçaient une surveillance continue de la résistance aux antituberculeux mineurs ou avaient déclaré les résultats d'enquêtes représentatives sur cette résistance chez les cas de TB MR, 5,4 % des cas se sont révélés atteints d'une TB ultrarésistante (TB UR), définie comme une résistance à l'INH et à la RMP, à l'une ou l'autre des fluoroquinolones (FQN) et à l'un ou l'autre des agents injectables de deuxième intention (amikacine, kanamycine ou capréomycine)^{Note de bas de page 3 Note de bas de page 4}.

Systèmes nationaux de surveillance de la résistance aux antituberculeux

Au Canada, deux systèmes permettent d'exercer une surveillance de la TB pharmacorésistante.

Système canadien de déclaration des cas de tuberculose (SCDCT) de l'ASPC

Les programmes provinciaux et territoriaux de lutte antituberculeuse participent à ce système national de surveillance en déclarant au Centre de la lutte contre les maladies transmissibles et les infections de l'Agence de la santé publique du Canada (ASPC) tous les nouveaux cas de TB active et tous les cas de retraitement. De 2006 à 2010, la TB pharmacorésistante a été signalée principalement parmi les personnes ayant déjà été traitées contre la TB (« cas de retraitement ») et parmi les personnes nées à l'étranger (se référer au tableau 1)^{Note de bas de page A}.

Sur les 5 807 nouveaux cas de TB active, 5,3 % étaient infectés par une souche résistante à l'INH et sensible à la RMP, et 0,7 %, par une souche multirésistante. Sur les 427 cas de retraitement, 7,5 % étaient infectés par une souche résistante à l'INH et sensible à la RMP, et 2,3 %, par une souche multirésistante^{Note de bas de page 5}. De 2006 à 2010, comparativement aux personnes nées au Canada, les cas de TB nés à l'étranger étaient 1,9 fois plus nombreux à être porteurs d'une souche résistante à l'INH et sensible à la RMP et presque 13 fois plus nombreux à souffrir d'une TB MR. Les taux plus élevés de pharmacorésistance parmi les personnes nées à l'étranger font écho aux taux plus élevés de pharmacorésistance dans leur pays ou région d'origine. Dans les pays où la majorité des habitants ont accès au traitement de courte durée sous observation directe (DOTS) (se référer au chapitre 5, Le traitement de la tuberculose active), les taux de pharmacorésistance sont plus faibles^{Note de bas de page 6}. En Alberta, la prévalence de la TB MR était plus forte parmi les immigrants arrivés au pays dans la décennie se terminant en 2011 que dans la décennie se terminant en 1991 ou en 2001 (figure 1)^{Note de bas de page 7}. Au Canada, les cas de TB pharmacorésistante consultent plus rapidement un médecin après leur arrivée que les cas de TB pharmacosensible (figure 2)^{Note de bas de page 8}. Au Canada, les immigrants originaires de la région du Pacifique Ouest peuvent présenter un risque plus élevé de TB MR à cause des souches Beijing/W de M. tuberculosis^{Note de bas de page 9}. La plupart des cas de TB (71,0 %) et de TB MR (84,0 %) au Canada ont été déclarés dans trois provinces : Colombie-Britannique, Ontario et Québec^{Note de bas de page 10}.

Figure 1. Nombre de personnes nées à l'étranger ayant obtenu un diagnostic de TB MR en Alberta selon l'année d'arrivée. Le nombre de cas est représenté par la ligne pleine et la tendance, par la ligne en tirets^{Note de bas de page 7}.

Figure 2. Temps écoulé entre l'arrivée au Canada et le diagnostic de la tuberculose à culture positive chez les personnes nées à l'étranger selon le profil de sensibilité aux antituberculeux de l'isolat initial (1997-2008)^{Note de bas de page 8}

Le temps écoulé entre l'arrivée et le diagnostic a été calculé en soustrayant l'année d'arrivée de l'année du diagnostic. L'année d'arrivée était connue pour 6 928 des 10 589 cas nés à l'étranger. Le temps écoulé pris en compte va de 0 à 55 ans.

Le graphique à barres représente le nombre absolu de cas diagnostiqués, et le graphique à lignes, la proportion cumulative de cas de TB nés à l'étranger diagnostiqués depuis leur arrivée au Canada.

Système canadien de surveillance des laboratoires de tuberculose (SCSLT) de l'ASPC

Ce système national de surveillance en laboratoire a été mis sur pied en 1998 en vue de recueillir des données à jour sur la résistance aux antituberculeux dans tout le Canada. Au nombre des laboratoires participants figurent les membres du Réseau technique canadien des laboratoires de tuberculose (représentant toutes les provinces et tous les territoires). Le lecteur trouvera au tableau 2 un aperçu des profils généraux de résistance aux antituberculeux au Canada de 2006 à 2010, basé sur les rapports publiés par ce système. Il trouvera aussi sur le site de l'Agence de la santé publique du Canada, Lutte antituberculeuse d'autres rapports, dont le rapport annuel intitulé La résistance aux antituberculeux au Canada^{Note de bas de page 10}.

La pharmacorésistance est détectée au moyen d'une épreuve de sensibilité in vitro aux médicaments (antibiogramme) sur une culture pure du complexe M. tuberculosis (CMTB) isolé dans un échantillon clinique prélevé chez le patient (se référer au chapitre 3, Le diagnostic de la tuberculose active et de la pharmacorésistance). Il est crucial que les résultats de laboratoire soient communiqués dans un court délai si l'on veut diagnostiquer rapidement et traiter comme il se doit une TB pharmacorésistante. Les progrès récents en biologie moléculaire ont permis d'identifier les locus génétiques et les mécanismes biologiques de la résistance à chacun des antituberculeux majeurs et à certains antituberculeux mineurs (se référer ci-dessous).

Théorie de la résistance aux médicaments

La résistance aux antituberculeux est généralement classée en trois types^{Note de bas de page 11}.

1. Résistance primaire :

Quand des patients n'ayant jamais été traités s'avèrent être porteurs d'une souche résistante, vraisemblablement parce qu'ils ont été infectés par une source extérieure de bacilles résistants. Il est rare que des personnes nées au Canada présentent une résistance primaire, à moins qu'elles n'aient voyagé dans un pays où la prévalence de la résistance aux antituberculeux est élevée.

2. Résistance acquise :

Quand des patients qui étaient d'abord porteurs de bacilles tuberculeux sensibles aux médicaments ont acquis plus tard une résistance par suite d'un traitement inadéquat, mal adapté ou irrégulier ou, le plus souvent, de la non-observance du schéma thérapeutique. La résistance acquise est rare chez les personnes nées au Canada, peut-être parce qu'on utilise souvent la TOD pour favoriser l'observance du traitement^{Note de bas de page 12}.

3. Résistance initiale :

Quand on observe une résistance aux médicaments chez des patients qui affirment n'avoir jamais été traités, mais dont les antécédents pharmacologiques ne peuvent être vérifiés. En réalité, il s'agit pour certains cas d'une résistance primaire véritable et, pour d'autres cas, d'une résistance acquise non divulguée. Chez les immigrants qui affirment n'avoir jamais été traités, il est peut-être préférable de parler de résistance initiale plutôt que de résistance primaire, à moins qu'on puisse vérifier les antécédents de prise de médicaments. La théorie qui suit concerne la résistance acquise aux antituberculeux^{Note de bas de page B}.

Pour prévenir la TB pharmacorésistante, il est essentiel de bien comprendre la théorie de la résistance acquise. Dans toute population importante de bacilles tuberculeux, on trouvera plusieurs mutants naturels qui sont résistants aux médicaments^{Note de bas de page 13Note de bas de page 14} Des mutations aléatoires qui confèrent une résistance à chacun des antituberculeux majeurs surviennent à des fréquences prévisibles dans les populations non traitées de bacilles tuberculeux (tableau 3). Une cavité tuberculeuse de 2 cm de diamètre qui abrite 10⁸ (100 millions) bacilles peut contenir quelques bacilles (environ 100) résistants à l'INH, quelques-uns (environ 10) qui sont résistants à la RMP, quelques-uns (environ 10 à 100) qui sont résistants à l'EMB, et ainsi de suite. Cela ne signifie pas que, lorsqu'un échantillon de cette population de bacilles sera cultivé en laboratoire, on établira qu'il est résistant à ces médicaments. Pour que le laboratoire déclare une résistance, il faut qu'au moins 1 % de la population de bacilles soit résistante au médicament^{Note de bas de page 13 Note de bas de page 15 Note de bas de page 16}. Lorsque 1 % ou plus de la population de bacilles est résistante à un médicament donné, un traitement qui dépend de ce médicament a moins de chances de succès sur le plan clinique^{Note de bas de page 13 Note de bas de page 15 Note de bas de page 16}.

Les sites de résistance à l'intérieur des mutants sont situés sur les chromosomes et ne sont pas reliés. Aussi, le risque qu'un bacille développe spontanément une résistance à deux agents non apparentés est-il le produit de probabilités : par exemple, dans le cas de la résistance à l'INH et à la RMP, 1 sur 108 multiplié par 1 sur 1010 égale 1 sur 1018. Parce que le nombre total de bacilles dans l'organisme, même si la maladie est très avancée, atteint rarement ce nombre (1018), l'apparition spontanée d'un bacille multirésistant est un phénomène très rare. Comme l'ont indiqué si clairement Iseman et Madsen^{Footnote 17} [TRADUCTION] : « C'est là le principe directeur de la chimiothérapie antituberculeuse moderne. Parce qu'une résistance spontanée à deux médicaments est très rare, le traitement associant deux médicaments (ou plus) prévient l'émergence d'une résistance progressive de la manière suivante : certains bacilles de la population seront résistants au médicament A et d'autres seront résistants au médicament B, mais aucun ne sera simultanément résistant aux deux médicaments. Ainsi, le médicament B tuera les bacilles qui sont résistants au médicament A et vice versa. En principe, cela signifie qu'un schéma associant deux médicaments devrait permettre de traiter un cas courant de TB sensible aux médicaments ». Comme le PZA permet de tuer plus rapidement les bacilles dans la phase initiale et raccourcit le traitement, et comme la charge bacillaire peut à l'occasion être très grande, le PZA est habituellement ajouté à l'INH et à la RMP; pour prévenir une résistance acquise à la RMP dans l'éventualité où l'isolat initial de M. tuberculosis (MTB) serait résistant à l'INH, on ajoute habituellement de l'EMB à l'INH, à la RMP et au PZA^{Footnote 1 Footnote 18}. Par conséquent, le traitement de courte durée standard recommandé fait appel à quatre antituberculeux : INH, RMP, PZA et EMB. Si l'isolat initial s'avère sensible à tous ces antituberculeux, l'EMB peut être interrompu (se référer au chapitre 5, Le traitement de la tuberculose active).

En présence d'une infection tuberculeuse latente (ITL), et non pas d'une TB active, il est raisonnable de présumer que la charge bacillaire est faible, et le traitement peut alors s'effectuer à l'aide d'un seul antituberculeux, habituellement l'INH^{Note de bas de page 18}.

L'émergence d'une résistance aux médicaments est attribuable à la sélection de mutants résistants préexistants dans la population bactérienne originale par suite de la « pression exercée par les médicaments »^{Footnote 15 Footnote 17}. Par exemple, si seule l'INH est prescrite (ou si c'est le seul antituberculeux majeur inclus dans une polythérapie), elle tuera toutes les bactéries qui lui sont sensibles, y compris les mutants aléatoires qui sont résistants à des médicaments tels que la RMP ou l'EMB, mais elle ne tuera pas les mutants qui lui sont résistants. Ceux-ci continueront donc à se multiplier et finiront par prédominer dans la population de bacilles parce qu'ils ont un avantage sélectif en présence du médicament, et l'INH sera éliminée de l'arsenal thérapeutique. La probabilité que s'opère cette sélection dépend de la durée de cette monothérapie : elle s'élève à 25 % chez les patients qui reçoivent uniquement de l'INH pendant 2 semaines, à 60 % chez ceux qui prennent ce médicament pendant 6 mois et à 80 % chez ceux qui le prennent pendant 2 ans^{Footnote 19}. Si l'on ajoute maintenant uniquement de la RMP au schéma, le même mécanisme entrera en jeu et l'on assistera à l'émergence d'une souche multirésistante (résistante à l'INH et à la RMP); la RMP tuera toutes les bactéries résistantes à l'INH, mais elle ne tuera pas les quelques mutants aléatoires dans la nouvelle population qui sont résistants à la fois à l'INH et à la RMP^{Footnote 15 Footnote 17}.

Cette théorie classique de la résistance dans les cas de TB présuppose une suite d'événements au cours desquels le patient reçoit effectivement une monothérapie. Elle n'explique pas comment la résistance peut apparaître seulement à cause du manque de régularité dans la prise des médicaments et sans monothérapie. D'autres mécanismes ont été proposés pour expliquer la résistance dans ces circonstances^{Note de bas de page 15 Note de bas de page 20 Note de bas de page 21}. Il faut essentiellement plusieurs cycles de destruction (pendant la prise de médicaments) et de croissance nouvelle (quand cesse la prise de médicaments). Pendant chacun de ces cycles, il s'opère une sélection en faveur des mutants résistants par rapport à la population de bacilles sensibles aux médicaments. Un nouveau cycle de croissance peut se produire jusqu'à ce que la taille de la population originale soit atteinte et il en résulte des proportions croissantes de bacilles résistants au début de chaque nouveau cycle.

Quand soupçonner une TB pharmacorésistante^{Note de bas de page 22}

On devrait envisager la possibilité d'une pharmacorésistance au moment où l'on choisit le schéma thérapeutique initial. Si l'on ne tient pas compte de cette possibilité avant d'obtenir les résultats de l'antibiogramme des semaines plus tard, il se peut qu'on prescrive inutilement un schéma thérapeutique inadéquat.

Voici les principaux facteurs prédictifs d'une pharmacorésistance chez les patients qui n'ont pas encore commencé à prendre leurs antituberculeux :

1. Traitement antérieur d'une TB active

Une TB pharmacorésistante devrait être soupçonnée si le patient a déjà été traité contre une TB pulmonaire à frottis positif ou cavitaire; si le schéma thérapeutique était inadéquat ou a été auto-administré ou; si le patient n'observait pas le traitement. Par contre, si le patient a été perdu de vue pendant une TOD comportant plusieurs médicaments (il a alors cessé de prendre tous les médicaments en même temps) ou a connu une rechute après avoir terminé un schéma normalisé sous observation directe, la probabilité que l'isolat soit pharmacorésistant est théoriquement plus faible^{Footnote 23}.

Comme l'a indiqué le Francis J. Curry National Tuberculosis Center:^{Note de bas de page 22} [TRADUCTION] « le recueil des antécédents de traitement d'une TB antérieure demande beaucoup de patience et d'attention aux détails. Dans un milieu où la confidentialité est importante et où les valeurs culturelles doivent être prises en compte, il faut prévoir beaucoup de temps, avoir recours (au besoin) à un interprète compétent et objectif et être prêt à répéter ou à reformuler une question pour obtenir l'information. Il faut inciter le patient à fournir des informations exactes en lui posant des questions et en formulant des réponses sans porter de jugement de valeur. On doit demander au patient s'il a en sa possession des renseignements écrits concernant son traitement, d'anciennes radiographies, etc. ». Dans le cas des patients nés au Canada, les dossiers concernant le traitement antérieur peuvent avoir été conservés par le programme provincial ou territorial de lutte antituberculeuse. Dans le cas des personnes nées à l'étranger qui ont été orientées vers des services de surveillance médicale par Citoyenneté et Immigration Canada (CIC) à cause d'une TB pulmonaire inactive, d'antécédents de TB ou d'une autre affection qui accroît leur risque de souffrir d'une TB active, il peut exister à l'étranger des dossiers concernant un traitement antérieur qui peuvent être récupérés par CIC (se référer au chapitre 13, La surveillance et le dépistage de la tuberculose dans les populations à haut risque).

En présence d'une TB active qui n'a pas été reconnue, l'administration du traitement prévu contre l'ITL, même pendant un seul mois, peut entraîner une pharmacorésistance.

2. La naissance, la résidence ou des voyages longs (1 mois ou plus) ou fréquents dans un pays ou une région où le taux de pharmacorésistance est élevé.

Bien que la TB pharmacorésistante soit plus courante parmi les personnes nées à l'étranger que dans les autres groupes de la population canadienne, il est relativement rare qu'elle soit transmise à des personnes nées au Canada par des personnes nées à l'étranger^{Note de bas de page 12 Note de bas de page 24}.

3. L'exposition à un cas contagieux de TB pharmacorésistante, y compris l'exposition dans un établissement où une résistance aux médicaments a été observée, p. ex. un établissement correctionnel, un refuge pour sans-abri ou un autre lieu de rassemblement.

Bien que certaines données semblent indiquer que les bacilles pharmacorésistants seraient moins transmissibles ou moins pathogènes une fois transmis que les bacilles sensibles aux médicaments^{Note de bas de page 25-34}, d'autres données laissent entendre que ce ne serait pas le cas et que le plus faible risque de transmission serait contrebalancé par des périodes plus longues de contagiosité des cas résistants^{Note de bas de page 34 Note de bas de page 35} ou par la survenue de mutations compensatoires dans les bacilles pharmacorésistants^{Note de bas de page 36}. Les données cliniques étayant la capacité de transmission des souches pharmacorésistantes sont très convaincantes^{Note de bas de page 37-40}. En pratique, c.-à-d. pour la prescription de schémas thérapeutiques ou la recherche des contacts, les bacilles pharmacorésistants devraient être considérés comme étant tout aussi transmissibles et tout aussi pathogènes que les bacilles pharmacosensibles.

4. L'exposition à un cas de TB active qui a déjà été traité contre une TB et qui a connu un échec thérapeutique ou une rechute et dont on ne connaît pas les résultats de l'antibiogramme.

Suivant les circonstances de chaque cas (p. ex. probabilité de résistance à plus d'un antituberculeux majeur, gravité de la maladie), un schéma empirique étendu peut être indiqué d'entrée de jeu. Bien que peu de pays déclarent des données non regroupées sur la pharmacorésistance selon le statut à l'égard du VIH, dans les deux pays où les données sont les plus robustes (Lettonie et Donetsk Oblast, Ukraine), une association significative a été observée entre le VIH et la TB-MR^{Note de bas de page 3}. Cette association pourrait s'expliquer davantage par des facteurs environnementaux (p. ex. la transmission dans des habitations collectives) que par des facteurs biologiques^{Note de bas de page 41}.

Une souche sensible peut devenir résistante ou une souche monorésistante peut devenir polyrésistante (se référer ci-dessous) au cours du traitement. Un tel phénomène est plus probable dans les circonstances suivantes :

• lorsque le schéma thérapeutique est inadéquat dès le départ^{Footnote 15 Footnote 17};
• lorsque la prise des antituberculeux prescrits est intermittente ou irrégulière^{Footnote 15 Footnote 17};
• lorsque le patient absorbe mal un ou plusieurs des médicaments du schéma thérapeutique^{Footnote 15};
• lorsque le patient souffre d'une TB pulmonaire cavitaire (les cavités contiennent un grand nombre de bacilles, et donc un grand nombre de mutants résistants)^{Footnote 42};
• lorsque la maladie du patient est confinée, p. ex. dans le cas d'un empyème tuberculeux, affection rare dans laquelle des différences dans la pénétration des antituberculeux ont été décrites^{Note de bas de page 43}.

De rares cas d'infection mixte, dans lesquels il y a eu sélection d'une sous-population de bacilles résistants, ont été signalés pendant le traitement par des antituberculeux majeurs d'une population dominante sensible aux médicaments^{Note de bas de page 44 Note de bas de page 45}. On a également observé des cas de réinfection par une souche résistante pendant le traitement d'une maladie due à une souche sensible^{Note de bas de page 46}.

Environ 80 % des cas de TB pulmonaire causée par une souche sensible qui reçoivent le traitement standard associant quatre médicaments obtiendront un résultat négatif à la culture d'expectorations effectuée 2 mois après le début du traitement^{Footnote 47}. Cependant, une détérioration clinique ou radiographique progressive ou l'absence de négativation rapide du frottis ou de la culture devraient laisser entrevoir un échec thérapeutique (défini comme : [i] des frottis d'expectorations positifs après 5 mois ou plus de traitement; ou [ii] la persistance ou la récurrence de cultures positives après 4 mois ou plus de traitement chez les patients dont la prise de médicaments a été confirmée) et une résistance acquise^{Footnote 47 Footnote 48} . Les résultats de l'antibiogramme devraient être examinés et l'antibiogramme devrait être répété. Tout traitement auto-administré, si utilisé, devrait être abandonné en faveur d'une TOD et, au cas où les médicaments seraient mal absorbés, leurs concentrations sériques devraient être mesurées^{Footnote 47}. Selon les circonstances, on envisagera un changement ou un renforcement du schéma thérapeutique. Si l'on décide de renforcer le schéma, au moins deux nouveaux médicaments devraient être ajoutés (on ne devrait jamais ajouter un médicament unique à un schéma inefficace). Les nouveaux médicaments devraient être choisis parmi ceux auxquels la souche est sensible ou que le patient n'a jamais pris^{Footnote 22}.

Prise en charge de la TB pharmacorésistante

Les mesures suivantes sont recommandées pour la prise en charge optimale de la TB pharmacorésistante, en particulier de la TB-MR : antibiogramme à l'aide des techniques les plus modernes; approvisionnement ininterrompu en antituberculeux majeurs et mineurs (se référer ci-dessous); capacité d'offrir une TOD; et accès à un médecin et à une équipe ayant l'expérience de la prise en charge de la TB pharmacorésistante. Les mesures pour s'assurer d'un approvisionnement ininterrompu en médicaments devraient être mises en branle au moins 6 mois avant le moment où l'on pense avoir besoin de ces médicaments, et les besoins devraient être estimés le plus exactement possible^{Footnote 49}.

La méthode « de référence » de l'OMS pour l'antibiogramme de M. tuberculosis avec les antituberculeux majeurs est un système de culture automatisé en milieu liquide et un test indirect ou direct^{Note de bas de page 50}. De tels systèmes d'antibiogramme phénotypique ont une exactitude maximale avec l'INH et la RMP, mais sont moins fiables (mesure dans laquelle un résultat d'analyse demeure constant lorsque l'analyse est répétée dans des conditions identiques) et reproductibles (mesure dans laquelle un résultat est reproduit ou répété avec exactitude dans des conditions d'analyse variables) avec le PZA, l'EMB et la SM. L'antibiogramme en milieu liquide pour les aminoglycosides, les polypeptides et les FQN s'est révélé avoir une fiabilité et une reproductibilité relativement bonnes^{Note de bas de page 50}. Le Clinical and Laboratory Standards Institute, qui offre des guides opératoires pratiques favorisant l'uniformité des pratiques de laboratoire, la précision et l'utilisation efficiente des ressources, recommande d'effectuer un antibiogramme avec un panel d'antituberculeux mineurs pour tous les isolats dont la sensibilité aux antituberculeux majeurs a été évaluée et qui se sont révélés monorésistants à la RMP ou résistants à deux des antituberculeux majeurs^{Note de bas de page 51}. Lorsqu'une FQN pourrait être ajoutée au traitement à cause d'une monorésistance à l'INH (se référer ci-dessous), il est aussi recommandé d'évaluer la sensibilité aux antituberculeux mineurs^{Note de bas de page 51}. En prévision d'une possible résistance ou intolérance à l'INH, de nombreux laboratoires ajoutent systématiquement des FQN au panel d'antituberculeux majeurs pour l'antibiogramme. En 2011 au Canada, quatre laboratoires évaluaient la sensibilité aux antituberculeux mineurs : les laboratoires provinciaux de l'Alberta, de l'Ontario et du Québec et le Centre national de référence en mycobactériologie du Manitoba^{Note de bas de page 10 Note de bas de page 52}.

Aucune étude randomisée définitive n'a été menée sur le traitement des divers profils de résistance aux médicaments. Les recommandations relatives au traitement se fondent sur des données qui ne sont pas idéales. À quelques exceptions près, les schémas thérapeutiques contre la TB non respiratoire pharmacorésistante sont les mêmes que ceux prescrits pour la TB respiratoire^{Note de bas de page 49}. Ces schémas présupposent généralement que le profil de résistance aux médicaments n'a pas changé entre le moment où l'échantillon a été prélevé et celui où les résultats de l'antibiogramme phénotypique ont été transmis. Malheureusement, il peut s'écouler entre les deux plusieurs semaines au cours desquelles le patient reçoit un traitement standard ou empirique. Si l'isolat initial du bacille tuberculeux s'avère polyrésistant ou multirésistant, non seulement le schéma standard ou empirique aura-t-il peut-être été inadéquat en ne fournissant pas un nombre suffisant de médicaments assez puissants, mais il pourra également avoir induit une résistance aux autres antituberculeux inclus dans le schéma initial (résistance « amplifiée »).

Il n'y a en fait que trois façons d'éviter un tel scénario : (i) retarder le traitement jusqu'à ce que les résultats de l'antibiogramme de l'isolat initial soient disponibles (option rarement acceptable); (ii) s'assurer (dans la limite du raisonnable) que le schéma empirique est assez puissant pour être efficace s'il s'avère que l'isolat initial est très résistant; ou (iii) utiliser l'une des nouvelles méthodes d'antibiogramme génotypique qui ciblent les mutations conférant une résistance et peuvent déceler rapidement une résistance à l'INH ou à la RMP (se référer ci-dessous)^{Footnote 7}.

Considérations diagnostiques

Au Canada, une résistance à la RMP évoque fortement (85 % du temps ou plus) la présence d'une TB MR (se référer au tableau 1). Deux nouveaux types de tests moléculaires approuvés par l'OMS, les tests d'hybridation inverse en ligne (ou LPA, line probe assays) et le Xpert MTB/RIF, permettent de détecter rapidement la résistance à la RMP et, ce faisant, signalent la présence possible d'une TB-MR^{Note de bas de page 50}. Les LPA font appel à une technique d'hybridation par PCR (amplification en chaîne par la polymérase) pour identifier les espèces du CMTB tout en détectant les souches pharmacorésistantes à l'aide des polymorphismes mononucléotidiques le plus souvent associés à la résistance. Le principal avantage des LPA est qu'ils peuvent être réalisés directement sur des échantillons d'expectorations à frottis positif et permettent de connaître rapidement (environ 5 heures) la sensibilité des bacilles aux antituberculeux, et ce, sans culture. Ils ont cependant comme désavantages d'être laborieux et de devoir être réalisés par du personnel très qualifié dans des locaux et avec de l'équipement de laboratoire réservés à cette fin. Le Xpert MTB/RIF est un système complètement automatisé en vase clos qui prépare l'échantillon, effectue une PCR en temps réel et fournit des résultats en moins de 2 heures (il détecte le CMTB en même temps que la résistance à la RMP [il cible la région du gène rpoB qui détermine la résistance à la RMP]). La sensibilité et la spécificité de ces deux tests à l'égard de la détection de la résistance à la RMP sont de l'ordre de 97 % à 100 %^{Note de bas de page 50 Note de bas de page 53}.

L'OMS recommande actuellement l'antibiogramme rapide pour l'INH ou la RMP par rapport à l'antibiogramme classique ou à l'absence d'antibiogramme au moment du diagnostic de la TB, selon les ressources disponibles^{Note de bas de page 54}. Le principe de base est que l'antibiogramme rapide raccourcira le délai avant la mise en route d'un traitement de deuxième intention adéquat et bénéficiera donc au patient en augmentant sa chance de guérison, en diminuant la mortalité, en réduisant l'apparition d'une résistance additionnelle et en atténuant la probabilité d'échec thérapeutique et de rechute. Des études confirmant le bien-fondé de cette approche viennent à peine d'être publiées^{Note de bas de page 55-57}. Avec l'aide d'un modèle d'analyse décisionnelle^{Note de bas de page 58}, des chercheurs ont conclu que l'antibiogramme rapide pour l'INH et la RMP au moment du diagnostic plutôt qu'à un moment ultérieur au cours du traitement était la stratégie d'antibiogramme la plus rentable actuellement lorsque la prévalence de la TB-MR est supérieure à 1 % et la résistance à l'INH (autre que dans la TB-MR) est supérieure à 2 %, les deux situations s'appliquant au Canada aux cas de TB nés à l'étranger (tableau 1)^{Note de bas de page 8}. La naissance, la résidence passée ou de fréquents voyages dans l'un des 27 pays^{Note de bas de page C} où le fardeau de la TB-MR est élevé, en particulier si la résidence ou le voyage se sont produits dans les dernières années, devraient inciter le clinicien à demander un antibiogramme rapide^{Note de bas de page 4}.

Les autres patients pour lesquels il serait bon de recourir à un test rapide sont ceux qui ont déjà été traités contre une TB, les contacts d'un cas de TB-MR et les personnes coinfectées par le VIH^{Note de bas de page 4 Note de bas de page 7}. La plupart des cas de TB nés au Canada ne seraient pas de bons candidats pour les tests rapides vu la faible valeur prédictive positive de ces tests chez les groupes de patients dans lesquels la résistance à la RMP est rare. Les tests rapides ne devraient pas remplacer la culture et l'antibiogramme phénotypique. Le lecteur trouvera des renseignements concernant les méthodes actuelles de détermination de la sensibilité aux antituberculeux mineurs, le consensus en ce qui a trait à la fiabilité et à la reproductibilité de ces méthodes ainsi que les concentrations critiques avec différentes méthodes dans un document stratégique de l'OMS concernant l'usage rationnel des antituberculeux mineurs^{Note de bas de page 59}. Des laboratoires canadiens offrent des épreuves de sensibilité à tous les antituberculeux mineurs (à l'exception de la cyclosérine)^{Note de bas de page 10 Note de bas de page 52}.

Résistance à l'INH avec ou sans résistance à la SM

Au Canada, la résistance à l'INH est le type le plus courant de résistance aux antituberculeux majeurs (se référer aux tableau 1 et tableau 2). La résistance à l'INH est habituellement causée par une mutation du gène katG ou du gène inh^{Note de bas de page 60 Note de bas de page 61}. ou, plus rarement, par une ou plusieurs mutations d'autres gènes, dont le gène ahpC^{Note de bas de page 15}.

L'INH est un promédicament qui, pour être efficace contre le CMTB, doit être activé par une catalase-peroxydase, enzyme qui est régulée par le gène katG. La mutation du gène katG entraîne une forte résistance à l'INH (résistance à une concentration de 1,0 μg/mL sur milieu solide [méthode des proportions sur milieu gélosé] et de 0,4 μg/mL en milieu liquide [méthode indirecte])^{Footnote 15 Footnote 62}. Lorsque le gène katG n'est pas muté, l'INH activée agit sur plusieurs gènes de M. tuberculosis, dont les plus importants sont ceux situés dans la région du promoteur du gène inhA^{Footnote 62}. Les mutations du gène inhA ou de la région du promoteur du gène inhA entraînent une faible résistance à l'INH (0,2 μg/mL sur milieu solide, 0,1 μg/mL en milieu liquide). Les isolats très résistants à l'INH sont habituellement sensibles à l'éthionamide; les isolats faiblement résistants à l'INH sont habituellement résistants à l'éthionamide, mais sensibles à de fortes doses (15 mg/kg ou 900 mg trois fois par semaine) d'INH (se référer ci-dessous)^{Footnote 62}.

En général, si l'on en croit les recherches, les cas soupçonnés d'être atteints d'une TB résistante à l'INH (avec ou sans résistance à la SM) devraient entreprendre un traitement associant au moins les quatre antituberculeux majeurs en attendant les résultats de l'antibiogramme. Un schéma initial combinant les quatre médicaments est également recommandé lorsque le taux existant de résistance à l'INH parmi les patients qui n'ont jamais pris d'antituberculeux est de 4 % ou plus (se référer aux tableau 1 et tableau 2)^{Note de bas de page 63}.

Les schémas recommandés dans le traitement de la TB résistante à l'INH sont énumérés au tableau 4^{Note de bas de page 64Note de bas de page 65}. La présence d'une résistance à la SM ne réduit pas l'efficacité de ces schémas. Idéalement, chacun de ces schémas devrait être considéré comme le traitement minimalement efficace, et une TOD devrait être envisagée (se référer au chapitre 5 - Le traitement de la tuberculose active).

La TOD est particulièrement importante chez les patients souffrant d'une TB pulmonaire à frottis positif ou coinfectés par le VIH. Étant donné qu'un essai comparatif randomisé a révélé que la moxifloxacine, une FQN de quatrième génération, était équivalente à l'INH dans la phase initiale du traitement de la TB pulmonaire à frottis positif, on présume que la moxifloxacine (ou, par déduction, la lévofloxacine, FQN de troisième génération) serait tout aussi efficace que l'INH et pourrait donc remplacer cette dernière dans le traitement de la TB résistante à l'INH^{Note de bas de page 66}.

(Recommandation forte, reposant sur des preuves de qualité modérée)

La question de savoir si une FQN peut être utilisée dans un schéma intermittent n'a pas encore été résolue; théoriquement, un schéma associant la lévofloxacine et la RMP administrées trois fois par semaine pourrait être efficace étant donné que ces deux agents ont une demi-vie similaire. Un schéma associant la moxifloxacine et la RMP administrées trois fois par semaine n'est pas conseillé, car la demi-vie de la moxifloxacine est plus longue que celle de la RMP et on aboutirait à une situation de monothérapie par la moxifloxacine^{Footnote 65}.

Résistance isolée à la RMP

La résistance à la RMP est causée dans 95 % des cas par des mutations ponctuelles du gène rpo, qui code pour la sous-unité bêta de l'ARN polymérase dépendante de l'ADN^{Note de bas de page 67}. La résistance à la RMP entraîne une résistance croisée à la rifabutine (RBT) dans la plupart des cas (environ 80 %) et à la rifapentine (RPT) dans tous les cas (100 %). La monorésistance à la RMP est rare, la seule exception étant la résistance acquise à la RMP chez les patients infectés par le VIH. Une telle résistance a été décrite chez des sidéens prenant de la RBT comme agent prophylactique contre le complexe M. avium et chez les patients coinfectés par le VIH et le bacille tuberculeux, chez lesquels on observe une association constante entre l'infection à VIH avancée (les numérations de lymphocytes CD4 chez les cas de résistance acquise aux rifamycines étaient toutes < 200 × 10⁶/L et habituellement < 50 × 10⁶/L) et l'utilisation d'un schéma intermittent durant la phase initiale du traitement^{Note de bas de page 68-74}. En général, il est recommandé d'éviter complètement le traitement intermittent chez les patients coinfectés par le VIH et le bacille tuberculeux pendant la phase initiale et de l'utiliser de façon sélective chez les patients séronégatifs pour le VIH (se référer au chapitre 5 - Le traitement de la tuberculose active). Les options thérapeutiques dans le cas des patients présentant une monorésistance à la RMP sont décrites au tableau 5^{Note de bas de page 22Note de bas de page 47Note de bas de page 75-78}.

Résistance isolée au PZA ou à L'EMB

Une résistance isolée au PZA ou à l'EMB est rare. Une résistance génotypique isolée au PZA est observable chez M. bovis^{Note de bas de page 15}. En 2003, une monorésistance au PZA a été décrite chez des isolats de M. tuberculosis provenant du Québec^{Note de bas de page 79}. L'issue clinique du traitement était moins favorable chez les patients infectés par une telle souche que chez ceux dont la souche était sensible à tous les antituberculeux^{Note de bas de page 80}. En présence d'une maladie causée par une souche résistante au PZA, le traitement total devrait durer au moins 9 mois. Une monorésistance à l'EMB ne modifiera pas l'efficacité ni la durée du traitement par les schémas standard^{Note de bas de page 22 Note de bas de page 47}.

Résistance à deux antituberculeux majeurs ou plus (polyrésistance) autre que la multirésistance

La TB polyrésistante est rare au Canada (se référer au tableau 2); les profils de résistance possibles et les options thérapeutiques sont présentés au tableau 6^{Footnote 22 Footnote 47 Footnote 49}. Il est recommandé de soumettre les patients atteints d'une TB polyrésistante à une TOD quotidienne pendant la phase initiale et à une TOD quotidienne ou trihebdomadaire pendant la phase de continuation.

TB-MR et TB-UR

La TB MR, et en particulier la TB UR (ultrarésistante), représente une grave menace pour la prévention et le traitement de la TB^{Footnote 81 Footnote 82 Footnote D}. Il est recommandé de traiter les cas de TB MR ou de TB UR au moyen d'antituberculeux mineurs, qui sont les suivants : aminoglycosides (streptomycine, amikacine, kanamycine), polypeptides (capréomycine), FQN, éthionamide, cyclosérine et acide para-aminosalicylique. Ces agents sont généralement moins puissants, plus toxiques et plus coûteux que les antituberculeux majeurs (se référer au tableau 7)^{Footnote 22 Footnote 47 Footnote 49 Footnote 84-87}. De plus, le traitement de la TB MR et de la TB UR est plus long, soit de 20 à 24 mois en moyenne. Quatre séries de cas de TB MR ont été déclarées au Canada^{Footnote 7 Footnote 8 Footnote 88-90}. Dans toutes ces séries, une forte proportion des cas étaient des personnes nées à l'étranger (83,3 %-95,2 %) et faisaient l'objet d'un retraitement (32,9 %-67,7 %); parmi ceux qui ont subi un dépistage du VIH, le pourcentage de coinfection par le VIH était faible (0,0 %-27,7 %). (Se référer au tableau 8). Des cas de TB MR ont aussi été déclarés parmi des réfugiés tibétains vivant en Ontario qui étaient séronégatifs pour le VIH^{Footnote 91}. Les données longitudinales provenant de l'Alberta laissent croire que les cas de TB MR qui disent être arrivés récemment au Canada sont plus nombreux à présenter une pharmacorésistance primaire que ceux qui disent être arrivés au pays depuis longtemps^{Footnote 7}.

Poser un diagnostic présomptif deTB-MR

Avant d'obtenir les résultats de l'antibiogramme, on devrait soupçonner une TB-MR dans les cas suivants :

• patients dont le schéma standard à quatre antituberculeux a échoué;
• patients qui ont été traités contre la TB dans le passé et n'ont pas observé le traitement;
• patients traités contre une TB résistante à l'INH dans le passé;
• patients qui ont eu des contacts étroits d'un cas contagieux de TB-MR.

Dans une étude récente menée en Californie, les facteurs prédictifs indépendants d'une TB MR acquise étaient une résistance initiale à l'INH, une résistance initiale à la RMP, l'infection à VIH et une maladie cavitaire sans aucune observation directe du traitement^{Note de bas de page 92}. Comme il a été mentionné précédemment, avant d'introduire tout antituberculeux, on devrait soupçonner l'existence d'une TB pharmacorésistante, et en particulier d'une TB MR. On devrait recueillir au préalable des antécédents détaillés et compiler les renseignements disponibles concernant tout traitement et antibiogramme antérieurs. Les patients pourraient reconnaître des médicaments qu'ils ont pris dans le passé si on leur montre des photos des médicaments ou les produits eux-mêmes. Un traitement passé par des antituberculeux mineurs est un facteur de risque puissant et constant de résistance à ces agents^{Note de bas de page 93}. Il faudrait pouvoir prédire le mieux possible quels agents seront le plus probablement efficaces chez le patient. On devrait prendre grand soin de ne pas administrer un traitement empirique inadéquat (médicaments inefficaces ou en nombre insuffisant) qui favoriserait l'apparition d'une résistance à d'autres antituberculeux. Lorsque les résultats de l'antibiogramme sont disponibles pour l'épisode en cours, il est recommandé d'interrompre tout médicament inutile qui aurait été prescrit en surplus dans le schéma initial. Généralement, il n'est pas recommandé d'administrer un médicament auquel la souche est résistante in vitro, à l'exception peut-être de l'INH à forte dose en présence d'une faible résistance à cet agent, ou d'une FQN de quatrième génération en présence d'une résistance à une FQN de deuxième génération (ofloxacine)^{Note de bas de page 94-98}. L'usage antérieur d'un agent pourrait être associé à une réponse clinique réduite malgré une apparente sensibilité in vitro^{Note de bas de page 19Note de bas de page 99}.

Dans une étude menée au Canada, la probabilité que les patients soient des cas de retraitement était plus forte chez les personnes atteintes d'une TB MR que chez celles atteintes d'une TB pharmacorésistante mais pas multirésistante, et la probabilité était également plus forte chez ces dernières personnes que chez celles dont la TB était pharmacosensible^{Note de bas de page 8}. À moins que les cas n'aient été infectés par une souche pharmacorésistante dès le départ (résistance primaire), on présume que les erreurs des médecins, couplées à la non-observance du traitement par les patients, ont transformé en bacilles multirésistants des bacilles sensibles à tous les antituberculeux ou ayant un profil de résistance moins complexe^{Note de bas de page 100}. À cet égard, il convient de souligner que, parmi les cas de TB MR qui ont été adressés au National Jewish Medical and Research Center (Denver, Colorado), on comptait en moyenne pour chaque cas 3,9 erreurs thérapeutiques commises par un médecin^{Note de bas de page 100}. Les erreurs les plus fréquentes étaient l'ajout d'un seul médicament à un schéma inefficace, le fait de ne pas avoir décelé une résistance préexistante ou acquise et l'administration d'un schéma initial inadéquat en ce qui concerne le nombre de médicaments, la durée du traitement ou les deux. Les cas de TB-MR qui n'ont jamais été traités répondent mieux au traitement que les cas qui ont déjà été traités^{Note de bas de page 101-103}.

La TB-MR est associée à une réduction des taux de guérison et d'observance du traitement et à des taux de mortalité et de rechute accrus^{Note de bas de page 104 Note de bas de page 105}. Les cas de TB UR sont encore plus difficiles à traiter, et l'issue de leur traitement est encore plus défavorable^{Note de bas de page 106}.

Schémas thérapeutiques pour les personnes chez lesquelles un diagnostic présomptif ou formel de TB-MR a été posé

Les recommandations qui suivent reposent sur des preuves obtenues au moyen de multiples études d'observation, d'une méta-analyse de données individuelles de patients et d'opinions d'experts. Aussi, toutes les recommandations devraient-elles être considérées comme conditionnelles, reposant sur des preuves de faible ou de très faible qualité. Les recommandations pourraient être modifiées lorsque de nouvelles preuves plus solides seront publiées. Les principales sources sur lesquelles s'appuient les recommandations sont l'OMS^{Note de bas de page 54 Note de bas de page 107} le Francis J. Curry National Tuberculosis Centre,^{Note de bas de page 22} une méta-analyse de données individuelles sur des patients^{Note de bas de page 108} et les Centers for Disease Control and Prevention d'Atlanta^{Note de bas de page 47 Note de bas de page 109}.

• La TB-MR (y compris la TB-UR) devrait être traitée par des personnes qui ont un intérêt spécial envers le traitement de la TB pharmacorésistante et possèdent une expertise à cet égard.
• On devrait avoir recours à des schémas thérapeutiques personnalisés, établis d'après les résultats des épreuves de sensibilité aux antituberculeux majeurs et mineurs, et non pas à des schémas normalisés. Si l'on a des raisons de croire qu'une résistance à un médicament initial a pu se développer (p. ex. au PZA ou à l'EMB), l'épreuve de sensibilité à cet agent devrait être répétée.
• Dans la mesure du possible, il est recommandé de traiter les patients en consultation externe^{Footnote 54}. Cette recommandation, tout comme le traitement lui-même et sa durée (se référer ci-dessous), exige toutefois un certain équilibre. Le but visé devrait être d'offrir un traitement qui permettra de façon optimale de soulager les symptômes, de rendre le cas non contagieux, de prévenir l'apparition de nouvelles résistances (acquises), de favoriser la guérison et de réduire la mortalité tout en causant le moins d'inconvénients possible (hospitalisation, effets secondaires, durée du traitement, chirurgie, etc.). Cet équilibre favorise notamment l'observance du traitement. Toutefois, il arrive souvent qu'une période d'hospitalisation en début de traitement permette de juguler rapidement l'infection et de s'assurer de la collaboration future du patient. Des doses croissantes de médicaments de deuxième intention mal tolérés, tels que l'acide para-aminosalicylique, l'éthionamide et la cyclosérine, peuvent être ajoutées sous observation directe; des cathéters veineux centraux insérés par voie périphérique peuvent être mis en place pour l'administration d'agents injectables; les questions d'ordre psychosocial peuvent être abordées^{Footnote 110} ; et le patient et sa famille peuvent être éduqués. Cet encadrement pourrait réduire les complications et améliorer l'observance à long terme, ce qui compenserait les coûts de l'hospitalisation^{Footnote 111}.
• L'hospitalisation est une option particulièrement importante lorsque le patient est très contagieux (frottis positif) et qu'un isolement efficace à domicile ne peut être garanti, lorsque la souche du patient est résistante non seulement à l'INH et à la RMP, mais aussi à bien d'autres médicaments et lorsque le patient est coinfecté par le VIH. Dans d'autres cas et quand l'infrastructure de programme, l'expertise et les ressources requises sont disponibles, un traitement en consultation externe peut être possible et a été associé à des taux de guérison élevés à plus faible coût^{Note de bas de page 112}. Idéalement, les patients qui doivent être hospitalisés devraient être admis dans un centre spécialisé qui répond à des critères stricts (se référer à « Critères recommandés par la Société canadienne de thoracologie pour les centres spécialisés dans la prise en charge des cas de TB-MR »)^{Note de bas de page 113}.
• Tout traitement devrait se faire sous observation directe. Une TOD 5 jours par semaine et une auto-administration les fins de semaine sont acceptables s'il n'y a aucun problème d'observance.
• Une phase initiale de 8 mois, suivie d'une phase de continuation de 12 à 16 mois (selon la réponse clinique, radiographique et mycobactériologique) et le recours à un schéma puissant et tolérable sont recommandés^{Note de bas de page 54}. Le traitement total devrait durer au moins 20 mois.
• La phase initiale devrait comprendre l'administration de quatre médicaments ou plus qui seront probablement efficaces. Il est souhaitable de commencer par tous les antituberculeux majeurs auxquels l'isolat est sensible, tout en reconnaissant, d'une part, la possibilité que l'usage antérieur de ces agents dans un schéma initial ait induit, si la prise a été assez longue, une résistance plus grande et, d'autre part, l'utilité relativement faible de l'antibiogramme phénotypique avec ces agents. Il est ensuite recommandé d'ajouter une FQN de troisième ou quatrième génération et un agent injectable si l'isolat est sensible à ces agents. Ensuite, on devrait ajouter des antituberculeux mineurs n'ayant jamais été utilisés, en commençant par l'éthionamide si l'isolat lui est sensible, jusqu'à ce que quatre à six agents auxquels l'isolat est sensible aient été prescrits. Dans des études menées chez l'adulte, l'inclusion d'une FQN était associée à un meilleur résultat^{Note de bas de page 114}. Idéalement, l'agent injectable devrait être administré 5 à 7 jours par semaine (15 mg/kg par jour), au moins jusqu'à ce qu'il y ait négativation de la culture (se référer ci-dessous), après quoi une administration trihebdomadaire (25 mg/kg) est acceptable. L'OMS a récemment recommandé de donner aux adultes des agents injectables pendant 8 mois parce qu'une durée plus longue est associée à un meilleur résultat^{Note de bas de page 54}. Cette recommandation pourrait convenir aux enfants plus vieux dont la maladie est étendue, mais, pour la plupart des enfants, un traitement de 4 à 6 mois sera probablement suffisant^{Note de bas de page 115}.
• L'administration d'agents injectables au moyen d'un cathéter veineux central peut éviter la douleur persistante et l'irritation au point d'injection. Chaque fois que des médicaments comme l'éthionamide, l'acide para-aminosalicylique, la clofazimine ou la cyclosérine sont administrés, on peut commencer par une petite dose qu'on augmente graduellement sur plusieurs jours jusqu'à la dose prévue^{Note de bas de page 22}. Autrement, le patient pourrait présenter une forte intolérance aux médicaments et refuser de continuer à les prendre. Un suivi thérapeutique pharmacologique devrait être exercé dans la mesure du possible pour ajuster les doses d'antituberculeux mineurs dans l'intervalle thérapeutique et réduire la toxicité (se référer au chapitre 5 - Le traitement de la tuberculose active)^{Note de bas de page 22 Note de bas de page 116}. En règle générale, il est préférable de terminer le traitement par une forte dose117. La durée et les doses optimales de la clofazimine, et même son utilité, font encore l'objet de discussions^{Note de bas de page 118}. Avant le début du traitement, les adultes et les enfants devraient subir des tests d'acuité auditive et visuelle et une exploration des fonctions rénale et thyroïdienne. Les enfants assez vieux pour collaborer (en général à partir de l'âge de 5 ans) peuvent être évalués à l'aide des planches d'Ishihara et par audiométrie tonale^{Note de bas de page 119}. Lorsque le clinicien décide du schéma thérapeutique contre la TB-MR, il devrait prendre en considération les effets toxiques (se référer au tableau 7), la résistance croisée et les interactions médicamenteuses possibles (s'il vous plaît se référer à « Résistance croisée et interactions des médicaments pour traiter la tuberculose »)^{Note de bas de page 120-122}.
• Dans la phase de continuation, le schéma devrait comprendre au moins trois agents qui seront probablement efficaces^{Note de bas de page 22 Note de bas de page 54}.
• Un traitement antirétroviral est recommandé pour tous les cas de TB-MR qui sont infectés par le VIH (ou d'autres cas ayant besoin d'antituberculeux mineurs) quelle que soit la numération des lymphocytes CD4, et ce, dès que possible (dans les 8 premières semaines) après le début du traitement antituberculeux^{Note de bas de page 54}.
• En plus d'être suivis de près pour la détection de réactions indésirables, les patients devraient être avisés de signaler immédiatement tout symptôme laissant croire à la toxicité des médicaments^{Note de bas de page 49}.
• Considérations spéciales concernant les médicaments : si un isolat est résistant à la RMP, une épreuve de sensibilité in vitro à la RBT devrait être demandée. Si aucune résistance croisée n'est observée à l'antibiogramme phénotypique (ce qui devrait idéalement être confirmé par une épreuve génotypique [la plupart des isolats porteurs de mutations du gène rpoB aux codons 506-508, 511, 512 et 516 conférant une résistance à la RMP sont sensibles à la RBT; la plupart des isolats porteurs de mutations du gène rpoB aux codons 526 et 531 conférant une résistance à la RMP sont résistants à la RBT), de la RBT devrait être ajoutée^{Footnote 123}. La RBT est aussi efficace que la RMP contre la TB pharmacosensible^{Footnote 124 Footnote 125}, mais les données concernant son usage contre la TB-MR sont limitées. Bien que le linézolide, une oxazolidinone, soit rarement cité comme antituberculeux mineur, il a été employé comme tel avec un certain succès. Il a théoriquement comme avantages d'être rapidement et très bien absorbé après une prise par voie orale, d'être facilement distribué vers les régions bien perfusées de l'organisme et de bien pénétrer dans le tissu broncho-alvéolaire. Il est actif contre M. tuberculosis in vitro et inhibe la croissance de M. tuberculosis dans des modèles animaux. Son innocuité et sa tolérabilité sont limitées par la dose ainsi que par la survenue, dépendante de la durée, d'une myélosuppression et d'une neuropathie périphérique et optique réversibles^{Footnote 126}-130. En général, une dose quotidienne de 300 mg de linézolide est mieux tolérée qu'une dose quotidienne de 600 mg, qui est elle-même mieux tolérée qu'une dose biquotidienne de 600 mg. Les données d'observation laissent croire que la pyridoxine (50 à 100 mg par jour) pourrait atténuer la myélosuppression associée au linézolide^{Footnote 127}.

Lorsqu'une résistance étendue aux antituberculeux majeurs et mineurs (TB UR) a été établie, le traitement donne un meilleur résultat s'il comporte plus de cinq agents^{Footnote 131}. Chez les patients atteints d'une TB UR et d'autres patients, tels les cas de TB-MR qui ne tolèrent pas les antituberculeux mineurs, la chirurgie pourrait être envisagée (se référer ci-dessous). Plusieurs nouveaux antituberculeux, par exemple la bédaquiline (TMC207), le delamanide (OPC67683), le SQ109, le PA824, l'AZD5847 et le PNU100480, ont été mis à l'essai chez l'humain et pourraient être offerts aux cliniciens d'ici quelques années^{Footnote 79}. Les résultats des essais de phase II de la bédaquiline et du delamanide ont été publiés; les résultats du traitement lorsque ces médicaments ont été ajoutés à un schéma de base optimal étaient meilleurs qu'avec le placebo^{Footnote 132 Footnote 133}. On explore à l'échelle internationale la possibilité de faire usage de nouveaux médicaments à des fins humanitaires et d'étendre l'accès à de tels médicaments^{Footnote 134}.

D'entrée de jeu, il est recommandé de bien faire comprendre aux patients, aux familles et au personnel que l'observance rigoureuse du schéma thérapeutique prescrit est essentielle si l'on veut obtenir une guérison. Le patient devrait être encouragé à accepter les effets secondaires mineurs des médicaments s'il veut guérir et accepter de continuer à prendre chaque dose sous observation directe. Il est recommandé que le patient puisse recevoir des instructions claires et complètes dans sa langue avant le début du traitement de même qu'un soutien psychologique constant pendant le traitement. Les rôles et responsabilités traditionnels au sein des familles peuvent devoir être réexaminé et un soutien social peut devoir être assuré pour que le traitement soit bien observé. Les stratégies visant à réduire l'abandon du traitement de la TB pharmacorésistante ont été revues récemment^{Note de bas de page 135}.

Comme la grossesse peut compliquer la prise en charge de la TB-MR, une bonne expérience des problèmes qui peuvent survenir est nécessaire. Les risques de tératogénicité associés aux antituberculeux mineurs, le recours à des schémas intérimaires, le moment de la mise en route du traitement, les risques de transmission verticale et latérale et le rôle de la vaccination par le BCG chez les nourrissons ont été revus récemment^{Note de bas de page 22 Note de bas de page 49 Note de bas de page 136 Note de bas de page 137}.

Critères recommandés par la Société canadienne de thoracologie pour les centres spécialisés dans la prise en charge des cas de TB-MR

• Milieu adéquat pour la lutte contre l'infection : chambres à pression négative, nombre suffisant de renouvellements d'air par heure, aucune recirculation de l'air et accès des patients à un espace fermé à l'extérieur.
• Expertise.
• Infrastructure adéquate pour répondre aux besoins des patients : soutien psychosocial, soutien psychiatrique et psychologique^{Note de bas de page 113}, besoins nutritionnels, counseling, possibilités d'activités de loisir, installations pour faire de l'exercice.
• Environnement qui tient compte des différences culturelles. Au Canada, la majorité des cas de TB-MR sont nés à l'étranger.
• Services de laboratoire fiables.
• Approvisionnement sûr en médicaments.
• Liens bien établis avec les services de santé publique.
• Programme bien structuré et suivi effectué en consultation externe après le congé de l'hôpital.

Résistance croisée et interactions des médicaments pour traiter la tuberculose

Résistance croisée

• La résistance à l'amikacine induit une résistance croisée à la kanamycine et vice versa^{Note de bas de page 120}.
• La résistance à la SM n'induit pas de résistance croisée à l'amikacine et à la kanamycine ni à la capréomycine^{Note de bas de page 120}.
• Les isolats qui acquièrent une résistance à la capréomycine sont habituellement sensibles à la kanamycine et à l'amikacine.
• Les isolats qui acquièrent une résistance à l'amikacine et à la kanamycine peuvent être résistants ou non à la capréomycine.
• La résistance à une FQN induit une résistance croisée à toutes les autres FQN, bien que des données laissent supposer que cette résistance croisée n'est peut-être pas complète. Certains isolats résistants à l'ofloxacine pourraient être sensibles à la moxifloxacine et à de fortes doses de lévofloxacine^{Note de bas de page 22 Note de bas de page 97 Note de bas de page 98}.
• La plupart des isolats résistants à la RMP (environ 80 %) sont aussi résistants à la RBT^{Note de bas de page 120}. La résistance à la RPT e est universelle chez les isolats résistants à la RMP.
• Une résistance croisée à l'éthionamide peut survenir en présence d'une faible résistance à l'INH^{Note de bas de page 22}.

Interactions médicamenteuses

• Les interactions sont nombreuses entre la RMP et d'autres médicaments (se référer au chapitre 5, Le traitement de la tuberculose active).
• La RBT n'induit pas la production d'enzymes cataboliques et n'altère pas les propriétés pharmacocinétiques d'autres médicaments dans la même mesure que la RMP (40 % de ce qui s'observe avec la RMP). Néanmoins, la possibilité que la RBT influe sur le métabolisme d'autres médicaments doit être prise en considération^{Note de bas de page 15}. Un ajustement des doses peut être nécessaire pour les patients soumis à un traitement antirétroviral.
• L'INH peut faire augmenter la concentration sérique de la phénytoïne chez les personnes qui prennent ces deux médicaments.
• Une augmentation du risque de neurotoxicité de la cyclosérine a été associée à son usage en concomitance avec l'INH^{Note de bas de page 121}, l'éthionamide^{Note de bas de page 121} et les FQNs^{Note de bas de page 122}.
• L'acide para-aminosalicylique et l'éthionamide ont tous deux été associés à l'hypothyroïdie. La probabilité d'hypothyroïdie augmente lorsque ces deux agents sont utilisés en concomitance^{Note de bas de page 15}.

Traitement chirurgical de la TB-MR

La résection du tissu pulmonaire atteint devient une option plus attrayante à mesure qu'augmente le nombre de médicaments auxquels l'isolat du patient est résistant et que diminue la probabilité d'une guérison pharmacologique. Malheureusement, pour de nombreux patients, l'étendue de la maladie ou la gravité des troubles de la fonction pulmonaire sous-jacents éliminent d'emblée cette possibilité. Au National Jewish Medical and Research Center, des candidats à la chirurgie ont été choisis d'après les critères suivants : résistance à de nombreux médicaments, piètre réponse au traitement médical et maladie suffisamment localisée pour permettre une résection de la majeure partie du poumon atteint, la quantité de poumon fonctionnel restant étant suffisante pour qu'une guérison sans insuffisance respiratoire soit prévisible^{Note de bas de page 138 Note de bas de page 139}.

Le choix des candidats à la chirurgie et du moment où la chirurgie d'appoint devrait être pratiquée devrait se faire au cas par cas. Une résection ne devrait être envisagée que chez les patients dont le profil de résistance aux médicaments laisse présager une forte probabilité d'échec thérapeutique. L'objectif de la chirurgie devrait être d'exciser la plus grande quantité possible de tissu pulmonaire atteint, en particulier les cavités, tout en évitant de trop altérer la fonction respiratoire^{Note de bas de page 15}. Le meilleur moment pour pratiquer la chirurgie est 3 à 4 mois après le début du traitement et après la négativation de la culture d'expectorations, bien qu'il soit possible que ce dernier critère ne puisse être respecté^{Note de bas de page 15}. Il est recommandé de faire appel à un chirurgien qui a l'expérience de la résection pulmonaire chez les tuberculeux. Il convient d'évaluer le site prévu du moignon d'amputation par bronchoscopie avant la chirurgie pour s'assurer de l'absence de TB endobronchique, cette dernière étant associée à une mauvaise cicatrisation et à la présence d'une fistule bronchopleurale persistante^{Note de bas de page 112 Note de bas de page 140}. La chirurgie donne généralement de bons résultats^{Note de bas de page 139 Note de bas de page 141-144}. Le traitement antituberculeux devrait se poursuivre pendant 18 à 24 mois après la chirurgie^{Note de bas de page 117 Note de bas de page 139}.

Surveillance du traitement de la TB-MR

La surveillance des cas de TB MR devrait s'effectuer à l'aide d'une approche systématique et organisée telle que celle décrite en détail par le Francis J. Curry National Tuberculosis Center^{Footnote 22}. Les éléments à inclure dans cette surveillance sont : l'administration des médicaments; le poids et l'alimentation; l'absorption des médicaments et les interactions médicamenteuses; l'abus d'alcool et de drogues et la santé mentale; les symptômes respiratoires et généraux; les symptômes de toxicité des médicaments; les analyses sanguines, les tests d'acuité visuelle, l'audiométrie et l'évaluation de la fonction vestibulaire; la bactériologie; le suivi thérapeutique pharmacologique; et la radiologie. Bien que l'utilité du suivi thérapeutique pharmacologique dans la prise en charge de la TB MR n'ait pas fait l'objet de beaucoup d'études, les concentrations des médicaments sont mesurées systématiquement dans certaines situations : les concentrations d'aminoglycosides, en particulier chez les patients atteints de dysfonctionnement rénal connu; les concentrations de cyclosérine pour aider à prédire et à réduire au minimum les réactions indésirables pour le système nerveux central et pour atténuer l'activité épileptique; et les concentrations d'EMB chez les patients dont la fonction rénale est diminuée^{Footnote 22}.

En ce qui concerne la mycobactériologie, l'utilisation des résultats du frottis et de la culture d'expectorations, plutôt que du frottis seul, est recommandée pour la surveillance des cas de TB-MR pendant le traitement. Les patients hospitalisés souffrant d'une TB pulmonaire à frottis ou culture positifs devraient soumettre un échantillon d'expectorations au moins chaque semaine et être maintenus en isolement respiratoire jusqu'à ce que trois échantillons consécutifs d'expectorations soient négatifs à la culture après 6 semaines d'incubation en bouillon ou 8 semaines d'incubation en milieu solide. Dans les autres cas, les critères de l'OMS concernant la négativation de la culture sont recommandés : deux résultats négatifs consécutifs de frottis et de culture d'expectorations prélevées à au moins 30 jours d'intervalle. Le délai avant la négativation correspond à l'intervalle entre la date de mise en route du traitement contre la TB-MR et la date de prélèvement du premier des deux échantillons consécutifs négatifs en culture^{Note de bas de page 49}. Même après négativation de la culture, des échantillons devraient être fournis au moins une fois par mois pour vérifier la stabilité de la réponse mycobactériologique. Un patient atteint de TB-MR n'est pas considéré comme guéri avant d'avoir terminé le traitement conformément au schéma prévu et d'avoir obtenu au moins cinq résultats négatifs consécutifs à la culture d'échantillons prélevés à au moins 30 jours d'intervalle dans les 12 derniers mois du traitement^{Note de bas de page 49 Note de bas de page 145}. Le traitement de la TB MR a échoué si deux cultures ou plus sur cinq cultures consécutives réalisées dans les 12 derniers mois sont positives, ou si une des trois dernières cultures est positive^{Note de bas de page 145}.

Les cas de TB-MR ou de TB-UR qui ont terminé leur traitement devraient faire l'objet d'un suivi clinique, radiologique et mycobactériologique à intervalles de 6 mois pendant au moins 2 ans.

Prise en charge des contacts d'un cas de TB-MR

Les contacts des cas de TB MR devraient être identifiés et évalués rapidement, en particulier si le cas index souffre d'une TB pulmonaire à frottis positif ou d'une TB laryngée^{Note de bas de page 49}. Dans les milieux où la prévalence du VIH est élevée, l'incidence de la TB-MR parmi les contacts familiaux s'est révélée extrêmement élevée, et la plupart des cas secondaires surviennent peu après le diagnostic chez le cas source^{Note de bas de page 146}. Il est particulièrement important d'effectuer un dépistage chez les contacts étroits d'un cas contagieux, en particulier ceux qui ont moins de 5 ans ou sont immunodéprimés. Après exclusion d'une TB active, on devrait évaluer si les contacts qui ont présenté une induration de 5 mm ou plus au test cutané à la tuberculine (TCT) ou les contacts négatifs au TCT qui ont moins de 5 ans ou sont immunodéprimés devraient être traités contre l'infection tuberculeuse latente (ITL) (se référer aussi au chapitre 6, Le traitement de l'infection tuberculeuse latente).

L'efficacité du traitement de l'ITL chez les personnes exposées à la TB MR n'a été évaluée dans aucun essai comparatif randomisé^{Note de bas de page 147}. Une recension systématique des publications concernant les personnes traitées ou non traitées contre l'ITL après une exposition à la TB-MR n'a permis de relever que deux études d'observation qui répondaient aux critères d'inclusion^{Note de bas de page 148}. Une étude prospective de cohorte a fait ressortir que le traitement personnalisé, s'appuyant sur les résultats de l'antibiogramme, était efficace pour prévenir la TB active chez les enfants^{Note de bas de page 149}, et dans une étude rétrospective de cohorte, les chercheurs ont quant à eux conclu que l'INH était inefficace^{Note de bas de page 150}. Depuis, l'efficacité du traitement personnalisé a été constatée dans une autre étude d'observation^{Note de bas de page 151}.

Si la souche isolée chez le cas source est sensible aux FQN, l'auto administration quotidienne de moxifloxacine ou de lévofloxacine pendant 9 mois est recommandée dans le traitement de l'ITL. Un traitement préventif sous observation directe trois fois par semaine peut aussi être envisagé. Dans le cas des souches résistantes aux FQN, il n'y a pas consensus quant au traitement, mais on pourrait envisager un schéma à deux agents, choisis d'après les résultats de l'antibiogramme et administrés pendant 6 à 12 mois. Une discussion avec le patient sur les risques et les bienfaits d'un tel schéma devrait avoir lieu avant sa mise en route; lorsque le patient accepte de se soumettre au schéma, il devrait faire l'objet d'un suivi attentif pour que les éventuelles réactions indésirables puissent être décelées^{Footnote 147 Footnote 152 Footnote 153}. Qu'ils se voient offrir ou non un traitement personnalisé contre l'ITL, les contacts étroits d'un cas contagieux de TB-MR devraient être suivis en clinique pendant 2 ans^{Footnote 154}.