Substances nouvelles : résumé de l'évaluation des risques pour EAU 829, DSN 18525 et 18526

Titre officiel : Résumé de l’évaluation des risques pour EAU 829, DSN 18525 et 18526 : souches CRS-207, JNJ-64041809 et JNJ-64041757 de Listeria monocytogenes, pour une étude d’immunothérapie expérimentale chez les humains atteint d’un cancer avancé

Introduction

En vertu de la Loi canadienne sur la protection de l’environnement, 1999 (LCPE), les substances biotechnologiques animées (c.-à-d. les « organismes vivants ») qui ne figurent pas à la Liste intérieure des substances (LIS) sont considérées comme « substances nouvelles » au Canada. Les renseignements et les données visés par le Règlement sur les renseignements concernant les substances nouvelles (organismes) [RRSN (O)] doivent être fournis au Canada avant la fabrication ou l’importation de tout nouvel organisme vivant, et Environnement et Changement climatique Canada (ECCC) et Santé Canada (HC) doivent évaluer les risques qu’ils présentent pour la santé humaine et l’environnement.

L’importation des souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 de la bactérie Listeria monocytogenes a été proposée à des fins d’essais cliniques d’immunothérapie chez l’humain. Ces organismes ont été évalués conformément aux exigences de l’annexe 1 du RRSN (O), laquelle s’applique à la fabrication ou à l’importation de nouveaux microorganismes n’importe où au Canada (et est l’annexe appropriée pour les essais cliniques sur l’humain). Les organismes vivants visés par une déclaration aux termes de cette annexe peuvent être inscrits à la LIS.

Décision réglementaire

Selon l’évaluation décrite ci-dessous, les souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041757 de L. monocytogenes ne sont pas considérées comme dangereuses pour la santé humaine ou l’environnement en fonction de leur utilisation prévue dans les essais cliniques d’immunothérapie chez l’humain dont le cancer est avancé. Les souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041757 de L. monocytogenes ne devraient pas pénétrer dans l’environnement en une quantité ou dans des conditions qui présentent un danger pour l’environnement ou la santé humaine, et par conséquent, aucune autre mesure n’est recommandée à la suite de cette évaluation.

Après le 2 janvier 2015, la fabrication ou l’importation de la souche de CRS-207 L. monocytogenes pouvaient aller de l’avant au Canada. Après le 22 avril 2016, la fabrication ou l’importation des souches JNJ-64041757 et JNJ-64041809 de L. monocytogenes pouvaient aussi aller de l’avant au Canada. Ces trois souches peuvent être inscrites à la LIS.

Contexte

La souche CRS-207 de L. monocytogenes, la souche JNJ-64041757 de L. monocytogenes et la souche JNJ-64041809 de L. monocytogenes sont des bactéries génétiquement modifiées qui sont dérivées du même organisme parental. Elles sont destinées à être utilisées dans des essais cliniques d’immunothérapie chez l’humain dont le cancer est avancé. Alors qu’un ensemble de modifications (délétion de gènes) rend ces bactéries incapables de provoquer une maladie, l’autre ensemble de modifications (insertion de gènes) les rend capables de produire des antigènes spécifiques du cancer. Grâce à la production d’une grande quantité d’antigènes dans le corps humain, les souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 de L. monocytogenes sont conçues pour stimuler une réponse immunitaire améliorée contre les cellules cancéreuses qui produisent aussi ces antigènes. Par conséquent, on croit que le système immunitaire du patient attaquerait plus efficacement les cellules cancéreuses, aidant ainsi au traitement des cancers.

Considérations relatives au danger

En ce qui a trait à l’environnement

Le potentiel de danger pour l’environnement des souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 est considéré comme faible pour les raisons suivantes:

  • Aucune donnée probante ne semble indiquer que L. monocytogenes présent à l’état naturel puisse infecter des invertébrés aquatiques ou terrestres ou des vertébrés aquatiques.
  • La bactérie L. monocytogenes présente à l’état naturel est reconnue pour provoquer diverses maladies et affections (listériose) se manifestant par l’encéphalite, l’avortement et la septicémie chez les ruminants (Freitag et al., 2009) et chez d’autres vertébrés terrestres. Toutefois, les souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 sont modifiées de manière à les rendre incapables de provoquer les maladies causées par L. monocytogenes présent à l’état naturel. L’efficacité de ces modifications dans la réduction de la virulence a été démontrée lors d’une étude chez l’animal utilisant la souris (Brockstedt et al., 2004).
  • Bien que la bactérie L. monocytogenes ait été trouvée sur des plantes terrestres mortes ou en décomposition, aucune donnée probante ne semble indiquer qu’elle puisse provoquer des maladies chez les plantes terrestres ou aquatiques.

En ce qui a trait à la santé humaine

Le potentiel de danger pour les humains des souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 est considéré comme étant faible pour la population générale, et de faible à moyen pour les femmes enceintes, les nouveau-nés, les personnes âgées et les personnes immunodéprimées, pour les raisons suivantes :

  • Malgré la présence répandue de L. monocytogenes dans l’environnement, cette bactérie présente à l’état naturel infecte rarement les personnes en santé dans la population générale, et les taux d’infection vont de 0,1 à 11,3 par million de personnes. L’infection par L. monocytogenes survient avec un taux de mortalité élevé (20-60 %) chez les personnes immunodéprimées, les nouveau-nés, ainsi que les personnes âgées et les femmes enceintes (Liang et al., 2014). Toutefois, les souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 sont modifiées de telle sorte qu’elles sont incapables de provoquer les maladies causées par L. monocytogenes présent à l’état naturel. L’efficacité de ces modifications dans la réduction de la virulence a été démontrée lors d’une étude chez l’animal utilisant la souris (Brockstedt et al., 2004).
  • Il a été déterminé que la souche CRS-207 possède un profil d’innocuité acceptable après qu’elle a été administrée à des singes (études internes du déclarant). On s’attend à ce que les souches JNJ-64041757 et JNJ-64041809 aient des profils d’innocuité semblables.
  • Dans les études chez l’humain, la souche CRS-207 a été administrée à plus de 400 sujets dont le cancer était avancé. En date de février 2017, on a signalé quatorze (14) cas d’effets indésirables graves non attendus qui pourraient être liés au traitement par le microorganisme à des doses aussi élevées que 1 × 1010 unités formant une colonie de la souche par traitement. Toutefois, tous les effets indésirables signalés graves ont été resolus. Dans l’ensemble, la souche CRS-207 a été bien tolérée et n’a pas entraîné de mortalité ou des effets à long terme. On s’attend à ce que les souches JNJ-64041757 et JNJ-64041809 aient un profil d’innocuité semblable.
  • Certaines sous-populations particulièrement vulnérables à la souche de type sauvage de L. monocytogenes (femmes enceintes et enfants) ont été exclues des essais cliniques à ce jour, car les profils d’innocuité des souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 pour ces groupes n’ont pas encore été évalués.

Les aspects suivants ont aussi été pris en compte dans l’évaluation des dangers pour la santé humaine et l’environnement:

  • Les modifications permettant aux souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 de produire des antigènes spécifiques du cancer n’annulent pas l’atténuation qui rend ces bactéries incapables de provoquer des maladies, comme l’ont démontré des études chez les animaux utilisant les souris (Brockstedt et al., 2004) et les singes (études internes du déclarant).
  • Les souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 sont sensibles aux antibiotiques d’importance clinique et vétérinaire. Par conséquent, dans l’éventualité peu probable d’une infection par ces trois souches, il existe des traitements antibiotiques efficaces.

Considérations relatives à l’exposition

En ce qui a trait à l’environnement et à la santé humaine

Le potentiel d’exposition de l’environnement et de l’humain aux souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 de L. monocytogenes est considéré comme faible pour les raisons suivantes:

  • Les souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 sont transportées de façon sécuritaire et en petites quantités, et elles sont administrées par des personnes qualifiés à des patients (nombre allant jusqu’à 20 patients) dans des conditions contrôlées dans chacune des deux cliniques canadiennes de traitement du cancer.
  • Les souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 ne sont pas excrétées chez les patients qui ont reçu le traitement et sont habituellement éliminées du sang dans les 24 heures suivant l’administration. Pour veiller à ce que les sujets participant aux essais cliniques soient exempts du microorganisme, les patients reçoivent des antibiotiques durant sept jours à la fin de chaque période de traitement.
  • On s’attend à ce que les procédures et les plans en cas d’urgence liés aux études cliniques soient utilisés lors d’interventions en cas de déversements accidentels, et on prévoit que ces mesures confinent efficacement les microorganismes.
  • Dans l’éventualité peu probable que les souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 sont rejetées dans l’environnement, on ne s’attend pas à ce que leurs modifications génétiques présentent un avantage pour leur survie par rapport aux populations microbiennes présentes à l’état naturel.
  • Les utilisations potentielles futures se limitent au traitement (dans des conditions de supervision semblables) d’un petit groupe de patients atteints d’un type de cancer particulier. Par conséquent, on ne prévoit pas que les utilisations futures augmentent considérablement l’exposition de l’environnement aux souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809.
  • Les souches CRS-207, JNJ-64041757 et JNJ-64041809 n’ont pas fait l’objet d’essais chez les femmes enceintes et qui allaitent, ou chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli. Il est recommandé aux patients qui participent à des études chez l’humain d’éviter les contacts étroits avec les femmes enceintes, les nouveau-nés et les personnes dont le système immunitaire est affaibli.

Conclusion de l’évaluation des risques

De manière générale, le risque est décrit comme étant la probabilité de la manifestation d’effets nocifs, compte tenu des dangers connus et d’un scénario d’exposition en particulier (Environnement Canada et Santé Canada, 2011). Divers scénarios d’exposition peuvent être décrits compte tenu de toute utilisation visée et potentielle. Dans le cas présent, la souche CRS-207 de L. monocytogenes, la souche JNJ-64041757 de L. monocytogenes et la souche JNJ-64041809 de L. monocytogenes seront utilisées en tant qu’agents utilisés dans des essais cliniques d’immunothérapie ou en tant que produits pharmaceutiques approuvés ou commercialisés.

En ce qui a trait à l’environnement (en tant qu’agents utilisés dans des essais cliniques d’immunothérapie)

Compte tenu du faible danger potentiel pour l’environnement et de la faible exposition potentielle de l’environnement, le risque pour l’environnement associé à l’utilisation de la souche CRS-207 de L. monocytogenes, de la souche JNJ-64041757 de L. monocytogenes et de la souche JNJ-64041809 de L. monocytogenes  en tant qu’agents dans des essais cliniques d’immunothérapie est considéré comme étant faible.

En ce qui a trait à la santé humaine (en tant qu’agents utilisés dans des essais cliniques d’immunothérapie)

Étant donné le faible danger potentiel pour la santé humaine de la population générale, la faible exposition potentielle de l’humain et les mesures mises en place pour empêcher l’exposition des sous-populations vulnérables, les risques pour la santé humaine associés à l’utilisation de la souche CRS-207 de L. monocytogenes, de la souche JNJ-64041757 de L. monocytogenes et de la souche JNJ-64041809 de L. monocytogenes  en tant qu’agents dans les essais cliniques d’immunothérapie sont considérés comme étant faibles.

En ce qui a trait à l’environnement et à la santé humaine (en tant que produits commercialisés pour l’immunothérapie)

Si les souches visées par la déclaration étaient approuvées et commercialisées aux fins d’utilisation dans le traitement du cancer au Canada, l’exposition potentielle de l’humain ou de l’environnement ne devrait pas fluctuer de façon importante et ne donnerait donc pas lieu à une augmentation importante des risques pour l’environnement et la santé humaine.

Références

(à l’exclusion des références et des renseignements de nature exclusive fournis par le déclarant)

Brockstedt, D. G., Giedlin, M. A., Leong, M. L., Bahjat, K. S., Gao, Y., Luckett, W., Dubensky et T. W.,Jr. (2004). Listeria-based cancer vaccines that segregate immunogenicity from toxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(38), 13832-13837.

Environnement et Santé Canada (2011). Cadre d’évaluation scientifique des risques liés aux microorganismes réglementés en vertu de la Loi sur la protection de l’environnement (1999). (site consulté en novembre 2017).

Freitag, N. E., Port, G. C., & Miner et M. D. (2009). Listeria monocytogenes from saprophyte to intracellular pathogen. Nature Reviews Microbiology, 7(9), 623-628.

Liang, Z. Z., Sherrid, A. M., Wallecha, A., Kollmann et T. R. (2014). Listeria monocytogenes: A promising vehicle for neonatal vaccination. Human Vaccines and Immunotherapeutics, 10(4), 1036-1046.

 

 

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