Titre 5 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues « Drogues destinées aux essais cliniques sur des sujets humains » (GUI-0100) : Étiquetage et registres

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1. Étiquetage
2. Registres

Étiquetage

Interprétation

Au sens de l'article 2 de la Loi sur les aliments et drogues, sont assimilées aux étiquettes les inscriptions, mots ou marques accompagnant les aliments, drogues, cosmétiques, instruments ou emballages ou s'y rapportant. Le terme « emballage » désigne notamment tout récipient, empaquetage ou autre conditionnement contenant, en tout ou en partie, un aliment, une drogue, un cosmétique ou un instrument.

Le promoteur doit s'assurer que l'étiquetage de la drogue destinée à l'essai clinique satisfait aux exigences de l'article C.05.011 du titre 5 de la partie C du Règlement. Les renseignements requis, énumérés dans cet article (voir l'encadré ci-haut) doivent accompagner chaque contenant de la drogue, et ils doivent être rédigés en français et en anglais.

La définition de l'étiquette permet que les renseignements requis accompagnent la drogue (contenant principal, contenant secondaire, dépliant d'accompagnement, etc.).

Tant que l'étiquette contient tous les renseignements requis dans les deux langues officielles, les exigences de l'article C.05.011 du Règlement sont considérées comme satisfaites. Toutefois, la traçabilité du lot de fabrication devrait être assurée sur l'étiquette directement fixée à la drogue de recherche (soit le contenant principal), de façon à l'identifier et à savoir quelle unité a été administrée à chacun des participants, au besoin.

L'étiquetage adéquat d'une drogue destinée à un essai clinique, par des renseignements et un numéro de lot permettant de l'identifier, est essentiel pour en garantir la traçabilité ainsi que pour s'assurer qu'elle est administrée au bon participant de l'essai clinique, qu'elle est entreposée dans les bonnes conditions (notamment à la bonne température) et que sa date limite d'utilisation n'est pas dépassée. L'étiquetage doit être conforme aux exigences réglementaires de l'article C.05.011, et le produit doit être codé de manière à ce que l'essai soit effectué à l'insu, le cas échéant (ICH thème E6, section 3.15.2(a)).

Il reviendrait au promoteur de déterminer la façon de se conformer aux exigences d'étiquetage de cette disposition, à condition que le système en place soit validé et traçable, et qu'il ne compromette pas la sécurité du patient ou la qualité du produit. Une raison et une justification devraient être utilisées.

Pour obtenir plus d'information à propos de l'étiquetage, voir la section 8.7 du Document d'orientation : Annexe 13 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication : Médicaments utilisés dans les essais cliniques (GUI-0036).

Numéros de lot de la drogue destinée à l'essai clinique

Le numéro de lot sur l'étiquette d'une drogue permet d'en assurer la traçabilité jusque dans les registres du fabricant en cas de problème ou de rappel de la drogue. Dans le cas des essais cliniques menés à l'insu, le promoteur doit veiller à ce que les renseignements sur l'étiquette ne compromettent pas l'insu. Si le numéro de lot du fabricant figure sur l'étiquette de la drogue destinée à l'essai clinique, l'insu de l'essai clinique pourrait en être compromis.

Les identifiants autres que le « lot » ou numéro de « (L) » (par exemple, un numéro de lot de fabrication, un numéro de trousse ou un code à barres) peuvent être jugés conformes à l'article C.05.011 si la traçabilité est assurée. Si un code à barres fait figure d'identifiant sur l'étiquette, le code figurant sur l'étiquette de la drogue doit sans difficulté, par l'entremise d'un système informatique validé, mener à des renseignements (par exemple le numéro de lot et la date limite d'utilisation). Lors d'une inspection, Santé Canada peut vérifier s'il y a bel et bien un système de traçabilité en place assurant la sécurité des patients et que le système informatique, le cas échéant, est pleinement validé (voir la section 5.12, Registres).

Date limite d'utilisation de la drogue destinée à l'essai clinique

Au cours d'une inspection, Santé Canada peut vérifier que la drogue destinée à l'essai clinique porte une date limite d'utilisation valide. Une telle date garantit que la drogue respecte les normes relatives à l'activité, à la pureté et aux propriétés physiques.

Si les études de stabilité visant à étayer la date limite d'utilisation de la drogue destinée à l'essai clinique sont toujours en cours au moment de l'étiquetage, les dates suivantes peuvent être jugées acceptables au lieu de la date limite d'utilisation :

• une date de nouvelle analyse sur l'étiquette si le promoteur possède des données confirmant la durée de conservation prolongée de la drogue
• une date de fabrication figurant sur l'étiquette, pourvu que le lieu d'essai clinique où la drogue est dispensée possède un document du promoteur étayant la durée de conservation de la drogue. Le promoteur doit disposer de données corroborant la durée de conservation de la drogue. À titre d'exemple, ce principe s'appliquerait aux produits radiopharmaceutiques

Le processus susmentionné devrait être consigné par écrit; des procédures et des systèmes de contrôle de la qualité devraient être en place et conformes à la DEC approuvée. Le tout doit se faire conformément aux principes des BPF et aux PON particuliers. Ces renseignements additionnels sur l'étiquette devraient être correctement décrits dans la documentation sur l'essai et dans les registres de conditionnement.

Dans les cas où le produit de recherche doit être reconstitué ou préparé avant d'être administré au participant, le promoteur doit pouvoir démontrer que la drogue utilisée au lieu d'essai clinique satisfait à toutes les exigences de l'article C.05.011. La reconstitution ou la préparation d'une drogue destinée à un essai clinique devrait se faire conformément au protocole de l'essai clinique et être décrite par écrit. Il est recommandé que figurent sur l'étiquette de tout nouvel emballage de drogue une date limite d'utilisation et des renseignements sur la reconstitution ou la préparation de la drogue. Les conditions requises d'entreposage doivent figurer dans la documentation accompagnant la drogue.

Le promoteur doit pouvoir démontrer, grâce à des données adéquates, que la drogue destinée à l'essai clinique conserve ses propriétés (activité, qualité et innocuité) durant sa période d'utilisation.

Pour obtenir des directives détaillées, voir la section 8.7 du Document d'orientation : Annexe 13 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication : Médicaments utilisés dans les essais cliniques (GUI-0036).

Étiquettes de drogues commercialisées servant de comparateurs

Il est acceptable qu'une drogue commercialisée utilisée dans un essai clinique à titre de comparateur (voir le glossaire pour la définition du mot « comparateur ») soit étiquetée selon son autorisation de mise en marché (AC ou DIN), notamment selon les articles pertinents de la Loi sur les aliments et drogues et de ses règlements d'application, si l'étiquetage de la drogue commercialisée convient à l'essai. Les exigences de l'article C.05.011 ne s'appliqueraient pas dans ce cas.

Toutefois, une drogue commercialisée servant de comparateur qui est utilisée hors étiquette doit être conforme aux exigences de l'article C.05.011, à moins qu'elle n'ait pas été considérée comme un médicament expérimental dans le contexte de l'essai clinique en question, sur la base de l'évaluation de la demande. Pour plus d'information, voir l'Avis aux intervenants : Déclaration sur l'utilisation expérimentale de médicaments commercialisés lors d'essais cliniques. Dans le cas des essais cliniques menés à l'insu, le promoteur doit veiller à ce que l'information sur l'étiquette ne compromette pas l'insu.

Voici un exemple d'observation courante relativement au présent article du Règlement :

• Les renseignements requis ne figuraient pas sur l'étiquette de la drogue

Registres

Interprétation

Selon le paragraphe C.05.012(4), le promoteur doit conserver pendant 15 ans tous les registres visés au présent titre. Les promoteurs peuvent aussi devoir tenir des registres en vertu des lois provinciales, des politiques institutionnelles ou des ententes contractuelles avec les CQ, les CER ou d'autres entités. Lorsqu'il est impossible de respecter les deux ensembles d'exigences, la réglementation fédérale prévaut et les registres doivent être conversés pendant 15 ans.

Les exigences de conservation des registres du titre 5 de la partie C s'appliquent également aux essais cliniques sur des drogues qui ne seront jamais commercialisées, et ce, quelle que soit la signification statistique des données de l'essai.

Par conséquent, les registres d'essai clinique créés et/ou utilisés durant la conduite d'un essai statistiquement négatif doivent être conservés conformément aux exigences réglementaires décrites dans le présent document et dans le Règlement.

Toutes les données concernant l'essai clinique doivent être enregistrées, traitées et stockées de manière à ce qu'elles puissent être correctement présentées, interprétées et vérifiées. Ce principe des BPC de l'ICH s'applique à tous les registres auxquels le présent document d'orientation fait référence, peu importe le type de support utilisé (ICH thème E6, principes 9.4 et 9.5).

Tous les dossiers d'essais cliniques doivent être mis à la disposition des inspecteurs de Santé Canada qui exercent leurs fonctions. Les participants aux essais cliniques accordent aux inspecteurs de Santé Canada un accès direct à leurs dossiers médicaux originaux en signant le FCE, qui devrait inclure une déclaration à cet effet conformément à l'article 2.8.10 (o) de l'ICH E6. Un identifiant unique est attribué par le CQ à chaque participant à l'essai, afin de protéger son identité lorsque le CQ rapporte des Effet Indésirable (EI) et/ou d'autres données liées à l'essai (ICH E6, code d'identification du participant à l'essai, glossaire).

Rôles et responsabilités quant à la conservation des dossiers (promoteurs, CQ et CER)

Habituellement, plusieurs parties se partagent la responsabilité de conserver les registres après délégation par le promoteur. Cependant, le promoteur a la responsabilité ultime de veiller à ce que toutes les parties collaborant à la conduite de l'essai respectent les exigences relatives à la tenue des registres.

Promoteur

Le titre 5 de la partie C du Règlement indique clairement que c'est au promoteur qui présente la DEC que l'autorisation de vendre ou d'importer une drogue destinée à un essai clinique est accordée. Le promoteur de l'essai clinique est en définitive responsable de tenir tous les registres durant la période requise de tenue des registres.

• Puisque le promoteur est responsable des registres de l'étude, il est recommandé qu'il clarifie dès le début de l'essai, avec le CQ, quels documents sont considérés comme des documents source et la méthode utilisée pour la tenue des registres.
• Le promoteur peut déléguer la conservation des registres à des tiers (par exemple, CQ, FS, laboratoire et autres). À titre de partie responsable de la conduite de l'essai clinique, le promoteur doit faire part de ses attentes aux tiers et s'attendre à ce que tous ceux qui s'occupent de la gestion des registres de l'essai clinique fassent preuve de diligence raisonnable. Ainsi, avant le début de l'essai, le promoteur doit conclure par écrit des ententes avec les tiers pour s'assurer de la pleine conformité aux exigences réglementaires relatives aux registres.
• Les procédures écrites et la formation du personnel pour l'application de celles-ci devraient être consignées de façon à démontrer que les registres ont été tenus et conservés de façon appropriée et uniforme. Les procédures peuvent être propres à l'essai ou au lieu d'essai et être fournies par le promoteur ou le tiers à qui la responsabilité a été déléguée.
• Lorsque survient un transfert des droits de propriété du promoteur, la conservation des registres demeure la responsabilité du promoteur initial qui a présenté la DEC, à moins qu'une entente écrite différente soit prise avec le nouveau propriétaire. En outre, avant que l'essai clinique commence, le promoteur devrait disposer d'une procédure écrite concernant la conservation des registres décrivant les mesures à prendre dans l'éventualité où le promoteur cesserait d'exister.
• Les documents devraient être identifiables et contrôlés par version (le cas échéant) et devraient inclure les auteurs, les réviseurs et les approbateurs, le cas échéant, ainsi que la date et la signature (électronique ou physique), si nécessaire (ICH thème E6, annexe C.2.1).
• Afin de remplir leurs responsabilités dans la conduite de l'essai, le promoteur et le CQ peuvent avoir besoin d'accéder aux documents essentiels pertinents de l'autre partie ou d'en obtenir des copies avant et pendant la tenue de l'essai. À la fin de l'essai, chaque partie doit conserver ses documents essentiels (ICH thème E6, sections 2.12.11 et 3.16.3(a)).
• Le promoteur ne devrait pas avoir le contrôle exclusif des données saisies dans les outils d'acquisition de données afin d'éviter des changements indétectables (ICH thème E6, section 3.16.1(l)).

Pour les activités transférées ou déléguées aux fournisseurs de services par le promoteur ou le CQ, respectivement, des dispositions devraient être prises pour l'accès et la gestion des documents essentiels tout au long de l'essai et pour leur conservation après l'achèvement de l'essai (ICH thème E6, annexe C.2.2). Le promoteur et le CQ devraient conserver les documents essentiels de manière à ce qu'ils restent complets, lisibles et facilement disponibles et qu'ils soient directement accessibles à la demande des autorités réglementaires, des moniteurs et des auditeurs (ICH thème E6, annexe C.2.6).

Chercheur qualifié

Un CQ est responsable de la bonne conduite de l'essai clinique à son lieu d'essai. Il est à noter qu'un CQ indépendant, finançant lui-même l'essai clinique qu'il entreprend, est responsable de tous les aspects de cet essai, tant à titre de CQ que de promoteur.

• Le CQ devrait conserver les documents essentiels pendant la période de conservation requise conformément aux exigences réglementaires applicables ou jusqu'à ce que le promoteur informe le CQ que ceux-ci ne sont plus nécessaires, selon la période la plus longue. Le CQ devrait prendre des mesures pour garantir la disponibilité, l'accessibilité et la lisibilité de ces documents et pour empêcher l'accès non autorisé et la destruction accidentelle ou prématurée de ceux-ci (voir l'annexe C) (ICH thème E6, section 2.12.12).
  • Les lieux d'essai qui ne sélectionnent pas ni n'inscrivent aucun participant dans un essai clinique donné et à qui le promoteur n'a délégué aucune responsabilité relativement à la conservation des registres d'essai clinique n'ont pas à conserver de registre conformément au titre 5 de la partie C. Puisque le promoteur d'un essai clinique est responsable de la tenue de tous les documents, le CQ devrait consulter le promoteur pour confirmer les exigences en la matière avant de détruire quelconque document
  • Les lieux d'essai comptant des participants non sélectionnés mais aucun sujet inscrit à un essai clinique en particulier doivent conserver tous les registres, notamment ceux portant sur les sujets non sélectionnés, pendant toute la période de conservation des registres visée au titre 5 de la partie C. Tous les documents source doivent également être conservés pendant toute la période de conservation des registres, même si un participant se retire de l'essai clinique
• Des ententes écrites doivent être conclues entre toutes les parties concernées décrivant les procédures relatives à la conservation des registres conformément au Règlement.
  • Par exemple, les CQ réalisant des essais cliniques dans un hôpital ou une clinique médicale devraient conclure une entente par écrit (par exemple, contrat, politique ou PON), s'il y a lieu, avec l'établissement garantissant que les dossiers de l'hôpital et/ou les dossiers médicaux des participants de l'essai clinique seront conservés selon les règlements fédéraux, ces derniers ayant préséance sur les lois et règlements provinciaux lorsqu'il y a conflit
  • Les ententes doivent également décrire les conditions de conservation des registres, comme l'endroit où ils seront conservés, ainsi que la procédure à suivre pour assurer la conservation des registres durant la période de 15 ans si l'entreprise cessait d'exister ou si le CQ rompait son affiliation avec l'établissement pour divers motifs (par exemple, fermeture de cabinet, retraite, nouveau poste ailleurs, décès)
• Le CQ peut, avec l'accord du promoteur, déléguer les tâches liées aux registres à d'autres parties, telles que la pharmacie de l'établissement, un laboratoire local ou une clinique de radiographie :
  • avant le début de l'essai clinique, le CQ et le tiers à qui les fonctions sont déléguées doivent signer et dater un document décrivant les tâches déléguées. La documentation de la délégation devrait être proportionnée à l'importance des activités liées à l'essai (ICH thème E6, section 2.3.3). La délégation des tâches peut être modifiée au besoin en cours d'essai clinique
  • les limites de la délégation, notamment la conservation des registres créés par l'autre partie, doivent être clairement indiquées
  • les tâches non déléguées demeurent la responsabilité directe du CQ ou du promoteur, selon l'entente écrite conclue entre ces deux parties. Cependant, la responsabilité de superviser les tâches déléguées appartient toujours au CQ puisqu'il est responsable de l'essai au lieu d'essai
• Le CQ/l'établissement devrait tenir des registres adéquats qui contiennent des observations pertinentes sur chacun des participants à l'essai dont il a la charge. Les documents sources devraient être attribuables, lisibles, contemporains, originaux, exacts et complets (ALCOEC). Les modifications apportées aux documents sources devraient être traçables, ne devraient pas masquer l'entrée originale et devraient être expliquées si nécessaire (par le biais d'une piste de vérification). Le CQ devrait définir ce qui est considéré comme un ou des documents sources, les méthodes de saisie des données et leur emplacement avant le début de l'essai, et mettre à jour cette définition si nécessaire. Les étapes de transcription inutiles entre le document source et l'outil d'acquisition des données devraient être évitées (ICH thème E6, section 2.12.2).
• La section 2.12.5 de l'ICH thème E6 précise que le CQ devrait s'assurer de l'exactitude, de l'exhaustivité, de la lisibilité et de l'actualité des données communiquées au promoteur dans les outils d'acquisition de données remplis par le personnel du lieu du CQ (par exemple, le formulaire de rapport de cas [FRC]) et dans tout autre rapport requis (par exemple, les rapports d'EIG). Le CQ devrait examiner et approuver les données rapportées à des étapes importantes convenues avec le promoteur (par exemple, analyse intermédiaire) (voir section 3.16.1[o]).. De plus, la section 2.12.6 de l'ICH thème E6 mentionne que les données communiquées au promoteur devraient être cohérentes avec les documents sources ou les divergences devraient être expliquées. Les modifications ou corrections apportées aux données déclarées devraient pouvoir être traçables, expliquées (si nécessaire) et ne devraient pas masquer l'entrée initiale.
• En outre, le CQ devrait se voir fournir un accès en temps opportun aux données par le promoteur (voir section 3.16.1[k]) et être responsable de l'examen en temps utile des données, y compris des données pertinentes provenant de sources externes qui peuvent avoir un impact, par exemple, sur l'admissibilité, le traitement ou la sécurité des participants (par exemple, les données de laboratoire central, les données d'imagerie lues de manière centralisée, les dossiers d'autres institutions et, le cas échéant, les données électroniques sur les résultats rapportés par les patients [ePRO]). Le protocole peut prévoir des exceptions pour l'accès, par exemple pour protéger l'insu (ICH thème E6, section 2.12.3). En outre, le CQ devrait s'assurer que les outils d'acquisition de données et les autres systèmes déployés par le promoteur sont utilisés conformément au protocole ou aux instructions relatives à l'essai (ICH thème E6, section 2.12.4).

Types de documents

Conformément à l'article C.05.012 du Règlement et à l'annexe C « Documents essentiels pour la conduite d'un essai clinique » de l'ICH thème E6, différents types de documents doivent être créés et conservés avant, pendant et après la réalisation de l'essai clinique .

Documents essentiels

Les documents essentiels sont les documents et les données (et les métadonnées pertinentes), quel que soit leur format, associés à un essai clinique, qui facilitent la gestion continue de l'essai et permettent collectivement d'évaluer les méthodes utilisées, les facteurs influant sur l'essai et les mesures prises pendant la conduite de l'essai afin de déterminer la fiabilité des résultats obtenus et de vérifier que l'essai a été mené conformément aux BPC et aux exigences réglementaires applicables (voir l'annexe C)(ICH thème E6, glossaire).

Voici des exemples de documents essentiels :

• la brochure du chercheur (notamment les dossiers concernant chaque modification)
• les rapports sur les incidents thérapeutiques graves (ITG) et les réactions indésirables graves à la drogue (RIGD) survenus au Canada ou à l'étranger
• les renseignements sur la chimie et la fabrication
• les registres sur l'inscription des participants d'essai clinique
• les registres sur l'expédition, la réception, l'aliénation, le retour et la destruction de la drogue
• les formulaires d'engagement du chercheur qualifié (ECQ) signés et datés (essais de phases I-IV)
• le protocole et ses modifications
• les FCE approuvés par le CER
• les attestations du CER signées et datées
• les procédures opératoires normalisées (PON)
• les registres de formation du personnel du lieu d'essai
• les documents source

Documents sources

Un type de document essentiel qui comprend des documents ou données originaux (y compris les métadonnées pertinentes) ou copies certifiées des documents ou données originaux, quel que soit le support utilisé (ICH thème E6, section glossaire).

Voici des exemples de documents sources :

• les FCE signés et datés
• les dossiers de l'hôpital
• les dossiers médicaux du lieu d'essai clinique et du cabinet du médecin
• les registres de laboratoire
• les registres sur les équipements médicaux, y compris les appareils portables
• les radiographies
• les journaux des participants et dossiers médicaux
• les registres de rendez-vous/planification
• les registres sur les incidents thérapeutiques et les réactions indésirables à la drogue (RID)
• les registres de distribution des drogues de la pharmacie
• les registres de comptabilisation de la drogue

Il est acceptable de transférer les dossiers essentiels et/ou sources sur un support secondaire (voir la section « Transfert de dossiers sur un support secondaire » plus loin).

L'évaluation de l'importance d'un dossier et de la nécessité d'être conservé devrait tenir compte des critères énoncés dans l' ICH E6, Annexe C, C.3 (Caractère essentiel des dossiers de l'essai).

Une méthode d'identification des données requérant des documents source devrait être en place, et les lieux d'essai peuvent ensuite déclarer les types de documents source (par exemple basés sur les dossiers papier, dossier électronique, une combinaison des deux).

Seuls les documents particuliers et uniques appartenant exclusivement au promoteur, au CER, au CQ ou à d'autres entités doivent être conservés à la fin ou à l'arrêt de l'essai. Il n'est pas obligatoire de conserver des copies des originaux.

Le CQ devrait avoir accès aux documents essentiels générés par le CQ avant et pendant la conduite de l'essai et être en mesure de les conserver conformément aux exigences réglementaires applicables (ICH thème E6, annexe C.1.3).

Afin de permettre la traçabilité de toutes les données sources, tout document source devrait être signé et daté par la personne qui recueille, consigne, examine et/ou évalue les renseignements ou les données .

La signature d'un document source et l'indication de la date comme preuve de son examen est une pratique courante souvent préconisée dans les politiques internes du lieu d'essai.

Santé Canada recommande également cette pratique, bien que d'autres méthodes de vérification compatibles avec les principes de l'ICH thème E6 puissent aussi être acceptables (par exemple, documentation appropriée dans les notes d'évolution).

Dans les situations où il n'est pas possible de conserver les documents source pendant 15 ans en raison de leur détérioration dans des conditions non contrôlées (par. exemple. le papier thermosensible utilisé pour les électrocardiogrammes), des copies certifiées peuvent être acceptables (voir la section « Transfert de dossiers sur un support secondaire » plus loin).

Une copie certifiée est une copie (peu importe le support utilisé) du document original qui a été vérifié (par exemple, par une signature datée ou par la génération d'un processus validé) qu'elle contient les mêmes informations que l'original, y compris les métadonnées pertinentes, le cas échéant (ICH thème E6, section glossaire).

Voir l'annexe C de l'ICH thème E6 pour obtenir la liste détaillée des documents essentiels et sources .

Dossiers électroniques

Les dossiers électroniques peuvent être produits durant les essais cliniques. Ils renferment tout élément d'information créé, modifié, extrait ou transmis durant la réalisation d'un essai clinique.

Ceux-ci peuvent inclure, sans s'y limiter :

• les formulaires électroniques d'exposé de cas (FECe) comportant des signatures électroniques
• les journaux électroniques des participants
• d'autres outils fournis au CQ ou aux participants pour consigner les données d'essai

Les concepts clés incluent :

• Les dossiers électroniques doivent être tenus et conservés conformément à l'article C.05.012 du Règlement.
• Les systèmes et processus qui facilitent la saisie, la gestion et l'analyse des données, ainsi que ceux qui contribuent à garantir la qualité des informations générées par l'essai, devraient être adaptés à l'objectif visé, recueillir les données requises par le protocole et être mis en œuvre d'une manière proportionnée aux risques encourus par les participants et à l'importance des données acquises (ICH thème E6,principe 9.2).
• Les systèmes informatisés utilisés dans les essais cliniques devraient être adaptés à l'objectif visé (par exemple, par le biais d'une validation fondée sur les risques, le cas échéant), et les facteurs essentiels à leur qualité devraient être pris en compte lors de leur conception ou de leur adaptation à des fins d'essais cliniques, afin de garantir l'intégrité des données pertinentes de l'essai (ICH thème E6,principe 9.3).
• La validation du système électronique est réalisée afin de confirmer que les spécifications du système répondent systématiquement aux objectifs et exigences de l'essai clinique, notamment l'exhaustivité et l'exactitude des données enregistrées ainsi que la fiabilité du système. Par conséquent, tout système électronique servant à la saisie, au traitement, à la gestion et/ou à l'archivage de données d'essai clinique doit être validé de façon adéquate. La preuve de validation doit être conservée pendant la période requise de conservation des registres, et les inspecteurs de Santé Canada doivent pouvoir facilement la consulter lors d'une inspection.
• L'approche de validation devrait se fonder sur une évaluation des risques qui prend en considération l'utilisation prévue du système, le but et l'importance des données et des enregistrements qu'il collecte, génère, maintient et conserve, ainsi que l'impact potentiel du système sur la sécurité, les droits et le bien-être des participants, ainsi que la fiabilité des résultats des essais cliniques (ICH thème E6, sections 4.3.4 et validation des systèmes informatisés dans le glossaire).
• Dans la cadre du processus de validation d'un système électronique, les caractéristiques techniques de conception du système doivent être décrites, et un plan de validation basé sur ces caractéristiques doit être élaboré.
• Le plan de validation devrait comprendre les éléments suivants :
  • objectifs et portée
  • nature des activités de validation et moment où elles doivent être réalisées
  • personnel délégué chargé de la validation
  • mesures de sécurité
  • caractéristiques principales du système, notamment le mode d'interaction avec les autres systèmes et les procédures
• Des procédures détaillées consignées par écrit doivent être élaborées relativement aux activités de validation, et celles-ci doivent être suivies en tout temps de manière à garantir que les tâches sont réalisées de façon uniforme. Les PON doivent couvrir la conception, la configuration, l'installation et l'utilisation du système. Ils doivent décrire :
  • la validation du système et les tests de fonctionnalité
  • la collecte et la gestion des données
  • exigences et maintenance du système
  • les mesures de sécurité
  • le contrôle des changements
  • la sauvegarde des données, la récupération, la planification d'urgence et la mise hors service du système.
• Les responsabilités du promoteur, du CQ et des autres parties à l'égard de l'utilisation des systèmes informatiques doivent être claires, et les utilisateurs doivent recevoir une formation sur leur utilisation (ICH thème E6, sections 4.3.1 et 4.3.2).
• Les résultats de la validation doivent clairement indiquer que le système peut être utilisé tel qu'il a été créé. Ainsi, un rapport de validation comprenant les résultats d'analyse détaillés et une évaluation des résultats démontrant que le système répond aux spécifications doit être produit lors de chaque validation et doit permettre d'identifier la personne déléguée qui a procédé à la validation.
• Toute modification ou tout ajout au système électronique (par exemple, la mise à niveau d'un logiciel ou la migration de données) peut en affecter les fonctions prévues en diminuant la qualité des applications validées et du système en soi. L'intégrité des données électroniques et la fiabilité du système peuvent en être affectées. Par conséquent, l'évaluation adéquate des modifications apportées au matériel informatique et au logiciel en cours d'essai clinique ainsi que leur approbation sont requises sous forme écrite. Les répercussions des modifications doivent être évaluées et décrites, et la validation partielle de certains composants du système électronique peut être requise.
• Le système électronique doit permettre l'extraction des enregistrements, la production de copies papier complètes et exactes des données électroniques source et l'obtention de pistes de vérification couvrant l'intégralité de la période de conservation des registres de 15 ans.
• Les registres créés, tenus et traités par des systèmes externes (c.-à-d. infonuagique) sont assujettis aux mêmes exigences que les registres ou données produits par les systèmes appartenant à l'entreprise.
• Dans le cas d'un système de dossiers médicaux électroniques (par Exemple, dans un hôpital) dont le promoteur n'est pas responsable, une autre méthode de validation pourrait être envisagée (par exemple impression).
• Les responsabilités du promoteur en matière de traitement des données devraient garantir:
  • l'intégrité et la confidentialité des données générées et gérées (ICH thème E6, section 3.16.1(a)).
  • les outils d'acquisition de données sont adaptés et conçus pour recueillir les informations requises par le protocole. Ils devraient être validés et prêts à l'emploi avant leur utilisation dans le cadre de l'essai (ICH thème E6, section 3.16.1(d)).
  • des processus documentés sont mis en œuvre pour garantir l'intégrité des données tout au long de leur cycle de vie (voir le point 4.2 de l'ICH E6) (ICH thème E6, section 3.16.1(e)).
  • les données de l'essai soient protégées contre l'accès, la divulgation, la diffusion ou l'altération non autorisés, ainsi que contre la destruction inappropriée ou la perte accidentelle (ICH thème E6, section 3.16.1(v)).
  • tenir un dossier sur les principaux systèmes informatiques utilisés dans le cadre d'un essai clinique. Il devrait inclure la description de l'utilisation, la fonctionnalité, les interfaces et l'état de validation de chaque système informatisé, et la personne responsable de sa gestion. Le dossier devrait également comprendre une description des contrôles d'accès mis en œuvre et des mesures de sécurité internes et externes (ICH thème E6, section 3.16.1(x)(i)).
  • les exigences relatives aux systèmes informatisés (par exemple, les exigences en matière de validation, de pistes de vérification, de gestion des utilisateurs, de sauvegarde, de reprise après sinistre et de sécurité des TI) soient prises en compte et mises en œuvre, et à ce que des processus documentées et une formation adéquate soient mises en place pour garantir le développement, l'entretien et l'utilisation corrects des systèmes informatisés dans le cadre des essais cliniques (voir la section 4 de I'ICH E6(R3)). Ces exigences devraient être proportionnées à l'importance du système informatisé et aux données ou activités qu'il est censé traiter (ICH thème E6, section 3.16.1(x)(ii)).
• Santé Canada s'attend à ce que les promoteurs tiennent compte notamment des facteurs suivants lors de l'évaluation des risques associés au système informatique et à sa validation :
  • le type de recherche (par exemple, commerciale ou non commerciale)
  • l'objectif de l'essai clinique (par exemple, recherche en vue d'une publication ou présentation d'une drogue en vue d'une autorisation de mise en marché)
  • le statut de la drogue (par exemple, produit dont la mise en marché est autorisée ou drogue de recherche)
  • le profil d'innocuité/l'historique d'utilisation de la drogue

De plus, le promoteur doit périodiquement passer en revue les mesures de contrôle des risques indiquées dans son évaluation pour vérifier si le système en place demeure efficace et pertinent, en tenant compte des connaissances et de l'expérience en émergence (ICH thème E6, sections 3.10.1 and 4.3.4).

Pour en savoir davantage sur la validation d'un système informatique et les dossiers électroniques, voir les documents suivants :

• Annexe 11 aux lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication : systèmes informatisés : GUI-0050
• « PIC/S Guidance: Good Practices for Computerised Systems in Regulated "GXP" Environments » (disponible en anglais seulement)
• « U.S. Code of Federal Regulations Title 21 Part 11 – Electronic Records; Electronic Signatures »(disponible en anglais seulement)
• « U.S. Food and Drug Administration (FDA) Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations » (disponible en anglais seulement)
• « Medicines and Healthcare products Regulatory Authority (MHRA) GXP Data Integrity Guidance and Definitions (Format PDF) (disponible en anglais seulement) »
• « World Health Organization (WHO) Annex 5 Guidance on Good Data and Record Management Practices » (Format PDF) (disponible en anglais seulement)
• la norme Enregistrements électroniques utilisés à titre de preuves documentaires,CAN/CGSB-72.34-2024 (Format PDF) élaborée par l'Office des normes générales du Canada (ONGC).

Registres de pharmacie

Les registres de pharmacie doivent être conservés soit dans les documents source du participant soit dans le dossier médical ou d'hôpital.

Voici des exemples de registres de pharmacie :

• les ordonnances de la drogue destinée à l'essai clinique
• les calculs de distribution de la drogue destinée à l'essai
• les registres de comptabilisation de la drogue
• les registres des températures d'entreposage de la drogue destinée à l'essai clinique

Registres de comptabilisation des drogues

Les registres de comptabilisation de la drogue doivent contenir, entre autres, les renseignements suivants concernant la drogue :

• la date de livraison au lieu d'essai
• la quantité reçue
• l'identification (numéro de série/lot)
• la date limite d'utilisation
• la quantité distribuée, la date de distribution et la personne à qui elle a été distribuée
• la quantité retournée par le participant ainsi que la date du retour
• la quantité détruite ou retournée au promoteur ainsi que la date de la destruction ou du retour

Afin de s'assurer que les participants reçoivent les produits selon la sélection aléatoire, les CQ devraient conserver une documentation.

Le CQ, un pharmacien ou toute autre personne compétente devrait tenir un registre de la livraison du produit, de l'inventaire, de l'utilisation par chaque participant (y compris la documentation attestant que les participants ont reçu les doses spécifiées par le protocole) et du retour au promoteur, ainsi que de la destruction ou de l'élimination des produits inutilisés. Ces registres devraient comprendre les dates, les quantités, les numéros de lot/série, les dates de péremption (le cas échéant) et les numéros de code uniques attribués aux produits expérimentaux et aux participants à l'essai (ICH thème E6, section 2.10.4).

Des registres de comptabilisation des drogues sont requis pour :

• les drogues visées par l'essai clinique pour lesquelles il n'y a pas d'autorisation de mise en marché
• les drogues visées par l'essai clinique pour lesquelles il y a une autorisation de mise en marché, mais qui sont utilisées à des fins autres que celles autorisées (« hors étiquette »)
• une drogue utilisée à titre de comparateur pour laquelle il n'y a pas d'autorisation de mise en marché
• une drogue utilisée à titre de comparateur pour laquelle il y a une autorisation de mise en marché, mais dont l'étiquetage a été modifié (par exemple, pour garder l'insu)
• une drogue utilisée à titre de comparateur pour laquelle il y a une autorisation de mise en marché, mais qui est utilisée à des fins autres que celles autorisées (« hors étiquette », à moins que la drogue n'ait pas été considérée comme un médicament expérimental dans le contexte de l'essai clinique en question, sur la base de l'évaluation de la demande)

Des registres de comptabilisation des drogues ne sont pas requis pour :

• les drogues destinées à un essai clinique de phase IV
• une drogue utilisée à titre de comparateur pour laquelle il y a une autorisation de mise en marché, qui est utilisée selon l'étiquette approuvée et qui n'a été modifiée d'aucune façon
• les médicaments de rattrapage ou concomitants, dont la vente est autorisée au Canada, pouvant être utilisés hors indication, mais qui ne font pas l'objet de l'essai clinique (par exemple, ils servent de médicaments de soutien pour une application clinique connue)

À titre d'exemple, les médicaments commercialisés pour lesquels aucune DEC n'a été soumise (phase IV) devraient être gérés comme des drogues commerciales et les directives en matière de bonnes pratiques pharmaceutiques devraient être suivies.

Des registres de comptabilisation des drogues visées par un essai clinique particulier sont requis seulement si les drogues sont étiquetées comme expressément destinées à un essai clinique (c.-à-d. figurant dans la LNO).

Pour obtenir plus d'information à propos de l'utilisation hors indication (« hors étiquette ») d'un médicament dont la vente est autorisée au Canada, voir l'Avis aux intervenants : Déclaration sur l'utilisation expérimentale de médicaments commercialisés lors d'essais cliniques.

Registres de laboratoire

La conservation des registres de laboratoire permet l'examen et la confirmation des diagnostics et des résultats/rapports ainsi que la réalisation d'autres analyses, au besoin, pour la protection et le bien-être des participant à l'essai clinique.

Voici des exemples de registres de laboratoire :

• les valeurs et/ou intervalles normaux pour les analyses incluses dans le protocole
• la certification et/ou l'agrément du laboratoire
• le processus établi de contrôle de la qualité et/ou d'évaluation externe de la qualité
• les rapports ou résultats de laboratoire
• les films radiographiques, les images numériques, les microfilms et les disques compacts

Registres sur les équipements médicaux

Dans le cadre d'un essai clinique, des appareils de laboratoire, des instruments de mesure, des instruments scientifiques et d'autres pièces d'équipement sont généralement utilisés. À l'aide d'une approche fondée sur les risques, le promoteur doit identifier l'équipement essentiel utilisé dans l'étude ainsi que les spécifications de chaque appareil (voir la section C.05.010(c), Équipement et étalonnage).

• Tous les registres de service, d'entretien, de nettoyage et d'étalonnage des appareils ainsi que le manuel d'utilisation des appareils essentiels utilisés dans l'essai clinique devraient être conservés pendant 15 ans. À titre d'exemples, mentionnons les certificats, les données d'étalonnage et les registres de défaillances, de pannes et de mauvaise utilisation des appareils.
• L'étalonnage manuel de certains appareils ou instruments (par exemple, les pèse-personnes) ne produit pas de certificat ou de copie imprimée des données d'étalonnage démontrant qu'il a été réalisé et a été réussi. Dans ces cas-là, le CQ devrait conserver la procédure d'étalonnage et un registre indiquant les renseignements suivants :
  • les dates d'étalonnage
  • les détails sur l'appareil (type, fournisseur et date d'achat)
  • la personne responsable de l'instrument
  • la personne qui a réalisé les étalonnages

Les spécifications approuvées pour l'étalonnage devraient également être consignées par écrit, et les résultats de l'étalonnage devraient être conservés.

• Il se peut que certains appareils ou instruments requièrent un étalonnage automatisé fréquent et, en conséquence, qu'une grande quantité de résultats soient imprimés. Dans de tels cas, un registre contenant tous les renseignements de la liste ci-dessus devrait être conservé, mais le nom de la personne qui a réalisé l'étalonnage doit être remplacé par celui de la personne qui a évalué les données et certifié le succès de l'étalonnage.
• La garantie du fabricant ne peut remplacer les registres d'étalonnage et d'entretien, puisque l'étalonnage garantit que l'appareil fonctionne selon ses spécifications.

Dossiers financiers

Les dossiers relatifs aux détails financiers de l'essai clinique comprennent, sans s'y limiter :

• tout registre d'indemnisation des participants
• les accords financiers entre les parties (ICH thème E6, sections 3.5 et C.3.2)
• les déclarations concernant l'assurance (ICH thème E6, section 3.14.1)

Les détails financiers figurant dans les registres de l'essai clinique sont à la discrétion du promoteur et ne relèvent pas de la compétence de Santé Canada.

Voir l'annexe C de l'ICH thème E6 pour obtenir plus d'information à propos de ce type de dossier.

Dossiers des comités d'éthique de la recherche (CER)

Les dossiers concernant les rôles et responsabilités du CER relativement à un essai clinique doivent être conservés pendant 15 ans, conformément au titre 5 de la partie C du Règlement.

Ces dossiers peuvent comprendre, sans s'y limiter:

• la composition du CER ainsi que les rôles et responsabilités des membres (par exemple, président, éthique, représentant du public)
• les qualifications des membres du CER
• les décisions du CER (approbations, refus, modifications requises, ordres de mettre fin à un essai clinique, etc.)
• la correspondance avec les promoteurs et les CQ

Le CER devrait conserver tous les documents pertinents conformément aux exigences réglementaires applicables et les mettre à disposition sur demande de l'autorité ou des autorités réglementaires (ICH thème E6, section 1.5.1).

Les CQ, les promoteurs ou les autorités réglementaires peuvent demander au CER de fournir ses processus documentés et la liste de ses membres (ICH thème E6, section 1.5.2).

Transfert de dossiers sur un support secondaire

Le transfert de dossiers essentiels du support original vers un support secondaire peut être acceptable si les conditions de la présente section sont remplies.

Transfert

Le processus de transfert doit être validé et décrit dans des procédures adéquates, et il doit garantir que :

• des mesures sont en place pour vérifier que le transfert est fiable et effectué par des personnes formées à cet effet (par exemple, l'attestation ou l'authentification des copies est effectuée par une personne qui n'effectue pas le transfert)
• les modifications apportées aux données originales peuvent être clairement saisies sur le support secondaire
• le processus est conforme aux normes existantes dans la mesure du possible (soit, celles de l'Office des normes générales du Canada)
• le support secondaire permet l'extraction et l'utilisation des données pendant toute la période de conservation des registres de 15 ans

Lorsque la reproduction de dossiers se fait hors site, un contrat signé par le promoteur/le CQ/l'établissement et le fournisseur de services doit préciser les exigences particulières, telles que celles qui s'appliquent au transport vers ce lieu, à la qualité des copies, aux conditions d'entreposage et, le cas échéant, à la destruction des documents originaux.

Système électronique ou autre système

Le format et le système dans lequel les documents seront conservés doivent également être validés aux fins de l'utilisation prévue.

Les fonctionnalités devraient notamment inclure les éléments suivants :

• une conception garantissant la traçabilité des modifications et des mises à jour, si elle est autorisée, telles que la source, la date et le contenu (c.-à-d. une piste de vérification)
• des sauvegardes informatiques à intervalles réguliers
• des mesures de sécurité consignées par écrit visant à prévenir la corruption des données, causée soit par une suppression accidentelle, une défaillance de l'équipement, la détérioration du matériel ou d'autres problèmes de matériel informatique ou de logiciels
• un accès contrôlé pour les personnes concernées (par exemple par un mot de passe)
• un plan en place pour l'accessibilité future (à la lumière de l'évolution des technologies et des changements de personnel ou de sous-traitants tiers au fil du temps)
• un lieu de conservation des dossiers qui permet l'accès immédiat lors d'une inspection

Destruction des dossiers originaux

Après avoir transféré les dossiers sur un support secondaire, la destruction des dossiers papier originaux peut être acceptable si les principes énoncés dans la présente section sont suivis.

De plus, le processus décrivant la destruction des dossiers papier originaux doit être décrit dans des procédures adéquates. Il faut tenir compte des exigences supplémentaires pouvant s'appliquer à la destruction des renseignements personnels ou confidentiels.

Autres considérations

D'autres exigences peuvent s'appliquer au transfert, au stockage et à la destruction des registres, notamment :

• des exigences provinciales (par exemple, les dossiers médicaux)
• des exigences de l'établissement
• des exigences prévues par la loi

Il est acceptable, par exemple, de numériser des documents sous forme électronique et de les stocker dans un logiciel particulier, sur un réseau ou sur d'autres supports (par exemple, une clé USB). Cela dit, les exigences mentionnées dans le présent document doivent être satisfaites si l'une ou l'autre de ces méthodes de stockage est utilisée. Bien qu'une seule copie de chaque documen t archivé doive être conservée (soit sur support papier soit sous forme électronique), les registres sur leur support original (par exemple, copies papier) doivent être conservés aussi longtemps que nécessaire. Lorsqu'une copie remplace le document original (par exemple, documents source et FEC), la copie devrait être conforme aux exigences concernant les copies certifiées définies ci-dessus (voir l'ICH thème E6, glossaire).

Les conditions ci-dessus s'appliquent au transfert des dossiers essentiels d'un support original vers un support secondaire effectué par l'une ou l'autre des parties collaborant à la conduite de l'essai clinique.

Pour obtenir davantage de renseignements au sujet du transfert de dossiers essentiels sur un support secondaire, voir la norme de l'ONGC Enregistrements électroniques utilisés à titre de preuves documentaires, CAN/CGSB-72.34-2024 (Format PDF).

Période de conservation des registres

La période de conservation de tous les registres créés et/ou utilisés durant l'essai clinique est de 15 ans, conformément au paragraphe C.05.012(4) du Règlement. Cette période permettra d'assurer le suivi nécessaire auprès des sujets pendant les étapes subséquentes du développement, de l'évaluation et de la commercialisation de la drogue, et fournira la possibilité d'évaluer les répercussions sur la génération suivante.

Bien que la période de conservation des registres commence le jour où le registre est créé, le promoteur peut décider de « démarrer le chronomètre » de la conservation de l'ensemble des registres au moment où l'essai se termine ou est interrompu afin de simplifier le processus.

Lieux de conservation des dossiers

Souvent, des tiers (CQ, CER, fournisseurs de service, etc.) conservent les originaux de dossiers particuliers et uniques qu'ils ont créés. Néanmoins, en raison de leur nature, les dossiers particuliers peuvent être conservés par plus d'une partie. Il est à noter qu'il n'est pas requis d'une partie qu'elle conserve de multiples copies identiques d'un document original. Les tiers doivent consulter le promoteur avant de détruire tout dossier.

Le CQ devrait tenir le promoteur informé du nom de la personne responsable de la conservation des documents essentiels pendant la période de conservation (par exemple, lorsque le lieu du CQ ferme ou qu'un CQ quitte le lieu) (ICH thème E6, section 2.12.13).

Tous les registres doivent être conservés dans un endroit sécurisé avant, pendant et après l'essai clinique. Pour préserver l'intégrité de tous les registres, le lieu où ils sont conservés doit les protéger des dommages éventuels (par exemple, eau, feu) et des problèmes éventuels de non-respect de la confidentialité durant toute leur période de conservation. Ainsi, l'accès aux registres doit être limité au personnel autorisé qui possède une formation adéquate sur le traitement et la gestion de registres d'essai clinique selon une procédure écrite établie.

Le promoteur et le CQ devraient tenir un dossier de l'endroit où se trouvent les documents essentiels, y compris les documents sources. Les systèmes de stockage utilisés pendant l'essai et pour l'archivage (quel que soit le type de support utilisé) devraient permettre l'identification appropriée, l'historique des versions, la recherche et l'extraction des documents de l'essai (ICH thème E6, annexe C.2.4).

Il est à noter que certains délais de présentation de renseignements sur l'essai clinique à Santé Canada sont décrits à l'article C.05.013 du Règlement (voir la section 5.13 du présent document). Il faut tenir compte de ces délais au moment de choisir l'endroit où les registres de l'essai clinique seront conservés pendant la période de conservation.

Si les registres sont stockés dans un nuage informatique, une entente entre le promoteur et le fournisseur de services infonuagiques doit délimiter les responsabilités de chacune des parties. Les inspecteurs doivent avoir un accès direct et immédiat aux registres requis ainsi que les mots de passe et les clés de cryptage au moment de l'inspection.

Voici quelques exemples d'observations courantes relativement au présent article du Règlement :

C.05.012(1) et C.05.012(2)

• Les registres de l'essai clinique contenaient des erreurs et/ou des renseignements manquants qui rendaient impossibles la présentation de rapports complets et exacts ainsi que leur interprétation et leur vérification.
• Le promoteur n'a pas toujours consigné, traité et conservé tous les renseignements relatifs à un essai clinique de façon à s'assurer que les données transcrites des documents originaux dans les formulaires d'exposés de cas étaient exactes et complètes.
• Le promoteur ne s'est pas assuré que le système de données électroniques respectait les exigences concernant l'exhaustivité, l'exactitude et la fiabilité.
• Le promoteur n'a pas toujours conservé des registres complets et exacts afin de démontrer que l'essai clinique a été mené conformément aux BPC et au Règlement.

C.05.012(3)

• Le promoteur n'a pas toujours conservé de registres complets et exacts sur l'utilisation de la drogue dans le cadre de l'essai clinique comme l'exige le Règlement.
• Le promoteur n'a pas conservé toutes les versions de la brochure du chercheur, y compris la justification de toutes les modifications et les documents à l'appui de chaque modification.
• Le promoteur n'a pas conservé de registres de tous les incidents thérapeutiques liés à la drogue qui se sont produits au Canada ou à l'étranger.
• Le promoteur n'a pas conservé de registres sur l'expédition, la réception, l'aliénation, le retour et/ou la destruction de la drogue.
• Le promoteur n'a pas conservé de registre sur l'engagement pris par le CQ. Ce formulaire d'engagement doit être signé et daté par le CQ avant le début de ses responsabilités dans le cadre de l'essai clinique.
• Le promoteur n'a pas conservé d'exemplaires du protocole, du formulaire de consentement éclairé et/ou toute modification au protocole ou au formulaire de consentement éclairé approuvés par le CER pour le lieu d'essai clinique.

C.05.012(4)

• Le promoteur n'avait pas de dispositions en place pour conserver tous les dossiers d'essais cliniques pendant une période de 15 ans.

Remarque : Les observations relatives à la « validation du système informatique » sont habituellement consignées en vertu de l'alinéa C.05.010(c) du Règlement.