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Annexe 2 des Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de produits biologiques (GUI-0027) : Directives relatives à certains types de produits

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La présente directive vise les matières d'origine animale, y compris les matières provenant d'établissements tels que les abattoirs. Étant donné que les chaînes d'approvisionnement peuvent être vastes et complexes, des mesures de contrôle fondées sur les principes de gestion des risques liés à la qualité (GRQ) doivent être appliquées.

Les exigences des monographies appropriées de pharmacopées doivent également être respectées, notamment la nécessité de réaliser des essais particuliers à des étapes définies. De la documentation doit démontrer la traçabilité de la chaîne d'approvisionnement, définir clairement les rôles des participants dans la chaîne d'approvisionnement et comprendre un schéma du processus à jour et suffisamment détaillé.

Produits d'origine animale

Les organisations doivent mettre en place des programmes de surveillance des maladies animales préoccupantes pour la santé humaine. Elles doivent :

Pour en savoir plus, consultez les pages Web suivantes de l'Agence canadienne d'inspection des aliments :

Lorsque des abattoirs sont utilisés comme source de tissus d'origine animale, il convient de démontrer qu'ils fonctionnent selon des normes strictes. Il faut tenir compte des rapports des agences ou des organisations qui vérifient le respect des exigences liées aux aliments, à l'innocuité et à la qualité ainsi qu'à la législation zoosanitaire et phytosanitaire.

Les mesures de contrôle du matériel de départ biologique ou des matières premières biologiques dans les établissements, tels que les abattoirs, devraient inclure les éléments appropriés d'un système de gestion de la qualité. Cela vise à assurer un niveau satisfaisant de formation des opérateurs, de même que de traçabilité, de contrôle et d'uniformité des matières premières.

Il convient de mettre en place des mesures de contrôle de la transformation de ces matières afin de prévenir les retards susceptibles d'influer sur leur qualité. Les retards doivent être documentés afin d'évaluer leur incidence sur la chaîne de fabrication et d'approvisionnement. Cela comprend le déplacement des matières entre les sites de collecte initiale, les sites de purification partielle et finale, les sites de stockage, les plaques tournantes, les groupeurs et les courtiers. Les détails de ces dispositions devraient être consignés dans le système de traçabilité et toutes les infractions devraient être consignées et faire l'objet d'une enquête et de mesures correctives.

Des vérifications régulières du fournisseur du matériel de départ et de matières premières devraient être effectuées afin de vérifier le respect des mesures de contrôle des matières aux différentes étapes de la fabrication. Les problèmes doivent faire l'objet d'une enquête approfondie en fonction de leur importance, sur laquelle une documentation complète devrait être disponible. Il faut également mettre des systèmes en place pour veiller à la prise de mesures correctives et préventives efficaces.

Produits allergènes

Des substances peuvent être fabriquées par extraction à partir de sources naturelles ou par la technologie de l'ADN recombinant.

Les matières premières devraient être décrites de façon suffisamment détaillée pour assurer l'uniformité de leur approvisionnement (par exemple, noms commun et scientifique, origine, nature, limites de contaminants et méthode de collecte). Les substances d'origine animale devraient provenir de sources saines. Des mesures appropriées de contrôle de la biosécurité devraient être en place pour les colonies (par exemple, acariens, animaux) utilisées pour l'extraction des allergènes. Il convient de stocker les produits allergènes dans des conditions définies afin de limiter le plus possible leur détérioration.

Les étapes du processus de production, y compris le prétraitement, l'extraction, la filtration, la dialyse, la concentration ou la lyophilisation, doivent être décrites en détail et validées.

Il faut décrire les processus de modification pour fabriquer des extraits d'allergènes modifiés (par exemple, des allergoïdes, des conjugués). Les produits intermédiaires dans le processus de fabrication devraient être identifiés et contrôlés.

Les mélanges d'extraits d'allergènes doivent être préparés à partir d'extraits individuels de substances provenant d'une source unique. Il importe de considérer chaque extrait individuel comme 1 ingrédient actif.

Immunosérums d'origine animale

Il faut contrôler avec soin les antigènes d'origine biologique afin de garantir leur qualité, leur uniformité et l'absence d'agents adventices. La préparation des substances utilisées pour immuniser les animaux sources (par exemple, antigènes, porteurs d'haptènes, adjuvants, agents stabilisants) et le stockage de ces substances immédiatement avant l'immunisation doivent être effectués conformément aux procédures documentées.

Les calendriers d'immunisation, de saignée d'essai et de saignée de prélèvement doivent être conformes à ceux approuvés dans l'AEC ou dans l'AMM.

Les conditions de fabrication pour la préparation des sous-fragments d'anticorps, par exemple, Fab ou F(ab')2, et toute modification ultérieure doivent être conformes aux paramètres validés et approuvés. Lorsque ces produits sont constitués de plusieurs composants, il convient d'en assurer l'uniformité.

Vaccins

Lorsque des œufs sont utilisés, il faut garantir l'état de santé de tous les élevages sources (élevages sains ou non porteurs des pathogènes spécifiés).

L'intégrité des récipients utilisés pour entreposer les produits intermédiaires en vrac ainsi que les durées de conservation doivent être validées.

Les récipients contenant du produit inactivé ne devraient pas être ouverts ni échantillonnés dans des zones contenant des agents biologiques vivants.

La séquence d'ajout d'ingrédients actifs, d'adjuvants et d'excipients pendant la formulation d'un produit intermédiaire en vrac ou d'une drogue sous sa forme posologique doit respecter les spécifications.

Lorsque des organismes présentant un niveau de sécurité biologique plus élevé (par exemple, souches de vaccins pandémiques) sont utilisés pour la fabrication ou des essais, il convient de mettre en place des mesures de confinement appropriées. L'approbation de ces mesures devrait être obtenue et les documents d'approbation devraient être disponibles aux fins de la vérification.

Produits recombinants

Les conditions du procédé pendant la croissance cellulaire, l'expression des protéines et la purification doivent être maintenues dans les paramètres validés. Cela garantit que le produit présente systématiquement un degré d'impuretés compris dans une plage définie correspondant à la capacité du procédé de réduire ces impuretés à des niveaux acceptables. En fonction du type de cellule utilisé dans la production, il peut être nécessaire de prendre des mesures supplémentaires pour garantir l'absence de virus. Dans le cas d'une production nécessitant des prélèvements multiples, la période de culture en continu doit se situer dans les limites spécifiées.

Les procédés de purification visant à éliminer les protéines des cellules hôtes, les acides nucléiques, les glucides, les virus et d'autres impuretés indésirables doivent se situer dans des limites validées définies.

Produits à base d'anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux peuvent être fabriqués à partir d'hybridomes murins ou d'hybridomes humains ou bien par la technologie de l'ADN recombinant. La sécurité et la qualité du produit requièrent des mesures de contrôle adaptées aux différentes cellules sources (y compris les cellules nourricières, le cas échéant) et aux substances utilisées pour établir l'hybridome ou la lignée cellulaire.

Il faut veiller à ce que les cellules sources et les matières respectent les limites approuvées et soient exemptes de virus. Il convient de noter que les données provenant de produits générés par la même plateforme technologique de fabrication peuvent être acceptables pour démontrer l'adéquation des produits.

Les critères à surveiller à la fin d'un cycle de production ou en cas d'arrêt prématuré des cycles de production devraient être vérifiés pour s'assurer qu'ils se situent dans les limites approuvées.

Les conditions de fabrication pour la préparation des sous-fragments d'anticorps (par exemple, Fab, F(ab')2, scFv) et toute modification ultérieure (par exemple, radiomarquage, conjugaison, liaison chimique) doivent être conformes aux paramètres validés.

Produits animaux transgéniques

L'uniformité du matériel de départ provenant d'une source transgénique risque d'être plus problématique que d'habitude pour les sources biotechnologiques non transgéniques. Par conséquent, il est encore plus nécessaire de démontrer l'uniformité du produit d'un lot à l'autre.

Diverses espèces peuvent être utilisées pour produire des produits biologiques, qui peuvent s'exprimer dans les liquides organiques (par exemple, le lait) aux fins de la collecte et de la purification. Les animaux devraient être clairement marqués d'un identifiant unique, et des dispositions de secours devraient être mises en place en cas de perte du marqueur primaire.

Il faut définir les modalités d'hébergement et de soins des animaux de manière à réduire au minimum l'exposition des animaux à des agents pathogènes et zoonotiques. Des mesures appropriées de protection de l'environnement extérieur devraient être établies.

Un programme de surveillance sanitaire doit être mis en place et tous les résultats doivent être documentés. Tout incident doit faire l'objet d'une enquête afin de déterminer ses conséquences sur la survie de l'animal et sur les lots précédents de produit. Il faut veiller à ce que les produits thérapeutiques utilisés pour traiter les animaux ne contaminent pas le produit.

La généalogie des animaux fondateurs et des animaux de production doit être documentée. Étant donné que chaque lignée transgénique est dérivée d'un seul animal fondateur génétique, il importe de ne pas mélanger les substances provenant de différentes lignées transgéniques.

Les conditions dans lesquelles le produit est récolté devraient respecter les conditions de l'AMM ou de l'AEC. Le calendrier de récolte et les conditions dans lesquelles les animaux peuvent être retirés de la production devraient se conformer aux procédures approuvées et aux limites d'acceptation.

Produits végétaux transgéniques

L'uniformité du matériel de départ provenant d'une source transgénique risque d'être plus problématique que d'habitude pour les sources biotechnologiques non transgéniques. Par conséquent, il est encore plus nécessaire de démontrer l'uniformité du produit d'un lot à l'autre à tous les égards.

D'autres mesures, que celles indiquées dans la section Lignes directrices générales, peuvent être nécessaires pour prévenir la contamination des banques transgéniques primaires et de travail par des matières végétales étrangères et des agents adventices pertinents. Il faut surveiller la stabilité du gène dans les limites d'un nombre défini de générations.

Les plantes doivent être clairement identifiées par un identifiant unique. La présence de caractéristiques clés de la plante, y compris son état sanitaire, doit être vérifiée à des intervalles définis tout au long de la période de culture afin d'assurer l'uniformité du rendement entre les cultures.

Il faut définir, dans la mesure du possible, les dispositions de sécurité pour la protection des cultures afin de réduire au minimum l'exposition à la contamination par des agents microbiologiques et à la contamination croisée avec des plantes non apparentées. Il convient d'empêcher la contamination du produit par des substances, telles que les pesticides et les engrais. Un programme de surveillance doit être établi et tous les résultats doivent être documentés. Les incidents doivent faire l'objet d'une enquête afin de déterminer leurs conséquences sur la poursuite de la culture dans le programme de production.

Il convient de définir les conditions dans lesquelles les végétaux peuvent être retirés de la production. Des limites d'acceptation devraient être fixées pour les substances (par exemple, protéines hôtes) qui peuvent interférer avec le processus de purification. Il faut vérifier que les résultats se situent dans les limites approuvées.

Les conditions environnementales (température, pluie) pouvant influer sur les attributs de qualité et le rendement de la protéine recombinante doivent être documentées, à partir de la plantation jusqu'à la récolte et au stockage provisoire des substances récoltées, durant toute la période de culture.

Lorsqu'il s'agit d'établir les critères, il faut tenir compte des principes énoncés dans les documents suivants :

Pour obtenir des renseignements sur les exigences en matière de données pour les présentations de médicaments biologiques d'origine végétale au Canada, consultez :

Produits dérivés du sang ou du plasma humain

La qualité et l'innocuité des produits dérivés du sang ou du plasma humain reposent sur :

Le matériel de départ destiné à la fabrication de produits dérivés du sang ou du plasma humain importés d'autres pays et destinés à être utilisés ou distribués au Canada doit satisfaire aux exigences de l'AMM.

Si le plasma est importé d'autres pays, il faut l'acheter seulement auprès de fournisseurs approuvés (par exemple, les établissements de sang, y compris les entrepôts externes). On doit mentionner ces fournisseurs dans les spécifications du matériel de départ, telles que définies par l'usine de fractionnement ou le fabricant. De plus, ces fournisseurs doivent être acceptés par l'autorité compétente (par exemple, à la suite d'une inspection) du pays importateur et par la personne responsable du système de gestion de la qualité de l'usine de fractionnement importatrice. On fait référence à la certification et à la mise en circulation du plasma (plasma pour fractionnement) comme matériel de départ à la fin de la présente section.

L'usine de fractionnement ou le fabricant de la drogue sous sa forme posologique doit effectuer la qualification du fournisseur, y compris les vérifications, conformément aux procédures écrites. La requalification des fournisseurs doit avoir lieu à intervalles réguliers à l'aide d'une approche fondée sur les risques.

L'usine de fractionnement ou le fabricant du produit sous sa forme posologique devrait établir des contrats écrits avec les établissements de sang fournisseurs. À tout le moins, il importe d'aborder les éléments clés suivants :

Les résultats d'analyse de toutes les unités fournies par les établissements de sang devraient être mis à la disposition de l'usine de fractionnement ou du fabricant du produit. De plus, il faut définir toute étape de fractionnement sous-traitée dans un contrat écrit.

On doit mettre en place un système officiel de contrôle des changements pour planifier, évaluer et documenter tous les changements qui peuvent avoir une incidence sur la qualité ou l'innocuité des produits ou bien leur traçabilité. Les répercussions possibles des changements proposés devraient être évaluées. Il faudrait déterminer s'il est nécessaire de procéder à des tests et à une validation supplémentaire, en particulier aux étapes d'inactivation et d'élimination de virus.

La mise en place d'une stratégie adéquate en matière de sécurité permettrait de réduire au minimum le risque lié aux agents infectieux et aux agents infectieux émergents. Cette stratégie devrait comprendre une évaluation des risques qui :

Il doit y avoir un système en place qui permet de retracer chaque don, à partir du donneur et du don par l'intermédiaire de l'établissement de sang jusqu'au lot du produit final et vice versa. Les responsabilités en matière de traçabilité du médicament devraient être définies (il ne devrait y avoir aucune lacune).

Les contrats entre les établissements de sang (y compris les laboratoires d'analyse) et l'usine de fractionnement ou le fabricant devraient garantir que les mesures de traçabilité et après la collecte couvrent toute la chaîne, de la collecte du plasma jusqu'aux fabricants responsables de la mise sur le marché des produits finis.

Les établissements de sang devraient aviser l'usine de fractionnement ou le fabricant :

Lorsque l'usine de fractionnement ou le fabricant se trouve dans un autre pays, les renseignements doivent être transmis au fabricant responsable de la mise sur le marché dans le pays de tout produit fabriqué à partir du plasma en question.

La procédure de notification s'applique également lorsqu'une inspection d'un établissement de sang par une autorité compétente entraîne le retrait d'une licence, d'une approbation ou d'un certificat existant.

La gestion des renseignements après la collecte devrait être décrite dans les procédures opérationnelles normalisées.

Afin de réduire au minimum la contamination microbiologique ou l'introduction de matières étrangères dans la réserve de plasma, il faut décongeler et mettre en commun les unités de plasma dans un endroit au moins conforme aux exigences de la classe D. Ces exigences sont définies dans le document suivant :

Il faut porter des vêtements appropriés, y compris des masques faciaux et des gants. Toutes les autres manipulations ouvertes au cours du processus de fabrication doivent avoir lieu dans des conditions conformes aux exigences appropriées énoncées dans le guide GUI-0119.

La surveillance de l'environnement doit être effectuée régulièrement, en particulier lors de « l'ouverture » des récipients de plasma, et lors des procédés ultérieurs de décongélation et de mise en commun conformément au guide GUI-0119.

Lors de la production de produits dérivés du plasma, les procédures appropriées d'inactivation ou d'élimination de virus doivent être utilisées et des mesures devraient être prises pour prévenir la contamination croisée des produits traités par des produits non traités. Des locaux et des équipements réservés et distincts devraient servir aux étapes de fabrication avant et après le traitement d'inactivation de virus.

Afin d'éviter tout risque de contamination de la fabrication courante par des virus utilisés au cours des études de validation, la validation des méthodes de réduction des virus ne devrait pas être effectuée dans les installations de production. La validation doit s'effectuer conformément aux recommandations internationales ainsi qu'aux principes et aux lignes directrices énoncés dans les sections pertinentes du guide suivant :

Le matériel de départ doit respecter les exigences de toutes les monographies pertinentes de la pharmacopée concernée et les conditions établies dans le dossier d'AMM correspondant. Ces exigences doivent être définies dans le contrat écrit (décrit précédemment dans cette section) entre l'établissement de sang et l'usine de fractionnement ou le fabricant et contrôlées par le système de qualité.

Selon le type de prélèvement (collecte de sang total ou aphérèse automatisée), différentes étapes de traitement peuvent s'avérer nécessaires. Toutes les étapes du traitement (centrifugation ou séparation, échantillonnage, étiquetage, congélation) doivent être définies dans les procédures écrites.

Il faut éviter toute confusion dans les unités et les échantillons, en particulier lors de l'étiquetage, ainsi que toute contamination (par exemple, lors de la coupe de segments de tube ou de la fermeture des récipients).

La congélation est une étape critique pour la récupération des protéines qui sont labiles dans le plasma, comme les facteurs de coagulation. La congélation devrait donc être effectuée dès que possible après la collecte, selon une méthode validée.

Pour en savoir plus, consultez :

Le stockage et le transport du sang ou du plasma à n'importe quelle étape de la chaîne de transport vers l'usine de fractionnement devraient être définis et consignés. Il faut signaler tout écart par rapport à la température établie à l'usine de fractionnement. Un équipement qualifié et des procédures validées devraient servir à cette fin.

Le plasma destiné au fractionnement devrait seulement être mis en circulation, c'est-à-dire à partir d'un statut de quarantaine, au moyen de systèmes et de procédures qui garantissent la qualité nécessaire à la fabrication de la drogue sous sa forme posologique. Il doit être distribué à l'usine de fractionnement du plasma ou au fabricant qu'après avoir été documenté adéquatement par la personne responsable du système de gestion de la qualité de l'établissement de sang (ou en cas de collecte de sang ou de plasma dans d'autres pays, par une personne ayant les mêmes responsabilités et qualifications). Cette personne doit documenter que :

En entrant dans l'usine de fractionnement, les unités de plasma devraient être mises en circulation pour le fractionnement par la personne responsable du système de gestion de la qualité. Cette personne doit confirmer que le plasma respecte les exigences de toutes les monographies pertinentes et les conditions énoncées dans le dossier d'AMM correspondant.

Les exigences relatives aux procédés de mise en commun, d'échantillonnage, de fractionnement ou de purification et d'inactivation ou d'élimination des virus dans le plasma devraient être définies et suivies rigoureusement.

Il faut appliquer les méthodes utilisées pour le plasma au procédé d'inactivation des virus en respectant rigoureusement les procédures validées et en conformité avec les méthodes utilisées dans les études de validation de virus. Une étude détaillée des défaillances des procédures d'inactivation de virus devrait être effectuée. Il importe particulièrement de respecter le processus de production validé dans les procédures de réduction des virus, car tout écart pourrait entraîner un risque lié à la sécurité du produit final. Des procédures tenant compte de ce risque devraient être mises en place.

Tout retraitement du plasma ne peut avoir lieu qu'après un exercice de gestion des risques liés à la qualité et en suivant les étapes de traitement définies dans l'AMM pertinente.

Il convient de mettre en place un système permettant d'isoler ou de distinguer les produits plasmatiques ou intermédiaires qui ont subi un processus de réduction de virus et ceux qui n'en ont pas subi.

Le traitement du plasma ou des produits intermédiaires d'origines différentes dans la même usine lors de la production consécutive variera selon les résultats d'un processus de gestion des risques approfondi. Ce processus tiendra compte des différences épidémiologiques possibles. Si la production consécutive est autorisée, elle doit inclure une séparation claire et des procédures de nettoyage validées définies. L'exigence de telles mesures devrait se fonder sur des recommandations internationales. Le processus de gestion des risques devrait déterminer s'il est nécessaire d'utiliser de l'équipement spécialisé dans le cas des programmes de fractionnement à forfait.

Pour les produits plasmatiques ou intermédiaires destinés à l'entreposage, une durée de conservation devrait être définie en fonction des données sur la stabilité.

Le stockage et le transport des produits plasmatiques ou intermédiaires et des drogues sous leur forme posologique à toutes les étapes de la chaîne de transport devraient être spécifiés et consignés. Un équipement qualifié et des procédures validées devraient servir à cette fin.

Les exigences en matière d'analyse des virus ou d'autres agents infectieux devraient être examinées selon les nouvelles connaissances sur les agents infectieux et la disponibilité des méthodes d'analyse appropriées et validées.

Il faut analyser la première réserve de plasma homogène (par exemple, après séparation du cryoprécipité de la réserve de plasma) à l'aide de méthodes d'essai validées de sensibilité et de spécificité, conformément aux monographies pertinentes de la pharmacopée.

Seuls les lots dérivés de réserves de plasma analysées qui étaient négatives pour les marqueurs/anticorps viraux et conformes aux monographies pertinentes de la pharmacopée, y compris toute limite virale spécifique, et aux spécifications approuvées devraient être mis en circulation.

La personne responsable du système de gestion de la qualité doit effectuer la mise en circulation de produits intermédiaires destinés à une transformation interne ou à une livraison dans un site différent. Cette personne doit également effectuer la mise en circulation de produits sous leur forme posologique. Ces 2 activités doivent être menées conformément à l'AMM approuvée.

La personne responsable du système de gestion de la qualité doit mettre en circulation les produits intermédiaires et les drogues sous leur forme posologique utilisés dans les programmes de fractionnement à forfait. Cela doit se faire :

Une réserve de plasma peut être utilisée pour fabriquer plus d'un lot ou produit. Les échantillons de conservation et les dossiers correspondants de chaque réserve devraient être conservés pendant au moins 1 an après la date de péremption de la drogue sous sa forme posologique, dont la durée de conservation est la plus longue et qui provient de la réserve en question.

Il doit y avoir des procédures écrites pour documenter le stockage et l'élimination sécuritaires des déchets, des articles jetables et rejetés (par exemple, unités contaminées, unités de donneurs infectés, sang, plasma, produits intermédiaires ou drogues sous forme posologique périmés).

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