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Annexe 2 des Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de produits biologiques (GUI-0027) : Lignes directrices générales

Remarque : Tous les renvois aux articles sont tirés du Règlement sur les aliments et drogues.

Sur cette page

Personnel

C.02.006 et C.02.29

Les membres du personnel (y compris les employés qui s'occupent du nettoyage, de l'entretien ou du contrôle de la qualité) qui travaillent dans des endroits où des produits biologiques sont fabriqués et analysés doivent recevoir de la formation et un perfectionnement périodique portant précisément sur les produits fabriqués et leur travail. La formation devrait aussi porter sur toutes les mesures spécifiques visant à protéger le produit, le personnel et l'environnement.

L'état de santé du personnel doit être pris en compte. Au besoin, les membres du personnel qui participent à la fabrication, à l'entretien, aux analyses et aux soins des animaux (et aux inspections) doivent recevoir les vaccins appropriés, conformément aux directives sanitaires, et subir des examens de santé réguliers.

Tout changement de l'état de santé d'un membre du personnel qui pourrait compromettre la qualité du produit doit être exclu de la zone de fabrication. Les dossiers pertinents doivent être conservés. La production du vaccin BCG (virus vivant atténué, dérivé de Mycobacterium tuberculosis, souche Bacille de Calmette-Guérin) et de produits de tuberculine doit être restreinte aux employés étroitement surveillés. Le contrôle de la santé du personnel doit être adapté aux risques et un avis médical doit être demandé pour les employés manipulant des organismes dangereux.

Lorsque cela est nécessaire pour réduire au minimum les risques de contamination croisée, des restrictions sur le déplacement de tous les membres du personnel (y compris ceux responsables du contrôle de la qualité, de l'entretien et du nettoyage) doivent être fondées sur les principes de gestion des risques de la qualité (GRQ). En général, les employés ne doivent pas passer de zones où ils sont exposés à des microorganismes vivants, à des organismes génétiquement modifiés, à des toxines ou encore à des animaux à des zones où sont manipulés d'autres produits, des produits inactivés ou des organismes différents. Si un tel passage est inévitable, des mesures de contrôle de la contamination doivent être mises en place et fondées sur les principes de GRQ.

Locaux et équipement

C.02.004, C.02.005, C.02.007 et C.02.029

Dans le cadre de la stratégie de contrôle, le degré de contrôle environnemental de la contamination des lieux de fabrication par des matières particulaires et des microbes doit être adapté au principe actif, au produit intermédiaire en vrac ou au médicament sous forme posologique de même qu'à l'étape de production. Le niveau potentiel de contamination du matériel de départ et des risques pour le produit doivent être pris en compte.

Remarque : Lors de la sélection des cascades de classification environnementale et des mesures de contrôle connexes, les principes de GRQ doivent tenir compte des principes et des exigences décrits dans le document suivant.

Les installations de fabrication et d'entreposage, les procédés et les classifications environnementales doivent être conçus de façon à prévenir la contamination de produits par des substances étrangères. Prévenir la contamination est plus appropriée que la détecter et l'éliminer, même s'il est probable que la contamination deviendra évidente pendant des procédés comme la fermentation et la culture cellulaire. Lorsque les procédés ne sont pas effectués dans un système fermé et que, par conséquent, le produit a été exposé à l'environnement (par exemple, pendant l'ajout de suppléments, de milieux, de solutions tampons ou de gaz), des mesures de contrôle doivent être mises en place. Ces mesures comprennent des mesures d'ingénierie et des contrôles environnementaux fondés sur les principes de GRQ.

Outre un programme de surveillance environnementale, et conformément aux lignes directrices GUI-0119, d'autres méthodes doivent être utilisées pour détecter la présence de microorganismes spécifiques (organisme hôte, levures, moisissures, anaérobies, etc.), lorsque cela est indiqué par le processus de la GRQ.

Des zones de fabrication réservées doivent être utilisées pour la manipulation de cellules vivantes. Une zone de fabrication réservée doit être utilisée pour la fabrication d'organismes pathogènes (par exemple, au niveau de confinement 3 ou 4).

La fabrication dans un établissement multiproduits peut être acceptable lorsque les considérations et les mesures suivantes ou équivalentes (selon les types de produits concernés) font partie d'une stratégie de contrôle efficace pour prévenir la contamination croisée :

Pour en savoir plus sur les façons de réduire les risques de contamination, consultez :

Pour les opérations de finition (secondaires), la nécessité d'installations réservées à cette fin dépendra des facteurs indiqués dans cette section, ainsi que :

D'autres mesures de contrôle des opérations de finition peuvent inclure la nécessité de :

Les mesures et les procédures nécessaires pour effectuer le confinement (par exemple, la sécurité de l'environnement et de l'opérateur) ne doivent pas aller à l'encontre de celles visant l'innocuité du produit.

Les équipements de traitement de l'air doivent être conçus, construits et maintenus de manière à réduire au minimum le risque de contamination croisée entre les différentes zones de fabrication et ils peuvent devoir être réservés à une zone. Selon les principes de GRQ, il convient d'envisager l'utilisation d'un système de ventilation à passage unique.

Des zones de pression positive doivent être utilisées pour le traitement des produits stériles. Une pression négative est néanmoins acceptable dans des zones précises aux points d'exposition à des agents pathogènes pour des raisons de confinement. Lorsque des zones de pression négative ou des enceintes de sécurité sont utilisées pour le traitement aseptique de matériaux présentant des risques particuliers (tels que des agents pathogènes), elles doivent être entourées d'une zone de pression positive de niveau approprié. Ces cascades de pression doivent être clairement définies et surveillées en permanence au moyen de paramètres d'alarme appropriés.

L'équipement utilisé pendant la manipulation d'organismes vivants et de cellules, y compris celui utilisé pour l'échantillonnage, doit être conçu de manière à empêcher toute contamination pendant le traitement.

Le confinement primaire doit être conçu et mis à l'essai régulièrement pour veiller à empêcher la fuite d'agents biologiques dans le milieu de travail immédiat.

Des systèmes de « nettoyage en place » et de « vapeur en place » (« stérilisation en place ») doivent être utilisés lorsque cela est possible. Les soupapes des cuves de fermentation doivent être complètement stérilisées à la vapeur.

Les filtres des soupapes d'aération doivent contenir un matériel hydrophobe, et leur durée d'utilisation prévue doit être validée par un test d'intégrité à des intervalles appropriés selon les principes de GRQ pertinents.

Les systèmes de drainage doivent être conçus de sorte que les effluents puissent être efficacement neutralisés ou décontaminés pour réduire au minimum le risque de contamination croisée. Le risque de contamination de l'environnement extérieur doit être réduit au minimum en fonction du risque associé aux caractéristiques des déchets biodangereux.

En raison de la variabilité des produits biologiques ou des procédés de fabrication, les matières premières pertinentes ou essentielles (comme les milieux de culture et les tampons) doivent être mesurées ou pesées pendant le procédé de production. Dans ces cas, de petits stocks de ces substances peuvent être conservés dans la zone de production pendant une durée déterminée, selon des critères définis, comme la durée de fabrication du lot ou de la fabrication consécutive.

Animaux

C.02.007, C.02.009, C.02.010 et C.02.012

Une grande variété d'espèces animales peut servir à la fabrication de produits biologiques. Ces espèces peuvent être réparties en 2 grands types de sources suivants :

  1. Les groupes vivants, les troupeaux et les élevages
    • des exemples comprennent les vaccins, les immunosérums, les allergènes et les produits transgéniques
  2. les animaux desquels des matières sont dérivées de façon post-mortem ou provenant d'établissements comme les abattoirs
    • des exemples comprennent les enzymes, les anticoagulants et les hormones

De plus, les animaux peuvent également être utilisés dans le cadre du contrôle de la qualité, soit dans :

Outre la conformité aux lignes directrices sur les encéphalopathies spongiformes transmissibles (voir les références), d'autres agents adventices préoccupants (zoonoses, maladies des animaux sources) doivent faire l'objet d'un suivi dans le cadre d'un programme de santé continu et être consignés. Il convient de demander conseil auprès de spécialistes pour établir des programmes de suivi et de consignation. Les problèmes de santé survenant chez les animaux sources/donneurs doivent faire l'objet d'une enquête concernant leur admissibilité, l'admissibilité des animaux en contact aux fins d'utilisation continue (dans la fabrication, comme sources de matériel de départ et de matières premières, dans le contrôle de qualité et les essais d'innocuité). Toutes les décisions doivent être consignées.

Une procédure de vérification rétrospective doit être mise en place pour éclairer le processus décisionnel sur l'adéquation continue des produits intermédiaires en vrac ou des drogues sous forme posologique pour laquelle ces matériels ont été utilisés ou auxquels ils ont été intégrés. Ce processus décisionnel peut comprendre une nouvelle analyse des échantillons conservés de collectes antérieures auprès du même animal donneur (le cas échéant) pour établir le dernier don négatif. La période de retrait d'agents thérapeutiques utilisés pour traiter les animaux sources/donneurs doit être consignée et servir à déterminer la pertinence de soustraire ces animaux du programme pour des périodes définies.

Il faut porter une attention particulière à la prévention et à la surveillance des infections chez les animaux sources ou donneurs. Les mesures doivent porter sur la source, les installations, l'élevage, les procédures de biosécurité, les régimes de tests, le contrôle des litières et les aliments pour animaux. Cela est d'une importance particulière pour les animaux exempts de pathogènes spécifiés lorsque les exigences de la monographie de la pharmacopée doivent être respectées. L'hébergement et le suivi sanitaire doivent être définis pour les autres catégories d'animaux (par exemple, les élevages ou les troupeaux en santé).

Pour les produits fabriqués à partir d'animaux transgéniques, lorsque ces animaux sont créés à partir d'animaux sources, la traçabilité doit être maintenue.

Les procédures de la mise en quarantaine et de l'élevage des animaux doivent être conformes :

Des mesures spéciales doivent être appliquées lorsque des primates non humains sont utilisés pour la fabrication ou le contrôle de la qualité. Il faut consulter des guides internationaux (par exemple, les exigences actuelles de l'Organisation mondiale de la Santé) à cet effet.

Remarque : L'hébergement des animaux utilisés dans la production et le contrôle de produits biologiques doit être séparé des zones de production et de contrôle.

Des critères clés doivent être définis, surveillés et consignés pour les différentes espèces animales. Ces critères peuvent inclure l'âge, le poids et l'état de santé des animaux.

Les animaux, les agents biologiques et les analyses effectuées doivent être identifiés à l'aide d'un système d'identification afin de prévenir tout risque de confusion et de maîtriser tous les dangers relevés.

Documentation

C.02.020 à C.02.024

Le matériel biologique de départ et les matières premières peuvent nécessiter de la documentation supplémentaire sur leur source, leur origine, la chaîne de distribution, la méthode de fabrication et les contrôles qui s'y appliquent. Cette documentation est nécessaire pour garantir un niveau approprié de contrôle, y compris la qualité microbiologique des matériels. Ces spécifications sont conformes à l'autorisation de mise en marché.

Dans le cas des drogues biologiques importées, le représentant légal au Canada doit conserver des résumés détaillés (par exemple, le document certifié d'information sur le produit) des procédés courants de fabrication, d'emballage, d'étiquetage et d'analyse, tandis que les documents-types de production sont disponibles au site de fabrication.

Certains types de produits peuvent nécessiter une définition précise des matériels qui constituent un lot, en particulier les cellules.

Lorsqu'on a recours à des donneurs de cellules ou de tissus humains, il faut assurer une traçabilité complète des matériels biologiques de départ aux matières premières. Cela comprend toutes les substances qui entrent en contact avec les cellules ou les tissus jusqu'à la confirmation de la réception des produits au point d'utilisation, tout en protégeant la vie privée des particuliers et la confidentialité des renseignements sur la santé.

Les dossiers de traçabilité lorsque des donneurs de cellules ou de tissus humains sont utilisés, doivent être conservés pendant 30 ans après la date limite d'utilisation du produit. Il faut apporter une attention particulière au maintien de la traçabilité des produits pour les cas d'utilisation particulière, comme les cellules provenant d'un donneur compatible.

Les dispositions nécessaires pour assurer la traçabilité et la période de conservation doivent être intégrées aux ententes techniques entre les parties responsables.

La production

C.02.011 à C.02.012

Étant donné la variabilité de nombreux produits biologiques, des mesures visant à accroître la robustesse du processus doivent être réévaluées lors des examens de la qualité du produit. Cela permettra de réduire la variabilité du processus et d'améliorer la reproductibilité aux différentes étapes du cycle de vie du produit, comme la conception du processus.

Comme les conditions, les milieux et les réactifs de culture sont conçus de façon à favoriser la croissance de cellules ou de microorganismes, habituellement dans un état axénique, il convient de veiller à ce que des mesures robustes soient mises en place pour prévenir ou réduire au minimum la présence de biocontamination indésirable ainsi que des métabolites et des endotoxines connexes. Dans le cas des produits issus de cellules et de tissus, dont les lots de production sont souvent petits, le risque de contamination croisée entre les préparations de cellules provenant de différents donneurs ayant différents états de santé doit être contrôlé selon des procédures et des exigences définies.

Matériels de départ et matières premières

C.02.007, C.02.009 à C.02.012, et C.02.029

La source, l'origine et la compatibilité du matériel biologique de départ et des matières premières (par exemple, cryoprotecteurs, cellules nourricières, réactifs, milieux de culture, solutions tampons, sérum, enzymes, cytokines et facteurs de croissance) doivent être clairement définies. Lorsque les analyses nécessaires prennent beaucoup de temps, il peut être permis de traiter les matériels de départ avant que les résultats des analyses soient disponibles.

Le risque d'utiliser du matériel potentiellement défaillant et les répercussions potentielles sur les autres lots doivent être clairement compris et évalués selon les principes de GRQ. Dans de tels cas, la mise en circulation d'une drogue sous forme posologique est conditionnelle à des résultats d'analyses satisfaisants. L'identification de tous les matériels de départ doit être conforme aux exigences pertinentes à l'étape de fabrication.

Pour en savoir plus, consultez :

Le risque de contamination des matériels de départ et des matières premières tout au long de la chaîne d'approvisionnement doit être évalué, en mettant l'accent sur les encéphalopathies spongiformes transmissibles. Les matériels et les matières qui entrent en contact direct avec l'équipement de fabrication ou le produit (comme les milieux utilisés dans les expériences de remplissage de milieu et les lubrifiants qui peuvent entrer en contact avec le produit) doivent également être pris en compte.

Les risques liés à la contamination et les conséquences pour la drogue sous forme posologique sont les mêmes, peu importe l'étape de fabrication. L'établissement d'une stratégie de contrôle pour protéger le produit et la préparation de solutions, de tampons et d'autres ajouts devrait reposer sur les principes et les lignes directrices qui se trouvent dans les sections pertinentes de l'Annexe 1 des Lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119).

Les contrôles requis pour la qualité des matériels de départ et des matières premières ainsi que les procédés aseptiques de fabrication ont une plus grande importance. Cela est particulièrement important pour les produits qui ne peuvent pas être stérilisés à l'étape finale. Une autorisation de mise en marché (AMM) ou une autorisation d'essais cliniques (AEC) prévoit un type et un niveau de biocontamination permis (par exemple, à l'étape des produits intermédiaires en vrac). En revanche, la stratégie de contrôle doit aborder les moyens par lesquels ces éléments sont maintenus dans les limites précisées.

Lorsqu'il est nécessaire de stériliser les matériels de départ et les matières premières, il faut le faire au moyen de la chaleur, dans la mesure du possible. Au besoin, d'autres méthodes appropriées peuvent être utilisées pour l'inactivation de matériels biologiques (par exemple, l'irradiation et la filtration).

La réduction de la biocontamination associée à l'obtention de cellules et de tissus vivants peut nécessiter le recours à d'autres mesures, comme des antibiotiques aux premières étapes de fabrication. Cela devrait être évité, mais lorsque nécessaire, il importe de justifier le recours à une telle mesure. Les antibiotiques doivent être retirés du processus de fabrication à l'étape précisée dans l'AMM ou l'AEC.

La traçabilité des tissus et cellules humains utilisés comme matériel de départ pour les produits biologiques doit être maintenue depuis le donneur jusqu'au lot de fabrication d'une drogue sous forme posologique. Des dispositions appropriées doivent être prises par le fabricant et le fournisseur de tissus et de cellules en ce qui concerne le transfert des renseignements sur la santé du donneur. Cette information peut devenir disponible après la réception du matériel de départ et peut avoir des répercussions sur la qualité ou l'innocuité des produits biologiques fabriqués à partir de ce matériel.

Par exemple :

Des directives se rapportant au contrôle de la température pour la manipulation, l'entreposage et la distribution appropriés des médicaments se trouvent dans le document suivant :

Lorsque des cellules humaines ou animales sont utilisées dans le processus de fabrication comme cellules nourricières, des mesures de contrôle appropriées doivent être en place pour la provenance, les analyses, le transport et l'entreposage.

Système de lots de semences et de banques de cellules

C.02.007, C.02.011 et C.02.029

Afin d'éviter la dérive indésirable des propriétés qui pourrait résulter de sous-cultures répétées ou de générations multiples, la fabrication de produits biologiques obtenus par culture microbienne, par culture cellulaire ou par propagation dans des embryons et des animaux doit reposer sur un système de lots de semence et de banques de cellules primaires et de travail.

Le nombre de générations (doublements, passages) entre le lot de semences ou la banque de cellules, le produit intermédiaire en vrac et la drogue sous sa forme posologique doit être conforme aux spécifications de l'AMM ou de l'AEC.

Dans le cadre de la gestion du cycle de vie des produits, l'établissement de lots de semences et de banques de cellules, notamment de générations primaires et de travail, doit se faire dans des conditions appropriées suivant les BPF. Ces conditions comprennent un milieu adéquatement contrôlé, de manière à protéger les lots de semences et les banques de cellules et le personnel amené à les manipuler. Pendant l'établissement du lot de semences et de la banque de cellules, aucun autre organisme vivant ni agent infectieux (par exemple, virus, lignées cellulaires ou souches cellulaires) ne doit être manipulé simultanément dans la même zone ou par les mêmes personnes.

Remarque : En ce qui concerne toutes les étapes antérieures à l'établissement de la semence ou de la banque de cellules primaires, les principes des BPF doivent être appliqués. Des documents devraient être disponibles pour appuyer la traçabilité, notamment pour les problèmes liés aux composants utilisés pendant la mise au point et susceptibles d'avoir une incidence sur l'innocuité du produit (par exemple, des réactifs d'origine biologique) dès la source initiale et le développement génétique. Ces informations font partie de l'autorisation de mise sur le marché et doivent être disponibles sur demande. Pour les vaccins, les exigences des monographies des pharmacopées s'appliqueront.

Après l'établissement de banques de cellules primaires et de travail ainsi que de lots de semences primaires et de travail, des procédures de quarantaine et de mise en circulation doivent être suivies. Ces procédures comprennent une caractérisation et des essais adéquats pour déceler la présence de contaminants. Des informations supplémentaires peuvent être trouvées dans les documents ICH Q5A, Q5B and Q5D.

La cohérence des caractéristiques et de la qualité des lots successifs de produit doit être étroitement surveillée. Cela permettra de garantir l'adéquation permanente des banques de cellules primaires et de travail ainsi que des lots de semences primaires et de travail. Les preuves de la stabilité et de la récupération des semences et des banques doivent être documentées, et des registres doivent être tenus de manière à permettre l'évaluation des tendances.

Les lots de semences et les banques de cellules doivent être entreposés et utilisés de manière à réduire au minimum les risques de contamination (par exemple, entreposés à la phase vapeur de l'azote liquide dans des récipients scellés) ou d'altération. Des mesures de contrôle pour l'entreposage de différentes semences ou cellules dans la même zone ou bien le même équipement doivent prévenir les mélanges et tenir compte de la nature infectieuse des agents pour éviter la contamination croisée.

Les récipients de stockage devraient être scellés, clairement étiquetés et conservés à une température adéquate. Un inventaire des stocks doit être tenu. La température de stockage doit être consignée en permanence et, le cas échéant, le niveau d'azote liquide doit être surveillé. Les écarts par rapport aux limites établies et les mesures correctives et préventives prises doivent être consignés.

Il est souhaitable de fractionner les stocks et d'entreposer les stocks fractionnés à différents endroits afin de réduire au minimum les risques de perte totale. Les mesures de contrôle appliquées à ces endroits devraient fournir les garanties décrites dans les paragraphes précédents.

Les conditions d'entreposage et de manutention des stocks devraient être gérées selon les mêmes procédures et paramètres. Une fois les contenants retirés du système de gestion des lots de semences ou des banques de cellules, ils ne devraient pas être replacés dans le stock.

Principes de fonctionnement

C.02.005, C.02.007, C.02.011, C.02.012 et C.02.029

La gestion devrait, à intervalles réguliers, tenir compte des effets des changements sur les principes de fonctionnement, y compris des effets cumulatifs des changements (par exemple, apportés au procédé), sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit fini ou de la drogue sous sa forme posologique.

Les paramètres opérationnels (processus) critiques, ou les autres paramètres d'entrée qui influent sur la qualité du produit doivent être identifiés, validés et documentés, et il faut démontrer qu'ils sont maintenus conformes aux exigences.

Une stratégie de contrôle de l'entrée d'objets et de matériels dans les zones de production doit se baser sur les principes de GRQ. Dans le cas des procédés aseptiques, les objets et matériels thermostables qui sont introduits dans une zone propre ou dans une zone propre/confinée doivent de préférence passer par un autoclave ou un four à double façade. Les objets et matériels thermolabiles doivent entrer par un sas d'air avec système de verrouillage de portes où ils sont soumis à des procédures efficaces de désinfection des surfaces.

Il est acceptable que la stérilisation des objets et des matériels soit effectuée ailleurs à condition à la fois qu'ils :

Les propriétés stimulant la croissance des milieux de culture doivent être adaptées à l'utilisation prévue. Si possible, les milieux doivent être stérilisés sur place. Dans la mesure du possible, il convient d'utiliser des filtres de stérilisation en ligne pour l'ajout systématique de gaz, de milieux, d'acides ou d'alcalis ou bien d'agents antimousses, entre autres, dans les fermenteurs.

L'ajout de matériels ou de cultures aux fermenteurs et aux autres récipients ainsi que l'échantillonnage devraient être effectués dans des conditions soigneusement contrôlées pour éviter toute contamination. Il faut veiller à ce que les récipients soient correctement raccordés lors de l'ajout ou de l'échantillonnage.

Une surveillance continue de certains procédés de production (par exemple, la fermentation) peut être nécessaire. Ces données doivent figurer dans le dossier de lot. Lorsque la culture en continu est utilisée, il convient d'accorder une attention particulière aux exigences de contrôle de la qualité pour ce type de méthode de production.

La centrifugation et le mélange des produits peuvent entraîner la formation d'aérosols. Ainsi, le confinement de ces activités est nécessaire afin de réduire au minimum la contamination croisée.

Les déversements accidentels, en particulier d'organismes vivants, doivent être traités rapidement et en toute sécurité. Des mesures de décontamination validées devraient être disponibles pour chaque organisme ou groupe d'organismes apparentés. Lorsqu'il s'agit de différentes souches d'une seule espèce bactérienne ou de virus semblables, le processus de décontamination peut être validé sur 1 souche représentative, à moins qu'il y ait des raisons de penser que leur résistance aux agents impliqués peut varier de façon significative.

Si le matériel de production et de contrôle est manifestement contaminé, par exemple, par des déversements ou des aérosols, ou si un organisme potentiellement dangereux est mis en cause, le matériel, y compris les documents administratifs, doit être désinfecté adéquatement, ou l'information doit être transmise par d'autres moyens.

Remarque : Les méthodes utilisées pour la stérilisation, la désinfection, l'élimination ou l'inactivation des virus devraient être validées.

Dans les cas où un procédé d'inactivation ou d'élimination du virus est effectué pendant la fabrication, des mesures devraient être prises pour éviter le risque de recontamination des produits traités par des produits non traités.

Pour les produits qui sont inactivés par l'ajout d'un réactif (par exemple, des microorganismes au cours de la fabrication de vaccins), le processus doit garantir l'inactivation complète de l'organisme vivant. En plus du mélange complet de la culture et du réactif inactivant, il faut prêter attention aux surfaces de contact et au produit exposés à la culture vivante et, au besoin, envisager le transfert dans un deuxième récipient.

Une grande variété d'équipements sont utilisés pour la chromatographie. Les principes de GRQ devraient être appliqués pour concevoir la stratégie de contrôle des matrices, des boîtiers et des équipements associés lorsqu'ils sont utilisés dans des procédés de fabrication consécutive et dans des environnements multiproduits. La réutilisation de la même matrice à différentes étapes du traitement est déconseillée. Les critères d'acceptation, les conditions de fonctionnement, les méthodes de régénération, la durée de vie et les méthodes de désinfection ou de stérilisation des colonnes doivent être définis.

Pour obtenir des conseils sur l'utilisation d'équipements et de matériaux irradiés, consultez :

Un système doit être mis en place pour garantir l'intégrité et la fermeture des récipients après remplissage lorsque des drogues sous forme posologique ou des produits intermédiaires en vrac présentent un risque particulier. Il faut également mettre en place des procédures d'intervention en cas de fuite ou de déversement. En particulier, les procédures des opérations de remplissage et d'emballage doivent permettre la conservation du produit dans les limites spécifiées (par exemple, la durée ou la température).

Les activités de manutention de récipients contenant des agents biologiques vivants doivent être effectuées de manière à éviter la contamination d'autres produits ou la fuite des agents vivants dans le milieu de travail ou dans l'environnement extérieur. Cette gestion des risques doit prendre en considération la viabilité de ces organismes et leur classification biologique.

Il faut veiller à préparer, imprimer, stocker et appliquer des étiquettes, y compris tout texte pour les produits spécifiques aux patients, sur le contenu de tous les emballages.

Dans le cas des produits destinés à un usage autologue, l'identifiant unique du patient doit être indiqué sur l'étiquette immédiatement visible.

Il importe de vérifier la compatibilité des étiquettes avec des températures d'entreposage ultra-basses, lorsque de telles températures sont utilisées.

Les données relatives à la santé des donneurs (humains ou animaux) qui deviennent disponibles après l'approvisionnement et qui affectent la qualité du produit doivent être prises en compte dans les procédures de rappel.

Contrôle de la qualité

C.02.011 à C.02.015, C.02.018 à C.02.019, C.02.025 à C.02.026 et C.2.027

Les contrôles en cours de fabrication sont plus importants pour assurer l'uniformité de la qualité des produits biologiques que pour les médicaments classiques. Des essais de contrôle en cours de fabrication doivent être effectués aux étapes appropriées de la production afin de contrôler les conditions qui sont importantes pour la qualité de la drogue sous forme posologique.

Il faut envisager l'ajout des drogues sous forme posologique fabriquées à partir de matières pouvant être entreposées pendant de longues périodes (jours, semaines ou plus), dans le programme continu de vérification de la stabilité.

En ce qui concerne les produits cellulaires, des tests de stérilité doivent être effectués sur des cultures ou des banques de cellules exemptes d'antibiotiques afin de démontrer l'absence de contamination bactérienne et fongique et de pouvoir détecter les organismes exigeants, s'il y a lieu.

Il doit y avoir une stratégie de contrôle appropriée pour les produits biologiques ayant une courte durée de conservation (une période qui ne permet pas la mise en circulation lorsque les résultats des tests de stérilité sont fournis après 14 jours ou moins). Une telle stratégie doit également exister pour les produits biologiques qui nécessitent une certification par lots avant la réalisation de tous les essais de contrôle de la qualité (par exemple, les tests de stérilité). Il est important d'avoir une compréhension approfondie du rendement du produit et des processus. Cette stratégie doit prendre en compte les mesures de contrôle et les caractéristiques des matériels de départ et des matières premières. La description exacte et détaillée de l'ensemble de la procédure de mise en circulation, précisant les responsabilités des membres du personnel participant à l'évaluation des données de production et d'analyse, est essentielle. Une évaluation continue de l'efficacité du système d'assurance de la qualité doit être en place, comprenant des registres tenus de manière à permettre l'évaluation des tendances.

Lorsqu'il n'est pas possible d'effectuer des essais sur les produits finis en raison de leur courte durée de conservation, on doit envisager d'autres méthodes pour obtenir des données équivalentes pour la certification des lots (par exemple, méthodes microbiologiques rapides). La procédure de certification et de mise en circulation des lots peut se dérouler en 2 étapes ou plus :

  1. L'évaluation par une ou plusieurs personnes désignées des dossiers de traitement des lots, des résultats de la surveillance environnementale (le cas échéant) qui couvrent les conditions de production, tous les écarts par rapport aux procédures normales et les résultats analytiques aux fins de la certification initiale par la personne responsable du service de contrôle de la qualité.
  2. L'évaluation des essais analytiques finaux et des autres renseignements disponibles pour la certification finale par la personne responsable du service de contrôle de la qualité avec une procédure décrivant les mesures à prendre (y compris la liaison avec le personnel clinique) lorsque des résultats d'essais hors spécifications sont obtenus.
    • De tels résultats d'essais devraient faire l'objet d'une enquête approfondie. Il faut aussi documenter les mesures correctives et préventives pertinentes prises pour éviter que des erreurs ne se reproduisent.

Les notes indiquées ci-dessous expliquent les exigences relatives aux essais de confirmation périodiques en vertu de l'article C.02.019 du Règlement sur les aliments et drogues dans des scénarios particuliers. Pour une interprétation de l'article C.02.019 du RAD, veuillez consulter les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001). Cela inclut le recours au laboratoire d'origine pour effectuer des tests de confirmation dans des cas exceptionnels avec une justification scientifique appropriée.

  1. Les médicaments biologiques (les produits finis) qui ne sont pas testés par un autre laboratoire doivent être soumis à des essais de confirmation périodiques afin de démontrer que :
    • les fabricants étrangers ont fabriqué des médicaments conformes aux spécifications
    • les conditions d'entreposage et de transport tout au long de la chaîne d'approvisionnement avant la réception au Canada n'ont pas eu d'incidence sur la qualité du produit
  2. Certains produits biologiques peuvent avoir des profils de stabilité uniques. De plus, le temps écoulé depuis leur fabrication peut exiger que les essais de confirmation périodiques soient évalués en fonction des spécifications de stabilité, plutôt que des spécifications de mise en circulation.
  3. Les autres propositions visant à réduire la fréquence des essais de confirmation périodiques, fondées sur les principes de GRQ, seront examinées au cas par cas, en tenant compte de ce qui suit :
    • Le ratio par rapport au nombre de ventes (par exemple, 10 unités à analyser, mais seulement 100 unités vendues au total)
    • Le médicament est un médicament orphelin ou il est destiné à une petite population de patients
    • Dans le cas d'essais spécialisés, les preuves disponibles démontrent que le produit a été analysé dans un autre pays reconnu
  4. Les exemptions des essais de confirmation et d'analyses d'identité s'appliquent à l'emballeur, à l'étiqueteur, à l'importateur au distributeur de produits biologiques, qui répondent aux conditions suivantes :
    • La drogue est :
      • pour usage humain
      • sous forme posologique
      • visée à l'annexe D la Loi sur les aliments et drogues
      • pas un vaccin
      • et est composée de cellules humaines nucléées autologues génétiquement modifiées ou livré à des cellules à l'aide d'un vecteur de virus adénoïde
    • L'emballeur-étiqueteur, le distributeur ou l'importateur conserve une preuve que à la fois :
      • la drogue a été analysée en fonction des spécifications établies à son égard
      • elle n'a pas été transportée ou entreposée dans des conditions pouvant nuire à sa qualité
  5. Les drogues importées qui sont exemptées en vertu du point 4 peuvent être expédiées directement à un établissement de soins de santé ou à un fournisseur de soins de santé et prescrites à un patient si l'importateur :
    • reçoit et examine la documentation démontrant que la drogue est conforme aux spécifications de la drogue avant de l'importer
    • a mis en place des mesures pour s'assurer que toutes les exigences du RAD pour l'importation de la drogue sont respectées
    • L'importateur doit libérer le produit avant qu'il ne soit administré au patient. La libération du produit, ainsi que certaines autres activités (par exemple, l'examen et l'approbation des spécifications, l'expédition, l'entreposage et d'autres documents) peuvent être effectuées à distance par l'importateur.
    • Dans certains cas, l'Agence des services frontaliers du Canada (ASFC) renverra un envoi à Santé Canada pour vérifier si les exigences d'importation sont respectées. Nous recommandons que les envois directs soient accompagnés des renseignements suivants :
      • Une déclaration indiquant que l'importateur expédie directement au point d'utilisation et non à l'entrepôt de l'importateur
      • La facture qui comprend le numéro de licence d'établissement de produits pharmaceutiques (LEPP) de l'importateur
      • Une copie de la LEPP de l'importateur
    • Pour en savoir plus sur l'importation de produits de santé au Canada, consultez :

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