Annexe 2 des Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de produits biologiques (GUI-0027) : Principes de gestion des risques liés à qualité
Ces lignes directrices sont adaptées des documents suivants :
- Annex 2B : Manufacture of biological medicinal substances and products for human use (en anglais seulement)
- Annex 14 : Manufacture of products derived from human blood or plasma (en anglais seulement)
Ces 2 annexes se trouvent dans le document du PIC/S :
Les méthodes utilisées dans la fabrication de produits biologiques sont un facteur déterminant dans l'élaboration d'un contrôle réglementaire approprié. Les produits biologiques peuvent donc être définis en grande partie en fonction de leur méthode de fabrication. Cette annexe fournit des lignes directrices sur la gamme complète de produits intermédiaires en vrac et de drogues sous forme posologique définis comme des produits biologiques au Canada.
L'annexe se divise en 2 parties principales :
- La partie A contient des directives supplémentaires sur la fabrication de produits biologiques, à partir du contrôle des lots de semences et des banques de cellules jusqu'aux activités finales et d'analyse.
- Pour des renseignements détaillés sur l'ensemble des étapes de la fabrication des produits biologiques, veuillez consulter les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001).
- La partie B contient des directives supplémentaires sur certains types de produits biologiques.
- Elle fournit des directives sur la gamme complète de produits intermédiaires en vrac et de drogues sous forme posologique définis comme des produits biologiques, à l'exception des thérapies géniques, cellulaires et tissulaires.
Ces 2 parties sont présentées dans le tableau 1. Il convient de noter que ce tableau est fourni à titre indicatif et ne vise pas à décrire la portée précise. Il faut aussi noter que le niveau d'exigence des bonnes pratiques de fabrication (BPF) augmente entre les premières et les dernières étapes de fabrication des produits biologiques. Les principes des BPF doivent toujours être respectés.
Santé Canada a inclus certaines des étapes initiales de fabrication dans la portée de ces lignes directrices. Cela ne signifie pas que ces étapes feront systématiquement l'objet d'une inspection de notre part.
Dans certains cas, d'autres lois peuvent s'appliquer au matériel de départ des produits biologiques :
- Les exigences de base en matière d'évaluation préliminaire du donneur et d'analyse en vertu du Règlement sur la sécurité des cellules, tissus et organes humains destinés à la transplantation (Règlement sur les CTO) constituent de bonnes bases pour déterminer la sélection et l'examen appropriés des tissus et des cellules. (Le Règlement sur les CTO ne s'applique pas aux produits biologiques.) Ces tissus et cellules peuvent fournir l'ingrédient actif de certains produits biologiques entrant dans la portée de ces lignes directrices.
- Un confinement approprié doit être établi et maintenu dans les installations où un microorganisme génétiquement modifié est manipulé. Un niveau de confinement approprié doit être établi et maintenu. Toutes les mesures doivent être conformes aux exigences des BPF figurant dans le titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues (RAD).
Les agents pathogènes sont classés par groupe de risque selon leurs caractéristiques inhérentes. L'Agence de la santé publique du Canada (ASPC) réglemente les installations où sont manipulés et entreposés des agents pathogènes humains ou des toxines des groupes de risque 2, 3 et 4 en vertu de la Loi sur les agents pathogènes humains et les toxines et du Règlement sur les agents pathogènes humains et les toxines. L'ASPC ou l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA) réglemente l'importation d'agents zoopathogènes, d'animaux infectés, de produits ou de sous-produits d'origine animale (par exemple, tissus, sérum) ou d'autres substances pouvant contenir des agents zoopathogènes ou des toxines ou des parties de ceux-ci. Ils sont réglementés par la Loi sur la santé des animaux et son Règlement sur la santé des animaux.
Le Guide canadien sur la biosécurité (GCB), 2e édition, est un guide national sur la manipulation et l'entreposage sécuritaires des agents pathogènes touchant les humains et les animaux terrestres ainsi que des toxines au Canada. Le GCB est complémentaire à la Norme canadienne sur la biosécurité (NCB), 3e édition, dans laquelle sont énoncées les exigences physiques en matière de confinement, les exigences en matière de pratiques opérationnelles et les exigences relatives aux essais de vérification et de performance nécessaires pour manipuler ou entreposer en toute sécurité des agents pathogènes humains, des agents pathogènes d'animaux terrestres et des toxines.
| Type de matière première | Produit type | Application de ce guide aux étapes de fabrication | |||
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| 1. Sources animales ou végétales : non transgéniques | Héparine, insuline, enzymes, protéines, extrait d'allergène, immunosérums | Collecte de végétaux, d'organes, de tissus ou de liquidesNote de bas de page 1Note de bas de page 3 | Coupe, mélange ou traitement initialNote de bas de page 3 | Isolement et purificationNote de bas de page 3 | Formulation et remplissageNote de bas de page 3 |
| 2. Cultures virales ou bactériennes, cultures cellulaires, fermentation | Vaccins viraux ou bactériens; enzymes, protéines | Établissement et entretien des BCPNote de bas de page 2, BCT, SPV, STVNote de bas de page 3 | Cultures cellulaires ou fermentationNote de bas de page 3 | Inactivation (le cas échéant), isolement et purificationNote de bas de page 3 | Formulation et remplissageNote de bas de page 3 |
| 3. Fermentation biotechnologique ou culture cellulaire | Produits recombinants, AcM, allergènes, vaccins | Établissement et entretien des BCPNote de bas de page 2, BCT, SPV, STVNote de bas de page 3 | Cultures cellulaires ou fermentationNote de bas de page 3 | Isolement, purification, modificationNote de bas de page 3 | Formulation et remplissageNote de bas de page 3 |
| 4. Sources animales : transgéniques | Protéines recombinantes | Banques transgéniques primaires et de travailNote de bas de page 3 | Collecte, coupe, mélange ou traitement initialNote de bas de page 3 | Isolement, purification, modificationNote de bas de page 3 | Formulation et remplissageNote de bas de page 3 |
| 5. Sources végétales : transgéniques | Protéines recombinantes, vaccins, allergènes | Banques transgéniques primaires et de travailNote de bas de page 3 | Culture, récolte | Extraction initiale, isolement, purification, modificationNote de bas de page 3 | Formulation et remplissageNote de bas de page 3 |
| 6. Sources humaines | Enzymes dérivés de l'urine, hormones | Collecte de liquidesNote de bas de page 3 | Mélange ou traitement initialNote de bas de page 3 | Isolement et purificationNote de bas de page 3 | Formulation et remplissageNote de bas de page 3 |
| 7. Sources humaines | Produits issus de cellules et de tissus non classés comme thérapie génique (MTI), cellulaire ou tissulaire | Don, acquisition et analyse de tissus ou de cellules de départ | Traitement initial, isolement et purificationNote de bas de page 3 | Isolement cellulaire, culture, purification, combinaison avec des composants non cellulairesNote de bas de page 3 | Préparation, combinaison, remplissageNote de bas de page 3 |
| 8. Produits dérivés du sang et du plasma | Albumine, facteurs de coagulation, immunoglobulines | Collecte, préparation, distribution, analyse | Importation aux fins d'utilisation dans la fabrication d'un médicament, procédés de décongélation et de regroupement, avis de réactions ou d'événements indésirables graves chez le receveurNote de bas de page 3 | Isolement, analyse et purificationNote de bas de page 3 | Formulation et remplissageNote de bas de page 3 |
Le niveau d'exigence des BPF augmente selon la complexité d'une activité. Les étapes où il est nécessaire de respecter les exigences des BPF sont indiquées par la colonne Application de ce guide aux étapes de fabrication. Voir le glossaire pour une explication des sigles. Notes de bas de page
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La fabrication de produits biologiques comporte certaines considérations précises découlant de la nature des produits et des processus. Les manières dont les produits biologiques sont fabriqués, contrôlés et administrés rendent certaines précautions particulières nécessaires.
Les médicaments traditionnels sont fabriqués au moyen de techniques chimiques et physiques capables d'un niveau élevé d'uniformité. En comparaison, la fabrication de produits biologiques implique du matériel et des processus biologiques, comme la culture cellulaire ou l'extraction d'organismes vivants. Ces processus biologiques peuvent démontrer une variabilité inhérente, ce qui fait en sorte que la gamme et la nature des sous-produits peuvent être variables.
Par conséquent, les principes de gestion des risques liés à la qualité (GRQ) sont particulièrement importants pour cette catégorie de matériel. Ils devraient être utilisés afin d'élaborer une stratégie de contrôle pour toutes les étapes de fabrication. On réduira au minimum la variabilité et limitera les risques de contamination et de contamination croisée.
Les matériaux et les conditions de traitement utilisés dans les processus de culture sont conçus pour fournir les conditions nécessaires à la croissance de cellules et de microorganismes particuliers. Cela peut aussi permettre la prolifération d'une contamination bactérienne étrangère. De plus, certains produits peuvent avoir une capacité de résistance limitée à différentes techniques de purification, particulièrement celles conçues pour inactiver ou retirer des contaminants viraux adventices.
Pour réduire au minimum de tels événements de contamination, il importe de considérer les éléments suivants :
- Conception des processus, de l'équipement, des installations, des systèmes auxiliaires et des conditions de préparation
- Préparation et ajout de solutions tampons et de réactifs
- Échantillonnage et formation des opérateurs
Les spécifications relatives aux produits biologiques (comme celles mentionnées dans les monographies des pharmacopées), les autorisations d'essais cliniques (AEC) et les autorisations de mise sur le marché (AMM) détermineront si les substances et les matériaux peuvent avoir un niveau défini de biocontamination ou s'ils doivent être stériles. De la même façon, la fabrication doit être conforme aux autres spécifications définies dans les AEC ou les AMM, par exemple, le nombre de générations (doublements, passages) entre le lot de semences ou la banque de cellules.
Pour le matériel biologique qui ne peut pas être stérilisé (par exemple, par filtration), les opérations de traitement doivent être effectuées de façon aseptique pour réduire au minimum l'introduction de contaminants. Pour en savoir plus sur les méthodes d'élimination et d'inactivation virale, consultez :
- Virus validation studies: The design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses (en anglais seulement)
L'application de contrôles environnementaux et d'une surveillance appropriés, et lorsque cela est possible, de systèmes de nettoyage et de stérilisation sur place combinés à l'utilisation de systèmes fermés, peut grandement réduire le risque de contamination ou de contamination croisée accidentelle.
Le contrôle nécessite habituellement des techniques d'analyse biologique, qui ont généralement une variabilité plus importante que les techniques physicochimiques. Un procédé de fabrication rigoureux est donc essentiel et les contrôles en cours de fabrication revêtent une importance particulière dans la fabrication de produits biologiques.
La collecte et l'analyse de produits biologiques qui intègrent des composants sanguins doivent être effectuées conformément à un système de qualité approprié. Des exigences en matière de traçabilité s'appliquent, du donneur (tout en veillant à sa confidentialité) aux étapes applicables à l'établissement de sang, jusqu'à l'établissement où le produit est utilisé.
Les produits biologiques doivent se conformer aux lignes directrices applicables en matière de réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire. Des exigences précises de Santé Canada pour la prise en charge des risques liés à l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) et aux encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) sont décrites dans le document d'orientation :
- Exigences réglementaires visant à réduire au minimum le risque de propagation des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) par l'entremise des matières d'origine animale employées dans la fabrication des médicaments visés à l'annexe D (produits biologiques) disponible sur demande par courriel à bgtd.opic-bpci.dpbtg.sc@hc-sc.gc.ca
Consultez également le document d'orientation de l'ACIA suivant :
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