Annexe 3A des Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication – drogues de l’annexe C (GUI-0026) : Orientation
Sur cette page
- Locaux
- Équipement
- Personnel
- Hygiène
- Analyse des matières premières
- Contrôle de la fabrication
- Service du contrôle de la qualité
- Analyse du matériel d'emballage
- Analyse du produit fini
- Dossiers
- Échantillons
- Stabilité
- Produits stériles
Dans chacune des sections suivantes, les interprétations de Santé Canada de la partie C, titre 2, du Règlement sur les aliments et drogues (règlement) sont fournies. Sauf indication contraire, les interprétations suivantes s'ajoutent à celles indiquées dans les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001).
Locaux
C.02.004
S'assurer que les produits radiopharmaceutiques et les générateurs de radionucléides sont manufacturés, emballés/étiquetés, entreposés et analysés dans des installations pouvant prévenir leur contamination par des sources de radioactivité indésirables (y compris une contamination radionucléidique ou radiochimique).
Identifier les installations servant à la manipulation de la radioactivité et restreindre l'accès au personnel autorisé participant au processus en cours.
S'assurer que la circulation d'air ne pose pas de risque de contamination tout en veillant à la protection nécessaire du produit durant les opérations critiques.
Utiliser :
- des zones à pression positive pour le traitement des produits stériles non radiomarqués
- des zones spécifiques sous pression négative pour les aires posant un risque d'exposition à la radioactivité
S'assurer que les unités de filtration d'air sont réservées à des aires de traitement spécifiques.
Entourer les zones à pression négative ou des enceintes de sécurité (comme une cellule chaude et une boîte à gants à confinement total) d'une zone à pression positive.
Équipement
C.02.005
S'assurer que les produits radiopharmaceutiques et les générateurs de radionucléides sont manufacturés, emballés/étiquetés, entreposés et analysés à l'aide de l'équipement qui prévient toute contamination de la drogue par des sources de radioactivité indésirables (comme une contamination radionucléidique ou radiochimique).
- Il est recommandé d'utiliser des équipements dédiés à la production sur la base de campagne afin de minimiser les risques de contamination croisée
S'assurer que les appareils de mesure de la radioactivité (tels que les étalonneurs de dose de radionucléides et les compteurs gamma) sont disponibles aux fins des opérations de fabrication et de contrôle et qu'ils sont :
- blindés ou situés de manière à éviter toute source de rayonnement de fond;
- étalonnés régulièrement par le personnel compétent pour en assurer l'exactitude et la précision (tenir les registres correspondants);
- ayant fait l'objet d'une qualification d'installation et d'opération (documenter la qualification de l'équipement).
Personnel
C.02.006
En ce qui concerne le manufacturier, l'emballeur/étiqueteur et l'analyste, s'assurer que des personnes qualifiées (ayant l'expérience du produit et des BPF) sont responsables des services de fabrication et de contrôle de la qualité.
Veiller à ce que le personnel travaillant dans des zones où des matières radioactives sont manipulées (y compris les personnes chargées du nettoyage et de l'entretien) reçoive une formation adéquate en matière de radioprotection, conformément aux autres lignes directrices fédérales applicables.
Pour en savoir plus sur la radioprotection, consultez :
- la réglementation et les lignes directrices de la Commission canadienne de sûreté nucléaire (CCSN)
S'assurer que le personnel a reçu une formation appropriée pour la manipulation des matières radioactives.
Hygiène
C.02.007 et C.02.008
S'assurer que le programme d'hygiène comprend des pratiques et des procédures conformément aux autres lignes directrices fédérales applicables.
Pour en savoir plus, consultez :
- la réglementation et les lignes directrices de la CCSN
S'assurer que la surveillance environnementale des aires de travail comprend des programmes ayant trait à la contamination par la radioactivité, les microorganismes et les matières particulaires.
S'assurer que les risques pour la santé posés par les matières et les réactifs utilisés dans la fabrication des produits radiopharmaceutiques et l'exposition aux produits eux-mêmes se reflètent dans les procédures et les contrôles mis en place pour la protection de l'environnement et des personnes.
- Veiller à ce que le personnel porte un habillement approprié avant d'entrer dans l'installation
Surveiller le personnel participant aux activités de production, de contrôle de la qualité et d'entretien afin de déceler toute contamination ou exposition au rayonnement.
Analyse des matières premières
C.02.009 et C.02.010
S'assurer que les colis contenant des matières premières radioactives (comme le molybdène 99) sont traités conformément aux autres lignesdirectrices fédérales applicables à leur arrivée.
Pour en savoir plus sur la radioprotection, consultez :
- la réglementation et les lignes directrices de la CCSN
Le principal objectif du paragraphe C.02.009 (1) est de confirmer l'identité et la pureté des matières premières avant leur utilisation. Cependant, un lot ou lot de fabrication de matières premières contenant un radionucléide dont la demi-vie ne permet pas l'exécution des analyses prévues peut être utilisé dans la fabrication d'une drogue avant la fin des analyses. La disposition prévoit que ces analyses devraient être terminées le plus tôt possible.
- Cette exigence fait habituellement partie de l'examen pour l'autorisation de mise en marché
S'assurer que les matières premières non radioactives fabriquées à l'interne sont accompagnées de documents types de production, comprenant les spécifications, les détails de leur méthode de fabrication et des contrôles utilisés pour s'assurer qu'elles conviennent à leur utilisation.
- Cette exigence fait habituellement partie de l'examen pour l'autorisation de mise en marché
Contrôle de la fabrication
C.02.011 et C.02.012
Procéder à des vérifications de rendement et à des bilans comparatifs des quantités aux étapes appropriées du procédé pour s'assurer que les rendements cadrent avec les limites acceptables.
- Cet énoncé ne s'applique pas aux produits radiopharmaceutiques ni aux générateurs de radionucléides, lorsque les constituants radioactifs se désintègrent avec le temps à un taux qui rend la vérification de rendement et les bilans comparatifs peu réalistes
S'assurer que tous les récipients blindés sont identifiés par le nom du contenu et le numéro de lot ou lot de fabrication en tout temps pendant le traitement.
S'assurer que la formule type d'une drogue radiopharmaceutique emballée comporte également, pour chaque produit, taille et type d'emballage :
- l'activité spécifique et/ou la concentration radioactive (au moment de l'étalonnage)
- le volume total et la radioactivité dans le contenant final
- le type de blindage
Service du contrôle de la qualité
C.02.013 à C.02.015
S'assurer que la personne (ou son substitut autorisé) qui prend les décisions concernant la libération d'un lot spécifique d'une matière première, d'un matériel d'emballage ou d'une drogue de l'annexe C emballée est différente de celle qui fabrique, emballe/étiquette ou vend ce lot.
Garder tous les produits finis en quarantaine et identifiés comme tels, jusqu'à leur libération par le service de contrôle de la qualité.
- Lorsque des essais de stérilité et/ou d'endotoxines sont réalisés sur des lots spécifiques de produits radiopharmaceutiques à courte durée de vie, ces lots peuvent être libérés avant la fin des essais (à condition que ces essais soient complétés le plus tôt possible)
S'assurer que les produits radiopharmaceutiques sont entreposés, transportés et manipulés dans le strict respect de l'autorisation de mise en marché et des autres lignes directrices fédérales applicables.
S'assurer qu'une procédure est en place décrivant les mesures à prendre dans l'éventualité où les résultats d'analyses obtenus ne sont pas satisfaisants ou conformes aux spécifications pour des lots de fabrication qui ont été libérés avant d'avoir terminé les analyses.
- La procédure doit comprendre des dispositions permettant à la personne autorisée de faire rapport à l'autorité réglementaire appropriée
Analyse du matériel d'emballage
C.02.016 et C.02.017
Effectuer une évaluation complète des risques encourus, y compris de tout effet délétère possible sur l'intégrité du produit, avant d'autoriser la réutilisation du blindage de plomb.
- S'assurer que des dispositions précises sont prévues dans l'autorisation de mise en marché
Effectuer des études de compatibilité sur tout matériel qui entre en contact direct avec la drogue.
- Par exemple, les flacons et les bouchons destinés aux drogues sans radionucléide entraîneur
Analyse du produit fini
C.02.018 et C.02.019
S'assurer que les spécifications écrites comprennent la description de la drogue sous forme posologique, laquelle inclut toutes les propriétés et qualités (par exemple, radioactivité totale, activité spécifique ou concentration radioactive), ainsi que les tolérances.
- Inclure une description de tous les essais ou toutes les analyses utilisés pour déterminer ces propriétés et attributs (suffisamment détaillée pour en permettre l'exécution par le personnel qualifié)
- S'assurer que les analyses comprennent la surveillance de l'éluat du générateur
Effectuer des tests de stérilité et/ou d'endotoxine sur des lots de fabrication de produits radiopharmaceutiques à courte durée de vie conformément aux spécifications du produit fini.
- Ces lots peuvent être libérés avant que les tests de stérilité et/ou d'endotoxine soient terminés, à condition qu'à la fois :
- le processus global ait été validé à l'avance
- les tests soient terminés le plus tôt possible
Analyser les lots de fabrication de produits radiopharmaceutiques contenant des radionucléides de longue demi-vie pour tous les paramètres d'essai ou d'analyse avant leur libération (si le temps le permet) pour s'assurer qu'ils sont conformes aux spécifications du produit fini.
Produits radiopharmaceutiques et générateurs de radionucléides dont la durée de vie utile ne dépasse pas 30 jours
Des exemptions en matière d'analyses de confirmation et d'analyses d'identité s'appliquent à l'emballeur-étiqueteur, au distributeur ou à l'importateur de produits radiopharmaceutiques et de générateurs de radionucléides dont la durée de vie utile n'excède pas 30 jours. Ces exemptions s'appliquent si l'emballeur-étiqueteur, le distributeur ou l'importateur a la preuve que la drogue a été à la fois :
- analysée en fonction des spécifications établies à son égard
- elle n'a pas été transportée ou entreposée dans des conditions pouvant nuire à sa qualité
Les produits radiopharmaceutiques et les générateurs de radionucléides importés dont la durée de vie utile ne dépasse pas 30 jours peuvent être expédiés directement au point d'utilisation (comme les services de médecine nucléaire). Le transport direct facilite l'accessibilité à ces produits radiopharmaceutiques et à ces générateurs de radionucléides. Il permet également de réduire au minimum le risque d'exposition potentielle en maintenant la chaîne de distribution la plus simple possible.
Toutefois, avant d'importer le médicament, l'importateur doit :
- recevoir et examiner la documentation démontrant que la drogue est conforme aux spécifications de la drogue
- mettre en place des mesures pour s'assurer que toutes les exigences du Règlement sur les aliments et drogues (Règlement) pour l'importation de la drogue sont respectées
- identifier les rôles et les responsabilités et avoir conclu des ententes sur la qualité appropriées entre toutes les parties, y compris le manufacturier étranger, l'importateur et le destinataire du produit
Pour obtenir des renseignements sur les ententes sur la qualité, consultez :
L'importateur doit libérer le produit avant qu'il ne soit administré au patient. La libération du produit, ainsi que certaines autres activités (par exemple, l'examen et l'approbation des spécifications, l'expédition, l'entreposage et d'autres documents) peuvent être effectuées à distance par l'importateur.
Dans certains cas, l'Agence des services frontaliers du Canada (ASFC) renverra un envoi à Santé Canada pour vérifier si les exigences d'importation sont respectées. Nous recommandons que les envois directs soient accompagnés des renseignements suivants :
- Une déclaration indiquant que l'importateur expédie directement au point d'utilisation et non à l'entrepôt de l'importateur
- La facture qui comprend le numéro de licence d'établissement de produits pharmaceutiques (LEPP) de l'importateur
- Une copie de la LEPP de l'importateur
Pour en savoir plus sur l'importation de produits de santé au Canada, consultez :
Dossiers
C.02.020 à C.02.024
Pour chaque drogue visée à l'annexe C qui est importée, des sommaires détaillés de l'autorisation de mise en marché pour les procédures courantes de fabrication, d'emballage/étiquetage et d'analyses doivent être conservés au Canada.
Échantillons
C.02.025 et C.02.026
Les manufacturiers de drogues doivent conserver un échantillon de chaque lot ou lot de fabrication d'une matière première radioactive entrant dans la fabrication de cette drogue pendant une période de 3 mois après la dernière utilisation de ce lot ou lot de fabrication dans la fabrication de la drogue (à moins d'indications contraires sur la LEPP manufacturier).
- Les conditions permettant de spécifier la conservation des échantillons de matières premières sur la LEPP peuvent être liées notamment à une demi-vie physique courte, de très petites quantités de matières premières et des expositions à une quantité excessive de radiation résultant du processus de conservation
- Ces considérations doivent normalement faire l'objet d'une demande écrite au moment d'autoriser la mise en marché d'un produit en particulier et être basées sur des justifications appropriées
Les distributeurs (visés à l'alinéa C.01A.003b)) et les importateurs d'une trousse doivent conserver au Canada un échantillon de chaque lot ou lot de fabrication de la trousse emballée/étiquetée pendant au moins 1 an après la date limite d'utilisation indiquée sur l'étiquette de la trousse.
- À moins d'indications contraires sur la LEPP du distributeur ou de l'importateur
Stabilité
C.02.027 et C.02.028
Produire des données sur la stabilité d'une drogue avant sa mise en marché et avant que des modifications importantes susceptibles de modifier la durée de conservation du produit ne soient apportées à la formulation, aux procédés de fabrication ou au matériel d'emballage.
Toute modification significative dans la source du radionucléide ou les constituants de l'emballage nécessitera une nouvelle évaluation de la stabilité.
- Établir la durée de conservation des trousses non reconstituées à partir de la date et de l'heure de leur fabrication
- Établir la durée de conservation des produits radiopharmaceutiques ou des générateurs à partir de la date et de l'heure de fabrication ou d'étalonnage
- Établir la durée de conservation des trousses reconstituées à partir du radiomarquage ou de l'étalonnage
- S'assurer que le protocole de stabilité est conçu de façon à ce que les données tiennent compte au moins de l'activité spécifique la plus élevée, de la radioactivité totale ou de la concentration radioactive destinée à être utilisée dans la préparation du produit radiopharmaceutique
- Cette conception suppose que la stabilité des échantillons des conditions intermédiaires est représentée
- Démontrer la stabilité des trousses reconstituées en effectuant une reconstitution dans des conditions extrêmes et en effectuant des analyses de la pureté/impureté radiochimique, du pH et de l'apparence, au moment de la reconstitution et à l'expiration de la drogue reconstituée
- Si la drogue reconstituée doit être transvidée dans un récipient secondaire ou dans une seringue pour entreposage ou distribution, la stabilité et/ou la compatibilité dans ce récipient ou seringue doit être validée
Si une drogue est transvidée dans un second récipient, démontrer la stabilité pour la durée d'entreposage dans ce récipient.
- Déterminer la stabilité de la forme posologique dans son emballage final
S'assurer de la disponibilité des données sur la stabilité confirmant la durée de conservation indiquée sur l'étiquette du produit dans son récipient final.
Veiller à ce que des données sur la stabilité soient disponibles pour les produits radiopharmaceutiques fournis dans des fioles multidose afin de démontrer que des pénétrations multiples de la fiole ne compromettent pas la stabilité de la drogue jusqu'à sa durée de conservation indiquée sur l'étiquette du produit.
Remarque : Ces exigences de stabilité sont assujetties à l'autorisation de mise en marché.
Produits stériles
C.02.029
Fabriquer les produits radiopharmaceutiques dans des systèmes aseptiques qualifiés qui assurent un environnement de classe A, comme des hottes à écoulement unidirectionnel (flux laminaire) ou des boîtes à gants à confinement total.
Les activités exécutées dans les aires ou systèmes aseptiques peuvent comprendre :
- l'ajout aseptique d'un diluant stérile à une fiole stérile à l'aide d'une seringue
- le raccordement aseptique de composantes et d'appareils stériles, comme :
- relier une seringue stérile ou un dispositif de filtration stérile à une aiguille stérile
- insérer une aiguille stérile dans une fiole à travers un bouchon aseptisé et toute pénétration à l'intérieur d'un système de fermeture de contenant scellé ou création d'une ouverture dans un tel système après remplissage, comme dans le cas de certaines techniques d'échantillonnage post-remplissage
S'assurer que la vitesse de l'air dans les aires aseptiques (par exemple, les hottes à flux laminaire) est suffisante pour chasser les particules solides de l'aire de remplissage et de fermeture :
- Dans la mesure du possible, s'assurer que la configuration de l'équipement ne perturbe pas le flux laminaire
- Séparer les différentes aires de fabrication par des barrières physiques dans la mesure du possible et les compléter par des barrières physiques partielles (par exemple, des rideaux d'air), au besoin
Exécuter la synthèse radiochimique et la purification par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) dans une cellule chaude avec un environnement de classe B ou C :
- La cellule chaude devrait démontrer un niveau élevé de propreté de l'air par l'utilisation de filtres pour l'alimentation de l'air et être placée dans une pièce avec conditions de l'air de classe C, au minimum
- Toutes les activités aseptiques doivent être effectuées dans un environnement de classe A
Prendre des mesures supplémentaires pour réduire la contamination au minimum dans les cas où la stérilisation terminale à la vapeur n'est pas possible ou pratique (en raison de la courte demi-vie physique du radionucléide ou de l'instabilité thermique de la drogue). Les mesures peuvent comprendre l'utilisation de systèmes de fabrication fermés et la filtration stérile.
- Valider l'équivalence de ces mesures et s'assurer que les opérations de remplissage subséquentes (ou toute autre opération impliquant l'ouverture ou une introduction dans des récipients fermés stériles) sont effectuées dans des conditions aseptiques
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