Annexe 7 aux lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication - certaines drogues en vente libre (GUI-0066) : Orientation

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• Interprétations modifiées
• Personnel
• Hygiène
• Analyse des matières premières
• Contrôle de la fabrication
• Service du contrôle de la qualité
• Analyse du produit fini
• Stabilité

Interprétations modifiées

Les interprétations qui suivent remplacent les interprétations énoncées dans le Guide sur les bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001).

Personnel

C.02.006
L'interprétation 1(a) et (d) associée aux exigences en matière de formation et d'expérience du personnel est remplacée par ce qui suit (afin de clarifier les attentes à l'égard de certaines drogues en vente libre) :

1. La personne responsable de votre service du contrôle de la qualité (si vous êtes un fabricant, un emballeur-étiqueteur, un analyste, un importateur ou un distributeur) et la personne responsable de votre service de fabrication (si vous êtes un fabricant ou un emballeur-étiqueteur) :
   
   1. doit détenir :
      1. un diplôme d'une université canadienne ou un diplôme reconnu comme équivalent par une université canadienne ou un organisme d'accréditation canadien dans un domaine scientifique lié au travail effectué et une expérience pratique dans son domaine de responsabilité
      2. dans le cas d'un importateur ou d'un distributeur, un diplôme, un certificat ou une autre preuve de qualification officielle décernée à l'achèvement d'un programme d'études d'un collège ou d'un institut technique dans un domaine scientifique lié au travail effectué combiné à une expérience pratique pertinente d'au moins 2 ans
   4. peut déléguer ses tâches et ses responsabilités (par exemple, pour couvrir tous les quarts de travail) à une personne qualifiée, tout en demeurant responsable de ces tâches et responsabilités :
      1. dans le cas d'un fabricant, d'un emballeur-étiqueteur ou d'un analyste, la personne doit être titulaire d'un diplôme, d'un certificat ou d'une autre preuve de qualification officielle décernés à l'achèvement d'un programme d'études d'une université, d'un collège ou d'un institut technique dans un domaine scientifique lié au travail à effectuer, le tout combiné à une expérience pratique pertinente d'au moins 2 ans
      2. dans le cas d'un importateur ou d'un distributeur, la personne doit avoir la formation académique et l'expérience nécessaires

Hygiène

C.02.007
Les interprétations 3.a et 3.e associées aux exigences de validation du nettoyage sont remplacées par ce qui suit :

• 3.a Nettoyer les parties de l'équipement de fabrication et de remplissage qui sont en contact direct avec le produit de façon à ce qu'il n'y ait jamais de résidus visibles du produit ou d'agent de nettoyage. Protéger tout l'équipement de la contamination et le garder propre et sec. En ce qui concerne les pastilles pour la gorge, rince-bouches et autres produits vulnérables, il faut contrôler le niveau de contamination microbienne et s'assurer de l'absence de microorganismes indésirables.
• 3.e Veiller à ce que les méthodes de détection des résidus ou des contaminants dans l'évaluation du nettoyage s'avèrent exactes et cohérentes. La démonstration de la cohérence devrait inclure une évaluation analytique satisfaisante des paramètres, comme l'exactitude, la précision et la linéarité de diverses analyses d'échantillons dont les caractéristiques sont connues.

Analyse des matières premières

C.02.009
L'interprétation 3 associée aux spécifications est remplacée par ce qui suit (pour clarifier les cas où des normes internes sont acceptables pour les ingrédients non médicinaux) :

3. Veiller à ce que les spécifications des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) respectent les versions actuelles de tout ce qui suit :
   
   1. L'autorisation de mise en marché
   2. Une pharmacopée reconnue
      
      1. Le cas échéant, inclure les autres propriétés ou qualités non visées par la pharmacopée (par exemple, la dimension particulaire, le polymorphisme, la densité) dans les spécifications
      2. Lorsqu'une pharmacopée reconnue (annexe B de la Loi sur les aliments et drogues) renferme une spécification relative à la teneur microbienne, inclure cette exigence

Les spécifications fondées sur une norme interne relative aux autres matières premières sont permises si celles-ci respectent l'autorisation de mise en marché actuelle de la drogue.

L'interprétation 4 associée aux exigences relatives à l'eau purifiée est remplacée par :

4. Veiller à ce que l'eau utilisée dans la formulation de toute drogue pour laquelle il existe une monographie de pharmacopée (annexe B de la Loi sur les aliments et drogues) respecte les exigences de cette monographie.

Lorsque des produits médicamenteux ne figurent pas dans une monographie de pharmacopée, l'eau utilisée dans leur formulation doit respecter les spécifications fondées sur des principes physiques et chimiques rigoureux. Ces spécifications doivent comprendre des exigences pour le dénombrement microbien total, lequel ne devrait pas dépasser 100 unités formatrices de colonies (ufc)/millilitre (ml). Pour les préparations orales, il faut veiller à l'absence de Escherichia coli et Salmonella. Pour les préparations topiques, il faut veiller à l'absence de Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa.

L'interprétation 7 associée aux exigences de validation des méthodes d'analyse est remplacée par ce qui suit :

7. Veiller à ce que les méthodes d'analyse donnent des résultats exacts et cohérents. La démonstration de la cohérence devrait inclure une évaluation analytique satisfaisante des paramètres comme l'exactitude, la précision et la linéarité de diverses analyses d'échantillons dont les caractéristiques sont connues.

L'interprétation 11 associée aux exigences d'analyse de chaque contenant d'un lot de matières premières est remplacée par ce qui suit :

11. En plus de l'échantillonnage requis à l'interprétation 9 :
    1. Analyser chaque contenant d'un lot d'IPA aux fins de déterminer son contenu en utilisant une analyse d'identité discriminante spécifique
    2. Plutôt que d'effectuer le test d'identité pour chaque contenant, vous pouvez l'effectuer à l'aide d'un échantillon composite (prélevé de chaque contenant), pourvu que les conditions suivantes soient respectées :
       1. Un test satisfaisant est en place
       2. Le nombre de contenants pour chaque échantillon composite ne dépasse pas 10
       3. Une analyse de teneur est effectuée sur chaque échantillon composite
    3. Plutôt que d'effectuer l'analyse d'identité pour chaque contenant, il est acceptable de l'effectuer seulement sur un pourcentage des contenants, à condition de pouvoir prouver qu'aucun contenant d'IPA n'a été incorrectement étiqueté :
       1. L'interprétation 11.c s'applique si l'IPA provient d'un fabricant ou d'une usine qui fabrique un seul produit. Elle s'applique aussi si la matière première provient directement du fabricant (ou dans un contenant scellé du fabricant) dont la fiabilité est prouvée. Dans ce cas, des vérifications régulières du système d'assurance de la qualité doivent être effectuées par l'acheteur ou le fabricant de la drogue ou en son nom
       2. Les preuves disponibles devraient inclure un rapport de vérification sur place du fournisseur effectué par une personne qui satisfait aux exigences décrites à l'interprétation 1 de l'article C.02.006 « Personnel ». Le rapport de vérification devrait au moins porter sur ce qui suit :
          • La nature et la situation du fabricant et du fournisseur ainsi que leur compréhension des exigences de l'industrie pharmaceutique en matière de BPF
          • Le système d'assurance de la qualité du fabricant de la matière première
          • Les conditions de fabrication dans lesquelles la matière première est produite et contrôlée
       3. Pourvu que vous répondiez aux exigences énoncées aux interprétations 11.c.i, vous pouvez effectuer des analyses d'identité sur des échantillons représentatifs. Vous devriez statistiquement déterminer le nombre d'échantillons à prélever pour préparer l'échantillon représentatif et indiquer ce nombre dans un plan d'échantillonnage. Vous devriez aussi déterminer le nombre d'échantillons individuels pouvant être mélangés pour former un échantillon composite, en tenant compte de la nature de la matière, des connaissances du fournisseur et de l'homogénéité de l'échantillon composite
       4. L'interprétation 11.c ne s'applique pas lorsque l'IPA est fourni par des intermédiaires (tels que des courtiers) lorsque la source de fabrication est inconnue ou ne fait pas l'objet de vérifications
    4. Veiller à ce que chaque contenant d'un lot soit échantillonné et à ce que son contenu soit positivement identifié lorsque la matière première est traitée de quelque façon substantielle que ce soit (par exemple, réemballée par une tierce partie) après avoir quitté le lieu de sa fabrication.

Contrôle de la fabrication

C.02.011
L'interprétation 13.b associée à la validation des procédures de conversion pour la fabrication ou l'emballage-étiquetage de produits non médicinaux est remplacée par ce qui suit :

• 13.b. Dans certains cas, des produits non médicinaux similaires peuvent être fabriqués ou emballés-étiquetés dans une aire ou avec de l'équipement qui sert également à la production de produits pharmaceutiques. Si tel est le cas, les procédures de conversion doivent être efficaces, évaluées et approuvées avant leur implantation.

Les interprétations 22 à 24 associées à l'exigence de la validation des procédés de production critiques sont remplacées par ce qui suit :

Uniformité des procédés

22. Veiller à ce que les procédés de fabrication donnent des résultats cohérents. Le responsable du service du contrôle de la qualité doit aussi approuver ces procédés de fabrication. Pour la démonstration de la cohérence, inclure une évaluation de la documentation de lot, des vérifications en cours de fabrication, des résultats d'analyses du produit fini et des résultats d'analyses supplémentaires pour un minimum de 3 lots consécutifs (le cas échéant).
23. Préparer, évaluer, approuver et tenir à jour un rapport écrit qui comprend les résultats et les conclusions de l'évaluation.
24. Évaluer les modifications apportées aux procédés de fabrication, à l'équipement, aux matériaux et aux fournisseurs pouvant avoir une incidence sur la qualité du produit ou sur la reproductibilité du procédé avant leur mise en œuvre.

C.02.012
L'interprétation 12.b.i associée aux responsabilités de validation des méthodes d'analyse et des procédés de production dans les ententes écrites est remplacée par ce qui suit :

1. 12.b. L'entente doit inclure les éléments suivants :
   
   1. Une description des personnes responsables des tâches suivantes :
      • Rédaction et approbation des spécifications touchant les matières premières, le matériel d'emballage et les produits finis
      • Achat, échantillonnage, analyse et relâche des matières premières et du matériel d'emballage
      • Rédaction et approbation des formules types de fabrication et d'emballage
      • Production, contrôle de la qualité et contrôles en cours de fabrication
      • Garantie que toutes les méthodes d'analyse donnent des résultats exacts et cohérents
      • Garantie que les procédés de production donnent des résultats cohérents
      • Supervision du programme de stabilité
      • Supervision de la logistique et des conditions de transport et d'entreposage
      • Préparation de sections spécifiques de l'examen annuel de la qualité des produits

Service du contrôle de la qualité

C.02.015
L'interprétation 8.e et 8.l.iv associée à la validation des méthodes d'analyse est remplacée par ce qui suit :

• 8.e. Il a été démontré que toutes les méthodes d'analyse donnent des résultats exacts et cohérents. Un laboratoire qui utilise une méthode d'analyse où le laboratoire n'effectue pas la validation d'origine (par exemple, l'utilisation d'une méthode d'analyse de pharmacopée) devrait vérifier la pertinence de la méthode d'analyse. Toutes les analyses décrites dans l'autorisation de mise en marché devraient être effectuées selon les méthodes approuvées.
  1. Le transfert de la méthodologie d'analyse d'un laboratoire à un autre devrait inclure une évaluation permettant de vérifier si les méthodes d'analyse sont conformes à l'autorisation de mise en marché. Une analyse des écarts devrait être effectuée et documentée afin de cerner toute autre exigence de validation avant d'amorcer le processus de transfert technique.
  2. Le transfert de la méthodologie d'analyse devrait être décrit dans un protocole écrit. Cela devrait comprendre les paramètres suivants :
     • La méthode d'analyse pertinente faisant l'objet d'un transfert
     • Les autres exigences en matière de formation
     • Les normes et les échantillons devant être analysés par les 2 laboratoires
     • toute condition particulière de traitement, de transport et d'entreposage associée aux éléments d'analyse
     • les analyses à exécuter
     • les critères d'acceptation
  3. Les écarts par rapport au protocole devraient être examinés avant de fermer le processus de transfert technique. Le rapport de transfert technique devrait documenter les résultats comparatifs du procédé et cerner les domaines nécessitant une réévaluation approfondie des méthodes d'analyse.
• 8.l.iv Les aspects techniques de l'entente doivent être rédigés par du personnel qualifié possédant des connaissances appropriées en matière d'analyses de laboratoire et de BPF. L'entente doit :
  1. permettre la vérification des installations et des opérations du laboratoire externe
  2. décrire clairement (au minimum) qui est responsable de :
     1. superviser la collecte, le transport et les conditions d'entreposage des échantillons avant l'analyse
     2. conserver les échantillons des études de stabilité à une température et à un taux d'humidité prédéterminés, le cas échéant
     3. mettre à l'essai les méthodes, les limites et l'évaluation des méthodes d'analyse pour en vérifier l'exactitude et la cohérence
     4. conserver les résultats des analyses et les documents à l'appui (des directives supplémentaires se trouvent à l'article C.02.021)

Analyse du produit fini

C.02.018
L'interprétation 2 associée aux exigences de validation des méthodes d'analyse est remplacée par ce qui suit :

2. Veiller à ce que toutes les méthodes d'analyse donnent des résultats exacts et cohérents conformément à l'autorisation de mise en marché. La démonstration de la cohérence devrait inclure une évaluation analytique satisfaisante des paramètres comme l'exactitude, la précision et la linéarité de diverses analyses d'échantillons dont les caractéristiques sont connues.

C.02.019
En plus de l'interprétation 4 :

4. Bâtiments autorisés par des régions ou des pays reconnus (Liste des pays ou régions étrangers et de leurs organismes de réglementation pour l'application du paragraphe C.02.019(5) du Règlement sur les aliments et drogues) :
   1. Si vous êtes un distributeur ou un importateur d'une drogue figurant à la colonne 1 de la Liste de drogues vendues sans ordonnance pour lesquelles les analyses requises en vertu des paragraphes C.02.019(1) et (2) du Règlement sur les aliments et drogues ne s'appliquent pas qui sont fabriqués et emballés-étiquetés au Canada ou dans une région ou un pays reconnu et analysés dans une région ou un pays reconnu, ce qui suit s'applique :
      1. Les noms du fabricant, de l'emballeur-étiqueteur et de l'analyste doivent figurer sur votre licence d'établissement de produits pharmaceutiques (LEPP). De plus amples renseignements sont présentés dans le document de référence Comment démontrer la conformité des établissements étrangers avec les bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0080)
      2. La drogue figurant à la colonne 1 doit uniquement contenir des ingrédients actifs figurant à la colonne 2 et chaque quantité correspondante doit être indiquée à la colonne 3 de la Liste de drogues vendues sans ordonnance pour lesquelles les analyses requises en vertu des paragraphes C.02.019(1) et (2) du Règlement sur les aliments et drogues ne s'appliquent pas
      3. Le distributeur ou l'importateur doit conserver une copie du certificat de lot pour chaque lot de drogue reçu afin de démontrer qu'elle se conforme aux spécifications du produit fini. Les Exigences internationales harmonisées pour la certification d'un lot sont un bon exemple de format acceptable utilisé par nos partenaires signataires d'un ARM, mais qui est également acceptable pour l'importation de ces produits
      4. Une réanalyse, y compris une analyse d'identité et une analyse de confirmation, n'est pas requise pour les drogues qui sont fabriquées, emballées-étiquetées et analysées dans une région ou un pays reconnu

Remarque : Si une activité visée par une licence (comme la fabrication, l'emballage, l'étiquetage ou l'analyse) est menée dans une région ou un pays non reconnu, les attentes en matière d'analyse décrites dans la section sur les bâtiments se trouvant dans des pays non signataires d'un ARM s'appliqueront automatiquement après la réception du produit au Canada.

2. Vous pouvez expédier les drogues directement à une personne autre qu'un importateur ou un distributeur (un détaillant, par exemple) si :
   • vous êtes un importateur de drogues figurant à la colonne 1 de la Liste de drogues vendues sans ordonnance pour lesquelles les analyses requises en vertu des paragraphes C.02.019 (1) et (2) du Règlement sur les aliments et drogues ne s'appliquent pas
   • les drogues proviennent de régions ou pays reconnus (Liste des pays ou régions étrangers et de leurs organismes de réglementation pour l'application du paragraphe C.02.019(5) du Règlement sur les aliments et drogues)

• Vous pouvez expédier les drogues à condition que les exigences suivantes soient respectées avant l'importation :
  1. l'importateur doit recevoir et examiner la documentation afin de déterminer si la drogue se conforme aux spécifications et au document type de production pour ce genre de drogue avant la vente du produit par la personne qui recevra directement la drogue
  2. l'importateur devrait disposer de mesures pour s'assurer que toutes les exigences du Règlement sur les aliments et drogues sont respectées, notamment en dressant la liste des rôles et des responsabilités et en concluant des ententes relatives à la qualité avec toutes les parties, y compris le fabricant étranger, l'importateur et la personne (le détaillant) qui recevra le produit

Pour obtenir de l'information sur les ententes relatives à la qualité, veuillez consulter la section C.02.012.

Stabilité

C.02.027
L'interprétation 1 associée aux exigences de détermination de la stabilité conformément aux lignes directrices de Santé Canada et de l'International Council for Harmonisation (ICH) est remplacée par ce qui suit :

1. Déterminer la stabilité d'une drogue avant sa mise en marché. La stabilité de la drogue doit également être déterminée avant d'apporter des changements importants à la formulation, aux méthodes de fabrication ou aux matériaux d'emballage qui pourraient avoir une incidence sur la durée de conservation de la drogue. Vous devriez déterminer la stabilité conformément aux lignes directrices de Santé Canada et de l'ICH.

L'interprétation 9 associée à l'exigence de validation des méthodes d'analyse conformément aux lignes directrices de l'ICH est remplacée par ce qui suit :

9. Veiller à ce qu'il ait été démontré que toutes les méthodes d'analyse utilisées pour évaluer la stabilité donnent des résultats exacts et cohérents. La démonstration de la cohérence devrait inclure une évaluation analytique satisfaisante des paramètres comme l'exactitude, la précision et la linéarité de diverses analyses d'échantillons dont les caractéristiques sont connues.

Les essais doivent indiquer la stabilité (c'est-à-dire qu'ils doivent être suffisamment spécifiques pour permettre la détection et la quantification des produits de dégradation et la distinction entre substances dégradées et substances non dégradées). Veiller à ce que les limites pour chaque produit de dégradation spécifié et non spécifié ainsi que pour l'ensemble des produits de dégradation soient conformes à l'autorisation de mise en marché.

Les interprétations 10 et 12 associées à l'exigence d'évaluation des données de stabilité conformément aux lignes directrices de l'ICH sont remplacées par ce qui suit :

10. Veiller à ce que la durée de conservation soit attribuée conformément à l'évaluation statistique appropriée des données de stabilité. Vérifier la durée de conservation à l'aide de données de stabilité additionnelles à long terme, au fur et à mesure que ces données deviennent disponibles.
12. Dans le cas des produits importés, les études de stabilité provenant d'établissements étrangers sont acceptables à condition qu'elles respectent les exigences des directives de Santé Canada à propos de la stabilité et que l'établissement puisse prouver qu'il se conforme aux BPF. L'importateur/distributeur qui est responsable de la qualité devrait s'assurer que les protocoles d'étude respectent l'autorisation de mise en marché. Il doit aussi examiner, mettre à jour et conserver les résultats en matière de stabilité.

C.02.028
L'interprétation 3 associée aux méthodes des extrêmes et de la matrice, conformément à l'ICH en ce qui a trait au programme permanent de stabilité, est remplacée par ce qui suit :

3. Inclure au moins un lot de chaque concentration d'une drogue dans le programme permanent de stabilité en tout temps. Il faut tenir compte de la taille de l'emballage lors du choix des lots à inclure. Vous pouvez appliquer le principe des méthodes des extrêmes et de la matrice si cela est justifié.

Remarque : Des modifications mineures apportées aux formulations (par exemple, ajout, suppression ou remplacement d'un parfum, d'une saveur ou d'une couleur) peuvent être acceptables sans avoir à présenter de nouvelles données sur la stabilité. Vous devez toutefois mener des tests de stabilité continus sur la formulation modifiée afin de démontrer que la modification proposée n'a pas d'incidence sur la qualité de la drogue. Vous pouvez mener ces études pendant la commercialisation du produit modifié.