Annexe 3B aux Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication – Produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons

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Organisation : Santé Canada

Date publiée : Septembre 2020

Table des matières

Le tableau suivant témoigne des deux types d'icônes utilisés dans le présent document et de la façon de les utiliser.

Important : Renseignement clé ou avertissement que les gens doivent connaître.

Renseignements : Renseignements additionnels comme des devis et des références juridiques.

À propos du présent document

1. But

Le présent document est destiné aux personnes qui travaillent avec des produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (PREP), tel que les personnes suivantes :

  • manufacturiers
  • emballeurs
  • étiqueteurs
  • analystes
  • distributeurs
  • importateurs

Il s'agit d'une annexe à la dernière version des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001) et des Bonnes pratiques de fabrication des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) – (GUI-0104). Il vous aidera à comprendre le Titre 2, Partie C, du Règlement sur les aliments et drogues (le Règlement) et à vous y conformer. Vous trouverez les définitions de termes utilisés dans les présentes lignes directrices à l'appendice A.

2. Portée

Les présentes lignes directrices s'appliquent aux produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (PREP), lesquels comprennent les générateurs de radionucléides émetteurs de positrons (« générateurs »).

Les dispositions précisées aux articles C.02.019, C.0.025 et C.02.026 du présent document ne s'appliquent pas aux PREP utilisés dans le cadre d'études de recherche fondamentale ou d'essais cliniques sur des sujets humains. Vous trouverez de plus amples renseignements à ce sujet à l'alinéa C.03.311i) ou C.05.010j) du Règlement. En ce qui concerne les PREP utilisés dans le cadre d'études de recherche fondamentale ou d'essais cliniques sur des sujets humains, le présent document d'orientation doit être lu en parallèle avec l'Annexe 13 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication Médicaments utilisés dans les essais cliniques (GUI-0036). Dans ces cas précis, le terme « autorisation d'essai clinique » peut être utilisé de manière interchangeable avec le terme « autorisation de mise en marché », employé dans le présent document pour en faciliter la lecture.

La portée du présent document ne comprend pas les éléments suivants :

Licence d'établissement — Pour comprendre comment vous conformer aux exigences des bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour obtenir une licence d'établissement, consultez le Document d'orientation sur les licences d'établissement de produits pharmaceutiques (GUI-0002).

Les principes et les concepts des BPF adoptés à l'échelle internationale pour les produits radiopharmaceutiques et les PREP ont été pris en compte dans l'élaboration de la présente annexe. (Consultez l'Appendice B – Références pour connaître les documents d'orientation connexes sur les BPF internationales pour les produits radiopharmaceutiques.)

Tableau 1 : Application des BPF pour la fabrication de produits radiopharmaceutiques
Type d'activité Autre que les BPFTableau 1 Note de bas de page 1 Assujettie aux BPF
Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001), Bonnes pratiques de fabrication des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) (GUI-0104) et annexes pertinentes selon le cas avec une augmentation des exigences de BPF de la première à la dernière étape de fabrication.
Fabrication de PREP Production par cyclotron, par accélérateur ou par réacteur Synthèse chimique Purification Traitement, formulation et remplissage Stérilisation finale ou remplissage aseptique
Fabrication de générateurs de radionucléides émetteurs de positrons Production par cyclotron, par accélérateur ou par réacteur Fabrication
Tableau 1 Note de bas de page 1

La cible, la matière cible et le système de transfert à partir d'un cyclotron peuvent être soumis à une surveillance dans le cadre des BPF. Le présent document d'orientation pain contribuera à préciser les attentes. La production in situ par cyclotron (par exemple, la production d'oxygène‑15 dans les limites de la cible) d'une ingrédient actif , d'un produit fini ou de l'un de ses intermédiaires est assujettie aux BPF.

Tableau 1 Retour à la référence de la note de bas de page 1

Le manufacturier de produits radiopharmaceutiques doit décrire et justifier les lignes directrices sur les BPF qui s'appliquent aux étapes précises de transformation ou de fabrication qui définissent la fabrication de :

  • l'ingrédient actif (GUI-0104)
  • la forme posologique finale (GUI-0001)

Les exigences en matière de radioprotection sont hors de la portée de la présente annexe. Pour obtenir de plus amples renseignements sur la radioprotection, veuillez consulter le site Web de la Commission canadienne de sûreté nucléaire (CCSN) et examiner ses règlements, politiques et documents d'orientation.

Pour obtenir une orientation sur d'autres drogues visées à l'annexe C, consultez l'Annexe 3A à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues à l'Annexe C (GUI-0026).

3.  Introduction

Les produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (PREP) sont énumérés à l'annexe C de la Loi sur les aliments et drogues (la Loi) et réglementés aux termes de la Partie C, du Règlement. Les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001) et les Bonnes pratiques de fabrication des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) (GUI-0104) s'appliquent à ces drogues. Toutefois, certaines drogues ont des propriétés uniques qui exigent une orientation supplémentaire. La présente annexe explique les aspects des BPF pertinents pour les PREP.

Les PREP ont des caractéristiques uniques de production, de contrôle de la qualité et de manipulation. Ils sont utilisés en tomographie par émission de positrons (TEP) comme agents diagnostiques et comme outils de recherche. En plus des impuretés chimiques, le produit fini peut contenir des impuretés d'origine radioactive (comme les impuretés radionucléidiques et/ou radiochimiques). Ces impuretés peuvent avoir un effet nocif sur l'utilité, la qualité, la sécurité et la fiabilité d'une drogue comme agent diagnostique et possiblement sur la dose de rayonnement au patient.

La plupart des PREP ont une demi-vie relativement courte et, par conséquent, une courte durée de conservation. Ils sont souvent administrés aux patients peu de temps après leur fabrication (production). La mise en circulation du produit peut être nécessaire avant l'exécution de certains essais de contrôle de la qualité afin de maintenir la dose radioactive appropriée. Pour ces raisons, il est crucial d'évaluer continuellement l'efficacité du programme d'assurance de la qualité des PREP.

Les présentes lignes directrices interprètent les exigences des BPF au Titre 2, Partie C, du Règlement. Santé Canada les a élaborées en consultation avec les intervenants.

À moins d'avis contraire dans la présente annexe, toutes les interprétations qui figurent dans les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001) ou les Bonnes pratiques de fabrication des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) (GUI-0104) s'appliquent également aux PREP.

Pour éviter la répétition, seules les interprétations qui s'ajoutent à celles qui figurent dans les documents GUI-0001 ou GUI-0104, ou qui en diffèrent, figurent dans la présente annexe.

Les documents d'orientation comme celui-ci visent à aider l'industrie et les professionnels de la santé à comprendre comment se conformer aux règlements. Ils fournissent également une orientation au personnel de Santé Canada de sorte que les règles sont appliquées de façon équitable, uniforme et efficace dans l'ensemble du Canada.

Santé Canada inspecte les établissements afin d'évaluer leur conformité à la Loi et aux règlements connexes. Lorsque nous ferons une inspection, nous utiliserons le présent document comme guide pour évaluer votre conformité aux exigences des BPF.

Ces lignes directrices ne constituent pas la seule interprétation possible des BPF. Elles ne visent pas à couvrir tous les cas possibles. Nous tiendrons compte d'autres façons de se conformer aux règlements des BPF avec la justification scientifique appropriée. De même, à mesure qu'émergent de nouvelles technologies, différentes approches peuvent être requises. Pour les PREP à des fins d'études ou de recherche, vous pourriez examiner d'autres documents d'orientation, comme la pharmacopée des États-Unis, en particulier le chapitre 823, Positron Emission Tomography Drugs for Compounding, Investigational, and Research Uses.

La fabrication de drogues utilisées en TEP peut être réalisée à petite échelle, comme dans les établissements de santé provinciaux. Il peut être important pour les intervenants de noter qu'aucune interdiction n'empêche l'échange d'information scientifique entre les groupes d'intervenants.

Lorsque l'information échangée est pertinente, elle peut être appliquée dans plus d'un établissement afin de favoriser la conformité au Règlement. Cette information peut contribuer à réduire les divers fardeaux propres à chaque établissement, allant de la qualification des fournisseurs à la justification du délai autorisé avant de procéder aux analyses de stérilité. Veiller à ce que les dossiers soient tenus de façon appropriée afin de satisfaire aux exigences réglementaires.

Les documents d'orientation sont de nature administrative et n'ont pas force de loi. Pour cette raison, ils permettent une certaine souplesse sur le plan de la méthode. Vous devez donc utiliser ce guide pour vous aider à élaborer des méthodes particulières qui répondent à vos besoins uniques.

Lignes directrices

4.  Interprétations modifiées

À moins d'avis contraires, les interprétations suivantes s'ajoutent à celles qui figurent dans les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001) ou les Bonnes pratiques de fabrication des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) (GUI-0104). Par conséquent, la numérotation ne correspond pas à la numérotation de ces guides, sauf indication contraire.

Locaux

Article C.02.004
  1. Assurez-vous que les PREP sont fabriqués, emballés/étiquetés, entreposés et subissent un contrôle de la qualité de façon à prévenir :
    • la contamination croisée et le mélange de drogues
    • la radioactivité provenant de sources indésirables
    • la contamination résiduelle provenant d'autres agents, notamment les agents chimiques, radionucléidiques, radiochimiques ou radiopharmaceutiques
  2. Identifiez les installations qui servent à manipuler les matières radioactives. Restreignez l'accès aux personnes qui participent au processus. Bien que le même local ou espace puisse être désigné pour diverses fins (comme la synthèse de produits radiochimiques, le contrôle de la qualité, l'emballage et l'entreposage), tous ces espaces doivent être séparés par une barrière physique. Une ligne de démarcation peut se révéler appropriée lorsqu'il n'y a pas de risque de contamination croisée.
  3. Assurez-vous que la circulation d'air n'est pas la source d'un risque de contamination des produits tout en assurant la protection nécessaire du personnel contre l'exposition à des particules radioactives en suspension durant les opérations critiques.
  4. Assurez-vous que les aires de travail sont maintenues aseptiques pour la préparation de PREP stériles :
    1. Utilisez des aires sous pression positive pour préparer des produits stériles non identifiés à l'aide d'un marqueur radioactif.
    2. Utilisez une pression négative dans les aires spécifiquement conçues pour le confinement des sources de radioactivité.
    3. Exécutez la production dans des aires maintenues à pression négative ou dans des enceintes de sécurité (p. ex. cellule chaude, boîte à gants de confinement total) entourées d'une aire sous pression positive (qui permet de satisfaire aux exigences appropriées sur la qualité de l'air).
    4. Dédiez des unités de traitement de l'air pour les aires spécifiques de préparation (comme pour la préparation de matières radioactives ou non radioactives). Assurez-vous que l'air qui provient des aires d'opérations et qui est chargé de particules radioactives passe à travers des filtres appropriés. Vérifiez régulièrement l'efficacité des filtres. Assurez-vous que l'air évacué n'est pas remis en circulation et que les sorties d'air sont conçues pour éviter la contamination de l'environnement par des particules ou des gaz radioactifs. Assurez-vous qu'il y a un système en place pour prévenir l'entrée d'air dans les aires aseptiques dans l'éventualité d'une défaillance du système d'évacuation d'air. Des avertisseurs et des systèmes doivent être mis en place pour avertir de tout changement dans la circulation d'air en cas de défaillance du système d'évacuation d'air.
    5. Nettoyez les conduites de transfert de sorte qu'aucun contaminant ne soit introduit dans le produit radiopharmaceutique final.
    6. Entreposez et échantillonnez les matières premières dans une aire ou un récipient de confinement séparé. Si l'échantillonnage est effectué dans l'aire d'entreposage, assurez-vous qu'il est fait de manière à prévenir toute contamination ou contamination croisée. Identifier clairement toutes les matières et maintenez un registre pour chacune d'elles.

Équipement

Article C.02.005
  1. Cibles pour la production de radionucléides : Lorsqu'un radionucléide émetteur de positrons est produit dans un accélérateur/cyclotron sur place, assurez-vous que :
    1. Les cibles sont utilisées de manière à atténuer les risques de contamination du produit par un contaminant résiduel radionucléidique, radiochimique ou chimique. Une attention particulière doit être accordée aux cibles réutilisables.
    2. Des procédures opérationnelles normalisées (PON) sont disponibles et qu'elles décrivent la responsabilité et la fréquence de nettoyage et d'entretien de la cible.

Vous devez connaître la qualité du radionucléide et les risques de contamination possibles.

Lorsqu'un radionucléide émetteur de positrons (par exemple F‑18) est obtenu à partir d'un accélérateur ou d'un cyclotron fourni par un sous‑traitant, des ententes appropriées et d'autres mesures de contrôle doivent être établies concernant la qualité du radionucléide. Cela doit comprendre la connaissance des mesures de nettoyage, d'entretien et de réutilisation de l'équipement critique.

Les présentes lignes directrices ne s'appliquent pas à l'utilisation et à l'entretien du cyclotron.

  1. Appareils de radiosynthèse (y compris les unités de radiosynthèse réservées) : Assurez-vous d'avoir des PON sur le fonctionnement, l'entretien et le nettoyage de tout l'appareil de radiosynthèse, y compris les unités de radiosynthèse (URS) dédiés . Avant leur première utilisation pour la fabrication et la production, validez le procédé de fabrication en fonction des spécifications pour les PREP à fabriquer . En particulier, vous devez démontrer qu'un PREP stérile et exempt de pyrogène peut être produit de façon répétée.

    Effectuez ce qui suit pour tout URS :

    1. Nettoyage/purge de l'URS conformément au manuel de l'utilisateur.
    2. Raccordement de tous les composantes suivantes (y compris le remplacement de cuves à réaction, au besoin) : du manifold/de cartouches, de colonnes de purification et de flacons pour la collecte du produit final.
    3. Assurez-vous que les dispositifs de surveillance et/ou d'enregistrement des divers paramètres importants de synthèse chimique (comme la température, la pression, le débit, le temps et la date) sont étalonnés et fonctionnent adéquatement.
    4. Assurez-vous que les logiciels et les systèmes informatiques de commande (s'il y a lieu) sont validés selon leur usage prévu.
    5. Assemblez tout système fermé dans un environnement conforme aux exigences figurant dans la partie Produits stériles de ce document d'orientation.
  2. Matériel critique : Les établissements de santé qui utilisent du matériel critique disponible sur le marché, comme les lignes de transfert, les filtres aseptiques et les seringues utilisés pour obtenir des échantillons pour le contrôle de la qualité, doivent prêter attention aux points suivants :
    1. Le matériel critique doit être acheté auprès de fournisseurs de confiance, conformément à l'autorisation de mise en marché et à une procédure écrite. Le matériel critique que vous achetez doit, dans la mesure du possible, se conformer au Règlement sur les instruments médicaux du Canada.
    2. Vous devez demander aux fournisseurs de vous informer des changements dans la fabrication d'un article.
    3. Lorsque cela est possible, du matériel critique stérile doit être utilisé au cours des étapes de fabrication non stériles (p. ex. des lignes de transfert stériles avant un filtre stérilisant).
    4. Chaque lot de matériel critique est soumis à des essais d'acceptation préalable à une libération documentée aux fins d'utilisation dans la fabrication de PREP :
      1. Vous devez vous assurer que chaque lot reçu est conforme aux spécifications en vigueur et à l'autorisation de mise en marché. Un certificat d'analyse doit être disponible.
      2. Assurez-vous que l'identité est confirmée avant l'utilisation. Vous pouvez utiliser une identification visuel le lorsque approprié.
      3. Veillez à ce que le matériel critique soit entreposé dans des conditions appropriées.
    5. Vous pouvez utiliser des filtres commerciaux pré-stérilisés de qualité stérile offerts sur le marché mentionnés dans votre autorisation de mise en marché.
    6. Vous devriez envisager l'utilisation de composants critiques jetables. PON doivent être disponibles pour décrire la responsabilité et la fréquence en matière de nettoyage et d'entretien du matériel critique.
    7. Les changements apportés à la chaîne d'approvisionnement ou à la spécification d'un matériel critique sont soumis au processus de contrôle du changement.
  3. Assurez-vous que les PREP sont fabriqués, emballés, entreposés et analysés avec de l'équipement qui ne contribue pas à la contamination croisée des drogues par des sources indésirables, y compris les sources de nature radionucléidique, radiochimique et chimique.
  4. Protégez ou placez l'équipement de mesure de la radioactivité de façon à éviter toute source de radiation ambiant .
  5. Étalonnez tout l'équipement régulièrement pour l'exactitude, la précision et la reproductibilité. Tenez à jour les registres correspondants.
  6. Assurez-vous que l'équipement critique fait l'objet d'une qualification. Documentez les résultats.

Personnel

Article C.02.006
  1. Un établissement qui fabrique des PREP (qu'il s'agisse d'un hôpital, d'une radiopharmacie centralisée, d'un centre ou d'une institution nucléaire, d'un manufacturier industriel ou d'un manufacturier en sous-traitance) doit disposer d'un chef de l'installation, c'est‑à-dire d'une personne compétente dans sa profession qui possède des connaissances en matière de PREP et de TEP. Il est raisonnable de s'attendre à ce que les qualifications de cette personne comprennent de l'expérience dans le domaine des sciences radiopharmaceutiques et/ou de la médecine nucléaire.
  2. Pour le manufacturier, l'emballeur/étiqueteur et l'analyste, vous devez avoir des personnes qualifiées dans la fabrication de PREP et dans le contrôle de la qualité.
  3. Vous devez avoir au moins deux personnes qualifiées pour travailler à la production et au contrôle de la qualité des PREP. La personne responsable de la production doit avoir un niveau d'études adéquat en radiochimie, y compris une formation spécialisée en chimie de la TEP et de l'expérience  dans la fabrication des PREP. La personne responsable du contrôle de la qualité et de la mise en circulation d'un lot doit avoir des connaissances spécialisées et de l'expérience/formation, pratique dans les domaines du contrôle de la qualité des PREP et des produits radiopharmaceutiques. Dans les établissements de santé prenant part à des études de recherche fondamentale ou à la fabrication de médicaments destinés à des essais cliniques, la sous-traitance du contrôle de la qualité peut être envisagée avec une justification appropriée afin de favoriser une gestion plus efficace.
  4. Assurez-vous que le personnel qui travaille dans les aires où des matières radioactives sont manipulées a suivi une formation particulière en matière de sécurité, conformément aux autres lignes directrices fédérales applicables. Consultez les règlements et les lignes directrices sur la radioprotection de la Commission canadienne de sûreté nucléaire (CCSN) pour obtenir de plus amples renseignements.

Hygiène

Articles C.02.007 et C.02.008
  1. Votre programme d'hygiène doit comprendre des procédures et des pratiques conformes aux autres règlements fédéraux applicables. Consultez les règlements et les lignes directrices sur la radioprotection de la CCSN pour obtenir de plus amples renseignements.
  2. Vous devez utiliser des systèmes d'évacuation spécialisés pour les effluents radioactifs, conformément aux autres règlements fédéraux applicables. Consultez les règlements et les lignes directrices sur la radioprotection de la CCSN pour obtenir de plus amples renseignements.
  3. Vous devez valider les procédures de nettoyage de l'équipement de fabrication afin d'atténuer les risques de contamination (p. ex. radionucléidique, radiochimique, chimique et microbienne). Envisagez de prendre les mesures suivantes :
    1. stériliser ou dépyrogéner certains équipements utilisés lors de procédés de fabrication non stériles (p. ex. les lignes de transfert utilisés avant la filtration stérile et les manifolds réutilisables)
    2. nettoyer les lignes de transfert réutilisables afin de réduire au minimum les risques de contamination microbienne par des solvants organiques après utilisation, rincer avec de l'eau pour injection, rincer avec un solvant volatil et sécher sous un gaz inerte.

Analyse des matières premières

Articles C.02.009 et C.02.010

Les interprétations de l'article C.02.009 du document GUI-0001 qui ne s'appliquent pas sont celles qui précisent les exigences pour :

  • établir un profil d'impureté pour chaque IPA fondé sur l'autorisation de mise en marché (interprétation 8)
  • analyser un échantillon représentatif de chaque lot de matières premières en fonction de tous les paramètres décrits dans les spécifications en utilisant un plan valide d'un point de vue statistique (interprétation 9)
  1. Tenez à jour des spécifications détaillées approuvées (y compris la source, l'origine et, le cas échéant, le procédé de fabrication, les données d'essai, les conditions adéquates d'entreposage et les dates d'expiration) pour toutes les matières et tous les composants, ce qui comprend les produits de départ ou les précurseurs utilisés dans la production des PREP. Il s'agit d'assurer qu'ils peuvent être utilisés dans la production ou la réalisation d'essais.
  2. Lorsque vous disposez d'un programme d'accréditation de fournisseur et que le fournisseur est qualifié, vous pouvez utiliser un certificat d'analyse ou les données d' essai de contrôle de la qualité fournies par le fournisseur pour satisfaire aux exigences en matière d'analyse. Si vous ne pouvez pas les obtenir ou si les matières sont produites à l'interne, l'installation de fabrication des PREP est responsable de l'analyse complète selon la spécification et de tous les renseignements sur la matière.

Pour la fabrication des PREP en établissement de santé à l'aide d'une URS automatisée, les obligations liées à l'analyse des matières premières en vertu des articles C.02.009 et C.02.010 peuvent être considérées comme raisonnablement satisfaites lorsque les matières premières (p. ex. eau stérile pour injection USP ou chlorure de sodium 0,9 % USP) proviennent d'une drogue sous forme posologique sur le marché canadien, en conformité avec le Règlement (p. ex. étiqueté avec un numéro d'identification du médicament). L'utilisation de la drogue sous forme posologique doit être appropriée aux fins prévues et conforme à l'autorisation de mise en marché pour la fabrication des PREP.

Il faut conserver la documentation appropriée pour fournir la preuve de l'autorisation de mise en marché (p. ex. feuillet d'information ).

  1. Selon le statut de qualification du fournisseur, vous devrez peut-être effectuer des tests d'acceptation pour les matières cibles ou d'autres matières critiques s'il y a un impact potentiel sur la qualité du produit  fini PREP.
  2. Documentez toute méthode de recyclage de l'eau O-18. Assurez-vous que les critères d'acceptation et les spécifications sont bien définis et respectés.
  3. À leur arrivée, assurez-vous que les emballages contenant des matières radioactives, comme des radionucléides qui entrent dans la composition des PREP hors site (p. ex. F-18, Ga-68 ou I-124) sont d'abord traités conformément aux autres lignes directrices fédérales applicables. Consultez les règlements et les lignes directrices sur la radioprotection de la CCSN pour obtenir de plus amples renseignements.
  4. L'installation de fabrication des PREP doit établir la fiabilité du fournisseur des matières critiques (c.-à-d. radionucléides, matières cibles, précurseurs) en effectuant des essais complets en fonction des spécifications du fournisseur pour les trois premiers lots et en ayant un programme d'accréditation des fournisseurs en place. Cette fiabilité peut être établie simultanément lors de la réception de chaque lot. Cette accréditation doit inclure une évaluation écrite de la preuve que le fournisseur peut constamment fournir des matières qui satisfont aux spécifications. Il faut procéder à des analyses de confirmation des matières critiques à des intervalles appropriés par la suite :
    1. Pour les radionucléides, chaque année ou lorsque les matières cibles ont changé
    2. Pour les matières cibles et les précurseurs, chaque année
  5. Vous devez confirmer l'identité des matières premières avant de les utiliser. Tenez compte des exigences relatives à la réalisation des analyses d'identité sur chaque contenant (interprétation 11) en vertu de l'article C.02.009 du document GUI-0001. Justifiez votre approche de confirmation de l'identité des matières premières. Avec une procédure validée, vous pouvez appliquer d'autres approches pour confirmer l'identité des matières premières contenant un radionucléide lorsque la demi-vie physique ne permet pas de réaliser c es analyses.
  6. Pour la fabrication en établissement de santé au moyen de trousses offertes sur le marché, vous pouvez envisager l'utilisation d'identificateurs uniques afin de confirmer l'identité des précurseurs faisant partie d'une trousse pour une URS offerte sur le marché obtenue auprès de fournisseurs qualifiés, conformément à votre autorisation de mise en marché. Vous devez qualifier vos fournisseurs comme suit :
    1. confirmer l'identité des précurseurs avant leur utilisation-généralement ceci fait partie de l'autorisation préalable
    2. établir des mécanismes qui permettent de surveiller les précurseurs

Contrôle de la fabrication

Articles C.02.011 et C.02.012

Les interprétations de l'article C.02.011 du document GUI-0001 qui ne s'appliquent pas sont celles qui précisent les exigences pour :

  • assurer que les opérations de traitement sont régies par une formule‑type de fabrication (interprétation 26)
  • rédiger la formule‑type de fabrication de manière à fournir 100 % de la valeur déclarée sur l'étiquette (interprétation 27)
  • assurer que la formule‑type d'emballage comporte également le format de l'emballage exprimé en nombre d'unités, en poids ou en volume de produit dans leur contenant final (interprétation 29d)
  • exiger le nom et le numéro de lot du produit à emballer à chaque poste ou chaîne d'emballage (interprétation 39) lorsque de l'équipement dédié est utilisé pour produire des quantités limitées

Le contrôle de la fabrication est requis pour :

  • assurer la production constante de PREP conformes à leurs spécifications établies pour la qualité
  • assurer le bon étiquetage et prévenir le mélange
  • assurer un bon nettoyage et la stérilité (car les essais critiques peuvent être effectués rétrospectivement )
  • prévenir la contamination

Les lignes directrices suivantes servent à assurer le respect des critères ci-dessus :

  1. Assurez-vous que votre document-type de production indique, sans pour autant s'y limiter :
    1. chaque étape importante de production
    2. les paramètres critiques de contrôle des procédés
    3. les contrôles en cours de fabrication
    4. le poids des matières premières ou des précurseurs (le cas échéant)
    5. l'identification des radionucléides
    6. les codes des composants utilisés
    7. l'identification des principales pièces d'équipement
    8. les processus d'emballage et d'étiquetage
  2. Dans le cas d'une drogue emballée, assurez-vous que la formule‑type indique également pour chaque produit (le cas échéant) :
    1. le format et le type d'emballage
    2. la gamme de radioactivité
    3. la concentration dans le récipient final
    4. le type de radionucléide et de blindage
  3. Tout au long du traitement, assurez-vous que les récipients blindés sont identifiés avec le nom du produit ainsi que le numéro de lot ou le numéro de lot de fabrication.
  4. Vous devez vérifier l'intégrité du filtre à membrane ayant servi à la filtration stérile du produit final. Lorsque l'autorisation de mise en marché le permet, vous pouvez envisager une nouvelle filtration (c.‑à‑d. retraitement) si le filtre ne rencontre pas les spécifications pour l'intégrité.
  5. Validez les systèmes informatiques utilisés dans la production des PREP en procédant à un cycle de production pour démontrer qu'ils fonctionnent selon leur usage prévu. Vous devez procéder à une nouvelle validation de tout système informatique auquel des changements ont été apportés, y compris la mise à niveau des logiciels.
  6. Assurez-vous qu'un système efficace de retrait du marché est en place. Ce système vise à prévenir l'utilisation d'un PREP (plutôt que de le récupérer), car le retour des PREP n'est pas une solution pratique en raison de la nature radioactive du produit. Toutefois, en cas de retour d'un échantillon, vous devez suivre les lignes directrices fédérales relatives au transport. Consultez les règlements et les lignes directrices sur la radioprotection de la CCSN pour obtenir de plus amples renseignements.
  7. Dans votre système de retrait, assurez-vous que la chaîne de distribution pour chaque lot de PREP peut être facilement retracée pour permettre leur retrait au besoin. Un retrait consiste à aviser Santé Canada, l'installation de réception, le radiopharmacien et le professionnel de la santé du patient (si connu). Lorsque l'installation de réception détruit la drogue rappelée, le producteur des PREP doit recevoir un avis de l'installation de réception qui confirme que la drogue rappelée a été détruite et décrire de quelle façon.
  8. Si un produit non conforme a été administré à un patient, comme cela peut se produire lorsque les résultats de certaines analyses ne peuvent être obtenus qu'après l'administration, vous devez le déclarer à Santé Canada comme un retrait du marché.

Pour les PREP produits par des établissements de santé, il est jugé que les activités exécutées en sous-traitance suivantes n'exigent pas d'entente sur la qualité :

  • Fabrication de trousses commerciales d'une URS ou de composants dans ces trousses (p. ex. pré-stérilisation du matériel d'emballage primaire) lorsqu'ils sont utilisés conformément à l'autorisation de mise en marché.
  • Fabrication de matériel d'emballage primaire pré-stérilisé lorsqu'il est utilisé conformément à l'autorisation de mise en marché.
  • Fabrication de seringues pré-stérilisées lorsqu'elles sont utilisées conformément à l'autorisation de mise en marché et qu'elles sont vendues conformément au Règlement sur les instruments médicaux du Canada.

Service du contrôle de la qualité

Articles C.02.013 à C.02.015

Les interprétations de l'article C.02.015 du document GUI-0001 qui ne s'appliquent pas sont celles qui précisent les exigences pour :

  • la personne responsable du service de contrôle de la qualité pour satisfaire aux exigences décrites à l'article C.02.006 – Personnel en signant et en datant les décisions (interprétation 1)
  1. Assurez-vous que votre service du contrôle de la qualité est responsable de la prise de décisions autorisée en matière de la mise en circulation d'un lot particulier de matières premières, de matériel d'emballage ou de produits finis PREP.
  2. Assurez-vous que la personne responsable de la mise en circulation du produit fonctionne indépendamment de la ou des personnes qui fabriquent, emballent-étiquettent ou vendent le même lot.
  3. Vous devez avoir un système en place pour assurer que tous les produits finis mis en quarantaine (sur place ou en transit) sont identifiés en conséquence et que les installations de réception sont au courant de la mise en circulation par le service du contrôle de la qualité. Si la vérification de la stérilité ou de la présence d'endotoxines est effectuée dans des lots précis de PREP, la mise en circulation de ces lots peut être autorisée avant l'obtention des résultats, pourvu que la vérification soit validée au préalable et effectuée dès que possible.
  4. Assurez-vous que les PREP sont entreposés, transportés et manipulés en respectant rigoureusement l'autorisation de mise en marché et les règlements de la CCSN.
  5. Rejetez les produits qui ne sont pas conformes aux critères d'acceptation. La reprise des produits n'est pas permise, sauf si elle est définie dans l'autorisation de mise en marché.
  6. Vous devez avoir une procédure qui décrit les mesures à prendre par votre service du contrôle de la qualité si vous obtenez des résultats d'analyse insatisfaisants (non conformes) après la mise en circulation du produit. Enquêtez sur ces événements et documentez les mesures correctives et préventives qui doivent être prises pour éviter de tels problèmes à l'avenir.

Analyse du matériel d'emballage

Articles C.02.016 et C.02.017
  1. Pour les produits fabriqués en établissement de santé à l'aide d'une URS automatisée, vous pouvez vous fier à l'analyse décrite dans les certificats d'analyse et/ou les données d'essai de contrôle de la qualité des fournisseurs d'où proviennent les matériaux d'emballage qui :
    1. font partie d'une trousse commerciale d'URS utilisée conformément à l'autorisation de mise en marché
    2. sont obtenus conformément à l'autorisation de mise en marché
  2. Vous pouvez seulement réutiliser des écrans de plomb dans les générateurs après une évaluation complète des risques impliqués y compris les effets nocifs possibles sur l'intégrité des produits. À cette fin, il faut prévoir des dispositions précises dans votre autorisation préalable à la mise en marché.
  3. Vous devez effectuer des études de compatibilité et de stabilité sur tous les matériaux en contact direct avec les PREP (comme les flacons et bouchons), ainsi que les filtres stériles, tubes, etc., des générateurs.

Pour les produits fabriqués en établissement de santé à l'aide d'une URS automatisée, il n'est pas nécessaire que la licence d'établissement indique le bâtiment où le matériel d'emballage primaire a été stérilisé pour les fournisseurs d'où proviennent les matériaux d'emballage qui :

  • font partie d'une trousse commerciale d'URS utilisée conformément à l'autorisation de mise en marché
  • sont obtenus conformément à l'autorisation de mise en marché

Analyse du produit fini

Articles C.02.018 et C.02.019

Les interprétations de l'article C.02.019 du document GUI-0001 qui ne s'appliquent pas sont celles qui précisent les exigences pour :

  • la confirmation de l'identité une fois le lot emballé (interprétation 1)
  • l'identification positive de chaque lot ou lot de fabrication faisant partie d'un envoi d'une drogue une fois que vous l'avez reçu  dans vos locaux , à titre d'emballeur/étiqueteur ou d'importateur (interprétation 6)

Comme la méthode de fabrication pour certains PREP peut varier dans différentes installations de fabrication, l'analyse du produit final peut également varier. Utilisez généralement les lignes directrices suivantes :

  1. Incluez une description de la drogue sous forme posologique dans vos spécifications écrites qui peut comprendre les éléments suivants, sans s'y limiter :
    1. radioactivité totale
    2. activité spécifique ou la concentration radioactive
    3. pureté radiochimique
    4. pH
    5. osmolalité
    6. pureté radionucléidique
    7. catalyseur
    8. solvants résiduels

    Votre description doit également comprendre les limites de tolérance et une description de toutes les méthodes d'essai ou des analyses utilisées pour déterminer ces propriétés et attributs suffisamment en détail pour en permettre l'analyse par un personnel qualifié. Ces analyses devraient inclure la surveillance de l'éluat du générateur pour la pureté, la radioactivité, la concentration radioactive et l'apparence.

  2. En raison de la courte demi-vie de la plupart des radionucléides et de la courte durée de conservation de la majorité des PREP, la mise en circulation des produits finis est généralement fondée (en temps réel) sur un nombre limité d'essais. Le reste des essais sont effectués rétrospectivement. En vue de déterminer quels essais sont effectués rétrospectivement , vous devez préparer et documenter une justification. Vous devez également avoir un système en place pour assurer que le produit n'est pas utilisé avant sa mise en circulation par votre service du contrôle de la qualité.

  3. Vous pouvez expédier les produits finis radiopharmaceutiques dans des conditions approuvées permises par l'autorisation de mise en marché avant que les essais appropriés soient terminés, pourvu que le produit ne soit pas administré par l'installation de réception, jusqu'à ce qu'une personne désignée ait reçu et évalué des résultats d'essai satisfaisants.

  4. Procédez à des analyses de stérilité et d'endotoxines sur tous les lots de PREP, conformément aux spécifications du produit fini.

    1. Procédez à l'analyse d'endotoxines avant la mise en circulation , dans la mesure du possible. Vous devriez utiliser une méthode d'analyse rapide approuvée de lysat d'amébocytes de Limulus (LAL) dans la mesure du possible.
    2. Vous pouvez mettre les lots en circulation avant que les analyses de stérilité et/ou d'endotoxines soient terminées seulement lorsque le procédé global a été validé au préalable et que l'analyse sera terminée le plus tôt possible.
    3. Commencez les analyses de stérilité dans les 30 heures qui suivent la production stérile, à moins d'une justification appuyée par des données scientifiques probantes, et conformément à votre autorisation de mise en marché.
    4. Ne regroupez pas les échantillons pour les analyses de stérilité, à moins que ce soit justifié par des données scientifiques probantes.
    5. Pour les produits fabriqués en établissement de santé à l'aide d'une URS automatisée, vous pouvez envisager d'analyser uniquement le premier lot préparé chaque jour pour cette drogue si vous avez établi un historique d'analyses de stérilité réussies.

Dossiers

Articles C.02.020 à C.02.024.1
  1. La tenue de dossiers de lots à l'installation de fabrication de PREP est importante pour tous les PREP parce que la plupart d'entre eux sont mis en circulation en fonction de paramètres et font l'objet d'essais rétrospectifs. Assurez-vous que les dossiers de lot contiennent les renseignements suivants :
    1. liste des essais effectués avant la mise en circulation
    2. liste des essais effectués rétrospectivement
    3. résultats de tous les paramètres des essais (conformément aux spécifications du produit)
    4. enregistrement de tout écart et de tout essai supplémentaire (le cas échéant)
    5. enregistrement de la quantité totale de radioactivité par lot à la fin de la synthèse et au moment de l'étalonnage
    6. volume total par lot
    7. activité spécifique et/ou concentration radioactive au moment de l'étalonnage
  2. Pour les PREP importés au Canada, le représentant légal au Canada doit conserver des résumés détaillés de l'autorisation de mise en marché pour les procédures courantes de fabrication, d'emballage, d'étiquetage et d'essai.
  3. Pour les radionucléides qui entrent dans la composition des PREP, l'installation de TEP qui acquiert les radionucléides au Canada ou dans un autre pays doit conserver des renseignements détaillés sur les quantités reçues, utilisées dans la fabrication et détruites.

Échantillons

Articles C.02.025 et C.02.026

Les interprétations de l'article C.02.025 du document GUI-0001 qui ne s'appliquent pas sont celles qui précisent une exigence pour :

  • Conserver au Canada un échantillon de chaque lot d'un produit fini si vous êtes distributeur (comme il est décrit à l'alinéa C.01A.003b) ou l'importateur d'une drogue (interprétation 1).
  1. Les échantillons des matières premières radioactives ne sont pas requis.
  2. Le manufacturier d'une drogue doit conserver un échantillon de chaque lot de matières premières non radioactives utilisées dans la fabrication de cette drogue pendant six mois après la date limite d'utilisation de tout produit fini dans lequel le lot a été utilisé (à moins d'indication contraire dans la licence d'établissement du manufacturier et conformément à l'autorisation de mise en marché). Une justification acceptable pour ne pas conserver les échantillons peut inclure une courte durée de conservation ou de très petites quantités de matières premières. Ces facteurs doivent être pris en compte avant l'autorisation de mise en marché, d'un produit donné, sur demande écrite et doivent être précisés sur votre licence d'établissement.
  3. Conservez un échantillon du produit final pendant au moins six mois après la date limite d'utilisation de la drogue, sauf justification contraire dans le cadre de la gestion des risques. Cette période de conservation devrait figurer sur votre licence d'établissement.

Stabilité

Articles C.02.027 et C.02.028

En ce qui concerne les drogues utilisées en TEP ayant une date limite d'utilisation de moins de 30 jours, les interprétations des articles C.02.027 et C.02.028 du document GUI-0001 ne s'appliquent pas. Toutefois, vous devez vous assurer que des études de stabilité et qu'un programme permanent de stabilité sont menés sur la drogue dans chaque type d'emballage dans lequel elle sera vendue au Canada.

  1. Assurez-vous de déterminer tous les aspects du programme de stabilité pour une drogue avant la mise en marché et l'adoption de changements importants dans la formulation, les procédures de fabrication ou les matériaux d'emballage qui pourraient avoir une incidence sur la durée de conservation de la drogue. Tout changement important dans les radionucléides ou de toute composante d'emballage primaire en contact direct avec le produit exige une nouvelle évaluation de la stabilité. Vous trouverez de plus amples renseignements sur les changements nécessitant des données de stabilité additionnelles dans le document Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur la qualité de Santé Canada.
  2. Suivez ces lignes directrices pour l'évaluation de la stabilité :
    1. Indiquez la durée de conservation en fonction de l'heure et de la date de fabrication de la drogue.
    2. Vous devez concevoir l'étude de stabilité de sorte que les données couvrent au moins le pire scénario utilisé pour l'acceptation des PREP, conformément à la spécification (telle que l'activité spécifique la plus élevée, la radioactivité totale ou la concentration radioactive dans le volume total).
    3. Vous devez inclure une détermination de la compatibilité du bouchon et du flacon avec le PREP (lorsqu'il y a contact direct).
    4. Assurez-vous que des études de stabilité sont disponibles pour adresser la situation où il y a, par exemple, exposition à des températures extrêmes pendant l'expédition ou d'autres conditions de transport qui pourraient avoir une incidence sur la qualité et l'intégrité des produits. Si l'installation de réception n'effectue aucun essai de contrôle de la qualité (p. ex. installations de médecine nucléaire clinique), vous devrez valider la stabilité pendant l'expédition.
  3. Menez des études de stabilité à une température et une humidité bien définies (selon le cas) sur au moins trois lots consécutifs. Analysez les paramètres appropriés pour établir la stabilité du PREP dans les conditions proposées. Les paramètres d'essai utilisés dans l'étude de stabilité peuvent comprendre la pureté radiochimique, l'apparence, le pH ainsi que la stérilité et la détermination des endotoxines.
  4. Si une drogue est transférée dans un deuxième récipient, démontrez sa stabilité pour le temps d'entreposage dans ce récipient. Déterminez également la stabilité pour la forme posologique dans son emballage final.
  5. Procédez à une étude de stabilité une fois par année ou après tout changement important apporté au procédé (p. ex. changements au procédé de synthèse, flacon et dispositif de fermeture, cible, etc.).

Produits stériles

Article C.02.029

Sauf indication contraire dans la présente section, vous trouverez de plus amples renseignements sur la fabrication de produits stériles dans l'Annexe 1 des Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication –– Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119) de Santé Canada.

  1. Vous devez maintenir un niveau de propreté environnementale approprié pour le type d'opération effectué. Dans le cas de systèmes fermés et automatisés (synthèse chimique, purification, filtration stérile en ligne) vous pouvez utiliser un environnement de classe C (habituellement une cellule chaude). Vous devez procéder à une synthèse radiochimique et à une purification par chromatographie liquide sous haute pression (CLHP) dans une cellule chaude.
  2. Exécutez les activités aseptiques ci-dessous dans des aires ou des milieux aseptiques (classe A) dans un environnement général de classe B :
    1. l'ajout aseptique d'un diluant stérile à un flacon stérile à l'aide d'une seringue
    2. l'assemblage de flacons de produit, c.-à-d. adjonction aseptique de composantes et d'appareils stériles (comme relier une seringue stérile ou un dispositif de filtration stérile à une aiguille stérile; insérer une aiguille stérile dans un flacon à travers un bouchon aseptisé; toute pénétration à l'intérieur d'un système récipient à fermeture scellée ou création d'une ouverture dans un tel système après remplissage, comme dans le cas de certaines techniques d'échantillonnage post-remplissage)
    3. l'échantillonnage pour les essais sur le produit final et la séparation des PREP en vrac dans des matériaux d'emballage primaires stériles distincts (p. ex. flacons) avant leur mise en circulation
    4. l'assemblage de manifolds d'URS fermés et de composants de « systèmes ouverts »
    5. analyse de stérilité

D'autres conditions environnementales peuvent être acceptables lorsque c'est justifié selon les principes de gestion des risques liés à la qualité.

Pour les produits qui proviennent d'une URS automatisée qui ont une expiration de 12 heures ou moins, un environnement général de classe C/D (c.-à-d. norme ISO 8 dans des conditions dynamiques) pour une aire critique est à tout le moins requis.

Vous devez transférer les composants assemblés dans les aires critiques à l'aide d'une technique qui maintient la classification environnementale requise pour réduire au minimum la contamination microbienne ou la formation de bactéries (p. ex. assemblage stérile d'un flacon de produit qui contient un filtre stérile et le filtre de purge d'air transféré à la cellule chaude dans une pochette stérile scellée).

  1. Dans la mesure du possible, stérilisez le produit après le conditionnement. Il est reconnu que la stérilisation à la vapeur en phase terminale n'est pas possible ou est impraticable pour certains TEP à cause de la courte demi-vie physique du radionucléide et/ou de l'instabilité thermique du produit. Dans ces cas, vous devez prendre des mesures supplémentaires pour réduire la contamination au minimum, comme la fabrication en milieu fermé et la filtration stérile. Validez l'équivalence de ces mesures de remplacement. Exécutez les opérations subséquentes de remplissage ou toute autre opération supposant une ouverture ou une introduction dans des récipients fermés stériles dans des conditions aseptiques.
  2. Dans les cas où il y a des problèmes de sécurité et de contamination, vous n'avez pas à vérifier l'intégrité du filtre avant la filtration. Toutefois, vous devez avoir les données du manufacturier du filtre qui montrent que le produit et les filtres de purge d'air sont fournis préassemblés et que le manufacturier a contrôlé l'intégrité des filtres par des essais individuels. Vous devez également faire des essais d'intégrité du filtre du produit après la filtration.
  3. Il faut valider la stérilisation par filtration de façon à reproduire l'élimination des microorganismes viables du liquide à traiter afin de produire un effluent stérile. Pour les produits qui proviennent d'une URS automatisée, il est possible d'appliquer les principes de gestion des risques liés à la qualité pour limiter cette opération à des essais appropriés d'intégrité du filtre après le traitement lorsque vous utilisez :
    1. un filtre stérile commercial, conformément à l'autorisation de mise en marché
    2. un fournisseur qualifié
  4. Vous pouvez appliquer les principes de gestion des risques liés à la qualité pour déterminer les différences de pression appropriées, la direction de l'air et la qualité de l'air. Assurez-vous que la vitesse d'écoulement de l'air dans les aires aseptiques (p. ex. une enceinte de sécurité biologique) est suffisante pour chasser les particules solides de l'aire de remplissage et de fermeture. Dans la mesure du possible, assurez-vous que l'emplacement de l'équipement ne perturbe pas le flux unidirectionnel. Séparez les différentes aires dans le procédé de fabrication par des barrières physiques dans la mesure du possible. Au besoin, vous pouvez ajouter des barrières physiques partielles (p. ex. rideaux de bulles d'air).
  5. Assurez-vous que les PREP se conforment à l'essai de stérilité, à moins de faire l'objet d'une libération paramétrique approuvée. Même si les données relatives à la validation du procédé (répartitions courantes de milieu à l'aide d'un milieu stérile) démontrent le contrôle de l'ensemble des opérations de remplissage aseptique dans l'installation, vous devez effectuer les essais de stérilité sur les produits finis. Pour obtenir plus de renseignements sur les analyses de stérilité, consultez l'interprétation 4 des articles C.02.018 et C.02.019 dans la section Analyse du produit fini.
  1. Utilisez les principes de gestion des risques liés à la qualité dans l'élaboration et la mise en œuvre d'un programme pour surveiller régulièrement les particules viables et non viables. Pour les produits qui proviennent d'une URS automatisée, vous trouverez une recommandation détaillée dans les tableaux 2 et 3 ci-dessous.
  2. Chaque personne qui exécute des procédures aseptiques doit être qualifiée en réussissant des tests de simulation de procédé (c.-à-d. répartitions de milieu). En ce qui concerne la fabrication stérile de PREP dans des établissements de santé, nous vous recommandons de vous assurer que l'opérateur a réussi initialement trois procédés de simulation en trois jours distincts. Il faut refaire la requalification au moins chaque année par la suite.
  3. En fabriquant le produit avec une URS automatisée à l'aide de cellules chaudes et d'enceintes de sécurité biologique qui fournissent un environnement de classe A pour les procédés critiques, l'habillement doit à tout le moins comprendre :
    1. un sarrau de laboratoire propre, des chaussures dédiés et des couvre-chaussures
    2. des demi-manches stériles du poignet au coude lorsque la personne est exposée à un environnement de classe A
    3. un filet à cheveux
    4. des dispositifs pour couvrir la barbe et/ou la moustache le cas échéant
    5. des gants désinfectés qui couvrent les poignets
    6. des gants stériles pour travailler dans l'aire de classe A et exécuter les procédés critiques
Tableau 2 : Surveillance environnementale viableTableau 2 Note de bas de page 1
Classe Fréquence de la surveillance

A

Effectuer la surveillance à l'aide d'un programme élaboré selon les principes de gestion des risques liés à la qualité qui peut inclure :

  • l'utilisation de plaques de sédimentation pour surveiller les aires critiques pendant les procédés critiques (p. ex. assemblage aseptique, raccordements aseptiques, filtration, retrait d'endotoxines et échantillons pour les essais de stérilité, remplissage)
  • la surveillance quotidienne des surfaces critiques et des empreintes de gants du personnel à la fin des procédés critiques s'il n'y a pas de risque d'exposition
  • l'échantillonnage quotidien du débit d'air volumétrique dans les aires critiques avant et après la fabrication s'il n'y a pas de risque d'exposition — vous pouvez réduire la fréquence si c'est justifié selon une justification scientifique appropriée et appuyé par des données historiques.

Autres

Effectuer la surveillance périodiqueTableau 2 Note de bas de page 2 à l'aide d'un programme élaboré selon les principes de gestion des risques liés à la qualité qui peuvent inclure :

  • les plaques de sédimentation mensuelles des emplacements prédéterminés en tenant compte de l'échantillonnage dans des conditions non opérationnelles et opérationnelles
  • les plaques de contact mensuelles des emplacements prédéterminés en tenant compte de l'échantillonnage dans des conditions non opérationnelles et opérationnelles
  • l'échantillonnage semestriel des particules viables dans l'air, exécuté à des emplacements prédéterminés dans l'ensemble du laboratoire en tenant compte de l'échantillonnage dans des conditions non opérationnelles et opérationnelles
Tableau 2 Note de bas de page 1

Il s'agit d'un exemple fondé sur la fabrication à l'aide d'une URS automatisée avec assemblage aseptique, filtration stérile, prélèvement d'échantillons pour le contrôle de la qualité et remplissage exécuté dans des conditions de classe A. Cette recommandation n'est pas nécessairement appropriée pour tous les cas, comme les procédés manuels de synthèse, la fabrication de générateurs ou la fabrication des produits C-11 et I-124. Pour tous les autres cas, consultez l'Annexe 1 des Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication –– Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119).

Tableau 2 Retour à la référence de la note de bas de page 1

Tableau 2 Note de bas de page 2

Le mot périodique a été utilisé pour permettre la souplesse en fonction d'une bonne justification scientifique.

Tableau 2 Retour à la référence de la note de bas de page 2

Tableau 3 : Surveillance environnementale non viableTableau 3 Note de bas de page 1
Classe Fréquence de la surveillance 

A

Effectuer la surveillance des particules non viables à l'aide d'un programme élaboré selon les principes de gestion des risques de qualité qui peut inclure :

  • la surveillance quotidienne dans les aires critiques avant et après la fabrication

Remarque : Une réduction de la fréquence peut être justifiée selon une justification scientifique approprié et appuyée par des données historiques

Autres

Effectuer la surveillance des particules non viables à l'aide d'un programme élaboré selon les principes de gestion des risques de qualité qui peut inclure :

Tableau 3 Note de bas de page 1

Il s'agit d'un exemple fondé sur la fabrication à l'aide d'une URS automatisée avec assemblage aseptique, filtration stérile, prélèvement d'échantillons pour le contrôle de la qualité et distribution, exécutée dans des conditions de classe A. Cette recommandation n'est pas nécessairement appropriée pour tous les cas, comme les procédés manuels de synthèse, la fabrication de générateurs ou la fabrication des produits C-11 et I-124. Pour tous les autres cas, consultez l'Annexe 1 des Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication –– Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119).

Tableau 3 Retour à la référence de la note de bas de page 1

Tableau 3 Note de bas de page 2

Le mot périodique a été utilisé pour permettre la souplesse en fonction d'une justification scientifique appropriée.

Tableau 3 Retour à la référence de la note de bas de page 2

Annexes

Annexe A − Glossaire

Abréviations et acronymes

AC
Avis de conformité
BPF
Bonnes pratiques de fabrication
Bq
Becquerel
Ci
Curie
CCSN
Commission canadienne de sûreté nucléaire
CLHP
Chromatographie liquide à haute performance
GBq
Gigabecquerel
ICH
International Council for Harmonisation
ISO
Organisation internationale de normalisation
LAL
Lysat d'amébocytes de Limulus
MBq
Mégabecquerel
mCi
Millicurie
PIC/S
Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme
PON
Procédure opérationnelle normalisée
PREP
Produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons
TGA
Therapeutic Goods Administration de l'Australie
TEP
Tomographie par émission de positrons
URS
Unité de radiosynthèse
USP
United States Pharmacopeia

Définitions

Ces définitions expliquent comment les termes courants sont utilisés dans le présent document. Elles complètent les définitions fournies dans les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001). Elles s'appliquent aux termes utilisés dans la présente annexe qui peuvent avoir des significations différentes dans d'autres contextes.

Si une définition entre en contradiction avec celle de la Loi ou du Règlement, la définition dans la Loi ou le Règlement prévaut.

Accélérateur (accelerator) :
Dispositif pour accélérer des particules chargées d'énergie suivant une trajectoire linéaire ou circulaire au moyen d'un champ de radiofréquences et, dans le cas d'un cyclotron, d'un champ électromagnétique. Les particules accélérées provoquent des réactions nucléaires dans les atomes des cibles placées sur leur trajectoire.
Activité spécifique (specific activity) :
Quantité de radioactivité par unité de masse ou par mole exprimée en mCi/mg, en MBq/mg ou en mCi/mole, en MBq/mole).
Boîte à gants de confinement total (total containment glove box) :
Série d'enceintes totalement fermées, maintenues à pression négative, et dont le rôle principal est de servir d'espace de travail avec des matières radioactives.
Catalyseur (catalyst) :
Habituellement utilisée en petites quantités par rapport aux réactifs, substance qui modifie et accroît la vitesse de réaction sans être consommée au cours du procédé.
Cellule chaude (hot cell) :
Postes de travail blindés destinés à la fabrication et la manipulation de matières radioactives. Les cellules chaudes ne sont pas nécessairement conçues comme un isolateur. (PIC/S)
Cible (target material) :
Substance chimique bombardée par des particules nucléaires afin de produire un radionucléide déterminé.
Concentration radioactive (radioactive concentration) :
Quantité de radioactivité par unité de volume telle que mCi/mL ou MBq/mL.
Contamination croisée (cross-contamination) :
Contamination d'une drogue ou d'un radionucléide ou d'une matière première ou d'un intermédiaire réactionnel avec une autre drogue, un autre radionucléide, une autre matière première ou un autre intermédiaire réactionnel. Dans les installations multiproduits, la contamination croisée peut survenir à tout moment au cours du procédé de fabrication.
Demi-vie (half-life) :
Temps au cours duquel la radioactivité initiale d'un radionucléide diminue de moitié.
Documents types de production (master production document) :
Un document ou un ensemble de documents qui indiquent 1) les matières premières avec leurs quantités, leur radioactivité et les matériaux d'emballage; 2) une description détaillée des procédures et des mesures de sécurité requises pour fabriquer une quantité spécifiée d'un produit fini et 3) les instructions relatives au traitement, y compris les contrôles en cours de fabrication.
Drogue (drug) :
Toute drogue sous forme posologique visée à l'annexe C de la Loi ou tout ingrédient actif d'origine biologique pouvant être utilisé dans la préparation d'une drogue visée à cette annexe. (Article C.03.001)
Entraîneur (carrier) :
Élément stable présent avec un radionucléide du même élément.
Établissements de santé (health care establishments) :
Établissements qui fournissent des produits médicaux à leurs propres patients, conformément à la législation nationale. (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) [schéma de coopération d'inspection pharmaceutique])
Remarque : Peuvent inclure des installations fournissant des services en sous‑traitance aux établissements de santé.
Étalonnage (calibration) :
Opération démontrant qu'un instrument ou un dispositif particulier produit des résultats se situant à l'intérieur des limites spécifiées par comparaison avec ceux produits par un produit de référence ou un étalon rattachable à l'intérieur d'une gamme de mesures appropriées (International Council for Harmonisation [ICH] thème 7).
Étalonneur de doses (radionuclide dose calibrator) :
Dispositif permettant de mesurer la radioactivité d'un échantillon radioactif en becquerels (Bq) ou en curies (Ci).
Générateur de radionucléides (radionuclide generator) :
Dispositif contenant un élément mère radioactif et un élément de filiation, absorbés sur une colonne échangeuse d'ions ou dissous dans un solvant approprié dans un appareil d'extraction liquide-liquide, où l'élément de filiation est séparé de l'élément mère par élution sur la colonne échangeuse d'ions ou par extraction au solvant. (Article C.03.001)
Lot de fabrication (batch) :
Quantité définie de produits finaux fabriqués en un cycle de production, souvent exprimée en unités massiques (mg ou g) ou volumiques (mL ou L), en radioactivité totale (Ci ou GBq) ou en nombre total de flacons ou de doses.
Manifold (manifold) :
Dispositif pour raccord cylindrique, à plusieurs voies latérales, permettant de raccorder un tuyau à plusieurs autres, utilisé dans l'unité de radiosynthèse.
Précurseur (precursor) :
Substance chimique ou molécule qui existe comme ingrédient, réactif, ou intermédiaire et qui est utilisée pour la synthèse chimique ou radiochimique d'un produit fini particulier voulu.
Production consécutive (campaign production) :
La fabrication séquentielle d'une série de lots de fabrication du même produit au cours d'une période donnée, ou d'un nombre maximum de lots de fabrication, suivie par un procédé de nettoyage approprié (validée). (TGA, Q et R).
Produit de départ (starting material) :
Toute substance entrant dans une installation de production et destinée à être utilisée dans la production d'une drogue.
Produit radiopharmaceutique (radiopharmaceutical) :
Drogue dont le noyau instable subit une désintégration spontanée avec émission de particules nucléaires ou de photons. (Article C.03.201)
Produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (positron-emitting radiopharmaceuticals) :
Drogues étiquetées comme contenant des radionucléides qui subissent une transformation spontanée, c.-à-d. que leur noyau instable se désintègre avec rayonnement de positrons.
Pureté radiochimique (radiochemical purity) :
Mesure dans laquelle une drogue est exempte de produits chimiques radioactifs indésirables ou adultérants tels qu'ils sont définis dans les spécifications.
Pureté radionucléidique (radionuclidic purity) :
Mesure dans laquelle une drogue est exempte de radionucléides indésirables ou adultérants tels qu'ils sont définis dans les spécifications et exprimés en pourcentage de la radioactivité du radionucléide spécifié en rapport avec la radioactivité totale de la source.
Radioactivité (radioactivity) :
Désintégration spontanée de noyaux instables quantifiés en nombre de désintégrations par unité de temps et exprimée en Becquerel (Bq) ou en Curie (Ci).
Radioactivité totale : (total radioactivity) :
Quantité de radioactivité dans le volume total d'une préparation reconstituée ou dans le volume total d'un éluat ou d'une solution, exprimée en mCi ou en MBq.
Radionucléide (radionuclide) :
Noyau atomique instable qui subit une transformation spontanée avec émission de particules subatomiques et/ou de photons.
Réservé (dedicated) :
Installation ou pièce d'équipement utilisée uniquement dans la fabrication d'un produit particulier ou d'un groupe de produits apparentés.
Sans entraîneur ajouté (no-carrier-added) :
Indique l'état d'un échantillon de radionucléide dans lequel aucun atome stable d'un même élément n'a été ajouté à dessein.
Système fermé (closed system) :
Cela signifie que le produit ou le système n'est pas ouvert ou exposé à l'environnement. Lorsque l'assemblage de l'URS et le raccordement au filtre ou au flacon sont terminés, le système est considéré comme fermé.
Unité de radiosynthèse (URS) (radiosynthesizer unit) :
Dispositif en circuit fermé pour la synthèse de drogues radioactives, qu'on utilise dans la fabrication des PREP. Ce dispositif peut être commandé par des logiciels graphiques.

Annexe B − Références

Canada

Autres instances

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