Guide de validation des procédés de stérilisation terminale des drogues (GUI-0074) : Phase 1, conception du procédé 

L'une des principales préoccupations au cours de cette étape est de s'assurer que le procédé de stérilisation et les sources potentielles de variabilité sont bien compris et contrôlés. Cette page présente les considérations générales applicables à toutes les méthodes de stérilisation terminale.

Sur cette page

• Considérations générales
• Développement du procédé de stérilisation
• Valeurs F₀ et D

Considérations générales

Lorsque vous concevez un processus de stérilisation, vous devez viser à contrôler la charge microbienne préstérilisation à un niveau adéquat.

Le niveau de la qualité microbienne doit d'abord être soigneusement évalué pour pouvoir appliquer le procédé de stérilisation terminale de façon adéquate. Il est donc important de comprendre la qualité microbienne de tous les matériaux, par exemple :

• les matières premières
• les matériaux en vrac
• le matériel d'emballage
• les composantes du procédé, comme :
  • les drogues en cours de fabrication et produits finis

La réduction de la charge microbienne de ces matériaux entraîne un procédé de stérilisation terminale plus efficace.

Vous devez :

• établir la définition du produit à stériliser (en matière de propriétés physiques, chimiques et pharmacologiques, d'emballage, de configuration de chargement et de qualité microbiologique) avant la validation
  • réaliser des études pour déterminer la charge microbienne des matériaux devant être stérilisés
  • dans le cas des produits qui favorisent la croissance de microorganismes, inclure dans les études l'impact des temps d'arrêt des procédés ainsi que des cycles de stérilisation partiels ou interrompus sur la charge microbienne
• établir une définition du procédé, qui consiste à fixer les conditions de stérilisation maximales et minimales pour le processus de stérilisation d'un produit défini
  • réaliser des études pour déterminer la charge microbienne des matériaux devant être stérilisés
  • pour les produits qui favorisent la croissance de microorganismes, évaluer l'impact des temps d'arrêt ainsi que du procédé de stérilisation partiel ou interrompu sur la charge microbienne
• déterminer le niveau d'assurance de stérilité (NAS) requis
• évaluer la compatibilité du procédé de stérilisation avec le matériel à stériliser
  • veiller à ce que l'emballage primaire et secondaire puisse tolérer les paramètres du procédé de stérilisation tout en conservant l'intégrité du produit ou du matériel et de l'emballage ou du contenant pour la durée de vie prévue du produit ou du matériel
  • pour les protocoles d'essai, tenir compte des tolérances maximales pour les expositions répétées auxquelles le produit peut résister
• suivre des procédures efficaces et validées de nettoyage et de désinfection des locaux et de l'équipement afin de réduire le risque de contamination
  • Contrôler, surveiller de façon routinière et consigner la charge microbienne, afin d'assurer que la qualité microbiologique du produit ou du matériel soumis à la stérilisation est contrôlée et ne compromet pas l'efficacité du procédé de stérilisation.

Remarque : L'évaluation des risques devrait être utilisée pour déterminer la charge de travail au stade du développement ou de la préqualification. Veillez à bien évaluer et comprendre l'impact du procédé de stérilisation sur la drogue, y compris sa stabilité.

Développement du procédé de stérilisation

Il existe 2 approches pour établir les paramètres du procédé de stérilisation :

1. Méthode de surdestruction : Elle est utilisée lorsque le produit ou le matériel peut supporter une exposition prolongée au procédé de stérilisation sans que cela nuise à sa qualité au cours de sa durée de vie.
   • La stérilisation est effectuée en prolongeant le temps d'exposition plus longtemps que nécessaire, de manière à détruire la charge microbienne présente dans ou sur le matériel stérilisé.
   • Un procédé de stérilisation par la chaleur humide ou à l'oxyde d'éthylène (OE) conçu selon l'approche de la surdestruction est un processus qui est suffisant pour fournir une réduction d'au moins 12 log des microorganismes avec une valeur D minimale spécifiée.
   • Pour la chaleur humide, la valeur D doit être d'au moins 1 minute à 121 °C.
2. Approche de la charge microbienne de l'indicateur biologique (IB) propre au produit ou combinée : Utiliser pour les produits susceptibles d'être affectés par le processus de stérilisation.
   • Pour la stérilisation par la chaleur humide et à l'OE, le procédé de stérilisation terminale est validé de façon à atteindre la destruction de la charge microbienne préstérilisation à un niveau de 10⁰, avec un facteur de sécurité minimum correspondant à une réduction supplémentaire de 6 log (1x10^-6).
   • La probabilité qu'une unité quelconque soit contaminée n'est pas supérieure à 1 sur un million (niveau d'assurance de stérilité généralement considéré comme acceptable).
     • On détermine la probabilité de survie à l'aide d'une courbe semi-logarithmique illustrant la mortalité microbienne, où un tracé du log du nombre de survivants en fonction du temps dans des conditions d'exposition fixes donne une ligne droite. La partie linéaire de la courbe est extrapolée pour projeter les exigences relatives au procédé (temps d'exposition ou dose) pour différents niveaux de survie inférieurs à 10⁰ (incluant 10^-6 pour satisfaire aux exigences en matière d'assurance de stérilité).
     • La létalité minimale requise du procédé utilisé dans la méthode de la probabilité de survie est déterminée par :
       • le nombre de microorganismes (charge microbienne) présents dans un produit donné
       • le niveau d'assurance de stérilité (NAS) requis
       • la résistance des microorganismes à la méthode de stérilisation

Valeurs F₀ et D

La valeur F₀ est le temps en minutes (équivalent au temps à 121 °C) auquel une unité a été exposée pendant un procédé de stérilisation. Une méthode de calcul du F₀ consiste à intégrer la durée d'exposition de l'unité à la chaleur en termes de temps équivalent à 121 °C.

La valeur D est le temps, exprimé en minutes, nécessaire pour obtenir une réduction de 90 % (ou de la valeur d'un log) d'une population microbienne dans des conditions d'essai données (par exemple, température fixe, espèce unique, milieu déterminé). Lorsque des produits thermolabiles ne peuvent pas résister à un traitement thermique excessif, il est possible de procéder à des études de la valeur D d'isolats du produit afin de déterminer le facteur de létalité (F₀) minimal qui fournira une assurance de stérilisation acceptable.

La valeur F₀ minimale exigée par un procédé peut être rapportée à la valeur D de la charge microbienne au moyen de l'équation suivante :

D₁₂₁ × (log A – log B)

où :

• D₁₂₁ est égal au temps requis à 121 °C pour obtenir une réduction de 90 % de la population des organismes les plus thermorésistants dans l'unité.
• « A » est le dénombrement microbien par contenant.
• « B » est la probabilité de survie maximale acceptable (1 x 10^-6 pour les formes posologiques de produits pharmaceutiques).

Les études de laboratoire qui déterminent le nombre et la résistance des microorganismes pour un produit (charge microbienne) servent à calculer la valeur F₀ minimale requise pour la stérilisation.

Une méthode plus conservatrice consisterait à utiliser la valeur D d'un organisme sporulé hautement thermorésistant pour la charge microbienne du produit.