Guide de validation des procédés de stérilisation terminale des drogues (GUI-0074) : Validation du procédé, stérilisation à l’oxyde d’éthylène 

Sur cette page

• Introduction
• Définition du produit ou du matériel
• Spécifications des agents stérilisants
• Paramètres de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
• Conception des cycles de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
• Qualification de l'équipement

Introduction

L'oxyde d'éthylène (OE) est principalement utilisé pour stériliser les articles sensibles à la chaleur humide ou au rayonnement. L'OE est une substance toxique, inflammable et explosive qui est inscrite à l'annexe 1 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (LCPE).

Pour obtenir des lignes directrices sur les émissions d'OE, consultez :

• Lignes directrices pour la réduction des rejets d'oxyde d'éthylène provenant de la stérilisation

Les facteurs qui influencent la stérilisation à l'OE sont, entre autres, les suivants :

• Charge microbienne
• Température
• Densité de l'emballage
• Humidité relative
• Concentration de gaz d'OE
• Conditionnement des précycles
• Type d'emballage/de matériau
  • comprend les caractéristiques d'isolation des matériaux
• Profils de chargement du produit ou de l'emballage
• Temps d'exposition, de gazage et d'évacuation

Définition du produit ou du matériel

Vous devriez concevoir :

• le produit/matériel, l'emballage et le profil de chargement pour permettre l'évacuation de l'air et la pénétration de la chaleur, de l'humidité et de l'OE aux endroits les plus difficiles à stériliser
• le produit pour permettre l'évacuation de l'OE à la fin du procédé
• le produit ou matériel et l'emballage pour permettre la pénétration de l'OE, de la chaleur et de l'humidité

Par exemple, vous devriez éviter :

• d'utiliser des matériaux ou des configurations non perméables
• d'apposer des étiquettes ayant de grandes surfaces sur des matériaux perméables à l'air
• d'utiliser des insertions ou des supports en plastique ou en mousse
• d'appliquer des revêtements résistants à l'humidité
• d'utiliser des soupapes de surpression, des robinets d'arrêt, des collecteurs ou des espaces obstrués
  • cela comprend les contenants fermés (comme les flacons, les ampoules) qui limitent ou empêchent la pénétration de l'OE
• d'appliquer des agents de blanchiment contenant du chlore libre qui réagissent avec l'OE, le 2-chloroéthanol ou l'éthylèneglycol

Vous devez également tenir compte de la tolérance du produit ou du matériel aux températures requises.

Remarque : L'OE ne doit pas compromettre l'intégrité du produit ou du matériel (par exemple, en causant des craquelures, une séparation des phases ou une biocompatibilité).

Spécifications des agents stérilisants

Vous devriez :

• utiliser un agent stérilisant défini (OE pur ou mélange de gaz) lors de la validation
• spécifier les conditions d'entreposage et la durée de conservation de l'agent stérilisant
• définir les résidus d'oxyde d'éthylène (OE) :
  • déterminer les taux de dissipation des principaux résidus d'OE après avoir été soumis au cycle de stérilisation à l'OE
  • préciser les niveaux maximaux permis de résidus d'OE sur les médicaments (les limites doivent être fondées sur des études de sécurité et des normes internationales de sécurité publiées)
  • valider les méthodes d'analyse pour déterminer l'OE et le 2-chloroéthanol

Remarque : Vous pouvez utiliser l'OE seul (100 % pur) ou avec d'autres gaz (comme le dioxyde de carbone ou l'azote).

Paramètres de stérilisation à l'oxyde d'éthylène

Surveiller les paramètres suivants :

• Temps de maintien
• Températures
• Niveaux de vide/pression
• Air ou azote servant à purger l'humidité
• Concentration de vapeur et de gaz (le cas échéant)
• Temps de transfert de la chambre de préconditionnement au stérilisateur

Lorsque vous concevez vos cycles de stérilisation à l'OE, tenez compte :

• de la préparation des produits et des matériaux
• de la fourniture des paramètres de stérilisation
• du retrait des agents stérilisants résiduels

Inclure au moins ce qui suit dans les spécifications de stérilisation à l'OE :

• Une définition des phases de préconditionnement, d'exposition et d'aération du cycle de stérilisation
• Une description des paramètres du procédé et des tolérances applicables
  • inclure les variables du cycle : humidité, température, concentration d'OE, pression et temps
• Une description des moyens utilisés pour surveiller, contrôler et consigner les variables du procédé et la façon dont tout le procédé de stérilisation est mené
• Une description des conditions contrôlées permettant d'atteindre la température et l'humidité spécifiées pour le prétraitement du produit/matériel à l'intérieur de la charge

Remarques :

• Les résidus d'oxyde d'éthylène (OE) et de ses produits de réaction peuvent être dangereux. Le processus d'aération favorise leur désorption.
• La température, le temps de maintien, la circulation d'air forcée, les caractéristiques de la charge et le produit ou le matériel et les matériaux d'emballage ont un effet sur l'efficacité de l'aération.
• L'aération peut être effectuée à l'intérieur du stérilisateur ou dans une zone distincte, ou dans les deux.

Autres remarques :

• Humidité relative :
  • Le maintien d'une humidité appropriée dans la chambre de stérilisation accroît l'efficacité de la stérilisation à l'OE en augmentant la pénétration de l'OE à travers les parois des cellules des bactéries.
  • Une humidité relative d'environ 35 % est bénéfique pour la stérilisation à l'OE. Un taux d'humidité plus élevé peut entraîner la formation de condensation sur le produit, sur les parois de la chambre et sur les capteurs optiques d'OE. L'humidité relative inférieure à 30 % entraîne une stérilisation à l'OE moins efficace.
• Température :
  • L'efficacité du cycle de stérilisation à l'oxyde d'éthylène s'accroît avec l'élévation de la température. La température dans la chambre doit être suffisamment élevée pour empêcher l'oxyde d'éthylène de se liquéfier.
• Concentration du gaz :
  • Quand la concentration d'oxyde d'éthylène est élevée, le procédé de stérilisation est plus efficace et le temps de maintien nécessaire est moindre.
• Diffusion :
  • Le temps de maintien requis diminue avec l'augmentation du taux de diffusion de l'OE de la chambre vers le produit inclus dans la charge. La création d'un vide dans la chambre avant d'y introduire l'OE améliore la diffusion.
• Heure :
  • Une augmentation de la concentration et de la température du gaz peut réduire le temps nécessaire à la stérilisation.

L'humidité utilisée pour le préconditionnement et le conditionnement du produit ou du matériel devrait être générée par de la vapeur.

Conception des cycles de stérilisation à l'oxyde d'éthylène

Vous devriez définir le procédé pour appuyer la validité des paramètres du procédé et leurs tolérances (comme précisé dans vos spécifications du procédé de stérilisation).

Il existe 3 approches de base pour valider un cycle de stérilisation à l'oxyde d'éthylène (OE) :

1. Demi-cycle de surdestruction :

Ce cycle est développé par la réalisation de 3 études consécutives entraînant l'inactivation totale des indicateurs biologiques (IB) pour confirmer la durée minimale d'exposition. Le temps d'exposition spécifié pour le procédé de stérilisation devrait être au moins le double de ce temps minimum. Un cycle fractionnel de courte durée à partir duquel les survivants de l'IB peuvent être récupérés devrait également être exécuté pour démontrer que la technique de récupération des IB exposés à l'OE est adéquate.

Calcul du cycle de surdestruction :

Ce cycle est développé en réalisant des expositions à l'OE échelonnées dans le temps ou des IB à l'échelle de la population exposée à l'OE, et ce, en maintenant tous les autres paramètres. Les expositions sublétales sont ensuite utilisées pour calculer le cycle afin d'assurer une réduction de 12 log. Une surveillance de routine de la charge microbienne devrait être effectuée par la suite.

2. Cycle fondé sur un indicateur biologique/la charge microbienne :

Ce cycle est utilisé lorsque la charge microbienne du produit ou du matériel avant le traitement à l'OE est relativement constante au fil du temps et moins résistante que l'IB. Pour ce procédé de stérilisation, la population microbienne servant aux épreuves doit être inférieure à 106 (mais pas inférieure à 103). Bacillus atrophaeus est couramment utilisé pour la stérilisation à l'OE en raison de sa résistance élevée. Les IB devraient être répartis à travers l'ensemble de la charge du produit et dans la même orientation. Il faudrait en placer aux endroits qui présentent la plus grande difficulté pour le cycle de stérilisation.

Remarque : Lorsque vous élaborez le cycle de stérilisation à l'OE et les études de validation, vous devez tester les IB dès que possible après l'exposition au cycle de stérilisation. L'inactivation microbienne se poursuit après la fin du cycle de stérilisation en raison de la présence de résidus d'OE.

3. Cycle fondé sur la charge microbienne absolue :

Ce cycle est utilisé lorsque la résistance de la charge microbienne du produit au procédé à l'OE est très élevée (la charge microbienne du produit est plus résistante que l'IB). Cela peut être causé par un certain nombre de facteurs, comme la configuration du produit ou du matériel, la quantité ou l'emplacement des microorganismes, ou la résistance intrinsèque de la charge microbienne.

Le cycle peut également être utilisé lorsque la résistance de la charge microbienne est très faible et relativement constante, permettant un cycle de stérilisation optimisé. Cette méthode exige des contrôles poussés de l'environnement de fabrication en plus d'une surveillance régulière de la charge microbienne du produit et des études de résistance.

L'élaboration du cycle comprend :

• l'exposition des échantillons représentatifs à des expositions progressives
• l'analyse des échantillons exposés pour la récupération des survivants
• la réalisation des dénombrements

Le produit représentatif est utilisé dans les études de développement du cycle à l'OE. Une courbe d'inactivation est établie pour la charge microbienne du produit afin de prévoir le temps d'exposition requis pour atteindre le niveau d'assurance de stérilité (NAS) souhaité.

Pour obtenir des conseils supplémentaires sur la stérilisation à l'OE, consultez :

• ISO 11135 : Stérilisation des produits de santé – Oxyde d'éthylène – Exigences de développement, de validation et de contrôle de routine d'un processus de stérilisation pour des dispositifs médicaux

Qualification de l'équipement

Votre spécification pour les équipements à l'OE devrait comprendre les équipements des 3 phases du processus de stérilisation :

• Préconditionnement
• Stérilisation
• Aération

Pour vos spécifications d'équipement à l'OE, incluez, au minimum :

• une description de l'équipement
• la composition de l'agent stérilisant et la façon dont il sera transféré à la chambre
• une description des autres gaz utilisés dans le procédé et de la façon dont ils seront transférés à la chambre
• la pureté et la qualité de la vapeur ou des gaz comprimés
• une description des instruments utilisés pour surveiller, contrôler et consigner le procédé de stérilisation
  • inclure les caractéristiques et l'emplacement des capteurs
• les dispositifs de sécurité pour le personnel et la protection de l'environnement
• une description et l'état de validation du logiciel utilisé pour contrôler ou surveiller le procédé
• une description des matériaux utilisés pour fabriquer l'équipement
• l'emplacement, l'espace et l'environnement où l'équipement est installé

Exemples d'instruments nécessitant un étalonnage :

• Minuteries
• Balances
• Enregistreurs
• Analyseurs de gaz
• Thermocouples
• Capteurs de pression et d'humidité