Guide de validation des procédés de stérilisation terminale des drogues (GUI-0074) : Validation du procédé, stérilisation par rayonnement ionisant 

Sur cette page

• Introduction
• Qualification et définition du produit ou du matériel
• Spécifications des agents stérilisants
• Définition du procédé de stérilisation
• Établissement de la dose de stérilisation/justification de la dose
• Qualification de l'équipement
• Études de répartition de la dose
• Profils de chargement
• Contrôle de la température

Introduction

La stérilisation par rayonnement est utilisée principalement pour stériliser des produits et matériels thermosensibles. Toutefois, plusieurs matières, drogues et matériaux d'emballage sont également radiosensibles. Cette méthode n'est permise que si l'on a confirmé, avant son utilisation, l'absence d'effet néfaste sur le matériel ou le produit.

Le traitement par irradiation (dans le contexte de ce guide) signifie l'exposition d'un matériel ou d'un produit au rayonnement ionisant de façon contrôlée. Cela garantit qu'une dose de rayonnement prédéterminée est administrée au matériel ou au produit.

La présente section de ce guide couvre les procédés de rayonnement utilisant :

• le rayonnement gamma généré par le radionucléide ⁶⁰Co (cobalt-60) ou ¹³⁷Cs (césium 137)
• un faisceau provenant d'un générateur d'électrons
• un faisceau provenant d'un générateur de rayons X

Qualification et définition du produit ou du matériel

Un programme de qualification des produits ou matériaux démontre les effets du rayonnement ionisant sur le produit ou matériel. Le résultat le plus important de la qualification du produit est la détermination de sa dose maximale acceptable (D_max,acc).

La qualification de votre produit ou matériel doit tester le produit ou matériau à l'aide de la D_maxT considérée comme le pire cas de fonctionnalité du produit. Dans le pire des cas, la dose de qualification du produit ou matériel peut ne pas toujours être la dose la plus élevée (par exemple, effets de réticulation complexes).

La D_minP est un troisième facteur. Le ratio entre la D_maxP et la D_minP est connu sous le nom de ratio D_max/D_min ou ratio d'uniformité de la dose (RUD). Ce ratio détermine si la plage de dose requise peut être fournie avec succès au produit avec la configuration actuelle.

Spécifications des agents stérilisants

Il existe des différences importantes entre les 3 technologies de rayonnement ionisant qui ont un effet sur la validation du procédé :

• Le rayonnement gamma délivre une dose spécifiée relativement lentement.
• Les générateurs de faisceaux d'électrons et les rayons X délivrent la même dose beaucoup plus rapidement.

Ainsi, vous devez valider chaque source de rayonnement séparément pour chaque produit ou matériel.

Avant d'adopter une autre source de rayonnement, vous devez évaluer les exigences de validation en fonction des effets potentiels sur le produit ou les matériaux (et de tout effet microbiologique). Vous devez au minimum :

• définir le type de rayonnement à utiliser pour la stérilisation
• spécifier le niveau d'énergie du faisceau d'électrons pour les générateurs de faisceau d'électrons ou de rayons X
• évaluer le potentiel de radioactivité induite dans le produit ou le matériel (pour les électrons dont l'énergie est supérieure à 10 MeV ou les rayons X dont l'énergie est supérieure à 5 MeV)

Définition du procédé de stérilisation

Pour établir la dose maximale tolérée (D_maxT) :

• le produit ou matériel doit être représentatif de ce qui sera fabriqué normalement
• la source de rayonnement doit pouvoir fournir avec précision les doses requises

Établissement de la dose de stérilisation/justification de la dose

Trois méthodes de base sont utilisées pour établir une dose minimale de stérilisation par irradiation :

1. Méthode VD_max pour la justification de la dose :

• vérifie que la résistance au rayonnement de la charge microbienne du produit/matériel est inférieure à une population microbienne de résistance maximale correspondant à l'atteinte d'un niveau d'assurance de stérilité (NAS) de 10^-6 à une dose de stérilisation sélectionnée de 15, 17,5, 20, 22,5, 25, 27,5, 30, 32,5 ou 35 kGy

2. Méthode 1 d'établissement de la dose :

• dépend de la vérification expérimentale que la résistance au rayonnement de la charge microbienne du produit/matériel est inférieure ou égale à la résistance d'une population microbienne présentant une distribution standard des résistances (DSR)
• la DSR précise la résistance des microorganismes en termes de valeurs D10 et la probabilité d'occurrence dans la population totale
• pour augmenter les niveaux de charge microbienne moyenne présentant la DSR, les doses nécessaires pour atteindre un NAS de 10^-2, 10^-3, 10^-4, 10^-5 et 10^-6 sont calculées à l'aide de méthodes de calcul

3. Méthode 2 d'établissement de la dose :

• utilise la résistance au rayonnement de la charge microbienne naturelle du produit ou matériel
• des essais de stérilité sont effectués sur des échantillons qui ont été exposés à une série de doses progressives afin d'estimer la dose à laquelle on s'attend à ce qu'un échantillon sur 100 soit non stérile (NAS de 10^-2)
• les microorganismes qui survivent à l'exposition d'une telle dose devraient avoir une valeur D10 plus homogène que la charge microbienne initiale
• à partir de l'expérience sur la dose supplémentaire, une estimation de cette valeur D10 est utilisée pour extrapoler les valeurs de NAS inférieures à 10^-2 afin de déterminer la dose de stérilisation

Remarque : Les méthodes d'établissement de la dose utilisent la charge microbienne du produit et la résistance de cette charge microbienne pour adapter un traitement de radiothérapie spécifique à un produit spécifique.

Pour obtenir des lignes directrices sur le calcul de la charge microbienne, consultez :

• ISO 11137-2 : Stérilisation des produits de santé – Irradiation – Partie 2 : Établissement de la dose stérilisante

Pour obtenir des lignes directrices sur la stérilisation par irradiation, consultez :

• ISO 11137-1 : Stérilisation des produits de santé – Irradiation – Partie 1 : Exigences relatives à la mise au point, à la validation et au contrôle de routine d'un procédé de stérilisation des dispositifs médicaux
• ISO/TS 11137-4 : Stérilisation des produits de santé – Irradiation – Partie 4 : Recommandations sur le contrôle de processus (en anglais seulement)
• ISO/TS 13004 : Stérilisation des produits de soins de santé – Irradiation – Justification de la dose de stérilisation choisie : Méthode VD_max^DS
• ISO 11137-2 : Stérilisation des produits de santé – Irradiation – Partie 2 : Établissement de la dose stérilisante
• ISO 11137-3 : Stérilisation des produits de santé – Irradiation – Partie 3 : Directives relatives aux aspects dosimétriques de développement, la validation et le contrôle de routine

Qualification de l'équipement

Vos spécifications relatives à l'irradiateur devraient inclure au minimum :

• une description de l'irradiateur, de ses caractéristiques et de sa méthode de fonctionnement
• une description et l'état de validation du logiciel utilisé pour contrôler ou surveiller le procédé
• l'emplacement, l'espace et l'environnement où l'irradiateur doit être installé dans les locaux
• une description du système de convoyeurs, y compris son fonctionnement, sa construction et sa plage de vitesse
• les dimensions, les matériaux et la nature de la construction des conteneurs d'irradiation
• pour les irradiateurs gamma, le type de radionucléide et la géométrie de la source gamma
• pour les irradiateurs à rayons X, la dimension, les matériaux et la nature de la construction du convertisseur de rayons X
• pour le faisceau d'électrons et les irradiateurs à rayons X, les caractéristiques du faisceau (énergie des électrons, largeur et uniformité du balayage)

Les instruments nécessitant un étalonnage pour les technologies de traitement au faisceau d'électrons, aux rayons X et au rayonnement gamma comprennent les :

• minuteries
• enregistreurs
• dosimètres
• calorimètres
• jauges d'épaisseur
• spectrophotomètres

Études de répartition de la dose

Des études de répartition de la dose sont réalisées pour déterminer les positions correspondant aux D_max et D_min dans une charge de traitement par rapport à la source de rayonnement.

Vous devriez :

• effectuer les études de dose conformément à des procédures écrites, à l'aide de dosimètres étalonnés et placés correctement
• prendre en note l'emplacement de chaque dosimètre
  • les dosimètres doivent être placés pour capter les doses minimales et maximales
  • si vous utilisez une position de surveillance de référence, placez le dosimètre à la position de surveillance également
• utiliser des dosimètres qui peuvent mesurer la dose sur toute la plage prévue
• réunir les données de tous les essais en un profil de cartographie de dose pour chaque type de conteneur d'irradiation, chaque trajet de convoyeur du produit et chaque source d'irradiation
• exécuter des études de répartition de la dose pour chaque configuration de charge et de format du produit ou matériel
  • placez également les produits dans des catégories de traitement/familles de densité, où les études de répartition de la dose seraient effectuées pour la catégorie de traitement/famille de densité, le cas échéant
• évaluer chaque essai réalisé et certifier la conformité les études complétées

Remarque : Les études devraient prouver que les exigences d'uniformité de la dose qui figurent dans les spécifications du procédé sont constamment satisfaites. Pour que votre procédé soit validé, la constance opérationnelle de l'uniformité de la dose doit être démontrée.

Profils de chargement

La façon dont le produit ou la matière est présenté à la source de rayonnement est essentielle pour atteindre le ratio D_max/D_min, les doses et le NAS (niveau d'assurance de stérilité) souhaité. La façon dont le produit ou le matériel sera présenté à la source, incluant les diagrammes de chargement détaillés (s'il y a lieu), devrait être décrite dans les spécifications de traitement.

Les études de validation doivent confirmer que :

• le produit en position D_min recevra une dose égale ou supérieure à la D_minP
• le produit en position D_max recevra une dose ne dépassant pas la D_maxP pendant le traitement de routine

Si la surveillance de référence est utilisée, le dosimètre doit alors être placé dans la position de surveillance déterminée lors des études de répartition de la dose.

Contrôle de la température

Pour les produits et les matériaux sensibles à la température, les renseignements suivants devraient faire partie de la documentation de validation du procédé :

• La plage de températures permises pour le produit à son arrivée dans l'établissement d'irradiation
• La durée d'irradiation disponible avant que la température du produit n'atteigne le niveau maximal toléré