Questions et réponses relatives aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF)

La liste ci-dessous de questions et réponses relatives aux Bonnes pratiques de fabrication (Q et R relatives aux BPF) a été mise à jour suite à la publication des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009 version 2 (GUI-0001).

Cette liste de Q et R sera mise à jour de façon régulière.

Locaux - C.02.004

Q.1 Les entreprises sont-elles tenues d'utiliser des filtres absolus c high-efficiency particulate air (HEPA) ») pour l'alimentation en air dans les aires utilisées dans la fabrication des formes posologiques non-stériles?

R.1 Le Titre 2, Bonnes pratiques de fabrication (BPF), du  Règlement sur les aliments et drogues ne contient aucune exigence spécifique à l'effet que les établissements qui fabriquent des formes posologiques non-stériles doivent filtrer l'air au moyen de filtres absolus.

Le Règlement exige que l'équipement adéquat soit utilisé pour assurer un contrôle satisfaisant de la pression d'air, des microorganismes, de la poussière ainsi que de l'humidité et de la température, s'il y a lieu. En outre, cet article exige l'utilisation de systèmes de filtration de l'air, y compris l'installation de préfiltres et de filtres pour les matières particulières, sur les sources d'alimentation en air des aires de production, lorsqu'approprié. Ces dispositions ont trait à des mesures visant à prévenir la contamination croisée, et il est entendu que la phrase clé est « lorsqu'approprié ».

Malgré l'absence d'une exigence explicite dans les BPF, certaines entreprises décideront peut-être d'utiliser des systèmes à filtres absolus comme mesure de contrôle des particules. Par exemple, elles peuvent effectuer des évaluations des mesures de réduction des particules et décider qu'il y a lieu d'utiliser de tels filtres pour prévenir la contamination croisée de médicaments très actifs qui, même en petites quantités, pourraient présenter un danger important pour la santé s'ils se retrouvaient dans d'autres produits.

Q.2 Existe-t-il une solution de rechange acceptable au phtalate de dioctyle (DOP) pour le contrôle de l'intégrité des filtres absolus (« high-efficiency particulate air (HEPA) »)?

R.2 Oui. Les aérosols de phtalate de dioctyle, également appelé phtalate de di(2-éthylhexyl), di-secoctyl phtalate, DOP ou DEHP, sont utilisés depuis longtemps pour vérifier l'intégrité des filtres absolus mais les inquiétudes au sujet des risques potentiels pour la santé des personnes travaillant avec des aérosols de DOP ont incité les chercheurs à trouver un produit de remplacement plus sûr.

Le produit de choix, qui a été découvert dans le cadre d'essais réalisés par l'armée américaine avec l'aide de plusieurs sociétés privées, est un produit de la corporation Henkel (Emery Group) appelé Emery 3004 PAO. Ce produit est une polyalphaoléfine (PAO) ayant une viscosité de l'ordre de 4 centistokes (4 cSt) qui est utilisée surtout dans la fabrication des huiles, des lubrifiants et des liquides pour les systèmes électriques/hydrauliques.

La POA Emery 3004 peut remplacer le DOP dans les tests de contrôle de l'intégrité des filtres absolus (HEPA).

Q.3 Quelle est la limite acceptable pour le point de rosée de l'air comprimé qui est utilisée dans l'industrie pharmaceutique pour les équipements pneumatiques ainsi que pour assécher des réservoirs après le nettoyage?

R.3 Il n'existe aucune norme dans les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001) ayant trait au % d'humidité relative dans l'air comprimé utilisé pour les équipements pneumatiques et pour assécher les réservoirs. D'un point de vue général, en vertu de l'interprétation 4 de l'article C.02.004 Locaux, l'humidité doit être contrôlée lorsque nécessaire pour prévenir toute altération des produits. Il appartient donc au manufacturier ou à l'emballeur d'établir la pertinence ou non d'exercer un tel contrôle. Si le % d'humidité de l'air utilisé, par exemple, à la dernière étape de séchage d'un réservoir est trop élevé, ceci pourrait entraîner, par condensation, l'apparition de micro-gouttelettes d'eau sur les surfaces d'un réservoir, favorisant ainsi la croissance microbienne lors de périodes d'entreposage plus ou moins longues. Dans le même ordre d'idée, il est important de s'assurer que l'eau résiduelle a été complètement éliminée, surtout des parties non-accessibles de l'équipement après le nettoyage.

Q.4 Quelles sont les exigences applicables au personnel du service du contrôle de la qualité et d'entretien mécanique qui doit transiter plusieurs fois par jour entre les installations confinées et les locaux réguliers?

R.4 Le déplacement du personnel entre les installations confinées et les locaux réguliers doit être couvert par des procédures visant à prévenir la contamination croisée. Ceci peut comprendre entre autre des procédures de décontamination telles une douche ou un changement de vêtements.

Q.5 Quelle devrait être la norme à employer en matière d'air comprimé durant la fabrication d'un médicament?

R.5 L'air qui entre directement en contact avec les surfaces de contact primaires ou avec le produit doit être surveillé afin d'assurer un contrôle des niveaux de particules, de la contamination microbienne et de l'absence d'hydrocarbures. Les seuils utilisés doivent tenir compte de l'étape de la fabrication, du produit, etc. Des tests supplémentaires peuvent être exigés selon la nature du produit. Les gaz utilisés dans les procédés de fabrication aseptiques doivent être stériles et les filtres vérifiés.

Q.6 Le concept d'installation confinée s'applique-t-il également aux laboratoires de recherche et de développement (susceptibles de contenir des matières très sensibilisantes, hautement efficace ou potentiellement pathogènes à l'échelle analytique) se trouvant dans le même bâtiment que les locaux de fabrication, ou bien ce concept est-il limité aux opérations de fabrication comme telles?

R.6 Il incombe au fabricant de s'assurer que les locaux et les opérations sont conçus de façon à minimiser le risque de contamination entre les produits. Ceci comprend les aires de recherche et de développement à l'intérieur des installations où des produits pharmaceutiques commercialisés sont fabriqués et emballés. De plus amples directives se trouvent dans l'interprétation 11 de l'article C.02.004 Locaux, des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001).

Équipement - C.02.005

Q.1 Faut-il indiquer la date d'étalonnage sur l'équipement?

R.1 Les pièces d'équipement majeurs devraient porter un numéro ou un code distinctif qui est inscrit dans les dossiers se rapportant aux lots de fabrication. Cette exigence a pour objet d'aider à déterminer quelles pièces d'équipement ont été utilisées pour les différents lots de fabrication de produits pharmaceutiques.

Le Titre 2, Bonnes pratiques de fabrication (BPF), du  Règlement sur les aliments et drogues n'exige pas que chaque pièce d'équipement porte une étiquette indiquant la date d'étalonnage ou d'entretien. Cependant, il importe d'étalonner et d'entretenir l'équipement selon un calendrier établi et il faut tenir des dossiers documentant ces activités.

Le Règlement ne fait pas de distinction entre les pièces d'équipement critiques et non critiques pour les fins de l'étalonnage et de l'entretien. Cependant, la nécessité d'étalonner une pièce d'équipement donnée dépend de l'usage auquel elle est destinée. En général, les pièces d'équipement qui sont des appareils de mesure doivent être étalonnées. Il n'est pas nécessaire d'effectuer un suivi ou d'inclure dans le programme d'étalonnage et d'entretien de l'entreprise les pièces d'équipement qui n'ont pas à être étalonnées et entretenues.

Pendant une inspection, une entreprise devrait être en mesure de démontrer, documents à l'appui, la dernière date d'étalonnage et d'entretien d'une pièce d'équipement particulière, les résultats ou les mesures prises et la prochaine date d'étalonnage et d'entretien. L'absence d'une telle documentation constitue une dérogation aux BPF. Même si l'absence d'une étiquette d'étalonnage et d'entretien ne constitue pas une déviation, il ne faut pas non plus assumer que, parce que la pièce d'équipement porte une telle étiquette, l'entreprise satisfait aux exigences réglementaires, et il faudrait vérifier la documentation appropriée. L'entreprise devrait également être en mesure de justifier sa décision de ne pas inclure une pièce d'équipement particulière dans le programme d'étalonnage et d'entretien.

Personnel - C.02.006

Q.1 Est-ce qu'un établissement est tenu d'aviser l'Inspectorat lorsqu'un changement au personnel clé survient, comme par exemple la personne responsable du service du contrôle de la qualité ou de la fabrication?

R.1 Non. L'établissement est toutefois responsable de s'assurer que la nouvelle personne rencontre toutes les exigences de l'interprétation 1 ou 3 de l'article C.02.006 Personnel selon les activités impliquées.

Hygiène - C.02.007 et C.02.008

Q.1 Est-ce que la fumigation est une mesure d'hygiène exigée?

R.1 On s'attend à ce que le programme écrit d'hygiène prévoit des mesures de lutte anti-parasitaire ainsi que les précautions nécessaires afin de prévenir la contamination d'une drogue lorsque des agents de fumigation sont utilisés.

La fumigation n'est pas exigée comme tel. Il faut toutefois surveiller et contrôler les infestations. Lorsqu'on a recours à la fumigation, il faut prendre les précautions qui s'imposent.

Des méthodes de contrôle sanitaire qui sont conformes aux exigences des articles 8 et 11 de la  Loi sur les aliments et drogues seraient jugées acceptables.

Q.2 Quelles sont les limites acceptables de résidus de produits de nettoyage?

R.2 Il est possible d'obtenir de l'information sur les limites acceptables dans la Directive sur la validation des procédés de nettoyage (GUI-0028).

Q.3 Faut-il prévoir des salles d'habillage même dans les usines pilotes?

R.3 Même dans une usine pilote constituée d'un simple cabinet à flux laminaire où serait installé l'équipement pour la filtration stérile de solutions, le personnel ne doit pas s'habiller dans cette aire. Il faut disposer d'une salle d'habillage adjacente à l'aire de production stérile de l'usine pilote.

En supposant que l'usine pilote produira des drogues destinées à être vendues - y compris des études cliniques - alors les mêmes principes et considérations applicables aux installations de production à grande échelle s'appliquent aussi aux usines pilotes.

Q.4 Quelles sont les limites de contamination croisée jugées acceptables lorsqu'on procède à la validation des procédés de nettoyage?

R.4 Il est possible d'obtenir de l'information pour l'établissement de limites dans la Directive sur la validation des procédés de nettoyage (GUI-0028).

Q.5 En terme de nettoyage, quel devrait être la fréquence et le type de nettoyage pour les locaux et l'équipement pour des fabrications successives de lots du même produit? Et pour des dosages différents du même produit?

R.5 L'interprétation 3.5 de l'article C.02.007 Hygiène indique « qu'une procédure de nettoyage qui requiert l'enlèvement complet du produit peut ne pas être nécessaire entre les lots d'une même drogue ». La fréquence et le type de nettoyage applicable aux locaux et à l'équipement doivent tenir compte de l'intervalle entre deux lots consécutifs avec comme objectif qu'un lot donné ne soit contaminé ni par le lot précédent ni par l'environnement. Ce nettoyage doit aussi faire en sorte que des quantités résiduelles du lot précédent n'auront pas d'impact sur la qualité du lot suivant. Ceci dit, un nettoyage partiel serait certainement requis même entre deux lots du même produit spécialement pour des formes tels les liquides et les suspensions de façon à éviter que les premières unités remplies ne soient remplies avec des quantités résiduelles du lot précédent encore présentes dans certaines parties de l'équipement tels les pompes et les boyaux. Une procédure devrait être disponible prévoyant le nettoyage adéquat des quantités résiduelles du lot précédent et un intervalle de temps validé entre deux lots successifs de façon à éviter les problèmes comme la contamination microbienne, l'accumulation de résidus ou de produits de dégradation. Le nombre de lots du même produit qui peuvent être manufacturés avant un nettoyage complet devrait être déterminé.

Q.6 Habillement : est-il acceptable d'avoir deux niveaux d'habillement dans les locaux de fabrication non-stériles, (c.-à-d. un niveau pour les opérateurs avec habillement complet et couvre-tout et un autre pour les auditeurs de l'assurance qualité et les visiteurs)? Qu'en est-il du contrôle environnemental requis en regard de cette approche?

R.6 Oui. Des exigences minimales d'habillage devraient être établies pour toute personne ayant accès aux aires de fabrication, comprenant un dispositif pour couvrir les cheveux, la barbe et la moustache de même qu'un vêtement protecteur. Toutefois, une firme peut décider de mettre en place des exigences d'habillage plus strictes pour les opérateurs tels des souliers dédiés et un habillement procurant un niveau de protection plus élevé pour certaines opérations. Mais il n'y a pas d'exigence spécifique pour le contrôle environnemental de l'habillement qui doit être porté dans les aires de fabrication non-stériles.

Q.7 Est-ce que l'échantillonnage pour le contrôle microbien de l'air dans les aires de fabrication où des produits vulnérables sont fabriqués peut être effectué lorsqu'il n'y a aucune activité?

R.7 L'échantillonnage devrait avoir lieu lorsque des activités de fabrication ou de conditionnement ont lieu de façon à refléter les conditions réelles auxquelles les produits fabriqués sont soumis. Il serait aussi souhaitable d'effectuer des contrôles entre les opérations de fabrication de façon à détecter des problèmes potentiels avant que ceux-ci se produisent.

Q.8 Est-ce que des procédures doivent être en place visant à prévenir la contamination des produits non-stériles par des microorganismes non-désirables?

R.8 Oui, des procédures écrites visant à prévenir les microorganismes non-désirables dans les drogues non-stériles devraient être développées et suivies. Donc même si un produit n'est pas stérile, il est obligatoire d'avoir en place des procédures visant à prévenir de façon pro-active la contamination et la prolifération de micro-organismes non-désirables.

Q.9  Les personnes réputées porteuses d'une maladie transmissible devraient-elles être autorisées à travailler dans les zones de production? (Nouveau)

R.9  En vertu de l'article C.02.008 des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001), une personne qui est atteinte d'une maladie transmissible n'a pas accès aux zones où est exposé un médicament. Les risques qu'une maladie soit transmise par l'entremise d'un médicament dépendent de la nature de la maladie et du type de travail qu'accomplit l'employé. Il pourrait être recommandé de consulter un médecin à ce sujet. Certaines maladies peuvent être transmises par un médicament si l'employé atteint qui manipule le produit ne respecte pas les procédures d'hygiène requises. Toutefois, un employé peut être porteur d'une maladie transmissible sans le savoir. C'est pourquoi, en plus de mesures d'hygiène strictes, des procédures doivent être mises en place pour s'assurer que les produits ne peuvent pas être contaminés. Les employés sont tenus de suivre ces procédures en tout temps. Si un employé est déclaré porteur d'une maladie transmissible, l'entreprise doit communiquer avec Santé Canada et procéder à une analyse du risque afin de déterminer si des produits médicamenteux ont été contaminés.

Analyse des matières premières - C.02.009 et C.02.010

Q.1 Quels sont les exigences en ce qui concerne la tenue d'un profil d'impuretés?

R.1 Le United States Pharmacopoeia (USP) définit le profil d'impuretés comme étant « une description des impuretés présentes dans un lot typique d'une substance pharmaceutique obtenue par un procédé de fabrication donné » (réf. <1086>). Chaque lot vendu devrait avoir une pureté comparable à ce profil standard qui est élaboré au départ et maintenu pour chaque substance pharmaceutique. On peut aussi appeler ce profil un « profil de référence » parce que le service du contrôle de la qualité se réfère à ce profil 1) lorsqu'elle évalue la pureté de chaque lot de fabrication d'ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) et 2) lorsqu'elle évalue la viabilité de changements proposés au procédé.

Pour obtenir d'autres informations concernant le contrôle des impuretés, veuillez consulter le document Présence d'impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses - ICH Q3A (R) et Présence d'impuretés dans les nouveaux produits - ICH Q3B (R).

Q.2 Doit-on échantillonner chaque contenant de matière première en fonction des exigences du test d'identité sans égard au nombre de contenants du même lot reçu ou est-ce que des composites sont acceptables à condition qu'ils aient été obtenus à partir de 10 contenants ou moins?

R.2 Pour les drogues à usage humain, tel qu'il est requis par l'interprétation 6.1 de l'article C.02.009 Analyse des matières premières, chaque contenant d'un lot d'une matière première doit être analysé pour l'identité. Par conséquent, chaque contenant de matières premières, y compris les excipients et les ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA), doit être ouvert et échantillonné. Par la suite, deux options peuvent être utilisées :

  1. Effectuer le test d'identité sur chaque échantillon en utilisant une méthode spécifique (il n'est pas obligatoire d'effectuer tous les tests d'identité inclus dans la spécification, par exemple la United States Pharmacopoeia (USP), mais le test doit être spécifique).
  2. Si une analyse de teneur peut être effectuée sur la matière première, la seconde option est de combiner et mélanger des échantillons individuels prélevés de chaque contenant pour en faire un composite, mais en limitant toutefois à 10 le nombre d'échantillons individuels dans un composite. Un test d'identité spécifique est ensuite effectué sur chaque composite de même qu'une analyse de teneur afin d'établir la balance des masses du composite (il va de soi qu'il faut peser et mélanger des quantités égales de chaque échantillon afin que la balance des masses soit représentative).

Prenons par exemple une réception de 72 contenants d'un même lot d'une matière première. Chaque contenant doit être ouvert et un échantillon prélevé dans chacun. Ensuite, la première option est d'effectuer une analyse d'identité sur chaque contenant (ce qui signifie 72 analyses). La seconde option est de combiner des quantités égales de chaque échantillon individuel de telle sorte que le nombre d'échantillon individuel dans un composite n'excède pas 10 et d'effectuer ensuite l'analyse de l'identité et de la teneur. Dans cet exemple précis, la façon la plus logique de procéder serait d'obtenir 8 composites de 9 échantillons individuels. Pour un composite donné, un résultat pour la teneur d'environ 88,8 % indiquerait qu'un contenant individuel ne contient pas le bon matériau puisque chaque échantillon individuel devrait représenter 1/9 ou 11,1 % de la masse totale du composite (de même un résultat de 77,7 % indiquerait 2 contenants défectueux).  Dans cette éventualité, il faudrait effectuer le test d'identité sur chaque échantillon individuel de ce composite pour isoler le ou les contenants défectueux.

Toutefois, cette approche ne pourrait être utilisée dans les cas où les limites pour la teneur sont trop larges ou lorsque la précision de la méthode d'analyse pour la teneur n'est pas suffisante pour établir la balance des masses.

Q.3a Un ingrédient pharmaceutique actif (IPA) peut être utilisé après la date de réanalyse assignée par le manufacturier de l'IPA si une réanalyse effectuée immédiatement avant l'utilisation démontre que celui-ci est toujours conforme à ses spécifications. Ces nouvelles données peuvent-elles être utilisées par le manufacturier du produit fini pour assigner une date de réanalyse plus longue aux lots du même IPA reçus ultérieurement de ce même manufacturier?

R.3a Non. L'extension de la date de réanalyse initialement assignée par le manufacturier de l'IPA doit être supportée par des données générées selon un programme formel de stabilité. Ceci peut faire l'objet d'une présentation d'une modification à déclaration obligatoire. Veuillez contacter la direction appropriée chargée de l'examen.

Q.3b Qu'en est-il des ingrédients inactifs?

R.3b Normalement, toute matière première inactive devrait porter une date d'expiration. Toutefois, lorsqu'une matière première inactive est reçue sans date d'expiration, le manufacturier de produits finis devrait assigner une date d'expiration ou une date de ré-analyse à l'aide de données de stabilité ou de toute autre évidence documentée que cette matière première n'est pas sujette à des modifications soit chimiques, soit physiques ou n'est pas susceptible à la contamination microbienne.

Q.4 Pour ce qui est des dates de ré-analyse des substances médicamenteuses, nous disposons de données de stabilité d'une substance médicamenteuse obtenues en temps réel pour une période de près de 24 mois. La période de ré-analyse est attribuée pour un maximum de 24 mois. Selon les lignes directrices Évaluation des données de stabilité - ICH Q1E , 2.4.1.1 (on peut aller jusqu'à doubler la période de contre-essais ou la durée de conservation, mais elle ne peut pas excéder de plus de 12 mois la période visée par les données de stabilité de longue durée), la période de ré-analyse attribuée peut durer près de 36 mois. Peut-on attribuer une période de ré-analyse jusqu'à 36 mois? Si oui, cela exige-t-il de ré-analyser l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA) après 24 mois?

R.4 La période de ré-analyse et la date d'expiration pour un IPA doivent être basées sur des données de stabilité. Si une date d'expiration a été attribuée pour un IPA, alors ses lots de fabrication ne peuvent être utilisés après la période d'expiration. Toutefois, si une période de ré-analyse a été attribuée pour l'IPA, alors après la période de ré-analyse, il est possible de tester et d'utiliser immédiatement le lot d'IPA (au cours du mois suivant le test). Dans le scénario présenté ci-dessus, l'extrapolation de la date d'expiration au-delà de 24 mois doit être basée sur des données de stabilité dans des conditions d'entreposage de longue durée et accélérée. Si les résultats d'analyse sont satisfaisants, alors la période de ré-analyse peut être prolongée mais elle ne doit pas excéder 36 mois. Une fois la période de ré-analyse de l'IPA prolongée à 36 mois, l'analyse de lots de fabrication après 24 mois fera partie du protocole de stabilité en place (ces analyses ne seront pas considérées comme des ré-analyses). Pour de plus amples directives sur les périodes de ré-analyse et la durée de conservation, veuillez consulter l'Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux - ICH Q1A (R2) et Évaluation des données de stabilité - ICH Q1 E.

Q.5 Nous sommes une filiale d'un établissement américain qui nous procure d'ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) après en avoir effectué l'analyse complète après réception dans ses locaux. Est-ce que le site américain peut être accrédité à l'égard des exemptions d'analyses pour le site canadien?

R.5 La compagnie mère américaine ne peut être considérée comme le vendeur. Pour être accrédité, le vendeur doit être la source première. Dans le cas présent, le site américain est considéré comme un laboratoire sous-traitant et doit rencontrer les exigences décrites à l'interprétation 6.10 de l'article C.02.015 Service du contrôle de la qualité. Lorsque reçu par le site canadien, un test d'identité spécifique doit être effectué et, s'il s'agit d'un IPA, ce test doit être effectué selon les exigences de l'interprétation 6.1 de l'article C.02.009 Analyse des matières premières (c.-à-d. chaque contenant doit être échantillonné et analysé). Le précité n'est toutefois acceptable que si aucune manipulation ultérieure comme un ré-emballage n'est effectuée par le site américain, c'est-à-dire que la matière première doit être reçue dans son contenant original avec son étiquette originale et le certificat d'analyse du vendeur.

Q.6 Quels documents un laboratoire doit-il produire pour que l'on considère qu'il a les capacités nécessaires pour appliquer une méthode d'essai pour les matières premières (substances médicamenteuses et excipients) afin de satisfaire aux exigences des règlements de Santé Canada?

R.6 Les documents devraient comprendre un sommaire de la validation des méthodes analytiques, une évaluation des résultats et leur comparaison aux critères d'acceptation, ainsi qu'une conclusion quant à l'acceptabilité des données dans la mesure où elles s'appliquent à la capacité des analystes de laboratoire d'appliquer avec succès la procédure dans le laboratoire donné.

Q.7 Le plan d'échantillonnage basé sur le (√n+1) est-il acceptable pour identifier le nombre de contenants de matière première à échantillonner?

R.7 Les plans et les procédés d'échantillonnage doivent êtres valides sur le plan statistique et doivent être fondés sur des méthodes d'échantillonnage scientifiquement éprouvées qui tiennent compte des risques associés à l'acceptation du produit défectueux selon une classification prédéterminée des défauts, selon l'importance du matériau et selon les antécédents de qualité du fournisseur. Dans certaines circonstances, par exemple dans le cas d'un grand nombre de contenants, un plan d'échantillonnage basé sur (√n+1) peut être acceptable. Toutefois, un plan d'échantillonnage basé sur (√n+1) peut présenter un risque important d'acceptation de biens défectueux dans certaines circonstances comme l'échantillonnage d'un petit nombre de contenants. Comme pour tous les plans d'échantillonnage, une justification documentée doit être disponible.

Q8. Si nous effectuons déjà des analyses pour l'absence de Staphylococcus aureus et de Pseudomonas aeruginosa pour chaque lot de fabrication de notre produit fini, est-ce que nous devons également effectuer ces analyses pour l'eau purifiée?

R8. Oui, vous devez effectuer des analyses pour l'absence de Staphylococcus aureus et de Pseudomonas aeruginosa pour l'eau. Les analyses de matières premières doivent supporter les analyses du produit fini.

Q.9 L'interprétation 6.1 de l'article C.02.009 précise que « [...] le test d'identité est effectué sur chaque contenant d'un lot d'une matière première en utilisant une méthode spécifique ». Est-ce que cette exigence s'applique aux matières premières utilisées pour fabriquer des produits finis importés de pays qui n'ont pas signé l'Accord de reconnaissance mutuelle (ARM)?

R.9 Tout médicament importé au Canada est assujetti aux exigences du Titre 2, partie C, du Règlement sur les aliments et drogues. Les exigences pour l'échantillonnage et l'analyse des matières premières utilisées dans les produits finis importés de pays qui n'ont pas signé l'Accord de reconnaissance mutuelle (ARM) devraient être équivalentes à celles du Titre 2, partie C du Règlement sur les aliments et drogues telles qu'elles sont décrites dans les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001). Les importateurs doivent posséder des données (par exemple, des accords techniques) prouvant que leurs fournisseurs dans les pays n'ayant pas signé l'ARM se conforment à des exigences équivalentes pour l'échantillonnage et l'analyse des matières premières utilisées dans les produits finis importés de pays qui n'ont pas signé l'ARM.

Contrôle de la fabrication - C.02.011 et C.02.012

Q.1 Est-ce qu'un numéro de lot unique peut être assigné à deux lots (ou plus) de produits finis en vrac combinés à l'étape du conditionnement?

R.1 Selon les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001) chaque lot de fabrication doit être couvert par une fiche de lot de fabrication portant son propre numéro, chaque lot de fabrication du produit fini doit être analysé en fonction des spécifications et des échantillons de retenu de chacun de ces lots doivent être conservés. Le conditionnement de plusieurs lots ou lots de fabrication de produits finis en vrac pendant un seul cycle d'emballage en utilisant qu'un numéro de lot unique devrait être fait seulement dans des circonstances exceptionnelles et devrait être bien documenté avec une justification appropriée. La date d'expiration la plus courte des lots combinés sera alors celle que l'on doit indiquer sur l'étiquette. Si cette approche est utilisée, la firme devra rappelé le lot entier formé de tous les sous-lots en cas de rappel.

Q.2 Quels sont les écarts acceptables dans la réconciliation physique des stocks de produits finis?

R.2 Il ne devrait y avoir aucun écart entre le résultat de la réconciliation physique et celui indiqué par l'ordinateur. Une firme devrait pouvoir réconcilier tous les produits en stock et des dossiers portant sur la distribution et l'élimination devraient être maintenus. On devrait investiguer tout écart entre les comptes actuels et les quantités théoriques selon les inventaires et consigner les résultats de ces enquêtes.

Q.3 Quand faut-il faire effectuer des contrôles indépendants par un autre opérateur?

R.3 Les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001) exige qu'un certain nombre de mesures soient prises pour maintenir l'intégrité d'un produit pharmaceutique à partir du moment où les diverses matières premières arrivent à l'usine jusqu'au moment de la relâche du produit fini pour la vente. Ces mesures visent à éliminer le plus possible les sources d'erreurs de manière à ce que seuls les produits qui satisfont aux spécifications établies soient mis en circulation.

L'une des approches proposées pour atteindre cet objectif consiste à avoir des procédures écrites pour faire en sorte que chaque ingrédient ajouté à un lot de fabrication soit soumis à au moins un contrôle d'identité et de quantité par du personnel qualifié.

Si, à cause de sa conception, de sa construction, de son fonctionnement et de ses caractéristiques de sécurité, le procédé est tel que, selon l'entreprise, il est impossible de faire une erreur, un contrôle indépendant par un autre opérateur peut ne pas être nécessaire.

Les contrôles d'identité et de quantité des matières distribuées doivent également faire l'objet d'un contrôle indépendant par une deuxième personne.

Cependant, on a toujours assumé que les contrôles indépendants visant à garantir que des ingrédients ont été ajoutés aux lots de fabrication avaient lieu au moment où les ingrédients étaient effectivement ajoutés aux lots de fabrication.

D'autres façons de confirmer l'ajout des ingrédients peuvent être considérés. Une alternative possible serait de vérifier tous les différents ingrédients dans la zone immédiate où ils seront mélangés avant le début de l'opération et, par la suite, de vérifier les contenants vides avant de les retirer de la zone. Cette solution nécessiterait l'usage de salles de transformation individuelles, à défaut de quoi il faudrait établir l'assurance formelle que les opérations de transformation sont bien séparées.

Q.4 Quelles sont les exigences en ce qui concerne le contrôle des étiquettes?

R.4 Des contrôles suffisants devraient être en place pour faire en sorte que les bonnes étiquettes soient apposées pendant l'étiquetage des produits et que le matériel d'emballage imprimé soient comptabilisé.

Une façon acceptable de satisfaire à cette exigence consiste à émettre un nombre précis d'étiquettes. Ce nombre doit faire l'objet d'un bilan comparatif avec le nombre d'étiquettes utilisées, endommagées ou retournés en inventaire.

En théorie, la procédure devrait inclure une déviations de "0" pour les étiquettes et les autres matériaux imprimés. Toute différence significative ou inhabituelle observée lors de l'établissement du bilan comparatif de la quantité de produits en vrac, du nombre d'articles d'emballage imprimés et du nombre d'unités emballées est enquêtée et expliquée de façon satisfaisante avant la libération du lot.

Q.5 Est-ce que la vérification des contenants vides constitue un contrôle acceptable de l'ajout d'ingrédient?

R.5 Oui. Il est acceptable de confirmer l'ajout d'un matériel en vérifiant le contenant en attente de procédé avant la transformation et, par la suite, en vérifiant le contenant vide.

La méthode privilégiée pour confirmer l'ajout d'ingrédients est l'observation directe par la personne qui vérifie l'opération, cependant la vérification des contenants vides est une alternative acceptable, mais seulement lorsqu'il existe des contrôles rigoureux sur la manipulation des matières premières distribuées.

De tels contrôles incluent :

  • l'assurance que la matière première distribuée ne se retrouve pas dans le mauvais lot de fabrication; certaines entreprises utilisent des cages portatives verrouillées, et seules les cages pertinentes peuvent se retrouver dans la pièce en même temps.
  • un opérateur qui est sensibilisé, bien formé et motivé; c'est l'opérateur qui doit veiller à ce que les matières premières soient ajoutées dans le bon ordre; tout déversement de matières premières doit être signalé sans délai.
  • des contrôles avant et après l'opération devraient être effectués par une personne qualifiée et si possible par la même personne.
  • le contrôle après l'opération doit être effectué avant que tout matériel ou contenant ne soit retirée de la salle ou de l'aire de fabrication.

Q.6 Doit-il y avoir des autocollants de quarantaine et de relâche sur tous les contenants de matières premières et de matériel d'emballage?

R.6 Des autocollants indiquant le statut de relâche ou quarantaine des matières premières et matériaux d'emballage sont requis lorsqu'un système physique de relâche/quarantaine est utilisé.

Toutefois, de tels autocollants ne sont pas requis lorsqu'un système validé de quarantaine électronique qui permet de prévenir efficacement l'usage par inadvertance de matériaux non encore relâchés est en place.

Lorsqu'un système entièrement informatisé pour l'entreposage des produits est en place, on devrait prévoir un système auxiliaire en cas de panne.

Q.7 Est-ce qu'un répondeur téléphonique est acceptable pour l'activation du processus de retrait du marché en dehors des heures de travail normales?

R.7 Un répondeur téléphonique peut être utilisé pour l'activation du processus de retrait en dehors des heures normales de travail. On devrait y fournir de l'information sur les personnes à contacter, leur numéro de téléphone, etc. La procédure écrite de rappel devrait inclure comment utiliser cet appareil ainsi que la façon de surveiller le retrait.

Q.8 Est-il nécessaire de documenter par numéro de lot les quantités de produits finis qui sont détruits?

R.8 Pour les marchandises retournées chez le distributeur pour être détruites pour des raison telles un produit endommagé ou périmé il n'est pas obligatoire de documenter les quantités de produits détruits par numéro de lot.

Pour les produits retournés suite à un rappel toutefois, il est obligatoire de documenter les retours par numéro de lot car il est obligatoire d'effectuer une réconciliation finale lorsqu'un rappel est terminé.

Si la procédure de rappel d'un établissement est basée sur les dates de la première et de la dernière vente d'un lot de produit, des dossiers portant sur la destruction par numéro de lot peuvent s'avérer utiles pour effectuer un bilan comparatif par lot.

Q.9 Existe-t-il une norme décrivant les informations qui devraient être incluses dans une procédure de retrait du marché?

R.9 L'article C.02.012(1)(a) du  Règlement sur les aliments et drogues exige que chaque manufacturier, emballeur/étiqueteur, distributeur, importateur et grossiste d'une drogue dispose d'un système de contrôle qui permette le retrait complet et rapide du marché de tout lot ou lot de fabrication d'un produit qui se trouve déjà sur le marché. Un tel système doit être adapté aux besoins spécifiques d'une entreprise.

Une procédure de retrait du marché devrait être en place afin d'assurer la conformité à l'article C.01.051 du  Règlement sur les aliments et drogues et devrait inclure les exigences décrites aux interprétations 1.1. à 1.11 de l'article C.02.012 Contrôle de la fabrication des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001). De plus amples renseignements sont disponibles dans la Politique sur les retraits/rappels (POL-0016) et dans le document intitulé Marche à suivre pour les retraits de produits du marché.

Q.10 Dans quelles circonstances faut-il procéder à un retrait du marché?

Q.11 Les entreprises peuvent-elles omettre de procéder au contrôle du poids par une deuxième personne si les balances sont couplées à un système informatique?

R.11 Non, si le système informatique ne peut pas effectuer une vérification du statut de relâche des ingrédients par le service du contrôle de la qualité et de l'identification adéquate des contenants.

Oui, pour un système informatique validé avec lecteur de code barre qui enregistre l'identité de la matière première, le numéro de lot ainsi que la date d'expiration et qui peut relier ces données au poids enregistré.

Q.12 Est-ce qu'un manufacturier à façon doit analyser les matières premières fournies par ses clients?

R.12 L'analyse des matières premières est la responsabilité du manufacturier. Donc, une observation sera faite à un manufacturier qui ne procéderait pas à l 'analyse d'une matière première (même lorsque celle-ci est fournie par son client) si un contrat entre les parties ne l'en exclut. L'interprétation 3.2 de l'article C.02.012 Contrôle de la fabrication décrit les accords contractuels entre les parties impliquées relativement à la fabrication et l'emballage/étiquetage, et l'interprétation 6.10 de l'article C.02.015 Service du contrôle de la qualité décrit les accords contractuels entre les parties impliquées relativement à l 'analyse d'un produit. S'il n'y a aucun contrat en place, l'observation ira à la partie responsable de l'activité selon les Bonnes pratiques de fabrication.

Q.13 Si le client demande pas à son manufacturier à contrat de ne pas analyser un produit fini, est-ce que le manufacturier à contrat est quand même requis d'effectuer l'analyse?

R.13 L'interprétation 3.2 de l'article C.02.012 Contrôle de la fabrication décrit les accords contractuels entre les parties impliquées relativement à la fabrication et l'emballage/étiquetage, et l'interprétation 6.10 de l'article C.02.015 Service du contrôle de la qualité décrit les accords contractuels entre les parties impliquées relativement à l'analyse d'un produit. S'il n'y a pas d'accords écrits, l'observation sera faite à la partie responsable selon les Bonnes pratiques de fabrication.

Q.14 La qualification des installations et des systèmes accessoires ainsi que la validation des procédures de nettoyage est-elle la responsabilité du manufacturier ou de l'emballeur à façon ou celle du distributeur? Et qu'en est-il de la validation des procédés de fabrication/emballage et des méthodes d'analyses?

R.14 Le manufacturier à façon est responsable de la qualification des installations et des systèmes accessoires et de la validation des procédures de nettoyage puisque ceux-ci ne sont pas spécifiques à un produit.

En ce qui a trait à la validation des procédés de fabrication et des méthodes d'analyses, le distributeur est celui qui est en majeure partie responsable de cette exigence, selon l'article C.02.003 du  Règlement sur les aliments et drogues. Le manufacturier, l'emballeur ou le laboratoire d'analyse à façon conserve une certaine responsabilité en terme de validation du procédé de fabrication ou des méthodes d'analyse à moins d'une entente écrite signée par les deux parties excluant spécifiquement le manufacturier, le conditionneur ou le laboratoire d'analyses à façon de ces exigences de validation.

Q.15 Combien longtemps à l'avance peut-on peser les matières premières?

R.15 C'est une pratique régulière et acceptée que de peser les matières premières avant la date de production planifiée. Toutefois, la firme devra démontrer que la qualité des matières premières ne sera pas altérée par le matériel dont est fait le contenant servant à la pesée. De plus, les caractéristiques des matières premières doivent être prises en considération. L'interprétation 2 de l'article C.02.026 Échantillons contient de l'information additionnelle en ce sens. Le matériel pesé à l'avance devrait être convenablement étiqueté pour assurer la traçabilité. Un système devrait être en place pour s'assurer que le matériel est encore approprié pour l'usage à la date de la fabrication.

Q.16  Si un emballeur-étiqueteur autorisé emballe, pour un établissement étranger, un médicament qui ne sera pas vendu au Canada tel qu'il est décrit à la section 1.0 du document intitulé Conditions entourant les services contractuels d'emballage/étiquetage pour les drogues demeurant la propriété étrangère (GUI-0067), ce site étranger doit-il figurer sur la licence de l'emballeur-étiqueteur?

R.16 Non. Puisque ce médicament ne sera pas vendu par l'emballeur-étiqueteur, cet établissement ne sera pas considéré comme un importateur en vertu du Titre 1A du  Règlement sur les aliments et drogues et le site ne doit donc pas figurer sur la licence de l'emballeur-étiqueteur. Toutefois, l'emballeur-étiqueteur devra néanmoins satisfaire à toutes les exigences décrites à la section 4.0 du GUI-0067, c'est-à-dire, obtenir des preuves de conformité aux BPF du site étranger et fournir l'information pertinente à Santé Canada à l'intérieur des délais prescrits.

Q.17 Une entreprise canadienne travaille en collaboration avec une entreprise étrangère qui confie à un sous-traitant la fabrication, l'emballage et l'analyse du produit. Est-ce acceptable qu'une entente écrite ait été établie entre l'entreprise canadienne et l'entreprise étrangère, mais pas avec le sous-traitant?

R.17 Dans le cas présent, aucun travail de sous-traitance ne doit être fait sans l'autorisation écrite de l'entreprise canadienne. Lorsqu'on fait appel à un sous-traitant, une entente écrite doit être établie entre l'entreprise contractante et l'entreprise sous-traitante (p. ex., une entente entre l'entreprise canadienne et l'entreprise étrangère, et une autre entre cette dernière et le sous-traitant). Des copies des ententes pertinentes doivent être à la disposition de l'entreprise canadienne.

Tous les établissements qui mènent des activités visées par une licence doivent posséder une licence d'établissement ou figurer sur la licence d'un importateur. En vertu de l'interprétation 3 de l'article C.02.012 Contrôle de la fabrication et de l'interprétation 6.10 de l'article C.02.015 Service du contrôle de la qualité des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001) toutes les ententes conclues en matière de fabrication, d'emballage, d'étiquetage et d'analyse en sous-traitance sont conformes à l'autorisation de mise en marché du médicament, et une entente écrite traitant de toutes les activités est conclue entre les parties concernées.

Q.18 Quelles sont les attentes quant à la revue par la direction d'une entreprise de l'examen annuel de la qualité des produits?

R.18 La haute direction doit connaître les résultats les plus importants découlant du processus d'examen annuel de la qualité des produits et allouer les ressources nécessaires pour répondre aux préoccupations identifiées. Les preuves démontrant que la haute direction a été informée peuvent comprendre des ordres du jour ou des procès-verbaux de réunions, des rapports trimestriels, des approbations de rapports relativement à l'examen annuel de qualité des produits, etc.

Q.19 Est-ce que tous les produits décrits à l'interprétation 51 (examen périodique ou continu de la qualité de toutes les drogues) comprennent les produits à faible risque de la catégorie IV?

R.19 Oui, nous nous attendons à ce que les examens annuels de la qualité des produits soient complétés pour les produits de la catégorie IV.

Q.20 En ce qui concerne les produits biologiques pour lesquels les fabricants ont déjà élaboré des rapports annuels, est-ce qu'un examen annuel de la qualité des produits distinct doit également être effectué?

R.20 Il y a certaines lacunes entre les renseignements requis dans le cadre des Rapports annuels sur les produits biologiques (RAPB) décrits à la section 5.1 de la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues visées à l'Annexe D (produits biologiques), et l'examen annuel de la qualité des produits. Par exemple, l'examen de la conformité de toutes les mesures correctives touchant l'équipement, la qualification de l'équipement et des systèmes pertinents (p. ex., chauffage, ventilation et climatisation, eau, gaz comprimés), les ententes contractuelles, les rôles et les responsabilités des services du contrôle de la qualité dans le cadre de l'examen annuel de la qualité des produits, etc. Les RAPB seraient acceptables, à condition qu'on y ajoute un addenda abordant les aspects non couverts par les RAPB.

Q.21 Un importateur est-il uniquement responsable de déclarer les lots physiquement reçus ou importés et destinés à la vente au Canada?

R.21 Non. La portée de l'examen annuel de la qualité des produits s'étend à tous les lots qui utilisent les mêmes processus, installations et formulation que le produit importé.

Q.22 Dans le règlement C.02.011 du Contrôle de la fabrication, l'interprétation 51.9 contient l'énoncé suivant : « un examen des ententes pour s'assurer qu'elles sont à jour »; par ailleurs, l'interprétation 54 précise que « le cas échéant, il existe une entente entre les différentes parties impliquées (par exemple, l'importateur et le manufacturier) qui décrit les responsabilités de chaque partie concernant l'élaboration et l'évaluation de l'examen de la qualité ainsi que la prise de mesures correctives et préventives. »

Ces énoncés signifient-ils qu'un importateur doit conclure une entente sur la qualité avec le fabricant et que cette entente doit faire l'objet d'un examen annuel?

R.22 Oui. L'importateur doit conclure une entente sur la qualité avec le fabricant (définissant les responsabilités quant à l'examen annuel de la qualité des produits, etc.); cette entente doit faire l'objet d'un examen au moins chaque année, et être mise à jour au besoin.

Service du contrôle de la qualité - C.02.013, C.02.014 et C.02.015

Q.1 Si un produit n'est pas conforme à ses spécifications en ce qui concerne les matières particulières, peut-il être mis en circulation?

R.1 Non. L'exigence pour ce qui est des matières particulières doit être considérée comme toute autre exigence des spécifications : un résultat non-conforme constitue une déviation par rapport à la norme sous laquelle le produit est vendu.

Q.2 Les avis généraux du United States Pharmacopoeia (USP) sont-ils applicables?

R.2 Oui. Les avis généraux (General Notices) de l'USP fournissent des lignes directrices de base pour l'interprétation et l'application des normes, des essais, des dosages et des autres spécifications de l'USP afin qu'il ne soit pas nécessaire de répéter ces énoncés généraux dans les divers chapitres et monographies de l'ouvrage. Lorsqu'il existe des exceptions aux avis généraux, c'est le libellé de la monographie individuelle ou du chapitre général sur le test qui a préséance.

Cette question est expliquée en détail dans l'introduction des chapitres de renseignements généraux. On y indique que : « Les exigences officielles des articles de la pharmacopée sont énoncées dans les avis généraux, les monographies individuelles et les chapitres généraux sur les essais et les dosages de cette pharmacopée. » (Traduction) Les chapitres généraux sur les essais et les dosages sont ceux qui portent un numéro inférieur à 1000.

Q.3 Si un lot de fabrication est conforme aux spécifications du United States Pharmacopoeia (USP) mais non pas aux spécifications internes de l'entreprise, peut-il être libéré pour la vente?

R.3 Si un lot ne rencontre pas ses spécifications, alors il ne devrait pas être libéré pour la vente. Si des spécifications internes plus sévères servent de limites d'alerte et non pour relâcher le produit, alors le lot peut être relâché après enquête et justification appropriée s'il rencontre ses spécifications officielles.

Q.4 La pratique des entreprises d'exporter des médicaments périmés pour des motifs de bienfaisance est-elle acceptable?

R.4 Non. S'il est vrai que certains pays ont un besoin criant de médicaments, il reste qu'une fois la date de péremption passée, rien ne permet de garantir que les médicaments présentent les caractéristiques de sûreté, d'identité, d'activité, de qualité et de pureté qu'ils sont censés avoir. En soi, les médicaments périmés sont adultérés, et la loi interdit l'introduction ou la livraison pour introduction sur le marché de tout médicament adultéré.

Q.5 Veuillez expliquer l'exigence du United States Pharmacopoeia (USP) relative à l'incertitude de mesure pour les balances.

R.5  Le chapitre général de la USP intitulé « Weights and Balances » <41> énonce qu'un appareil de pesage qui fournit des mesures exactes pour les dosages et les tests doit avoir une incertitude de mesure inférieure à 0,1 % de la lecture et donne un exemple de 50 mg ± 50 μg comme étant acceptable. Pour qualifier l'incertitude de mesurage d'une balance, un poids enregistré au National Institute of Standards & Technology (NIST) approprié à l'intérieur de la plage de pesage de la balance est pesé dix fois ou plus. Les poids résultants sont calculés de manière que lorsqu'on divise trois fois l'écart-type par la quantité pesée le résultat est inférieur à 0,001.

Il faut consulter le chapitre général de l'USP General Chapter <41> pour les différentes désignations des catégories de balance et pour obtenir des informations générales sur les poids et les balances.

Q.6 Peut-on utiliser une version antérieure d'une méthode officielle ou faut-il toujours employer la version la plus récente?

R.6 Lorsqu'on tente de résoudre des questions de conformité à une « norme officielle », on doit utiliser la version la plus récente de la méthode analytique pour déterminer la conformité.

Q.7 Quelle est la position de l'Inspectorat en ce qui concerne l'usage d'étalons de référence secondaires et quelles sont les conditions dans lesquelles des étalons de référence secondaires peuvent être utilisées?

R.7 Bien que l'Inspectorat recommande l'utilisation d'étalons de référence officiels pour l'analyse des produits couverts par une pharmacopée, il est acceptable d'utiliser un étalon de référence secondaire si la qualité de chaque lot est déterminée au préalable par comparaison avec l'étalon officiel de référence et si une requalification périodique est effectuée selon un protocole écrit. Le protocole devrait couvrir clairement la réception, l'entreposage, la manipulation et l'utilisation des étalons officiels de référence, la purification des étalons secondaires et leur requalification par rapport à l'étalon officiel.

Q.8 Est-il acceptable d'utiliser l'étalon de référence de pharmacopée d'un tiers laboratoire pour valider l'étalon secondaire d'un établissement?

R.8 Cette pratique est acceptable à condition que le laboratoire qui effectue les tests à contrat dispose d'une licence d'établissement et ait fait l'objet d'une vérification par le client afin de démontrer sa capacité de valider l'étalon secondaire (c.-à-d. que l'étalon officiel et l'équipement nécessaire sont effectivement disponibles dans les locaux du laboratoire qui effectue les tests, la méthode utilisée a été validée, etc.). Les conditions de transport des étalons entre les établissements devraient aussi être contrôlées.

Q.9 Quelle est la position de l'Inspectorat sur l'utilisation de feuilles mobiles de travail par opposition à un cahier de notes relié pour l'enregistrement des données de laboratoires?

R.9 Un cahier de notes relié est la méthode recommandée mais l'utilisation de feuilles mobiles pourraient être acceptable en autant qu'il y ait en place un système ou une procédure visant à assurer que toutes les données brutes sont exactes et véridiques, recueillies et inscrites de façon appropriée, maintenues de façon à être facilement retrouvable. Le système choisi devrait aussi prévoir l'utilisation de feuilles pré-numérotées de façon à assurer la réconciliation du nombre de feuilles émises.

Q.10 Dans l'industrie, on considère généralement acceptable d'effectuer la validation du procédé sur trois lots consécutifs. Quelles sont les attentes de l'Inspectorat en terme de validation lorsqu'un lot doit être repris (c.-à-d. trois incidents consécutifs n'arrivent presque jamais)?

R.10 La reprise d'un lot devrait être un événement très occasionnel. Ainsi, la validation de la reprise n'est pas une exigence puisque'elle est pratiquement impossible à effectuer. La reprise devrait être effectuée conformément à une procédure établie qui a été approuvée par le service du contrôle de la qualité et selon les conditions décrites à l'interprétation 6 de l'article C.02.014 Service du contrôle de la qualité. Cette procédure devrait comprendre des mesures et des analyses additionnelles durant la reprise afin que la qualité finale du produit ne soit pas compromise.

Il est aussi obligatoire qu'une enquête soit faite concernant la décision de reprendre un lot et sur le produit résultant afin de déterminer les impacts sur les paramètres de relâche du produit et sur la bio-disponibilité. Des études comparatives de bio-disponibilité peuvent être nécessaires par suite de changements dans la formulation tels l'addition de lubrifiants ou d'inactifs favorisant la dissolution ou l'application de procédés critiques additionnels. De plus, les lots repris doivent être inclus dans le programme permanent de stabilité pour établir que les caractéristiques critiques du produit ne seront pas altérées avec le temps.

Q.11 Est-ce que la signature des approbateurs d'une procédure doit apparaître sur toutes les pages du document ou est-ce acceptable de signer seulement la première page?

R.11 Il n'est pas obligatoire que chaque page d'une procédure soit signée par les approbateurs. Dans le même ordre d'idée, il serait aussi acceptable de signer seulement la dernière page.

Q.12 Si nous procédons au dénombrement des microorganismes aérobies totaux d'une eau purifiée et parvenons à identifier toutes les espèces trouvées (le cas échéant) démontrant ainsi l'absence des deux pathogènes, devons-nous tout de même faire un test spécifique afin de prouver que le Staphylococcus aureus et le Pseudomonas aeruginosa ne se trouvent pas dans l'eau purifiée?

R.12 Oui. Si les spécifications de l'eau purifiée nécessaires pour étayer la qualité du produit fini l'indiquent, des tests spécifiques doivent être faits à l'aide d'une méthode du Compendium afin de prouver l'absence des deux pathogènes.

Analyse du matériel d'emballage - C.02.016 et C.02.017

Q.1 Quelle est la position de l'Inspectorat concernant la présence de 2-mercaptobenzothiazole (MBT) dans les dispositifs de fermeture en caoutchouc?

R.1 Le MBT est parfois employé dans la fabrication des bouchons en caoutchouc utilisés pour fermer les fioles ou comme composantes de seringues. En raison des préoccupations soulevées par la toxicité potentielle du MBT, l'usage de ce produit dans la fabrication de matériaux de conditionnement qui viennent en contact direct avec des produits pour injection n'est pas autorisé.

Q.2 Est-il nécessaire d'inclure un test d'identité chimique dans la spécification d'un matériau d'emballage (telle une bouteille de plastique)? Ce test d'identité chimique doit-il être effectué sur chaque lot reçu? Est-ce que la certification d'un fournisseur serait considérée comme un substitut acceptable en lieu de l'analyse d'identité sur réception?

R.2 Si le type de matériau est décrit sur le certificat d'analyse et si un test spécifique a été effectué par le manufacturier du matériau d'emballage confirmant l'identité du polymère de départ utilisé dans la production d'un lot, il n'est pas nécessaire de répéter le test d'identité chimique (tel un rayonnement infrarouge). Mais l'identité de chaque lot devrait être confirmée visuellement.

Q.3 Peut-on utiliser de l'azote de qualité industrielle pour créer une atmosphère inerte pendant la fabrication d'un médicament?

R.3 Non. Tout gaz utilisé pour créer une atmosphère inerte doit rencontrer une norme de pharmacopée.

Q.4 Si l'azote est utilisé pour créer une atmosphère inerte dans la fabrication et le remplissage des médicaments parentéraux, faut-il tester l'identité de chaque cylindre même si le fournisseur d'azote a fait l'objet d'une vérification?

R.4 L'interprétation 6.1 de l'article C.02.009, Analyse des matières premières, des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001) précise que le test d'identité est effectué sur chaque contenant d'un lot d'une matière première en utilisant une méthode spécifique. Même si, en vertu de l'interprétation 6.3, il est acceptable d'effectuer le test d'identité seulement sur un pourcentage des contenants, l'interprétation 6.3.2 précise que l'interprétation 6.3 ne s'applique pas lorsque les matières premières sont utilisées pour des parentéraux. Ainsi, pour répondre à la question, oui, il est nécessaire de tester l'identité de tous les cylindres d'azote utilisés pour créer une atmosphère inerte dans la fabrication et le remplissage des médicaments parentéraux.

Analyse du produit fini - C.02.018 et C.02.019

Q.1 Faut-il procéder à la détermination de l'activité bactériostatique et fongistatique pour chaque lot du produit par rapport au test de stérilité du United States Pharmacopoeia (USP)?

R.1 Non. Il suffit de les établir une seule fois pour une formulation spécifique afin de déterminer la quantité appropriée d'inoculants pour ce produit. Si la formulation n'a pas changé depuis un certain nombre d'années, on peut effectuer des vérifications périodiques étant donné que les micro-organismes deviennent résistants aux agents de conservation dans une formulation.

Q.2 Est-ce que l'Inspectorat encourage l'usage d'isolats du milieu pour la détermination de l'efficacité des agents de conservation?

R.2 Il serait acceptable d'utiliser de tels isolats en plus des cultures spécifiées dans les pharmacopées, mais leur utilisation seule ne le serait pas.

Q.3 Quelles sont les attentes de l'Inspectorat en ce qui concerne la libération en fonction des paramètres de fabrication pour les fabricants canadiens et étrangers?

R.3 De plus amples renseignements sont disponibles dans l'Annexe 17 à l'édition actuelle des lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Libération en fonction de paramètres (GUI-0046). Veuillez noter que les demandes seront considérées seulement dans les cas où les médicaments sont stérilisés en phase terminale dans leur contenant définitif et suite à la présentation et l'approbation d'une soumission faite en fonction de ce document.

Q.4 Est-ce qu'un inspecteur devrait observer le travail d'analyse d'un technicien et lui poser des questions?

R.4 Un inspecteur peut vérifier si le personnel du laboratoire possède les qualités requises pour effectuer les tâches qui lui sont confiées. Dans certains cas, il pourrait également observer le travail des techniciens de laboratoire et remettre en question leur travail d'analyse en fonction des procédures opératoires normalisées, des méthodes ou de l'équipement utilisés.

En outre, les inspecteurs examineront souvent les résultats des tests effectués par le laboratoire pour déterminer leur mode de présentation, leur exactitude, leur intégralité et leur conformité aux méthodes écrites. On considérerait habituellement que ces questions relèvent du service du contrôle de la qualité C.02.015. Les exigences générales sont énoncées dans l'interprétation 6. Les surveillants du laboratoire doivent approuver par écrit le travail de leurs subalternes conformément à l'interprétation 6.3.

Q.5 Est-ce que la méthode officielle DO-25 s'applique aux comprimés étiquetés comme étant conformes à une norme reconnue ou une norme du fabricant?

R.5 L'article C.01.015 du  Règlement sur les aliments et drogues précise les exigences en ce qui concerne le temps de désintégration des comprimés. Ce règlement exige que toutes les drogues se présentant sous forme de comprimés destinés à être avalés entiers se désagrègent en au plus 60 minutes lorsqu'ils sont testés selon la méthode officielle.

Le règlement prescrit également des caractéristiques de désintégration particulières et une épreuve pour les comprimés à enrobage entérosoluble. L'alinéa (2) précise les conditions lorsque les exigences de l'alinéa (1) pour la méthode officielle DO-25 ne s'appliquent pas, c'est-à-dire (e) il est démontré, selon une méthode acceptable, que la drogue est libérée dans l'organisme, et (f) des comprimés qui sont, par exemple, à libération prolongée. Se reporter aux articles C.01.011 et C.01.012.

L'Inspectorat ne s'oppose pas à l'usage d'autres méthodes de dissolution ou de désintégration pour démontrer l'observance des exigences de libération prescrites, à condition que la méthode ait été validée convenablement. Il est entendu que la méthode officielle DO-25 n'est pas généralement utilisée pour les nouvelles drogues.

Q.6 Est-ce que les épreuves de contrôle des impuretés doivent être répétées pour les produits finis si elles ont été effectuées sur les matières premières?

R.6 L'auteur d'une présentation peut posséder des preuves établissant qu'un produit apparenté présent dans le produit fini est une impureté synthétique déjà caractérisée et (ou) qualifiée. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de procéder à une autre qualification de cette impureté dans le produit fini. La concentration signalée de l'impureté synthétique établie peut être exclue du calcul du total des produits de dégradation présents dans le produit et devrait être indiquée clairement dans les spécifications du produit. Il faut fournir dans la présentation des preuves établissant que le produit apparenté est effectivement une impureté synthétique (p. ex., en montrant que les concentrations sont constantes au cours d'études de stabilité accélérées ou de stabilité à long terme et en confirmant cette constatation au moyen de chromatogrammes d'échantillons auxquels on a ajouté des quantités connues du produit apparenté). Lorsque des méthodes différentes sont appliquées à l'égard de la substance médicamenteuse et du produit fini, les allégations doivent être confirmées par des études appropriées et les résultats de celles-ci doivent être présentés (p. ex., en utilisant des standards de référence qui s'appliquent à ce composé).

Pour obtenir d'autres informations concernant le contrôle des impuretés, veuillez consulter le document Présence d'impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses - ICH Q3A (R) et Présence d'impuretés dans les nouveaux produits - ICH Q3B (R).

Q.7 Quelles sont les épreuves minimales à réaliser pour les formes posologiques solides?

R.7 Les épreuves à réaliser dans le cas des formes posologiques solides comprennent la description, l'identification, la pureté et la teneur et les autres tests de qualité applicables selon la forme posologique (p. ex., dissolution/désintégration/libération, uniformité du contenu, etc.).

Pour les drogues nouvelles, les exigences minimales en matière d'analyse doivent être approuvées par les différentes Directions qui effectuent l'évaluation des présentations.

Q.8 Quelles sont les normes autres que le United States Pharmacopoeia (USP) qui sont reconnues officiellement au Canada?

R.8 Les normes acceptables sont décrites à l'annexe B de la  Loi des aliments et drogues;

  • Pharmacopée européenne (Ph.Eur.)
  • Pharmacop ée franç aise (Ph.F.)
  • Pharmacopoeia Internationalis (Ph.I.)
  • The British Pharmacopoeia (B.P.)
  • The Canadian Formulary (C.F.)
  • The National Formulary (N.F.)
  • The Pharmaceutical Codex: Principles and Practices of Pharmaceuticals
  • The United States Pharmacopoeia (U.S.P.)

Les normes de fabricants sont aussi acceptables sous certaines conditions.

Q.9 Les méthodes d'analyse de pharmacopées doivent-elles être validées?

R.9 Puisqu'une méthode de pharmacopée ne peut couvrir toutes les formulations d'un produit, son applicabilité à une formulation spécifique d'une firme doit être démontrée. Il doit être établi qu'il n'y a pas un ingrédient dans le produit qui pourrait causer de l'interférence avec la méthode de pharmacopée ou avoir un effet sur les résultats de la méthode. De plus, la méthode devrait permettre d'établir que les impuretés qui pourraient résulter de la méthode de synthèse ou de la formulation sont bien contrôlées par la méthode de pharmacopée.

La validation d'une méthode a pour objectif premier de démontrer que la méthode est appropriée en fonction de son utilisation voulue.

Q.10 Est-ce que tous les tests d'identité énoncés dans la monographie de la pharmacopée doivent être exécutés?

R.10 Oui, tous les tests décrits dans la monographie doivent être effectués.

Q.11 Les formes posologiques solides sont-elles exemptées de l'analyse de dissolution si elles sont vendues selon une norme de fabricant?

R.11 Non, les formes posologiques solides devraient inclure une analyse courante pour le contrôle des caractéristiques de libération (p. ex., dissolution).

Q.12 Est-ce que les produits qui portent l'étiquette de United States Pharmacopoeia (USP) doivent être analysés selon les méthodes d'analyse de l'USP?

R.12 Non. Une méthode alternative peut être utilisée mais le distributeur doit démontrer qu'un produit fini USP est conforme aux spécifications de l'USP lorsque analysé par la méthode USP. Si l'on utilise une méthode analytique alternative, celle-ci doit être pleinement validée et il faut disposer des résultats d'une étude de concordance.

Q.13 Quelle devrait être la fréquence d'étalonnage d'un appareil de dissolution utilisé avec paniers ou hélices?

R.13 Les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001) exige que les appareils soient étalonnés à des intervalles appropriés. Bien que ces intervalles ne soient pas précisés, la fréquence d'étalonnage devrait être telle que les résultats sont fiables et reproductibles et cette fréquence devrait être incluse dans la procédure opératoire normalisée de l'entreprise. La firme peut se baser sur le manuel d'entretien de l'appareil ou utiliser des données antérieures ou des données de validation pour établir cette fréquence.

Dans toutes circonstances qui pourraient modifier les caractéristiques de fonctionnement d'un appareil, comme des travaux de construction ou le déplacement de l'appareil, celui-ci devrait être étalonné de la façon décrite ci-dessus avant d'être utilisé.

Q.14 Lorsqu'on procède à la détermination de l'applicabilité du système conformément au United States Pharmacopoeia (USP) <621>, est-ce que toutes les injections de contrôle doivent être terminées avant qu'on procède à l'injection de la substance à analyser?

R.14 Non.

Q.15 Est-ce que la détermination systématique du pH du produit est exigée pour l'essai sur endotoxine (limulus amebocyte lysate - LAL)?

R.15 Non, à condition que cette méthode soit validée et que la firme ne se soit pas engagée à effectuer ce test dans une présentation de drogue nouvelle.

Q.16 Est-il acceptable d'utiliser des solvants recyclés pour les colonnes de chromatographie en phase liquide à haute performance (CPLHP)?

R.16 Oui, à condition que les études de validation appropriées aient été effectuées.

Q.17 Si un lot d'un produit manufacturé dans un pays participant à un Accord de reconnaissance mutuelle (ARM) est reçu en deux envois séparés, est-il obligatoire pour l'importateur d'obtenir des certificats de fabrication par lot spécifiques de chaque envoi?

R.17 Non. Toutefois l'importateur devrait être en mesure de démontrer que les conditions d'entreposage et de transport applicables à ce produit ont été rencontrées à chaque envoi.

Q.18 Est-il acceptable d'effectuer l'analyse d'un produit, incluant la teneur, avant le conditionnement ou est-il obligatoire d'effectuer l'analyse après le conditionnement?

R.18 Outre le test d'identité, qui doit être effectué après l'emballage (tel que requis par l'interprétation 1 de l'article C.02.019 Analyse du produit fini), il n'y a aucune exigence spécifique d'effectuer les autres tests après l'emballage, incluant l'activité. Dans de telles circonstances, la validation du procédé de fabrication doit démontrer que les opérations d'emballage et de remplissage n'altèrent pas la qualité du produit (incluant l'activité). La validation doit aussi démontrer que l'homogénéité du produit est maintenue par des moyens appropriés durant toute le processus de remplissage pour des formes posologiques telles que des lotions, crèmes ou autres suspensions. Pour les produits parentéraux, ophtalmiques ou autres produits stériles, il est nécessaire d'effectuer au minimum le test d'identité et le test de stérilité pour le produit dans son contenant final immédiat.

En ce qui a trait à l'exigence d'effectuer le test d'identité après l'emballage, le principe d'identificateur unique peut être utilisé si le test d'identité chimique / biologique a été effectué après que l'identificateur unique ait été appliqué au produit.

Q.19 Un produit est fabriqué dans un pays ne participant pas à un Accord de reconnaissance mutuelle (non-ARM) et ensuite envoyé en vrac dans un pays participant à un ARM où il est emballé et analysé avant d'être relâché et exporté au Canada. Est-ce que l'exemption d'analyse en fonction de l'interprétation 4 de l'article C.02.019 Analyse du produit fini s'applique?

R.19 Non.

Dossiers - C.02.020, C.02.021, C.02.022, C.02.023 et C.02.024

Q.1 Est-ce que les procédures opératoires normalisées auxquelles il est fait référence dans les documents-types de production doivent se trouver dans les locaux de l'importateur?

R.1 Les procédures opératoires normalisées traitant des procédés critiques doivent être disponibles, que l'on fasse ou non référence à celles-ci dans le document-type de production.

Q.2 Est-il permis de conserver les chromatogrammes sur disque plutôt que sur support papier?

R.2 Oui, veuillez vous référer à l'interprétation des articles C.02.020 à C.02.024 Dossiers.

Q.3 Est-ce que le responsable du contrôle de la qualité doit signer les données et les documents ayant trait au contrôle de la qualité?

R.3 Les données et documents ayant trait au contrôle de la qualité doivent être signés par la personne responsable du service du contrôle de la qualité ou par une personne déléguée en accord avec l'interprétation 1.4 de l'article C.02.006 Personnel, ou l'interprétation 2.2 dans le cas d'un grossiste. La personne responsable demeure toutefois imputable des tâches déléguées et conserve l'autorité nécessaire.

Q.4 Selon l'énoncé de l'article C.02.020 Dossiers, les documents à être conservés par le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur et l'importateur doivent l'être dans leurs locaux au Canada. Dans le cas d'un distributeur ou d'un importateur, particulièrement, ces documents sont parfois conservés uniquement dans les locaux d'un consultant chargé du service du contrôle de la qualité ce qui fait qu'ils ne sont pas disponibles dans les locaux du distributeur ou de l'importateur lors d'une inspection. Est-ce que cette pratique est acceptable?

R.4 Non. Tous les documents requis selon le Titre 2 du  Règlement sur les aliments et drogues doivent être disponibles dans les locaux mêmes du distributeur ou de l'importateur. Le consultant pourrait, exceptionnellement, apporter un dossier à domicile pour une brève période pour révision mais si lors de l'inspection, les documents requis ne sont pas disponibles dans les locaux du distributeur ou de l'importateur, une observation à cet effet va apparaître dans le rapport. À la rigueur, ceci pourrait entraîner une cote de non-conformité.

Q.5 Faut-il que la copie papier signée soit disponible si la signature électronique n'est pas validée?

R.5 Oui. Il faut que la copie papier signée soit disponible si le système de signature électronique n'a pas été validé.

Q.6 Les grossistes doivent-ils faire valider les systèmes informatisés qu'ils utilisent pour appliquer les BPF (par exemple, les rappels)?

R.6 Oui. Les grossistes doivent faire valider les systèmes informatisés qu'ils utilisent pour appliquer les BPF. À ce sujet, voir l'interprétation 1 des articles C.02.020 à C.02.024 Dossiers des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001).

Les fonctions de routine du système qualité liées aux activités des grossistes figurent aux articles C.02.004 Locaux, C.02.006 Personnel, C.02.012 Contrôle de la fabrication, C.02.013, C.02.014 et C.02.015 Service du contrôle de la qualité. Ces fonctions comprennent :

  • le suivi des commandes du client et de la distribution du produit afin de pouvoir en faire le rappel de manière efficace;
  • le contrôle du statut du produit, c'est-à-dire autorisé, rejeté, mis en quarantaine, retourné, rappelé, etc.;
  • le contrôle des stocks et de l'inventaire (lié aux capacités de rappel);
  • le contrôle des dates limite d'utilisation (pour s'assurer que les produits périmés ou qui seront bientôt périmés ne sont pas distribués);
  • le bon entreposage des produits médicamenteux (contrôle environnemental), c'est-à-dire le contrôle de la température de l'entrepôt afin de s'assurer que les exigences figurant sur l'étiquette du produit sont respectées;
  • le contrôle des écarts, c'est-à-dire les écarts de température, les alarmes et les avis liés à la température, les écarts par rapport aux procédures établies, etc., et le traitement des médicaments retournés;
  • le traitement des plaintes (liées aux produits ou aux activités);
  • le programme d'auto-inspection.

Les entreprises peuvent décider de contrôler ces fonctions à l'aide d'un système informatisé. Il n'y a pas de règlement précis régissant la validation de ces systèmes, mais cette vérification est sous-entendue. Lorsque des systèmes informatisés ou automatisés sont utilisés pour contrôler et maintenir les fonctions du programme qualité, pour tenir à jour les dossiers exigés et pour démontrer la conformité avec les exigences liées aux dossiers (C.02.021, C.02.022, C.02.023 et C.02.024), il faut s'assurer que ces systèmes sont en mesure de vérifier l'intégrité des données. Il faut donc procéder à leur vérification. Les mesures de validation et les résultats doivent faire l'objet de rapports.

Échantillons - C.02.025 et C.02.026

Q.1 Qu'est-ce qui est considéré comme un échantillon satisfaisant lorsqu'on reçoit un réservoir complet d'une matière première?

R.1 Tel qu'indiqué à l'interprétation 3 des articles C.02.025-C.02.026 Échantillons, la taille de l'échantillon devrait être le double de la quantité nécessaire pour effectuer toutes les analyses. Pour les matériaux en vrac reçus dans des camions citernes, l'échantillon devrait être prélevé avant que la matière première soit mélangée à la quantité restante dans le réservoir de stockage.

Q.2 Un réservoir-citerne sous pression contenant des hydrocarbures (Isobutane, Propane, etc.) comme matières premières doit normalement être échantilloné et approuvé avant le pompage. Quelle est la politique actuelle de l'Inspectorat pour ce qui est de la conservation d'un échantillon de retenu étant donné les risques inhérents engendrés par ces gaz inflammables sous pression?

R.2 L'esprit de l'article C.02.030 du règlement est appliqué dans ces cas. On ne s'attend pas à ce que des échantillons de matières premières sous pression soient conservés par les fabricants.

Q.3 Si un produit est fabriqué au Canada et exporté à l'extérieur du pays (le produit n'est pas vendu au Canada), les échantillons de ce produit fini doivent-ils être conservés au Canada?

R.3 Non. L'établissement canadien est un manufacturier à façon, non un distributeur. Aux termes du paragraphe C.02.025 (1) du  Règlement sur les aliments et drogues (RAD), le distributeur et l'importateur (non le fabricant) d'une drogue doivent conserver un échantillon de chaque lot de produit emballé-étiqueté. Cette disposition s'applique également si le fabricant canadien fabrique un produit pour un distributeur canadien (titulaire de la drogue: identification numérique (DIN)). Le paragraphe C.02.025(2) du RAD vise les échantillons de matières premières conservés, mais les exigences s'appliquent au fabricant (la personne qui transforme la matière première en un produit fini), non au distributeur.

Q.4 Si un produit est fabriqué au Canada et qu'une autre compagnie en fait l'emballage au Canada aux termes d'un contrat et que le produit est ensuite exporté à l'extérieur du pays (le produit n'est pas vendu au Canada), qui est responsable de la conservation des échantillons du produit fini?

R.4 Le fabricant canadien et l'emballeur-étiqueteur canadiens ne sont pas obligés de conserver les échantillons du produit fini. Aux termes du paragraphe C.02.025 (1) du  Règlement sur les aliments et drogues (RAD), le distributeur et l'importateur (non le fabricant) d'une drogue doivent conserver un échantillon de chaque lot de produit emballé-étiqueté. Cette disposition s'applique également si le fabricant canadien fabrique un produit pour un distributeur canadien (titulaire de la drogue: identification numérique (DIN)). Cela pourrait varier selon les exigences de chaque autorité sanitaire. Par ailleurs, les deux parties (le fabricant ou l'emballeur-étiqueteur canadiens) pourraient négocier un contrat ou une entente écrits avec le client étranger (le distributeur ou propriétaire du produit) afin que l'on mentionne clairement qui sera responsable de conserver les échantillons du produit fini, pourvu que cela soit acceptable pour l'autorité sanitaire de ce pays. Chaque pays pourrait avoir sa propre exigence réglementaire.

Stabilité - C.02.027 et C.02.028

Q.1 Est-ce qu'un lot de fabrication doit être analysé pour les agents de conservation lors de la relâche initiale et ensuite dans le cadre du programme permanent de stabilité?

R.1 Les produits finis où des agents antimicrobiens sont ajoutés aux préparations telles que les injections à doses multiples, les crèmes topiques, et les liquides oraux, une analyse avec des limites devraient être inclus dans les spécifications.

Une analyse de l'efficacité antimicrobienne de l'agent de conservation est faite durant la phase de développement du produit afin d'établir la quantité minimale efficace de celui-ci qui sera encore présente à la date d'expiration du produit, et pour lequel un lot de fabrication est analysé à la fin de la durée de vie proposée pour déterminer l'efficacité antimicrobienne de l'agent de conservation. Une fois que cette limite minimale est établie, les lots de tout produit contenant un tel agent et qui sont inclus dans le programme permanent de stabilité doivent être analysés pour ce paramètre au moins une fois à la date d'expiration. En ce qui a trait aux produits stériles, la déclaration des agents de conservation sur l'étiquette est obligatoire et ceux-ci devraient traités comme les ingrédients actifs déclarés, (c.-à-d. être analysés aux temps de contrôle pré-établis pour les lots de fabrication inclus dans le programme permanent de stabilité). Si la limite inférieure du préservatif est moins de 90 pour cent de l'allégation sur l'étiquette, une épreuve de la limite inférieure ou au-dessous de la limite inférieure devrait être réalisée sur des échantillons. L'épreuve n'a pas besoin d'être incluse dans les spécifications, à condition qu'une analyse pour le préservatif soit incluse.

Q.2 Peut-on présumer que les méthodes d'analyse chromatographiques du United States Pharmacopoeia (USP) nous renseigneront sur la stabilité des produits?

R.2 Non.

Q.3 Est-il acceptable d'indiquer la date limite d'utilisation sur le bouchon de la bouteille plutôt que sur l'étiquette?

R.3 Non. Veuillez consulter l'article C.01.004(c)(v) du  Règlement sur les aliments et drogues. La date limite d'utilisation doit être inscrite sur une partie quelconque des étiquettes intérieure et extérieure d'une drogue.

Q.4 Lorsque la date limite d'utilisation figurant sur l'étiquette indique uniquement le mois et l'année, est-ce que cela signifie la fin du mois en question?

R.4 Oui. Le produit devrait être conforme aux spécifications approuvées jusqu'au dernier jour du mois indiqué.

Q.5 Des données de stabilité accélérée inférieures à trois mois peuvent-elles être utilisées?

R.5 Les données de stabilité accélérée sont considérées comme de l'information préliminaire seulement et devraient être supportées par des études à long terme.

La date limite d'utilisation devrait être basée sur les études à long terme.

Q.6 Faudrait-il effectuer des essais de stabilité des drogues emballées dans des trousses et stérilisées par la suite?

R.6 Oui. Par définition, ces opérations font partie de la fabrication. Lorsque des drogues sont emballées dans des plateaux ou des trousses et que l'emballage résultant est stérilisé avant la mise en vente, on doit disposer de données démontrant que le procédé de stérilisation n'a pas altéré les propriétés physiques et chimiques de la drogue. Les analyses doivent être suffisamment sensibles pour déceler toute réaction chimique et/ou toute dégradation potentielle, et les résultats des analyses doivent être comparés aux résultats obtenus avant la stérilisation.

Produits stériles - C.02.029

Q.1 Le surveillant d'une entreprise de fabrication de produits stériles doit-il être titulaire d'un diplôme en microbiologie?

R.1 L'article C.02.029(b) du Titre 2 du  Règlement sur les aliments et drogues exige qu'« une drogue devant être stérile doit être manufacturée sous la surveillance d'une personne ayant reçu une formation en microbiologie... ». L'expression « formation en microbiologie » ne signifie pas que cette personne doit avoir un diplôme universitaire en microbiologie. Mais elle doit avoir suivi des cours de niveau universitaire en microbiologie.

Q.2 Quelles mesures faut-il prendre si l'on se rend compte que de l'eau déjà utilisée dans la fabrication contenait des endotoxines?

R.2 On peut utiliser de l'eau dans la production avant d'obtenir les résultats des tests microbiologiques, mais il faut avoir obtenu les résultats de ces tests avant la relâche finale du produit. Les Bonnes pratiques de fabrication permettent que le produit ne soit libéré pour la vente que lorsque tous les résultats des analyses des matières premières et des produits finis ont été obtenus et que ceux-ci soient conformes.

Il faudrait alors effectuer une enquête sur :

  1. les sources potentielles d'endotoxines;
  2. le nettoyage et l'entretien du système d'alimentation en eau.

Q.3 Les produits stériles dans des ampoules en plastique et des contenants en verre ambré sont-il exemptés de l'inspection visuelle à 100%?

R.3 Non. Chaque contenant d'un produit injectable doit être soumis à une inspection visuelle. L'inspection visuelle à 100% ne devrait pas être limitée aux particules mais devrait inclure les défauts du système de fermeture, la carbonisation, les défauts dans le verre, le volume de remplissage, la qualité de l'étiquetage, etc. Veuillez vous référer à l'interprétation 84 de l'article C.02.029 Produits stériles. Pour des parentéraux, il y a des exigences additionnelles pour le conditionnement (c.-à-d., le récipient immédiat doit être fait d'un tel matériau et de telle façon qu'il permette l'inspection visuelle ou électronique de la drogue). Veuillez se référer à l'article C.01.069 des  Règlements sur les aliments et les drogues.

Q.4 Quelles sont les exigences en terme de surveillance/analyse pour la relâche de l'habillement stérile à être utilisé dans les zones d'environnement contrôlées (classe A ou classe B) lorsque cet habillement est obtenu d'un fournisseur externe?

R.4 Il n'y a aucune exigence spécifique dans les Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication, édition 2009, version 2 (GUI-0001) prévoyant l'analyse des vêtements protecteurs portés dans les salles de classe A ou classe B. Toutefois, les cycles utilisés par un fournisseur externe pour stériliser ces vêtements devraient avoir été validés conformément à des procédure scientifiquement reconnues. Entre autre, la validation devrait comprendre des études de pénétration et distribution du médium (gaz, radiation, chaleur, etc.), les schémas de charge du stérilisateur, la détermination du facteur d'assurance de la stérilité à l'aide d'indicateur biologiques, etc. De plus, il faudrait démontrer que l'intégrité de l'emballage externe est maintenue de façon à préserver la stérilité.

Q.5 Quelles sont les exigences en terme de classification des salles pour la préparation des contenants et autres matériaux d'emballage qui sont utilisés pour la fabrication de produits stériles?

R.5 La préparation (nettoyage, lavage, etc.) des contenants et matériaux d'emballage est normalement effectuée dans une salle « propre » (classe C ou classe D). Après ces opérations, les contenants et matériaux utilisé pour les drogues stérilisées par filtration (et non soumises à une stérilisation terminale ultérieure dans leur contenant final) doivent être dépyrogénés et stérilisés avant d'être introduits dans les aires aseptiques à l'aide de stérilisateurs à double accès ou de toute autre méthode validée. L'étape de dépyrogénisation peut être effectuée en utilisant de l'eau pour injection apyrogène pour le rinçage final avant la stérilisation ou en effectuant la dépyrogénisation et la stérilisation en une seule étape à l'aide du four pasteur. Le remplissage de ces produits se fait normalement dans une aire de classe A avec un environnement de classe B.

Pour les produits stérilisés en phase terminale, il n'est pas obligatoire d'utiliser des contenants et matériaux stériles mais ceux qui sont en contact direct avec le produit doivent être apyrogènes. Ceci est normalement obtenu en utilisant de l'eau pour injection apyrogène pour le rinçage final à moins que la dépyrogénisation soit faite ultérieurement par une autre méthode (comme au four pasteur).

De plus, la charge microbienne initiale de ces matériaux doit rencontrer des limites pré-établies (basées sur des principes scientifiques reconnus) et les risques de contamination durant leur introduction dans les aires de remplissage doivent être réduits au minimum.

Q.6 En terme de validation des cycles de stérilisation à la chaleur humide, est-ce que les nouvelles normes prévoient l'utilisation des prions comme organisme de choix au lieu du Bacillus stearothermophilus ?

R.6 À l'heure actuelle, dans la communauté scientifique et pharmaceutique, les spores de Bacillus stearotermophilus demeure l'organisme de choix pour la validation des procédés de stérilisation par la chaleur humide. La validation de tels procédés implique que ceux-ci sont appliqués à des indicateurs biologiques contenant un nombre connus d'organismes de façon à déterminer le facteur de létalité d'un cycle. Ces études doivent être basées sur des paramètres connus tel la valeur « D » pour un certain micro-organisme et elles impliquent aussi l'analyse microbiologique de ces indicateurs biologiques à la fin du cycle de façon à déterminer si un certain % a survécu au cycle. L'utilisation des prions (protéines infectieuses) pour de telles études de validation pourrait poser certains problèmes car la détection et la quantification, qui reposent sur des modèles animaux, est très difficile. De plus, ces protéines sont très difficiles à détruire et pourraient représenter un danger s'ils étaient accidentellement répandus dans une usine.

Q.7 Selon la monographie pour les produits parentéraux (0520) de la 4e édition (2002) de la Pharmacopée européenne, les produits injectables à usage vétérinaire à des doses inférieures à 15 mL sont exemptés des exigences du test des endotoxines/pyrogènes par l'Union européenne. Est-ce que cette interprétation est juste? Si oui, est-ce que cette exemption de l'Union européenne est en vigueur au Canada?

R.7 Cette interprétation est en effet correcte mais cette exemption n'est pas valable au Canada.

Tel que requis par l'article C.01.067(1) du  Règlement sur les aliments et drogues, chaque lot d'une drogue pour usage parentéral doit être analysé par une méthode acceptable pour déterminer la présence de pyrogènes et doit être non-pyrogénique. Le test pour les endotoxines bactériennes et le test des pyrogènes décrits dans le United States Pharmacopoeia (USP) et dans la Pharmacopée européenne sont acceptables pour de telles fins. Pour tous les produits parentéraux, le test pour les endotoxines bactériennes est préférable au test des pyrogènes à moins que l'on ait des évidences que ce dernier est justifié (ou plus approprié) ou a été approuvé par une des Directions qui effectuent l'évaluation des présentations. En conséquence, les spécifications de tout produit à usage parentéral vendu au Canada devraient inclure un test pour les endotoxines bactériennes ou pour les pyrogènes et l'« exemption de 15 mL » ne s'applique pas au Canada.

La seule exemption acceptable est celle décrite à l'article C.01.067(2) pour les produits parentéraux qui sont pyrogéniques par nature ou qui ne peuvent pas être analysé pour la présence de pyrogènes par l'une ou l'autre des méthodes. En d'autres mots, le fait de ne pas analyser une drogue d'usage parentéral pour la présence de pyrogènes ne serait considéré acceptable que des données sont disponibles pour démontrer que le produit est pyrogénique par nature ou qu'il ne peut être analysé par une des deux méthodes.

Q.8 En ce qui concerne les produits radiopharmaceutiques, est-il acceptable de vérifier l'intégrité du filtre de stérilisation seulement après l'avoir utilisé, et de ne pas procéder au test d'intégrité avant la filtration?

R.8 D'après l'interprétation 4.7 de l'article C.02.029 Produits stériles, l'intégrité du filtre de stérilisation doit être vérifiée avant et après son utilisation. Toutefois, l'analyse de l'intégrité avant la filtration pour ce genre de produits pourrait entraîner une contamination radioactive due au processus de mise à l'air libre de l'ensemble de filtres, qui doit être exécuté avant le début de la filtration. Cela poserait un risque inacceptable pour la santé des opérateurs et pourrait perturber la production jusqu'à ce que l'installation soit décontaminée. Il est donc acceptable d'utiliser deux filtres d'au moins 0,22 micron et de vérifier l'intégrité des filtres de stérilisation après usage uniquement pour ces produits. Toutefois, il faut disposer de données du fabricant des filtres précisant qu'ils sont vendus pré-assemblés et que le fabricant a vérifié l'intégrité de chaque filtre.

Q.9 Quelle est la position de l'Inspectorat en ce qui concerne les échantillons provenant d'un même lot (p. ex., 7 échantillons groupés) pour l'analyse de la stérilité? La Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) ne mentionne pas explicitement les échantillons groupés pour l'analyse de la stérilité.

R.9 Il est acceptable de regrouper des échantillons pour les tests de stérilité lorsque la méthode de la filtration sur membrane est utilisée. Il n'est toutefois pas acceptable de regrouper les échantillons lorsque c'est la méthode par inoculation directe qui est employée. Des exceptions peuvent être tolérées, lorsque le volume des échantillons groupés n'excède pas 10 % du volume du milieu de culture.

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