Impuretés de nitrosamine dans les médicaments : Méthodes d'analyses et résultats des analyses

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Les méthodes d'analyses suivantes ont été élaborées par Santé Canada et peuvent servir d'option analytique potentielle pour les organismes de réglementation et l'industrie afin de détecter les impuretés de nitrosamines dans certaines substances et certains produits pharmaceutiques. Ces méthodes doivent être validées par l'utilisateur si les données résultantes sont utilisées pour étayer une évaluation de la qualité de l'IPA ou du produit pharmaceutique requise, ou si les résultats sont utilisés dans une présentation réglementaire. Les méthodes sont susceptibles d'être modifiées à mesure que de nouveaux renseignements sont disponibles.

Méthode d'analyse pour les sartans ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA)

Détection de la N-Nitrosodiméthylamine (NDMA) et de la N-Nitrosodiéthylamine (NDEA) par GC-MS/MS (injection directe) dans les produits finis et les substances médicamenteuses de la classe des sartans

1. Principe et portée

La présente méthode a été dévelopée afin de détecter et quantifier les impuretés nitrosamine N-nitrosodiméthylamine (NDMA) et N-nitrosodiéthylamine (NDEA) dans les produits finis de valsartan, irbésartan et losartan. Cette méthode est effectuée par un chromatographe en phase gazeuse couplé à un spectromètre de masse en tandem (GC-MS/MS) à injection directe.

La méthode peut également être utilisée pour détecter et quantifier la NDMA et la NDEA dans les produits finis de candersartan et olmésartan et les substances médicamenteuses de sartans (par ex. valsartan, ibésartan, losartan, candesartan et olmésartan). Par contre, s'il y a des interférences d'observer, une validation supplémentaire serait requise.

2. Réactifs et étalons de référence

3. Instruments et équipements

4. Préparation des solutions

Solutions étalons
Solutions étalons de référence (telles qu'achetées)
  • Solution étalon de NDMA dans du méthanol (5000 ppm)
  • Solution étalon de NDEA dans du méthanol (100 ppm)
Solution étalon interne (telle qu'achetée)
  • Solution étalon de NDMA-d6 dans du méthanol (1000 ppm)
Solutions étalons diluées
Solution étalon de NDMA (200 ppm) :

Transférer 800 μL de solution étalon de référence de NDMA (5000 ppm) dans un ballon volumétrique de 20 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.

Solution étalon diluée (NDMA : 40 ppm, NDEA : 20 ppm) :

Transférer 800 μL de solution étalon de NDMA (200 ppm) et 800 μL de solution étalon de NDEA (100 ppm) dans un ballon volumétrique de 4 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.

Solution-étalon interne-1 (20 ppm) :

Transférer 500 μL de solution étalon de NDMA-d6 (1000 ppm) dans un ballon volumétrique de 25 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.

Solution-étalon interne-2 (0,2 ppm) :

Transférer 5 μL de solution étalon de NDMA-d6 (20 ppm) dans un ballon volumétrique de 500 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.

Solutions d'étalonnage
STD-12 :

Transférer 500 μL de solution étalon diluée (NDMA : 40 ppm, NDEA : 20 ppm) et 50 μL de solution étalon interne-1 (20 ppm) dans un ballon volumétrique de 5 mL, diluer au volume avec du méthanol. Bien mélanger.

STD-7 :

Transférer 1000 μL de STD-12 dans un ballon volumétrique de 20 mL, diluer au volume avec la solution étalon interne-2 (0,2 ppm). Bien mélanger. Cette solution servira à effectuer l'évaluation de la performance du système et la vérification de la dérive du système.

STD-11 :

Dilution 1:1 de STD-12 avec la solution étalon interne-2

STD-10 :

Dilution 1:1 de STD-11 avec la solution étalon interne-2

STD-9 :

Dilution 1:1 de STD-10 avec la solution étalon interne-2

STD-8 :

Dilution 3:2 de STD-9 avec la solution étalon interne-2

STD-6 :

Dilution 1:1 de STD-7 avec la solution étalon interne-2

STD-5 :

Dilution 1:1 de STD-6 avec la solution étalon interne-2

STD-4 :

Dilution 2:3 de STD-5 avec la solution étalon interne-2

STD-3 :

Dilution 1:1 de STD-4 avec la solution étalon interne-2

STD-2 :

Dilution 1:1 de STD-3 avec la solution étalon interne-2

STD-1 :

Dilution 2:3 de STD-2 avec la solution étalon interne-2

Concentration des solutions d'étalonnage:
Description Concentration de NDMA (µg/mL) Concentration de NDEA (µg/mL) Concentration de NDMA-d6 (µg/mL)
STD-1 0,002 0,001 0,2
STD-2 0,005 0,0025 0,2
STD-3 0,01 0,005 0,2
STD-4 0,02 0,01 0,2
STD-5 0,05 0,025 0,2
STD-6 0,1 0,05 0,2
STD-7 0,2 0,1 0,2
STD-8 0,3 0,15 0,2
STD-9 0,5 0,25 0,2
STD-10 1 0,5 0,2
STD-11 2 1 0,2
STD-12 4 2 0,2

Pour la NDMA, les solutions STD-1 à STD-6 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,002 à 0,1 µg/mL; les solutions STD-6 à STD-12 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,1 à 4,0 µg/mL.

Pour la NDEA, les solutions STD-1 à STD-5 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,001 à 0,025 µg/mL; les solutions STD-5 à STD-11 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,025 à 1,0 µg/mL.

Les plages de travail de la NDMA et de la NDEA peuvent être ajustées au besoin.

Préparation des échantillons

Pour les produits finis :

Peser au minimum 20 comprimés et calculer le poids moyen d'un comprimé. Moudre au minimum 20 comprimés en une poudre fine à l'aide du mortier et du pilon.

Préparer trois réplicats par échantillon. Peser précisément l'équivalent de 250 mg d'ingrédient pharmaceutique actifde la poudre d'échantillon homogénéisée dans un tube en verre fileté à fond rond.

À l'aide d'une pipette automatique, ajouter 5 mL de solution étalon interne-2 de NDMA-d6 à chaque tube d'échantillon. Bien refermer les tubes, soumettre à l'ultrason pendant 5 minutes, puis déposer le support de tubes dans l'agitateur vortex à tubes multiples et agiter à 2000 rpm pendant 5 minutes. Centrifuger les tubes pendant au moins 5 minutes à 1500 rpm. Délicatement, retirer les tubes de la centrifugeuse. À l'aide d'une pipette Pasteur, transférer un aliquot de chaque tube dans un vial GC en verre de 2 mL.

Remarque : La précision de la méthode a été évaluée par des études de récupération. Les valsartan, irbésartan et losartan dans les produits finis ont été ensemencés avec une solution d'étalon de référence de la façon suivante :

Pour les échantillons contenant de la NDMA à un taux supérieur à 0,3 ppm ou de la NDEA à un taux supérieur à 0,08 ppm :

Ensemencer la solution d'échantillon avec la solution étalon qui correspond le mieux à celle de l'échantillon et calculer la récupération.

Pour les échantillons contenant de la NDMA à un taux inférieur à 0,3 ppm ou de la NDEA à un taux inférieur à 0,08 ppm :

Ensemencer la solution de l'échantillon avec la solution STD-3 (1:1) afin d'obtenir une solution contenant 0,05 ppm de la NDMA et 0,025 ppm de la NDEA. Vérifier le ratio signal/bruit et calculer la limite de détection (LOD) et la limite de quantification (LOQ).

Pour les substances médicamenteuses :

Préparer trois échantillons de chaque substance. Peser précisément 250 mg de la poudre homogénéisée de l'échantillon dans un tube fileté à fond rond en verre.

Continuer la préparation selon les instructions pour les produits finis ci-dessus. Il est recommandé d'ensemencer l'échantillon pour déterminer la précision de la méthode.

5. Paramètres de fonctionnement des instruments :

Paramètres suggérés pour le GC :
Paramètres de l'injecteur :
Mode d'injection :
Injecteur « pulsed splitless »
Température d'injecteur :
240 °C
Débit :
1,8 mL/min
Débit de vidange de la membrane (septum) :
3 mL/min
Débit de vidange :
50 mL/min après 0,75 minute
Volume d'injection :
2,0 µL
Programmation du four :
Température initiale : 60 °C
Attente : 2 min
Tableau 1. programme du four
No de rail
(ramp #)
Débit (°C/min)
(Rate)
Température finale (°C) Durée d'attente (minutes)
1 5 130 0
2 40 240 5

Durée totale : 24 min

Paramètres suggérés pour le détecteur MS
Ligne de transfert de la MS (température auxiliaire) :
250 °C
Source d'ions :
EI
Température de la source :
250 °C
Délai du solvant :
6 min
Temps d'arrêt :
15 min
Gaz d'injection (quench gas):
Hélium à 2,25 mL/min
Gaz de collision :
Azote à 1,5 mL/min
Tableau 2. Paramètres du MS-MS
Analyte Temps de rétention (minutes) Segment Fenêtre du temps de rétention (minutes) Ion précurseur (m/z) Ion produit (m/z) CE
(V)
Résolution Temporisation (ms) (dwell)
NDMA-d6 (étalon interne) 7,8 1 7,5-8,1 80 50 5 Étendue / étendue 100
NDMA 7,8 1 7,5-8,1 74 42 15 Étendue / étendue 100
74 44 4 100
NDEA 12,7 2 12,4-13,0 102 44 12 Étendue / étendue 150
102 85 2 150

6. Performance du système

Le coefficient de détermination (R2) de chaque courbe d'étalonnage est d'au moins 0,995.

Le ratio signal/bruit de la solution STD-1 (NDMA = 0,002 µg/mL; NDEA = 0,001 µg/mL) devrait être au moins 10.

7. Calculs

Établir les courbes d'étalonnage pour la NDMA et la NDEA en utilisant le ratio de facteur de réponse (surface du pic de NDMA ou NDEA divisée par la surface du pic de l'étalon interne) par rapport à la concentration étalon (µg/mL). À l'aide des pentes et ordonnées à l'origine des courbes d'étalonnage, déterminer la teneur en NDMA et en NDEA de chaque échantillon en fonction de l'équation suivante.

Pour les produits finis :

Les résultats, en ppm relatif à la quantité déclarée de la substance médicamenteuse sartan dans le produit, sont calculés comme suit :

Équation 1

(ppm) = [(y-b)÷m] x AVGwt x V ÷ Wtspl ÷ LC

Où,

y =
rapport de la surface du pic de NDMA ou de NDEA à la surface du pic de NDMA-d6
b =
ordonnée à l'origine de la courbe linéaire
m =
pente de la courbe linéaire
AVGwt =
poids moyen d'un comprimé (g)
V =
5 mL (volume)
Wtspl =
poids de l'échantillon (g)
LC =
quantité déclarée sur l'étiquette (g) de l'échantillon
Description textuel

Parties par million est égale à y moins b sur m, qui représente la différence entre le rapport de la surface du pic d'impureté à la surface du pic de l'étalon interne moins l'ordonnée à l'origine de la courbe linéaire sur la pente de la courbe linéaire. Cette valeur est multipliée par le poids moyen d'un comprimé, ensuite multipliée par le volume, divisée par le poids de l'échantillon et ensuite divisée par la quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon.

Pour les substances médicamenteuses :

Les résultats, en ppm relatif à la substance médicamenteuse testée, sont calculés comme suit :

Équation 2

(ppm) = [(y-b)÷m] x V ÷ Wtspl

Où,

y =
rapport de la surface du pic de NDMA ou de NDEA à la surface du pic de NDMA-d6
b =
ordonnée à l'origine de la courbe linéaire
m =
pente de la courbe linéaire
Wtspl =
poids de l'échantillon (g)
V =
5 mL (volume)
Description textuel

Parties par million est égale à y moins b sur m, qui représente la différence entre le rapport de la surface du pic d'impureté à la surface du pic de l'étalon interne moins l'ordonnée à l'origine de la courbe linéaire sur la pente de la courbe linéaire. Cette valeur est multipliée par le volume et ensuite divisée par le poids de l'échantillon.

8. Résultats de la LOD et de la LOQ

Les limites de détection (LOD) et les limites de quantification (LOQ) peuvent être calculées en utilisant le ratio signal/bruit de la solution d'échantillon ensemencé (ensemencé avec la solution STD-3 à 1 :1).

LOD et LOQ théoriques :

Si aucun résultat de solution ensemencée n'est disponible, les LOD et LOQ théoriques peuvent être calculées en utilisant le signal/bruit de la STD-1 (NDMA : 0,002 µg/mL; NDEA 0,001 µg/mL).

À des fins de référence, les résultats des LOD et LOQ théoriques de Santé Canada sont les suivants :

Tableau 3. Signal/bruit de la NDMA et de la NDEA de la solution STD-1
Concentration substance médicamenteuse µg/mL NDMA NDEA
µg/mL Signal/bruit LOD (calc.) ppm LOQ (calc.) ppm µg/mL Signal/bruit LOD (calc.) ppm LOQ (calc.) ppm
50 0,002 74 0,002 0,0054 0,001 55 0,002 0,0073

9. Chromatogrammes des échantillons

Figure 1 : Chromatogrammes d'un échantillon dans lequel a été détecté de la NDMA et de la NDEA

Figure 1

Description textuel

La figure montre des chromatogrammes d'un échantillon montrant des pics typiques de la NDMA et de la NDEA. Les chromatogrammes sont organisés en quatre rangées.

  • La première rangée montre un chromatogramme du courant total ionique de 6,0 à 15,0 minutes. Il y a un large pic à 8,5 minutes (étiqueté « matrice ») et des pics plus petits à 7,7 minutes (NDMA, NDMA-d6) et à 12,6 minutes (NDEA).
  • La deuxième rangée montre des chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 80,0 → 50,0) avec un seul pic pour l'étalon interne de la NDMA-d6 à 7,735 minutes.
  • La troisième rangée montre deux chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 74,0 → 44,0 and m/z 74,0 → 42,0), chacun avec un seul pic pour la NDMA à 7,787 minutes.
  • La quatrième rangée montre deux chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 102,0 → 85,0 and m/z 102,0 → 44,0) avec un seul pic pour la NDEA à 12,561 minutes.

Figure 2 : Chromatogramme de la solution STD-1

Figure 2

Description textuel

La figure montre des chromatogrammes de la solution étalon STD-1. Les chromatogrammes sont organisés en quatre rangées.

  • La première rangée montre des chromatogrammes du courant total ionique de 6,0 à 15,0 minutes. Il y a un large pic à 7,7 minutes (NDMA, NDMA-d6) et un petit pic à 8,5 minutes (étiqueté « matrice »).
  • La deuxième rangée montre deux chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 80.0 → 50.0) avec un seul pic pour la solution d'étalon interne NDMA-d6 à 7,715 minutes.
  • La troisième rangée montre deux chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 74.0 → 44.0 and m/z 74.0 → 42.0) avec un seul pic pour la NDMA à 7,767 minutes.
  • La quatrième rangée montre deux chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 102.0 → 85.0 and m/z 102.0 → 44.0) avec un seul pic pour la NDEA à 12,515.

Méthode d'analyses pour les produits contenant de la ranitidine

Détermination de la N-Nitrosodiméthylamine (NDMA) dans les médicaments contenant de la ranitidine par UPLC-MS/MS.

1. Principe et portée

La présente méthode a été conçue afin de détecter et de quantifier la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) présente dans les médicaments contenant de la ranitidine à l'aide de la chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (UPLC MS/MS).

2. Réactifs et étalons de références

3. Instruments et équipements

4. Préparation des solutions

Entreposage

Les solutions d'étalonnage et d'échantillons sont conservées au réfrigérateur.

Préparation des phases mobiles
Préparation du diluant
Préparation des solutions étalons
Solutions étalons mère (telles qu'achetées)
Solution étalon de NDMA dans du méthanol (200 ppm).
Solutions étalons pour l'étalonnage
STD-1 :

Transférer 50 μL de la solution étalon mère de NDMA (200 ppm) dans un ballon volumétrique de 50 mL, diluer au volume avec le diluant. Bien mélanger. Cette solution servira à effectuer l'évaluation de la performance du système ansi que la dérive du système.

STD-2 :
Dilution 1 pour 1 de la solution STD-1 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-3 :
Dilution 1 pour 1 de la solution STD-2 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-4 :
Dilution 1 pour 1 de la solution STD-3 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-5 :
Dilution 2 pour 3 de la solution STD-4 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-6 :
Dilution 1 pour 1 de la solution STD-5 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-7 :
Dilution 1 pour 1 de la solution STD-6 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-8 :
Dilution 2 pour 3 de la solution STD-7 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-9 :
Dilution 3 pour 1 de la solution STD-8 avec le diluant. Bien mélanger (LOD).
Tableau 1. Concentration des solutions d'étalonnage
Solutions-étalon d'étalonnage Concentration en NDMA (ng/mL)
STD-1 200
STD-2 100
STD-3 50
STD-4 25
STD-5 10
STD-6 5
STD-7 2,5
STD-8 1
STD-9 0,75

Le R2 de la courbe d'étalonnage devrait être inférieur à (NLT) 0,99.

Préparation des échantillons

Méthode suggérée pour la préparation des échantillons :

La concentration des échantillons (poids et/ou volume) peut être modifiée au besoin.

Récupération suggérée pour les échantillons enrichis :

Échantillons enrichis : enrichir les solutions des échantillons avec la solution étalon, en triplicatas, puis vérifier la récupération.

5. Paramètres instrumentales

Paramètres suggérés pour l'UPLC :
Débit :
0,4 mL/min
Volume d'injection :
10,0 µL
Durée :
12,5 min
Tableau de gradient
Temps (minutes) % de la phase mobile A % de la phase mobile B
0 95 5
5 95 5
7 0 100
10 0 100
10,1 95 5
12,5 95 5
Paramètres suggérés pour le détecteur MS :
Température de la sonde APCI :
450 °C
Température de la source :
150 °C
Corona :
4,0 kV
Type :
MRM
Mode ionique :
Positif
Étendue (Da) :
0,3
Temps de début :
3,3 min
Temps de fin :
5,0 min
Programmation :
Programmation 1 :
0,00 min : déchet
Programmation 2 :
3,30 min : LC
Programmation 3 :
5,00 min : déchet

Remarque : Le débit peut être ajusté selon le système pour dévier la ranitidine au déchet.

Tableau 2. Paramètres pour la « Multiple Reaction Monitoring » :
Nom Ion mère (m/z) Ion fille (m/z) Temporisation (s) Cône (V) Cellule de collision (eV)
NDMA 75,1 42,9 0,3 22 10
NDMA 75,1 58,1 0,3 22 10

Remarque : La transition 75,1 → 58,1 est utilisée pour la quantification; un bruit de fond plus élevé est normalement observé pour la transition 75,1 → 42,9. Il est possible d'effectuer la quantification à l'aide d'une autre paire d'ions (ion mère et d'un ion fille).

6. Calcul

Les résultats, en ppm par rapport à la quantité déclarée d'une substance dans un produit, sont calculés de la façon suivante :

NDMA (ppm) = [(y-b)÷m] x AVGwt x V ÷ Wtspl ÷ LC

Où :

y =
surface du pic de NDMA
b =
ordonée à l'origine de la courbe d'étalonnage
m =
pente de la courbe d'étalonnage
AVGwt =
poids moyen d'un comprimé (mg)
V =
5 mL (volume)
Wtspl =
poids de l'échantillon (mg)
LC =
quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon (mg)
Description textuel

NDMA en parties par million est égale à y moins b sur m, qui représente la différence entre la surface du pic d'impureté moins l'ordonnée à l'origine de la courbe d'étalonnage sur la pente de la courbe d'étalonnage. Cette valeur est multipliée par le poids moyen d'un comprimé, ensuite multipliée par le volume, divisée par le poids de l'échantillon et ensuite divisée par la quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon.

7. Plage, limite de détection (LOD) et limite de quantification (LOQ)

Tableau 3. Plage, LOD et LOQ
S/O NDMA (ng/mL) NDMA (ppm)Tableau 3 Note de bas de page *
LOQ 1 0,033
LOD 0,75 0,025
Plage 1 – 200 0,03 – 6,7
Tableau 3 Note de bas de page *

ppm par rapport au montant déclaré de la substance médicamenteuse dans le produit

Tableau 3 Retour à la référence de la note de bas de page *

8. Exemples de courbe d'étalonnage et chromatogrammes

Figure 1 : Courbe d'étalonnage (disponible en anglais seulement)

Figure 1

Description texte

La figure montre une courbe d'étalonnage avec la concentration des solutions étalons de référence de NDMA sur l'axe x et le signal (unités arbitraires) sur l'axe y. Il y a un point de donnée pour chacun des neufs concentrations des solutions étalons de référence, reliées par une ligne droite. Le coefficient de corrélation est R2 = 0,999761, et l'équation de la courbe est y = 257,934 x – 15,8397.

Figure 2 : Chromatogrammes de solutions-étalon à 200 ppb : MRM et UV (disponibles en anglais seulement)

Figure 2

Description texte

La figure comprend deux panneaux. Le panneau à la gauche montre deux chromatogrammes MRM (m/z 75,1 → 58,1 et m/z 75,1 → 42,9) de la solution étalon STD-1, chacun avec un seul pic à 4,05 minutes pour la NDMA. Le panneau à la droite montre le chromatogramme UV de la solution étalon STD-1. La section du chromatogramme entre 3,3 et 5,0 minutes (correspondant au moment où le débit est acheminé au détecteur MS) est relativement plate, tandis que le reste du chromatogramme contient plusieurs pics et décalages de la ligne de base.

Figure 3 : Chromatogrammes d'un échantillon : MRM et UV (disponibles en anglais seulement)

Figure 3

Description texte

La figure comprend deux panneaux. Le panneau à la gauche montre deux chromatogrammes MRM (m/z 75,1 → 58,1 et m/z 75,1 → 42,9) d'une solution d'échantillon typique, chacun avec un seul pic à 4,01 minutes pour la NDMA. Le panneau à la droite montre le chromatogramme UV d'une solution d'échantillon typique. La section du chromatogramme entre 3,3 et 5,0 minutes (correspondant au moment où le débit est acheminé au détecteur MS) est relativement plate, tandis que le reste du chromatogramme contient plusieurs pics et décalages de la ligne de base.

Méthodes d'analyse pour les produits contenant de la metformin

Détermination des impuretés de nitrosamines dans les médicaments contenant de la metformine

1. Principe et portée

La présente méthode a été développée afin de détecter et de quantifier les impuretés de nitrosamine suivantes dans les médicaments contenant de la metformine à l'aide de la chromatographie liquide haute performance couplée à un spectromètre de masse en tandem (UPLC-MS/MS) : N-nitrosodiméthylamine (NDMA), N-nitrosodiéthylamine (NDEA), N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA), N-éthyl-N-nitroso-isopropylamine (NEIPA), N-nitroso-di-n-butylamine (NDBA) et l'acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique (NMBA)

2. Réactifs et étalons de références

3. Instruments et équipements

4. Préparation des solutions

4.1 Entreposage

Les solution d'étalonnage et d'échantillons sont conservées au réfrigérateur.

4.2 Préparation des phases mobile

4.3 Préparation du diluant

4.4 Solutions étalons

Solutions étalons de référence (telles qu'achetées)
Méthode suggérée pour la préparation de la solution étalon mère de NMBA (100 ppm)

Peser précisément 2,0 mg de NMBA dans un ballon volumétrique de 20 mL. Dissoudre et diluer au volume avec du méthanol.

Remarque: La concentration de la solution étalon mère de NMBA peut variée. La dilution pour la préparation des solutions étalons intermédiares -1 et -2 peut être calculée et ajustée selon le cas pour s'assurer que la concentration finale soit approximativement de 200 ppb et 5 ppb.

Préparation de la solution étalon intermédiare-1 (200 ppb)

Transférer 100 µL de solution étalon de référence de NDMA (200 ppm), 200 µL des autres solutions étalons de référence de nitrosamine (100 ppm) et 200 µL de la solution étalon mère de NMBA (100 ppm) dans un ballon volumétrique, diluer au volume avec le diluant. Bien mélanger.

Préparation de la solution étalon intermédiare-2 (5 ppb) (STD-4)

Transférer 500 µL de la solution étalon intermédiare-1 (200 ppb) dans un ballon volumétrique de 20 mL, diluer au volume avec le diluant. Bien mélanger.

Solutions d'étalonnage suggérées
Solution
STD
Solution de travail Concentration de la solution de travail (ppb) Volume de la solution de travail (mL) Volume total (mL) Concentration en nitrosamine (ppb)
LOD Solution étalon Intermédiaire-2 5 0,5 5 0,5
LOQ Solution étalon Intermédiaire-2 5 0,75 5 0,75
STD-1 Solution étalon Intermédiaire-2 5 1 5 1
STD-2 Solution étalon Intermédiaire-2 5 2 5 2
STD-3 Solution étalon Intermédiaire-2 5 3 5 3
STD-4 Solution étalon Intermédiaire-2 5 - - 5
STD-5 Solution étalon Intermédiaire-1 200 0,25 5 10
STD-6 Solution étalon Intermédiaire-1 200 0,375 5 15
STD-7 Solution étalon Intermédiaire-1 200 0,5 5 20
STD-8 Solution étalon Intermédiaire-1 200 0,625 5 25
STD-9 Solution étalon Intermédiaire-1 200 1,25 5 50

Le R2 de la courbe d'étalonnage ne devrait pas être inférieur à (NLT) 0,995.

La solution STD-9 servira à effectuer l'évaluation de la performance du système ainsi que la dérive du système.

4.5 Préparation des échantillons

Méthode suggérée pour la préparation des échantillons :

La concentration des échantillons (poids et/ou volume) peut être modifiée au besoin.

4.6 Préparation suggérée pour les échantillons enrichis :

5. Paramètres instrumentales

5.1 Paramètres suggérés pour l'UPLC:

Débit :
0,4 mL/min
Volume d'injection :
10,0 µL
Durée :
30 min
Tableau de gradient:
Temps (minutes) % de la phase mobile A % de la phase mobile B
0 95 5
5 95 5
22 0 100
27 0 100
28 95 5
30 95 5

5.2 Paramètre suggérés pour le détecteur MS :

Température de la sonde APCI :
400°C
Température de la source :
150°C
Corona :
4,0 kV
Type :
MRM
Mode ionique :
Positive
Span (Da) :
0
Temps de début :
3.5 min
Temps d'arrêt :
21 min

Programmation:

Programmation 1 : 0,00 min
Flow State: déchet
Programmation 2 : 3,5 min
Flow State: LC
Programmation 3 : 21 min
Flow State: déchet

Remarque : Le débit peut être ajusté, si nécessaire, pour permettre au système de détourner la metformine vers les déchets.

5.3 Paramètres pour MRM « Multiple Reaction Monitoring » :

Nom Période de temps
(minutes)
Ion mère (m/z) Ion fille (m/z) Temporisation (s) Cône (V) Cellule de collision (eV)
NDMA 3,5 – 6,0 75,0 43,1 0,1 30 10
75,0 58,0* 0,1 30 8
NMBA 6,0 – 10,0 146,9 44,0 0,1 22 12
146,9 117,0* 0,1 22 4
NDEA 10,0 – 13,0 103,0 47,1 0,1 30 12
103,0 75,0* 0,1 30 10
NEIPA 12,8 – 15,0 117,0 47,0 0,1 26 14
117,0 75,0* 0,1 26 10
NDIPA 14,6 – 17,0 131,0 43,1 0,1 26 10
131,0 89,0* 0,1 26 6
NDBA 17,0 – 21,0 159,0 57,1 0,1 32 12
159,0 103,0* 0,1 32 10
*Ions cible utilisés pour les calculs.

6. Calculs

Les résultats, en ppm par rapport à la quantité déclarée d'une substance dans un produit, sont calculés de la façon suivante :

Impureté de nitrosamine (ppm) = [(y-b)÷m] × AVGwt × V ÷ Wtspl ÷ LC

Où:

Impureté de nitrosamine réfère à la NDMA, NDEA, NEIPA, NDIPA NDBA ou la NMBA

y =
surface du pic de l'impureté de nitrosamine
b =
ordonnée à l'origine de la courbe d'étalonnage
m =
pente de la courbe d'étalonnage
AVGwt =
poids moyen d'un comprimé (mg)
V =
10 mL (volume)
Wtspl =
poids de l'échantillon (mg)
LC =
quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon (mg)
Équation - Description textuel

La concentration d'impureté de nitrosamine en parties par million (ppm) est égale à y moins b divisé par m, ce qui représente la différence entre la surface du pic d'impureté moins l'ordonnée à l'origine de la courbe d'étalonnage, le tout divisé par la pente de la courbe d'étalonnage. Cette valeur est multipliée par le poids moyen d'un comprimé, qui est ensuite multipliée par le volume, divisée par le poids de l'échantillon et pour terminer, divisée par la quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon.

7. Plage, limite de détection (LOD) et limite of quantification (LOQ)

Nom du composé Concentration (ng/mL) Concentration (ppm*)
LOD LOQ Plage LOD LOQ Plage
NDMA 0,5 0,75 0,75 – 50 0,010 0,015 0,015 – 1,0
NDEA 0,1 0,5 0,5 – 50 0,002 0,010 0,010 – 1,0
NEIPA 0,1 0,5 0,5 – 50 0,002 0,010 0,010 – 1,0
NDIPA 0,1 0,5 0,5 – 50 0,002 0,010 0,010 – 1,0
NDBA 0,1 0,5 0,5 – 50 0,002 0,010 0,010 – 1,0
NMBA 0,25 0,5 0,5 – 50 0,005 0,010 0,010 – 1,0
* ppm (ng/g) par rapport à la quantité déclarée de Metformine dans le produit

8. Example de chromatogrammes

Figure 1. Chromatogramme MRM de l'étalon de NDMA à 5 ppb

Figure 1

Description textuel

La figure montre deux rangées. La rangée du haut montre un chromatogramme MRM (m/z 75,0 → 58,0) de la solution étalon de NDMA à 5 ppb tandis que la rangée du bas montre un chromatogramme MRM (m/z 75,0 → 43,1) de la solution étalon de NDMA à 5 ppb. Chaque chromatogramme montre un seul pic à environ 4.03 minutes.

Figure 2. Chromatogramme MRM de l'étalon de NBMA à 5 ppb

Figure 2

Description textuel

La figure montre deux rangées. La rangée du haut montre un chromatogramme MRM (m/z 146,9 → 117,0) de la solution étalon de NBMA à 5 ppb tandis que la rangée du bas montre un chromatogramme MRM (m/z 146,9 → 44,0) de la solution étalon de NBMA à 5 ppb. Chaque chromatogramme montre un grand pic à environ 8,5 minutes et deux pics plus petits à environ 8,6 et 8,7 minutes. La présence des deux derniers pics est probablement dû à la structure asymétrique du NBMA.

Figure 3. Chromatogramme MRM de l'étalon de NDEA à 5 ppb

Figure 3

Description textuel

La figure montre deux rangées. La rangée du haut montre un chromatogramme MRM (m/z 103,0 → 75,0) de la solution étalon de NDEA à 5 ppb tandis que la rangée du bas montre un chromatogramme MRM (m/z 103,0 → 47,1) de la solution étalon de NDEA à 5 ppb. Chaque chromatogramme montre un seul pic à environ 11.7 minutes.

Figure 4. Chromatogramme MRM de l'étalon de NEIPA à 5 ppb

Figure 4

Description textuel

La figure montre deux rangées. La rangée du haut montre un chromatogramme MRM (m/z 117,0 → 75,0) de la solution étalon de NEIPA à 5 ppb tandis que la rangée du bas montre un chromatogramme MRM (m/z 117,0 → 47,0) de la solution étalon de NEIPA à 5 ppb. Chaque chromatogramme montre un grand pic à environ 13,8 minutes et l'épaulement d'un petit pic à environ 14,0 minutes. La présence de ce dernier est probablement dû à la structure asymétrique de la NEIPA.

Figure 5. Chromatogramme MRM de l'étalon de NDIPA à 5 ppb

Figure 5

Description textuel

La figure montre deux rangées. La rangée du haut montre un chromatogramme MRM (m/z 131,0 → 89,0) de la solution étalon de NDIPA à 5 ppb tandis que la rangée du bas montre un chromatogramme MRM (m/z 131,0 → 43,1) de la solution étalon de NDIPA à 5 ppb. Chaque chromatogramme montre un seul pic à environ 15.6 minutes.

Figure 6. Chromatogramme MRM de l'étalon de NDBA à 5 ppb

Figure 6

Description textuel

La figure montre deux rangées. La rangée du haut montre un chromatogramme MRM (m/z 159,0 → 103,0) de la solution étalon de NDBA à 5 ppb tandis que la rangée du bas montre un chromatogramme MRM (m/z 159,0 → 57,1) de la solution étalon de NDBA à 5 ppb. Chaque chromatogramme montre un seul pic à environ 19.2 minutes.

Détermination des impuretés de N-nitrosodiméthylamine dans les produits de metformine par GC-MS/MS

1. Principe et portée

La méthode ci-dessous a été mise au point pour déceler et quantifier les impuretés de N-nitrosodiméthylamine (NDMA) dans les produits de metformine par GC-MS/MS.

2. Réactifs et normes de référence

3. Instruments et équipements

4. Préparation des solutions

4.1 Entreposage

Les solutions d'étalonnage et d'échantillons sont conservées au réfrigérateur.

4.2 Solutions étalons

Solutions étalons de référence (telles qu'achetées)
Préparation de la solution-étalon de NDMA-1 (1 ppm)

Transférer 125 µL de la solution-étalon mère de NDMA (200 ppm) dans un ballon volumétrique de 25 mL, diluer au volume avec le dichlorométhane. Bien mélanger.

Préparation de la solution-étalon interne-1 (2 ppm)

Transférer 100 µL de la solution-étalon mère de NDMA-d6 (1 000 ppm) dans un ballon volumétrique de 50 mL, diluer au volume avec du dichlorométhane. Bien mélanger.

Préparation de la solution-étalon interne-2 (10 ppb)

Transférer 2,5 mL de la solution-étalon interne-1 (2 ppm) dans un ballon volumétrique de 500 mL, diluer au volume avec du dichlorométhane. Bien mélanger.

Étalonnage proposé des solutions-étalons
Solution-étalon Volume de solution-étalon
enrichie (uL)
Volume de l'étalon
interne-1 (uL)
Diluant Ballon volumétrique
(mL)
Concentration
de NDMA dans solution
STD (ppb)
Concentration étalon
interne (ppb)
Étalon-1 500 (Solution-étalon de référence-1 NDMA) 50 Dichlorométhane 10 50 10
Étalon-2 250 (Solution-étalon de référence-1 NDMA) 50 Dichlorométhane 10 25 10
Étalon-3 100 (Solution-étalon de référence-1 NDMA) 50 Dichlorométhane 10 10 10
Étalon-4 50 (Solution-étalon de référence-1 NDMA) 50 Dichlorométhane 10 5 10
Étalon-5 25 (Solution-étalon de référence-1 NDMA) 50 Dichlorométhane 10 2.5 10
Étalon-6 50 (Solution-étalon de référence-1 NDMA) 250 Dichlorométhane 50 1 10
Étalon-7(LOQ) 5 000(étalon-6) 0 Étalon interne-2 10 0.5 10
LOD 1 000(étalon-6) 0 Étalon interne-2 10 0.1 10

4.3 Préparation des échantillons

Méthode pour la préparation des échantillons :

4.4 Récupération pour les échantillons enrichis :

5. Paramètres de fonctionnement des instruments

5.1 Paramètres pour le GC :

Paramètres de l'injecteur :

Mode d'injection :
Injecteur « Pulsed Splitless »
Température de l'injecteur :
240 °C
Débit :
1,3 mL/min.
Débit de vidange de la membrane
(Septum): 10 mL/min.
Débit de vidange :
50 mL/min. après 1 minute
Volume d'injection :
2,0 µL
Programme du four
Température initiale :
60 °C; attente : 2 minutes
No d'échelle température Débit (°C /min.) Température finale (°C)(ºC) Durée d'attente (min.)
1 20 220 2
2 60 240 3

5.2 Paramètres pour le détecteur MS :

Ligne de transfert de la MS (température auxiliaire)
240°C
Source d'ion Source :
EI
Température de la source :
250°C
Délai du solvant :
4 min
Temps d'arrêt :
7 min
Gaz d'injection :
Hélium à 2,5 mL/min.
Gaz de collision :
Azote à 1,5 mL/min.

5.3 Paramètres pour la « surveillance de réactions multiples » (MRM) :

Nom Temps de rétention
(min.)
Ion précurseur
(m/z)
Ion produit
(m/z)
Delta gauche
(TR)
Delta droit
(TR)
Résolution
(MS1 et MS2)
CE Tempo-risation
(ms)
NDMA 5,8 74 42 1.0 1.2 Unité/étendue 7 165,8
74 44Note de bas du tableau * 1,0 1,2 Unité/étendue 4 165,8
NDMA-d6 5,8 80,1 50,1 1,0 1,2 Unité/étendue 5 165,8

Notes de bas du tableau

Note *

Ions cibles utilisés pour les calculs..

Retour à la référence du tableau 1

6. Calcul

Les résultats, en ppm par rapport à la quantité déclarée d'une substance dans un produit, sont calculés de la façon suivante :

Où :

Impureté de nitrosamine, NDMA, (ppm) = [(y-b)÷m] x AVGwt x V ÷ Wtspl ÷ LC

y =
Rapport de la surface du pic de NDMA à la surface du pic de NDMA-d6
b =
Ordonnée à l'origine de la courbe d'étalonnage
m =
Pente de la courbe d'étalonnage
AVGwt =
Poids de l'échantillon (mg)
V =
10 mL (volume)
Wtspl =
Sample Weight (mg)
LC =
Quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon (mg)
Équation – Description textuelle

La concentration d'impuretés de nitrosamine en parties par million (ppm) est égale à y moins b divisé par m, ce qui représente la différence entre la surface du pic d'impureté, moins l'ordonnée à l'origine de la courbe d'étalonnage, le tout divisé par la pente de la courbe d'étalonnage. Cette valeur est multipliée par le poids moyen d'un comprimé, ensuite multipliée par le volume, divisée par le poids de l'échantillon et pour terminer, divisée par la quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon.

7. Plage, limite de détection (LOD) et limite de quantification (LOQ)

Nom du composé Concentration (ng/mL) Concentration (ppmNote Tableaux x *)
LOD LOQ Plage LOD LOQ Plage
NDMA 0,1 0,5 0,5-50 0,002 0,01 0,01-1,00
Note de bas du tableau *

ppm (ug/g) par rapport à la quantité déclarée de metformine dans le produit

Retour à la référence de la note de bas du tableau *

8. Exemple de chromatogrammes

Figure 1. Chromatogramme de la solution STD-4 (solution-étalon de NDMA de 1ppb)

Chromatogram of STD-4 (1ppb NDMA standard)

Description textuelle

pics typiques de la NDMA et de la NDMA-d6. Les chromatogrammes sont organisés en trois rangées.

  • La première rangée montre un chromatogramme de courant total ionique de 5,6 à 6,25 minutes. Il y a un pic prononcé à 5,853 minutes (NDMA-d6) et un autre pic prononcé à 5,872 minutes (NDMA).
  • La deuxième rangée montre un chromatogramme de surveillance de réactions multiples (m/z 74,0 → 44,0) avec un pic à 5,872 minutes pour la NDMA.
  • • La troisième rangée illustre un chromatogramme de surveillance de réactions multiples (m/z 80,1 → 50,1) avec un seul pic à 5,853 minutes pour l'étalon interne NDMA-d6.

Figure 2. Chromatogramme des échantillons

Sample Chromatogram

Description textuelle

La figure 2 illustre les chromatogrammes d'un échantillon montrant les pics typiques de la NDMA et de la NDMA-d6. Les chromatogrammes sont organisés en trois rangées :

  • La première rangée illustre le chromatogramme ionique total de 5,7 à 6,4 minutes. Il y a un pic prononcé à 5,861 minutes (NDMA-d6), un pic léger à 5,889 minutes (NDMA) et un pic lié à la matrice à 6,32 minutes.
  • La deuxième rangée illustre des chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 74,0 → 44,0) avec un pic à 5,889 minutes pour la NDMA et un pic prononcé lié à la matrice à 6,3 minutes.
  • La troisième rangée illustre un chromatogramme de surveillance de réactions multiples (m/z 80,1 → 50,1) avec un pic unique à 5,861 minutes pour l'étalon interne NDMA-d6.

Résultats des analyses pour les sartans ou récepteurs angiotensine II (ARB)

Santé Canada a analysé des échantillons d'ARA offerts sur le marché canadien pour vérifier la présence de NDMA ou de NDEA. Les résultats, présentés dans le tableau ci-dessous, indiquent :

Nous continuerons d'évaluer les nouveaux développements afin de déterminer si des analyses additionnelles sont nécessaires.

Les résultats des analyses
Nomme de la compagnie détenteur de l'autorisation de mise en marché Nomme du produit et DIN Force
(mg)
Numéro du lot Date d'expiration Résultats de NDMA
ng / comprimé
Résultats de NDEA
ng / comprimé
Rappelé au Canada Date Ajoutée
Accel Pharma Inc. ACCEL-CANDESARTAN
DIN 02463784
32 1805003937 2020-02-29 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Actavis Pharma Company ACT VALSARTAN
DIN 02337517
320 K44166 2018-07-31 15242.72Tableau 1 Note de bas de page 1 12.78 Oui 20 decembre 2018
Actavis Pharma Company ACT VALSARTAN
DIN 02337517
320 K45371 2018-10-31 10770.86Tableau 1 Note de bas de page 1 186.67Tableau 1 Note de bas de page 1 Oui 20 decembre 2018
Actavis Pharma Company ACT- OLMESARTAN
DIN 02442205
40 F83746 2020-03-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Angita Pharma Inc. AG-IRBESARTAN
DIN 02474417
300 IE317017AR 2019-10-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Apotex Inc. APO-OLMESARTAN/HCTZ
DIN 02453614
40/12.5 NF7704 2019-02-28 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Apotex Inc. APO-OLMESARTAN/HCTZ
DIN 02453614
40/12.5 NN7635 2019-12-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Apotex Inc. APO-LOSARTAN/HCTZ
DIN 02371235
50/12.5 NL1445 2019-08-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Apotex Inc. APO-LOSARTAN
DIN 02353512
100 NL1461 2019-08-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
AstraZeneca Inc. ATACAND – CANDESARTAN
DIN 02311658
32 KL0275 2021-04-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Auro Pharma Inc. AURO-CANDESARTAN HCT
DIN 02421046
32/12.5 WKSA18004-A 2020-07-29 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN
DIN 02406098
75 IA7517001-A 2020-06-30 Non- détecté 4.7 Non 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN
DIN 02406098
75 IA7517002-A 2020-11-05 Non- détecté 4.44 Non 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN
DIN 02406098
75 IA7517003-A 2020-11-05 Non- détecté 4.61 Non 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN
DIN 02406101
150 IA1517002-A 2020-10-31 Non- détecté 9.77 Non 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN
DIN 02406101
150 IA1517001-A 2020-06-30 Non- détecté 13.63Tableau 1 Note de bas de page 2 NonTableau 1 Note de bas de page 2 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN
DIN 02406101
150 IA1517003-A 2020-10-31 Non- détecté 8.97 Non 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN
DIN 02406128
300 IA3017001-A 2020-06-30 Non- détecté 27.81Tableau 1 Note de bas de page 2 NonTableau 1 Note de bas de page 2 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN
DIN 02406128
300 IA3017003-A 2020-10-31 Non- détecté 17.47 Non 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN
DIN 02406128
300 IA3017002-A 2020-10-31 Non- détecté 19.6 Non 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN HCT
DIN 02447894
300/25 IN3018001-A 2020-04-06 Non- détecté 26.78Tableau 1 Note de bas de page 2 NonTableau 1 Note de bas de page 2 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN HCT
DIN 02447886
300/12.5 IR3018001-A 2020-04-06 Non- détecté 30.29 Le lot n'a jamais été distribué 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-IRBESARTAN HCT
DIN 02447878
150/12.5 IN1518001-A 2020-04-06 Non- détecté 15.82Tableau 1 Note de bas de page 1 Oui 29 avril 2019
Auro Pharma Inc. AURO-OLMESARTAN
DIN 02443872
40 WOSB18004-A 2020-01-12 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Auro Pharma Inc. AURO-LOSARTAN
DIN 02403358
100 WB1018003-A 2021-03-15 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414201
40 VWSA17003-A 2019-10-31 Non- détecté 1.41 Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414201
40 VWSA18007-A 2020-08-24 Non- détecté 1.07 Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414201
40 VWSA18003-A 2020-08-23 Non- détecté 1.04 Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414228
80 VWSB17010-A 2019-07-31 Non- détecté Non- détecté Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414228
80 VWSB17011-A 2019-07-31 Non- détecté Non- détecté Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414236
160 VWSC17001-A 2018-12-31 Non- détecté < 3.20 Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414236
160 VWSC17005-A 2019-05-31 Non- détecté < 3.20 Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414236
160 VWSC18002-A 2020-01-19 Non- détecté 4.58 Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414236
160 VWSC18001-A 2020-01-19 < 6.40 4.39 Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414236
160 VWSC18016-A 2020-08-24 Non- détecté 4.7 Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414244
320 VWSD17001-B 2019-05-31 Non- détecté Non- détecté Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414244
320 VWSD18005-A 2020-08-25 Non- détecté 12.14 Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414244
320 VWSD18001-A 2020-04-15 Non- détecté 8.56 Non 16 janvier 2019
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN
DIN 02414244
320 VWSD18001-A 2020-04-15 Non- détecté 8.61 Non 20 decembre 2018
Auro Pharma Inc. AURO-VALSARTAN HCT
DIN 02408112
80/12.5 HHSA18001-A 2021-08-02 Non- détecté 1.88 Non 16 janvier 2019
Jamp Pharma Corp JAMP-OLMESARTAN
DIN 02461668
40 MC218002A 2020-04-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Jamp Pharma Corp JAMP-LOSARTAN-HCTZ
DIN 02408252
100/25 LY218001A 2019-06-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Jamp Pharma Corp JAMP-IRBESARTAN
DIN 02418215
300 IE318005A 2020-03-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Merck Canada Inc. OLMETEC – OLMESARTAN
DIN 02318679
40 N021852 2020-04-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Mint Pharmaceuticals Inc. MINT-LOSARTAN/HCTZ DS
DIN 02389673
100/25 1805009844 2021-07-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Mylan Pharmaceuticals ULC MYLAN-VALSARTAN
DIN 02383527
40 3048813 2017-11-30 < 1.60 8.32 Oui 16 janvier 2019
Mylan Pharmaceuticals ULC MYLAN-VALSARTAN
DIN 02383535
80 3056368 2019-06-30 < 3.20 22.43 Oui 16 janvier 2019
Mylan Pharmaceuticals ULC MYLAN-VALSARTAN
DIN 02383543
160 3056371 2019-06-30 Non- détecté 62.76 Oui 16 janvier 2019
Mylan Pharmaceuticals ULC MYLAN-VALSARTAN
DIN 02383551
320 3048815 2017-11-30 Non- détecté 132.77 Oui 16 janvier 2019
Nonvartis Pharmaceuticals Canada Inc. DIOVAN
DIN 02289504
320 BEK32 2021-07-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Pharmascience Inc. PMS-CANDESARTAN HCTZ
DIN 02391295
16 615170 2020-04-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Pharmascience Inc. PMS-LOSARTAN
DIN 02309777
100 613936 2021-03-31 Non- détecté 10.41 Non 20 decembre 2018
Pharmascience Inc. PMS-LOSARTAN-HCTZ
DIN 02392232
100/12.5 0803847 2020-06-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Pharmascience Inc. PMS-IRBESARTAN
DIN 02317087
300 615908 2021-03-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Pharmascience Inc. PMS-IRBESARTAN-HCTZ
DIN 02328526
300/12.5 606524 2018-11-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Pharmascience Inc. PMS-IRBESARTAN-HCTZ
DIN 02328526
300/12.5 611016 2019-11-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc. RAN-VALSARTAN
DIN 02363119
160 2884804 2019-05-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc. SANDOZ CANDESARTAN
DIN 02417340
32 JC3223 2020-06-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc. SANDOZ CANDESARTAN PLUS
DIN 02420732
32 HY8217 2020-04-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc. SANDOZ OLMESARTAN
DIN 02443422
40 HX2039 2020-02-28 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc. SANDOZ LOSARTAN
DIN 02313359
100 JD6746 2020-04-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc. SANDOZ VALSARTAN
DIN 02356775
320 HW4965 2020-12-31 2703.76Tableau 1 Note de bas de page 1 Non- détecté Oui 20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc. SANDOZ IRBESARTAN
DIN 02328496
300 HX4282 2020-01-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc. SANDOZ IRBESARTAN
DIN 02328496
300 JD1818 2020-05-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Sanis Health Inc. IRBESARTAN
DIN 02372398
300 35213058A 2019-12-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
SaNonfi-Aventis Canada Inc. AVAPRO – IRBESARTAN
DIN 02237925
300 KC001 2020-01-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Septa Pharmaceuticals Inc. SEPTA-LOSARTAN
DIN 02424983
100 LR318004A 2020-03-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Sivem Pharmaceuticals Inc. LOSARTAN HCT
DIN 02388987
100/25 QX1018005-B 2021-06-08 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Sivem Pharmaceuticals Inc. IRBESARTAN
DIN 02385309
300 HX7687 2019-12-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Sivem Pharmaceuticals Inc. IRBESARTAN HCT
DIN 02385325
300/12.5 HY7380 2020-11-30 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Teva Canada Limited TEVA-CANDESARTAN
DIN 02366339
32 2537058 2020-05-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Teva Canada Limited TEVA-LOSARTAN
DIN 02357976
100 2070318 2021-03-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Teva Canada Limited TEVA-LOSARTAN/HCTZ
DIN 02358263
50/12.5 35349397A 2020-09-30 Non- détecté 10.3 Non 20 decembre 2018
Teva Canada Limited TEVA-IRBESARTAN
DIN 02316412
300 35213086A 2019-12-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Teva Canada Limited TEVA-VALSARTAN
DIN 02356686
320 35211729R 2019-03-31 Non- détecté Non- détecté Non 20 decembre 2018
Teva Canada Limited TEVA-VALSARTAN/HCTZ
DIN 02357038
320/12.5 35212732 2019-10-31 14538.35Tableau 1 Note de bas de page 1 Non- détecté Le lot n'a jamais été distribué 20 decembre 2018
Teva Canada Limited TEVA-VALSARTAN/HCTZ
DIN 02357038
320/12.5 35211546R 2019-01-31 258.19Tableau 1 Note de bas de page 1 1770.87 Oui 20 decembre 2018
Teva Canada Limited TEVA-VALSARTAN/HCTZ
DIN 02357046
320/25 35212731R 2019-11-30 13367.64Tableau 1 Note de bas de page 1 Non- détecté Oui 20 decembre 2018
Tableau 1 Note de bas de page 1

Indique que les limites provisoires acceptables qui ont été dépassées d'après la limite de 96 mg/jour de la NDMA et la limite de 26,5 ng/jour de l'AEDN.

Tableau 1 Retour à la référence de la note de bas de page 1

Tableau 1 Note de bas de page 2

Le niveau d'impuretés de nitrosamines détectées dans ce lot étaient très proche de la limite acceptable. Santé Canada a constaté que les produits provenant de ce lot ne posent aucun risque à la population canadienne et peuvent être utilisés sans danger.

Tableau 1 Retour à la référence de la note de bas de page 2

Résulats des analyses pour les produits de ranitidine

Santé Canada a testé des échantillons de produits de ranitidine sur le marché canadien pour la NDMA. Nous avons établi une limite de concentration provisoire acceptable de 0,32 ppm pour la NDMA en fonction d'une dose quotidienne maximale recommandée de 300 mg.

Les résultats, présentés dans le tableau ci-dessous, indiquent :

Nous continuerons d'évaluer les nouveaux développements afin de déterminer si d'autres analyses sont nécessaires.

Nom du détenteur d'autorisation de mise en marché (nom de la compagnie) Nom du produit et DIN Force (mg) Numéro du lot Date d'expiration NDMA
(ppm)Tableau 2 Note de bas de page 1
Produit rappelé
Laboratoire Riva Inc OPTION+ Acid Reducer (75 mg) DIN 02452464 75 612043-B 2020-05-30 0.1099 Oui
Pharmascience Inc LIFE BRAND Acid Reducer (150 mg) DIN 02400103 150 617496 2020-10-31 0.0816 Oui
Pharmascience Inc REXALL
Acid Reducer 02247551
75 611186D 2020-04-30 0.4779Tableau 2 Note de bas de page 2 Oui
Pharmascience Inc Equate Acid Reducer 02293471 150 618318 2020-10-31 0.0707 Oui
Sanofi Consumer Health Inc Sanofi Sante Grand Public Inc ZANTAC 02230287 75 AK4388 2021-11-30 0.2452 Oui
Sanofi Consumer Health Inc Sanofi Sante Grand Public Inc ZANTAC 02277301 150 AK6951 2021-01-31 0.0904 Oui
Vita Health Products Inc Equate Acid Reducer 02298740 75 8E228B4RKB 2020-06-30 0.1246 Oui
Vita Health Products Inc Equate Acid Reducer 02298902 150 6152524N3J 2020-12-31 0.0526 Oui
Tableau 2 Note de bas de page 1

Par rapport à la dose de ranitidine déclarée

Tableau 2 Retour à la référence de la note de bas de page 1

Tableau 2 Note de bas de page 2

Limite de NDMA est dépassée basée sur la dose quotidienne maximale de 300 mg

Tableau 2 Retour à la référence de la note de bas de page 2

Résulats des analyses pour les produits de metformine

Santé Canada a testé des échantillons de produits de metformine sur le marché canadien pour la NDMA. Nous avons établi une limite de concentration provisoire acceptable de 0,0376 ppm pour la NDMA pour les produits pharmaceutiques avec une dose quotidienne maximale de 2,55 g/jour et de 0,048 ppm pour les produits pharmaceutiques avec une dose quotidienne maximale de 2 g/jour.

Les résultats, présentés dans le tableau ci-dessous, indiquent :

Nous continuerons d'évaluer les nouveaux développements afin de déterminer si d'autres analyses sont nécessaires.

Nom du détenteur d'autorisation de mise en marché (nom de la compagnie) Nom du produit et DIN Force (mg) Numéro du lot Date d'expiration NDMA
(ppm)Tableau 3 Note de bas de page 1
Produit rappelé
Apotex Inc Apo-Metformin ER 02305062 500 PK3968 2020-09-30 0.044 ppm Oui
Apotex Inc Apo-Metformin ER 02460653 1000 PY5749 2021-03-31 NDTableau 3 Note de bas de page 2 Non
Astrazeneca Canada Inc Xigduo 02449943 5/1000 X1032A 2022-07-31 ND Non
Astrazeneca Canada Inc Komboglyze 02389185 2.5/1000 RB696 2022-04-30 ND Non
Auro Pharma Inc Auro-Metformin 02438283 850 MR19008-85A 2022-04-15 ND Non
Auro Pharma Inc Auro-Metformin 02438275 500 MR19054-50A 2022-04-28 ND Non
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Ltee Jentadueto 02403250 2.5/500 960201 2021-11-05 ND Non
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Ltee Jentadueto 02403277 2.5/1000 960205 2022-05-19 ND Non
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Ltee Jentadueto 02403269 2.5/850 958144 2022-03-26 ND Non
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Ltee Synjardy 02456591 5/1000 960496 2022-04-13 ND Non
Dominion Pharmacal Dom-Metformin [Metformin 850] 02242726 850 624624 2021-09-30 ND Non
Jamp Pharma Corporation Jamp-Metformin 02380218 850 X20386 2020-07-31 ND Oui
Janssen Inc Invokamet 02455455 150/1000 JIL0T01 2022-04-30 ND Non
Laboratoire Riva Inc Riva-Metformin 02242783 850 C8385 2020-12-31 ND Non
Merck Canada Inc Janumet Xr 02416786 50/500 R017925 2020-04-22 Detected; < LOQTableau 3 Note de bas de page 3 Non
Merck Canada Inc Janumet 02333872 50/1000 R017774 2020-04-20 ND Non
Merck Canada Inc Janumet 02333864 50/850 R031038 2020-08-12 ND Non
Merck Canada Inc Janumet 02333856 50/500 N020597 2020-04-30 ND Non
Merck Canada Inc Janumet Xr 02416794 50/1000 R015954 2020-04-21 Detected; < LOQ Non
Merck Canada Inc Janumet Xr 02416808 100/1000 R019378 2020-04-28 Detected; < LOQ Non
Mint Pharmaceuticals Inc Mint-Metformin 02388774 850 XB10217 2020-05-31 Detected; < LOQ Non
Mylan Pharmaceuticals Ulc Mylan-Metformin [Metformin 850] 02229656 850 4680005A 2020-08-31 ND Non
Pharmascience Inc Pms-Metformin [Metformin 850] 02242589 850 624407 2021-08-31 ND Non
Pharmascience Inc Pms-Metformin -Tab 500mg [Metformin 500] 02223562 500 624584 2021-08-31 ND Non
Pro Doc Limitee Pro-Metformin 02314894 850 624623 2021-09-30 ND Non
Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc. Ran-Metformin 02269058 850 AJZ8003A 2020-04-30 Detected; < LOQ Non
Sandoz Canada Incorporated Sandoz Metformin Fc 02246820 500 HZ0133 2020-11-30 ND Non
Sandoz Canada Incorporated Sandoz Metformin Fc 02246820 500 HT4634 2020-07-31 ND Non
Sandoz Canada Incorporated Sandoz Metformin Fc 02246820 500 JD7946 2021-06-30 ND Non
Sandoz Canada Incorporated Sandoz Metformin Fc 02246820 500 HL3031 2020-08-31 ND Non
Sandoz Canada Incorporated Sandoz Metformin Fc 02246821 850 JR3918 2022-01-31 ND Non
Sanis Health Inc Metformin 02353385 850 JJ1245 2021-05-31 ND Non
Sanis Health Inc Metformin 02353385 850 JD0660 2021-05-31 ND Non
Sanis Health Inc Metformin 02353377 500 JN3158 2021-10-31 ND Non
Sanofi-Aventis Canada Inc Glucophage 02162849 850 8123285 2022-08-31 ND Non
Sivem Pharmaceuticals Ulc Metformin Fc 02385341 500 JW5467 2022-04-30 ND Non
Sivem Pharmaceuticals Ulc Metformin Fc 02385368 850 JR3921 2022-01-31 ND Non
Sivem Pharmaceuticals Ulc Metformin Fc 02385368 850 JW8773 2022-05-31 ND Non
Takeda Canada Inc Kazano 02417235 12.5/1000 11616020 2021-05-31 ND Non
Teva Canada Limited Ratio-Metformin 02242931 850 35212386A 2020-03-31 ND Non
Teva Canada Limited Act Metformin 02257726 500 4770082F 2021-05-31 ND Non
Teva Canada Limited Act Metformin 02257734 850 4780009F 2020-10-31 ND Non
Valeant Canada Lp/Valeant Canada S.E.C. Glumetza 02300451 1000 19L031P 2022-10-31 0.032 ppm Non
Tableau 3 Note de bas de page 1

Par rapport à la dose de metformine déclarée

Tableau 3 Retour à la référence de la note de bas de page 1

Tableau 3 Note de bas de page 2

Sous la limite de détection

Tableau 3 Retour à la référence de la note de bas de page 2

Tableau 3 Note de bas de page 3

Sous la limite de quantification

Tableau 3 Retour à la référence de la note de bas de page 3

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