Impuretés de nitrosamine dans les médicaments : Méthodes d'analyses et résultats des analyses

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Méthode d'analyse pour les sartans ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA)
Méthode d'analyse pour les produits contenant de la ranitidine
Méthodes d'analyse pour les produits contenant de la metformine
Résultats des analyses pour les sartans ou récepteurs de l'angiotensine II (ARBs)
Résultats pour les ranitidines
Résulats des analyses pour les produits de metformine

Les méthodes d'analyses suivantes ont été élaborées par Santé Canada et peuvent servir d'option analytique potentielle pour les organismes de réglementation et l'industrie afin de détecter les impuretés de nitrosamines dans certaines substances et certains produits pharmaceutiques. Ces méthodes doivent être validées par l'utilisateur si les données résultantes sont utilisées pour étayer une évaluation de la qualité de l'IPA ou du produit pharmaceutique requise, ou si les résultats sont utilisés dans une présentation réglementaire. Les méthodes sont susceptibles d'être modifiées à mesure que de nouveaux renseignements sont disponibles.

Méthode d'analyse pour les sartans ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA)

Détection de la N-Nitrosodiméthylamine (NDMA) et de la N-Nitrosodiéthylamine (NDEA) par GC-MS/MS (injection directe) dans les produits finis et les substances médicamenteuses de la classe des sartans

1. Principe et portée

La présente méthode a été dévelopée afin de détecter et quantifier les impuretés nitrosamine N-nitrosodiméthylamine (NDMA) et N-nitrosodiéthylamine (NDEA) dans les produits finis de valsartan, irbésartan et losartan. Cette méthode est effectuée par un chromatographe en phase gazeuse couplé à un spectromètre de masse en tandem (GC-MS/MS) à injection directe.

La méthode peut également être utilisée pour détecter et quantifier la NDMA et la NDEA dans les produits finis de candersartan et olmésartan et les substances médicamenteuses de sartans (par ex. valsartan, ibésartan, losartan, candesartan et olmésartan). Par contre, s'il y a des interférences d'observer, une validation supplémentaire serait requise.

2. Réactifs et étalons de référence

Méthanol grade HPCL MeOH (nº du CAS : 67-56-1)
NDMA : Solution de N-Nitrosodiméthylamine (5000 μg/mL dans du méthanol; nº du CAS : 62-75-9)
NDEA : Solution de N-Nitrosodiéthylamine, (100 μg/mL dans du méthanol; nº du CAS : 55-18-5)
Solution de NDMA-d6 : Solution de N-nitrosodiméthylamine-d6 (1000 μg/mL dans du méthanol; nº du CAS : 17829-05-9)

3. Instruments et équipements

Agilent GC 7890A avec MSMS 7000 avec source EI source ou l'équivalent
Agilent DB-624 25 m x 0.32 μm 1.8 μm ou l'équivalent
Vials pour CG ambrés de 2 mL à bouchon fileté et membrane de PTFE/silicone
Tubes en verre filetés de 20 x 125 mm avec bouchons vissables
Pipettes automatiques, volumes variés
Balance à chargement supérieur d'une précision de ± 0,01 g et balance analytique permettant une lecture à ± 0,0001 g
Ballons volumétriques (catégorie A), volumes variés ou l'équivalent
Pipettes Pasteur et poires à pipette
Spatule
Vials ambrés en verre de 15 mL avec bouchon
Vials ambrés en verre de 40 mL avec bouchon
Mélangeur Vortex, à un et à plusieurs tubes
Supports pour vials et supports de rangement
Chiffons Kimwipe
Mortier et pilon
Bain à ultrason
Centrifugeuse, Beckmann-Coulter Allegra X-15R ou équivalente

4. Préparation des solutions

Solutions étalons

Solutions étalons de référence (telles qu'achetées)

Solution étalon de NDMA dans du méthanol (5000 ppm)
Solution étalon de NDEA dans du méthanol (100 ppm)

Solution étalon interne (telle qu'achetée)

Solution étalon de NDMA-d6 dans du méthanol (1000 ppm)

Solutions étalons diluées

Solution étalon de NDMA (200 ppm) :: Transférer 800 μL de solution étalon de référence de NDMA (5000 ppm) dans un ballon volumétrique de 20 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.
Solution étalon diluée (NDMA : 40 ppm, NDEA : 20 ppm) :: Transférer 800 μL de solution étalon de NDMA (200 ppm) et 800 μL de solution étalon de NDEA (100 ppm) dans un ballon volumétrique de 4 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.
Solution-étalon interne-1 (20 ppm) :: Transférer 500 μL de solution étalon de NDMA-d6 (1000 ppm) dans un ballon volumétrique de 25 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.
Solution-étalon interne-2 (0,2 ppm) :: Transférer 5 μL de solution étalon de NDMA-d6 (20 ppm) dans un ballon volumétrique de 500 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.

Solutions d'étalonnage

STD-12 :: Transférer 500 μL de solution étalon diluée (NDMA : 40 ppm, NDEA : 20 ppm) et 50 μL de solution étalon interne-1 (20 ppm) dans un ballon volumétrique de 5 mL, diluer au volume avec du méthanol. Bien mélanger.
STD-7 :: Transférer 1000 μL de STD-12 dans un ballon volumétrique de 20 mL, diluer au volume avec la solution étalon interne-2 (0,2 ppm). Bien mélanger. Cette solution servira à effectuer l'évaluation de la performance du système et la vérification de la dérive du système.
STD-11 :: Dilution 1:1 de STD-12 avec la solution étalon interne-2
STD-10 :: Dilution 1:1 de STD-11 avec la solution étalon interne-2
STD-9 :: Dilution 1:1 de STD-10 avec la solution étalon interne-2
STD-8 :: Dilution 3:2 de STD-9 avec la solution étalon interne-2
STD-6 :: Dilution 1:1 de STD-7 avec la solution étalon interne-2
STD-5 :: Dilution 1:1 de STD-6 avec la solution étalon interne-2
STD-4 :: Dilution 2:3 de STD-5 avec la solution étalon interne-2
STD-3 :: Dilution 1:1 de STD-4 avec la solution étalon interne-2
STD-2 :: Dilution 1:1 de STD-3 avec la solution étalon interne-2
STD-1 :: Dilution 2:3 de STD-2 avec la solution étalon interne-2

Concentration des solutions d'étalonnage:
Description	Concentration de NDMA (µg/mL)	Concentration de NDEA (µg/mL)	Concentration de NDMA-d6 (µg/mL)
STD-1	0,002	0,001	0,2
STD-2	0,005	0,0025	0,2
STD-3	0,01	0,005	0,2
STD-4	0,02	0,01	0,2
STD-5	0,05	0,025	0,2
STD-6	0,1	0,05	0,2
STD-7	0,2	0,1	0,2
STD-8	0,3	0,15	0,2
STD-9	0,5	0,25	0,2
STD-10	1	0,5	0,2
STD-11	2	1	0,2
STD-12	4	2	0,2

Pour la NDMA, les solutions STD-1 à STD-6 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,002 à 0,1 µg/mL; les solutions STD-6 à STD-12 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,1 à 4,0 µg/mL.

Pour la NDEA, les solutions STD-1 à STD-5 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,001 à 0,025 µg/mL; les solutions STD-5 à STD-11 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,025 à 1,0 µg/mL.

Les plages de travail de la NDMA et de la NDEA peuvent être ajustées au besoin.

Préparation des échantillons

Pour les produits finis :

Peser au minimum 20 comprimés et calculer le poids moyen d'un comprimé. Moudre au minimum 20 comprimés en une poudre fine à l'aide du mortier et du pilon.

Préparer trois réplicats par échantillon. Peser précisément l'équivalent de 250 mg d'ingrédient pharmaceutique actifde la poudre d'échantillon homogénéisée dans un tube en verre fileté à fond rond.

À l'aide d'une pipette automatique, ajouter 5 mL de solution étalon interne-2 de NDMA-d6 à chaque tube d'échantillon. Bien refermer les tubes, soumettre à l'ultrason pendant 5 minutes, puis déposer le support de tubes dans l'agitateur vortex à tubes multiples et agiter à 2000 rpm pendant 5 minutes. Centrifuger les tubes pendant au moins 5 minutes à 1500 rpm. Délicatement, retirer les tubes de la centrifugeuse. À l'aide d'une pipette Pasteur, transférer un aliquot de chaque tube dans un vial GC en verre de 2 mL.

Remarque : La précision de la méthode a été évaluée par des études de récupération. Les valsartan, irbésartan et losartan dans les produits finis ont été ensemencés avec une solution d'étalon de référence de la façon suivante :

Pour les échantillons contenant de la NDMA à un taux supérieur à 0,3 ppm ou de la NDEA à un taux supérieur à 0,08 ppm :: Ensemencer la solution d'échantillon avec la solution étalon qui correspond le mieux à celle de l'échantillon et calculer la récupération.
Pour les échantillons contenant de la NDMA à un taux inférieur à 0,3 ppm ou de la NDEA à un taux inférieur à 0,08 ppm :: Ensemencer la solution de l'échantillon avec la solution STD-3 (1:1) afin d'obtenir une solution contenant 0,05 ppm de la NDMA et 0,025 ppm de la NDEA. Vérifier le ratio signal/bruit et calculer la limite de détection (LOD) et la limite de quantification (LOQ).

Pour les substances médicamenteuses :

Préparer trois échantillons de chaque substance. Peser précisément 250 mg de la poudre homogénéisée de l'échantillon dans un tube fileté à fond rond en verre.

Continuer la préparation selon les instructions pour les produits finis ci-dessus. Il est recommandé d'ensemencer l'échantillon pour déterminer la précision de la méthode.

5. Paramètres de fonctionnement des instruments :

Paramètres suggérés pour le GC :

Paramètres de l'injecteur :

Mode d'injection :: Injecteur « pulsed splitless »
Température d'injecteur :: 240 °C
Débit :: 1,8 mL/min
Débit de vidange de la membrane (septum) :: 3 mL/min
Débit de vidange :: 50 mL/min après 0,75 minute
Volume d'injection :: 2,0 µL
Programmation du four :: Température initiale : 60 °C
Attente : 2 min

Tableau 1. programme du four
No de rail (ramp #)	Débit (°C/min) (Rate)	Température finale (°C)	Durée d'attente (minutes)
1	5	130	0
2	40	240	5

Durée totale : 24 min

Paramètres suggérés pour le détecteur MS

Ligne de transfert de la MS (température auxiliaire) :: 250 °C
Source d'ions :: EI
Température de la source :: 250 °C
Délai du solvant :: 6 min
Temps d'arrêt :: 15 min
Gaz d'injection (quench gas):: Hélium à 2,25 mL/min
Gaz de collision :: Azote à 1,5 mL/min

Tableau 2. Paramètres du MS-MS
Analyte	Temps de rétention (minutes)	Segment	Fenêtre du temps de rétention (minutes)	Ion précurseur (m/z)	Ion produit (m/z)	CE (V)	Résolution	Temporisation (ms) (dwell)
NDMA-d6 (étalon interne)	7,8	1	7,5-8,1	80	50	5	Étendue / étendue	100
NDMA	7,8	1	7,5-8,1	74	42	15	Étendue / étendue	100
NDMA	7,8	1	7,5-8,1	74	44	4	Étendue / étendue	100
NDEA	12,7	2	12,4-13,0	102	44	12	Étendue / étendue	150
NDEA	12,7	2	12,4-13,0	102	85	2	Étendue / étendue	150

6. Performance du système

Le coefficient de détermination (R2) de chaque courbe d'étalonnage est d'au moins 0,995.

Le ratio signal/bruit de la solution STD-1 (NDMA = 0,002 µg/mL; NDEA = 0,001 µg/mL) devrait être au moins 10.

7. Calculs

Établir les courbes d'étalonnage pour la NDMA et la NDEA en utilisant le ratio de facteur de réponse (surface du pic de NDMA ou NDEA divisée par la surface du pic de l'étalon interne) par rapport à la concentration étalon (µg/mL). À l'aide des pentes et ordonnées à l'origine des courbes d'étalonnage, déterminer la teneur en NDMA et en NDEA de chaque échantillon en fonction de l'équation suivante.

Pour les produits finis :

Les résultats, en ppm relatif à la quantité déclarée de la substance médicamenteuse sartan dans le produit, sont calculés comme suit :

(ppm) = [(y-b)÷m] x AVGwt x V ÷ Wtspl ÷ LC — **Équation 1**

Pour les substances médicamenteuses :

Les résultats, en ppm relatif à la substance médicamenteuse testée, sont calculés comme suit :

(ppm) = [(y-b)÷m] x V ÷ Wtspl — **Équation 2**

8. Résultats de la LOD et de la LOQ

Les limites de détection (LOD) et les limites de quantification (LOQ) peuvent être calculées en utilisant le ratio signal/bruit de la solution d'échantillon ensemencé (ensemencé avec la solution STD-3 à 1 :1).

LOD et LOQ théoriques :

Si aucun résultat de solution ensemencée n'est disponible, les LOD et LOQ théoriques peuvent être calculées en utilisant le signal/bruit de la STD-1 (NDMA : 0,002 µg/mL; NDEA 0,001 µg/mL).

À des fins de référence, les résultats des LOD et LOQ théoriques de Santé Canada sont les suivants :

Tableau 3. Signal/bruit de la NDMA et de la NDEA de la solution *STD-1*
Concentration substance médicamenteuse µg/mL	NDMA				NDEA
Concentration substance médicamenteuse µg/mL	µg/mL	Signal/bruit	LOD (calc.) ppm	LOQ (calc.) ppm	µg/mL	Signal/bruit	LOD (calc.) ppm	LOQ (calc.) ppm
50	0,002	74	0,002	0,0054	0,001	55	0,002	0,0073

9. Chromatogrammes des échantillons

**Figure 1 : Chromatogrammes d'un échantillon dans lequel a été détecté de la NDMA et de la NDEA**

Figure 2 : Chromatogramme de la solution *STD-1*

Méthode d'analyses pour les produits contenant de la ranitidine

Détermination de la N-Nitrosodiméthylamine (NDMA) dans les médicaments contenant de la ranitidine par UPLC-MS/MS.

1. Principe et portée

La présente méthode a été conçue afin de détecter et de quantifier la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) présente dans les médicaments contenant de la ranitidine à l'aide de la chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (UPLC MS/MS).

2. Réactifs et étalons de références

Solution de NDMA, N-Nitrosodiméthylamine (200 ppm), CAS nº 62-75-9
Méthanol, grade LC-MS (CAS nº 67-56-1)
Acide formique, grade LC-MS, CAS nº 64-18-6
Eau déionisée

3. Instruments et équipements

UPLC-TQ-S avec source APCI de Waters ou l'équivalent
Colonne ACQUITY UPLC HSS T3, 100Å, 1,8 µm, 3 mm sur 150 mm, ou équivalente.
Tubes en verre de 125 x 16 mm avec bouchons vissables
Microtubes 2,0 mL pour centrifugeuse
Pipettes Eppendorf, volumes variés, ou l'équivalent
Balance analytique
Ballons volumétriques (catégorie A), volumes variés, ou l'équivalent
Mélangeur Vortex, à un et à plusieurs tubes
Mortier et pilon
Bain à ultrason
Vials pour HPLC
Centrifugeuse

4. Préparation des solutions

Entreposage

Les solutions d'étalonnage et d'échantillons sont conservées au réfrigérateur.

Préparation des phases mobiles

Phase mobile A : 0,1 % d'acide formique dans l'eau
- Préparation : Mélanger l'acide formique à de l'eau dans un ratio volumétrique de 1 pour 1 000.
Phase mobile B : 0,1 % d'acide formique dans le méthanol
- Préparation : Mélanger l'acide formique au méthanol dans un ratio volumétrique de 1 pour 1 000.

Préparation du diluant

Diluant : 5 % de méthanol dans l'eau
- Préparation : Mélanger le méthanol et l'eau dans un ratio volumétrique de 5 pour 95.

Préparation des solutions étalons

Solutions étalons mère (telles qu'achetées): Solution étalon de NDMA dans du méthanol (200 ppm).

Solutions étalons pour l'étalonnage

STD-1 :: Transférer 50 μL de la solution étalon mère de NDMA (200 ppm) dans un ballon volumétrique de 50 mL, diluer au volume avec le diluant. Bien mélanger. Cette solution servira à effectuer l'évaluation de la performance du système ansi que la dérive du système.
STD-2 :: Dilution 1 pour 1 de la solution STD-1 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-3 :: Dilution 1 pour 1 de la solution STD-2 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-4 :: Dilution 1 pour 1 de la solution STD-3 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-5 :: Dilution 2 pour 3 de la solution STD-4 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-6 :: Dilution 1 pour 1 de la solution STD-5 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-7 :: Dilution 1 pour 1 de la solution STD-6 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-8 :: Dilution 2 pour 3 de la solution STD-7 avec le diluant. Bien mélanger.
STD-9 :: Dilution 3 pour 1 de la solution STD-8 avec le diluant. Bien mélanger (LOD).

Tableau 1. Concentration des solutions d'étalonnage
Solutions-étalon d'étalonnage	Concentration en NDMA (ng/mL)
STD-1	200
STD-2	100
STD-3	50
STD-4	25
STD-5	10
STD-6	5
STD-7	2,5
STD-8	1
STD-9	0,75

Le R² de la courbe d'étalonnage devrait être inférieur à (NLT) 0,99.

Préparation des échantillons

Peser au moins 20 comprimés et calculer le poids moyen par comprimé.
Moudre et homogénéiser les 20 comprimés pesés en une fine poudre à l'aide d'un mortier et d'un pilon.

Méthode suggérée pour la préparation des échantillons :

Préparer trois réplicats par échantillon.
Peser précisément l'équivalent de 150 mg d'ingrédient pharmaceutique actif de la poudre d'échantillon homogénéisée, dans différents tubes en verre pour centrifugeuse.
Ajouter 5,0 mL de diluant dans chaque tube d'échantillon. Bien refermer les tubes, soniquer pendant 10 minutes, puis vortexer pendant 5 minutes à 2 500 rpm.
Transférer 2,0 mL de la solution dans un tube à centrifugeuse de 2 mL, puis centrifuger à 12 000 rpm pendant 5 minutes. Délicatement retirer les tubes de la centrifugeuse.
Filtrer le surnageant à l'aide d'un filtre à seringue PTFE 0,2 µm, jeter le premier 0,5 mL de filtrat. Recueillir et transférer la solution de l'échantillon dans un flacon HPLC de 2 mL et fermer le bouchon.

La concentration des échantillons (poids et/ou volume) peut être modifiée au besoin.

Récupération suggérée pour les échantillons enrichis :

Échantillons enrichis : enrichir les solutions des échantillons avec la solution étalon, en triplicatas, puis vérifier la récupération.

5. Paramètres instrumentales

Paramètres suggérés pour l'UPLC :

Débit :: 0,4 mL/min
Volume d'injection :: 10,0 µL
Durée :: 12,5 min

Tableau de gradient
Temps (minutes)	% de la phase mobile A	% de la phase mobile B
0	95	5
5	95	5
7	0	100
10	0	100
10,1	95	5
12,5	95	5

Paramètres suggérés pour le détecteur MS :

Température de la sonde APCI :: 450 °C
Température de la source :: 150 °C
Corona :: 4,0 kV
Type :: MRM
Mode ionique :: Positif
Étendue (Da) :: 0,3
Temps de début :: 3,3 min
Temps de fin :: 5,0 min

Programmation :

Programmation 1 :: 0,00 min : déchet
Programmation 2 :: 3,30 min : LC
Programmation 3 :: 5,00 min : déchet

Remarque : Le débit peut être ajusté selon le système pour dévier la ranitidine au déchet.

Tableau 2. Paramètres pour la « Multiple Reaction Monitoring » :
Nom	Ion mère (m/z)	Ion fille (m/z)	Temporisation (s)	Cône (V)	Cellule de collision (eV)
NDMA	75,1	42,9	0,3	22	10
NDMA	75,1	58,1	0,3	22	10

Remarque : La transition 75,1 → 58,1 est utilisée pour la quantification; un bruit de fond plus élevé est normalement observé pour la transition 75,1 → 42,9. Il est possible d'effectuer la quantification à l'aide d'une autre paire d'ions (ion mère et d'un ion fille).

6. Calcul

Les résultats, en ppm par rapport à la quantité déclarée d'une substance dans un produit, sont calculés de la façon suivante :

NDMA (ppm) = [(y-b)÷m] x AVG_wt x V ÷ Wt_spl ÷ LC

Où :

y =: surface du pic de NDMA
b =: ordonée à l'origine de la courbe d'étalonnage
m =: pente de la courbe d'étalonnage
AVG_wt =: poids moyen d'un comprimé (mg)
V =: 5 mL (volume)
Wt_spl =: poids de l'échantillon (mg)
LC =: quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon (mg)

Description textuel

NDMA en parties par million est égale à y moins b sur m, qui représente la différence entre la surface du pic d'impureté moins l'ordonnée à l'origine de la courbe d'étalonnage sur la pente de la courbe d'étalonnage. Cette valeur est multipliée par le poids moyen d'un comprimé, ensuite multipliée par le volume, divisée par le poids de l'échantillon et ensuite divisée par la quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon.

7. Plage, limite de détection (LOD) et limite de quantification (LOQ)

Tableau 3. Plage, LOD et LOQ
S/O	NDMA (ng/mL)	NDMA (ppm)^{Tableau 3 Note de bas de page *}
LOQ	1	0,033
LOD	0,75	0,025
Plage	1 – 200	0,03 – 6,7
Tableau 3 Note de bas de page * ppm par rapport au montant déclaré de la substance médicamenteuse dans le produit Tableau 3 Retour à la référence de la note de bas de page *

8. Exemples de courbe d'étalonnage et chromatogrammes

**Figure 1 : Courbe d'étalonnage (disponible en anglais seulement)**

**Figure 2 : Chromatogrammes de solutions-étalon à 200 ppb : MRM et UV (disponibles en anglais seulement)**

**Figure 3 : Chromatogrammes d'un échantillon : MRM et UV (disponibles en anglais seulement)**

Méthodes d'analyse pour les produits contenant de la metformin

Détermination des impuretés de nitrosamines dans les médicaments contenant de la metformine

1. Principe et portée

La présente méthode a été développée afin de détecter et de quantifier les impuretés de nitrosamine suivantes dans les médicaments contenant de la metformine à l'aide de la chromatographie liquide haute performance couplée à un spectromètre de masse en tandem (UPLC-MS/MS) : N-nitrosodiméthylamine (NDMA), N-nitrosodiéthylamine (NDEA), N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA), N-éthyl-N-nitroso-isopropylamine (NEIPA), N-nitroso-di-n-butylamine (NDBA) et l'acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique (NMBA)

2. Réactifs et étalons de références

NDMA, solution de N-nitrosodiméthylamine (200 ppm), CAS # 62-75-9
NDEA, solution de N-nitrosodiéthylamine (100 ppm), CAS # 55-18-5
NEIPA, solution de N-éthyl-N-nitroso-isopropylamine (100 ppm), CAS # 16339-04-01
NDIPA, solution de N-nitrosodiisopropylamine (100 ppm), CAS # 601-77-4
NDBA, solution de N-nitroso-di-n-butylamine (100 ppm), CAS # 924-16-3
NMBA, acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique, CAS # 61445-55-4
Méthanol, grade LC-MS, CAS # 67-56-1
Acide formique, grade LC-MS, CAS # 64-18-6
Eau déionizée

3. Instruments et équipements

UPLC-TQ-S avec source APCI de Waters ou l'équivalent
Colonne ACQUITY UPLC HSS T3, 100 Å, 1,8 µm, 3 mm X 150 mm ou l'équivalent
Tubes en verre de 16 x 125 mm avec bouchons vissables
Microtubes 2,0 mL pour centrifugeuse
Pipettes Eppendorf, volumes variés, ou l'équivalent
Balance analytique
Ballons volumétriques (catégorie A), volumes variés, ou l'équivalent
Mélangeur Vortex, à un et à plusieurs tubes
Mortier et pilon
Bain à ultrason
Vials pour HPLC
Centrifugeuses

4. Préparation des solutions

4.1 Entreposage

Les solution d'étalonnage et d'échantillons sont conservées au réfrigérateur.

4.2 Préparation des phases mobile

Phase mobile A : 0,1% d'acide formique dans l'eau
- Préparation: Mélanger de l'acide formique et de l'eau dans un ratio volumétrique de 1:1000.
Phase mobile B : 0,1% d'acide formique dans du méthanol
- Préparation: Mélanger de l'acide formique et du méthanol dans un ratio volumétrique de 1:1000.

4.3 Préparation du diluant

Diluant : 5% méthanol dans l'eau
- Préparation : Mélanger du méthanol et de l'eau dans un ratio volumétrique de 5:95.

4.4 Solutions étalons

Solutions étalons de référence (telles qu'achetées)

Solution étalon de NDMA dans du méthanol (200 ppm)
Solution étalon de NDEA dans du méthanol (100 ppm)
Solution étalon de NEIPA dans du méthanol (100 ppm)
Solution étalon de NDIPA dans du méthanol (100 ppm)
Solution étalon de NDBA dans du méthanol (100 ppm)

Méthode suggérée pour la préparation de la solution étalon mère de NMBA (100 ppm)

Peser précisément 2,0 mg de NMBA dans un ballon volumétrique de 20 mL. Dissoudre et diluer au volume avec du méthanol.

Remarque: La concentration de la solution étalon mère de NMBA peut variée. La dilution pour la préparation des solutions étalons intermédiares -1 et -2 peut être calculée et ajustée selon le cas pour s'assurer que la concentration finale soit approximativement de 200 ppb et 5 ppb.

Préparation de la solution étalon intermédiare-1 (200 ppb)

Transférer 100 µL de solution étalon de référence de NDMA (200 ppm), 200 µL des autres solutions étalons de référence de nitrosamine (100 ppm) et 200 µL de la solution étalon mère de NMBA (100 ppm) dans un ballon volumétrique, diluer au volume avec le diluant. Bien mélanger.

Préparation de la solution étalon intermédiare-2 (5 ppb) (STD-4)

Transférer 500 µL de la solution étalon intermédiare-1 (200 ppb) dans un ballon volumétrique de 20 mL, diluer au volume avec le diluant. Bien mélanger.

Solutions d'étalonnage suggérées
Solution STD	Solution de travail	Concentration de la solution de travail (ppb)	Volume de la solution de travail (mL)	Volume total (mL)	Concentration en nitrosamine (ppb)
LOD	Solution étalon Intermédiaire-2	5	0,5	5	0,5
LOQ	Solution étalon Intermédiaire-2	5	0,75	5	0,75
STD-1	Solution étalon Intermédiaire-2	5	1	5	1
STD-2	Solution étalon Intermédiaire-2	5	2	5	2
STD-3	Solution étalon Intermédiaire-2	5	3	5	3
STD-4	Solution étalon Intermédiaire-2	5	-	-	5
STD-5	Solution étalon Intermédiaire-1	200	0,25	5	10
STD-6	Solution étalon Intermédiaire-1	200	0,375	5	15
STD-7	Solution étalon Intermédiaire-1	200	0,5	5	20
STD-8	Solution étalon Intermédiaire-1	200	0,625	5	25
STD-9	Solution étalon Intermédiaire-1	200	1,25	5	50

Le R² de la courbe d'étalonnage ne devrait pas être inférieur à (NLT) 0,995.

La solution STD-9 servira à effectuer l'évaluation de la performance du système ainsi que la dérive du système.

4.5 Préparation des échantillons

Peser au minimum 20 comprimés et calculer le poids moyen par comprimé.
Moudre soigneusement les comprimés pesés en une fine poudre à l'aide d'un mortier et d'un pilon.

Méthode suggérée pour la préparation des échantillons :

Préparer trois réplicats par échantillon.
Peser précisément l'équivalent de 500 mg d'ingrédient pharmaceutique actif (Metformine) de la poudre d'échantillon homogénéisée, dans différents tubes en verre pour centrifugeuse.
Ajouter 10,0 mL de diluant dans chaque tube d'échantillon. Bien refermer les tubes, soniquer pendant 20 minutes, puis vortexer pendant 10 minutes à 2 500 rpm.
Centrifuger les échantillons pendant 10 minutes à 2500 rpm.
Transférer 2,0 mL du surnageant dans un tube pour centrifugeuse de 2 mL, centrifuger pendant 5 minutes à 12 000 rpm. Délicatement retirer les tubes de la centrifugeuse.
Transférer la solution de l'échantillon dans un vial pour HPLC et soumettre pour analyse.

La concentration des échantillons (poids et/ou volume) peut être modifiée au besoin.

4.6 Préparation suggérée pour les échantillons enrichis :

Si aucun nitrosamine n'a été détecté dans l'échantillon, préparer un échantillon enrichi et vérifier le ratio signal/bruit. Sinon, préparer trois réplicats d'échantillons enrichis.
Peser précisément l'équivalent de 500 mg d'ingrédient pharmaceutique actif (Metformine) de la poudre d'échantillon homogénéisée, dans différents tubes en verre pour centrifugeuse.
Dans chaque tube d'échantillon, ajouter 10,0 mL de diluant puis 125 µL de la solution étalon intermédiare-1 (200 ppb). Bien refermer les tubes, soniquer pendant 20 minutes, puis vortexer pendant 10 minutes à 2 500 rpm.
Centrifuger les échantillons pendant 10 minutes à 2500 rpm.
Transférer 2,0 mL de solution dans un tube pour centrifugeuse de 2 mL, centrifuger pendant 5 minutes à 12 000 rpm. Délicatement retirer les tubes de la centrifugeuse.
Transférer la solution de l'échantillon dans un vial HPCL et soumettre pour analyse.

5. Paramètres instrumentales

5.1 Paramètres suggérés pour l'UPLC:

Débit :: 0,4 mL/min
Volume d'injection :: 10,0 µL
Durée :: 30 min

Tableau de gradient:
Temps (minutes)	% de la phase mobile A	% de la phase mobile B
0	95	5
5	95	5
22	0	100
27	0	100
28	95	5
30	95	5

5.2 Paramètre suggérés pour le détecteur MS :

Température de la sonde APCI :: 400°C
Température de la source :: 150°C
Corona :: 4,0 kV
Type :: MRM
Mode ionique :: Positive
Span (Da) :: 0
Temps de début :: 3.5 min
Temps d'arrêt :: 21 min

Programmation:

Programmation 1 : 0,00 min: Flow State: déchet
Programmation 2 : 3,5 min: Flow State: LC
Programmation 3 : 21 min: Flow State: déchet

Remarque : Le débit peut être ajusté, si nécessaire, pour permettre au système de détourner la metformine vers les déchets.

5.3 Paramètres pour MRM « Multiple Reaction Monitoring » :

Nom	Période de temps (minutes)	Ion mère (m/z)	Ion fille (m/z)	Temporisation (s)	Cône (V)	Cellule de collision (eV)
NDMA	3,5 – 6,0	75,0	43,1	0,1	30	10
NDMA	3,5 – 6,0	75,0	58,0*	0,1	30	8
NMBA	6,0 – 10,0	146,9	44,0	0,1	22	12
NMBA	6,0 – 10,0	146,9	117,0*	0,1	22	4
NDEA	10,0 – 13,0	103,0	47,1	0,1	30	12
NDEA	10,0 – 13,0	103,0	75,0*	0,1	30	10
NEIPA	12,8 – 15,0	117,0	47,0	0,1	26	14
NEIPA	12,8 – 15,0	117,0	75,0*	0,1	26	10
NDIPA	14,6 – 17,0	131,0	43,1	0,1	26	10
NDIPA	14,6 – 17,0	131,0	89,0*	0,1	26	6
NDBA	17,0 – 21,0	159,0	57,1	0,1	32	12
NDBA	17,0 – 21,0	159,0	103,0*	0,1	32	10
*Ions cible utilisés pour les calculs.

6. Calculs

Les résultats, en ppm par rapport à la quantité déclarée d'une substance dans un produit, sont calculés de la façon suivante :

Impureté de nitrosamine (ppm) = [(y-b)÷m] × AVG_wt × V ÷ Wt_spl ÷ LC

Où:

Impureté de nitrosamine réfère à la NDMA, NDEA, NEIPA, NDIPA NDBA ou la NMBA

y =: surface du pic de l'impureté de nitrosamine
b =: ordonnée à l'origine de la courbe d'étalonnage
m =: pente de la courbe d'étalonnage
AVG_wt =: poids moyen d'un comprimé (mg)
V =: 10 mL (volume)
Wt_spl =: poids de l'échantillon (mg)
LC =: quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon (mg)

Équation - Description textuel

La concentration d'impureté de nitrosamine en parties par million (ppm) est égale à y moins b divisé par m, ce qui représente la différence entre la surface du pic d'impureté moins l'ordonnée à l'origine de la courbe d'étalonnage, le tout divisé par la pente de la courbe d'étalonnage. Cette valeur est multipliée par le poids moyen d'un comprimé, qui est ensuite multipliée par le volume, divisée par le poids de l'échantillon et pour terminer, divisée par la quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon.

7. Plage, limite de détection (LOD) et limite of quantification (LOQ)

Nom du composé	Concentration (ng/mL)			Concentration (ppm*)
Nom du composé	LOD	LOQ	Plage	LOD	LOQ	Plage
NDMA	0,5	0,75	0,75 – 50	0,010	0,015	0,015 – 1,0
NDEA	0,1	0,5	0,5 – 50	0,002	0,010	0,010 – 1,0
NEIPA	0,1	0,5	0,5 – 50	0,002	0,010	0,010 – 1,0
NDIPA	0,1	0,5	0,5 – 50	0,002	0,010	0,010 – 1,0
NDBA	0,1	0,5	0,5 – 50	0,002	0,010	0,010 – 1,0
NMBA	0,25	0,5	0,5 – 50	0,005	0,010	0,010 – 1,0
* ppm (ng/g) par rapport à la quantité déclarée de Metformine dans le produit

8. Example de chromatogrammes

**Figure 1. Chromatogramme MRM de l'étalon de NDMA à 5 ppb**

**Figure 2. Chromatogramme MRM de l'étalon de NBMA à 5 ppb**

**Figure 3. Chromatogramme MRM de l'étalon de NDEA à 5 ppb**

**Figure 4. Chromatogramme MRM de l'étalon de NEIPA à 5 ppb**

**Figure 5. Chromatogramme MRM de l'étalon de NDIPA à 5 ppb**

**Figure 6. Chromatogramme MRM de l'étalon de NDBA à 5 ppb**

Détermination des impuretés de N-nitrosodiméthylamine dans les produits de metformine par GC-MS/MS

1. Principe et portée

La méthode ci-dessous a été mise au point pour déceler et quantifier les impuretés de N-nitrosodiméthylamine (NDMA) dans les produits de metformine par GC-MS/MS.

2. Réactifs et normes de référence

NDMA, solution de N-Nitrosodiméthylamine (200 ppm), no CAS 62-75-9
NDMA-d6, solution de N-nitrosodiméthylamine-d6 (1 000 ppm), no CAS 17829-05-9
Dichlorométhane, qualité GC, no CAS 75-09-2

3. Instruments et équipements

Agilent GC 7890A avec MSMS 7000 avec source EI ou l'équivalent
Colonne : Agilent DB-624 30m x 0,32 µm x 1,8 µm ou l'équivalent
Tubes de verre filetés de 16 x 125 mm avec bouchons vissables
Microtubes pour centrifugeuse de 2,0 mL
Pipettes Eppendorf, volumes variés, ou l'équivalent
Balance analytique
Ballons volumétriques (catégorie A), volumes variés, ou l'équivalent
Mélangeur Vortex, mono ou multitubes
Mortier et pilon
Bain à ultrasons
Fioles pour CG
Centrifugeuses

4. Préparation des solutions

4.1 Entreposage

Les solutions d'étalonnage et d'échantillons sont conservées au réfrigérateur.

4.2 Solutions étalons

Solutions étalons de référence (telles qu'achetées)

Solution-étalon de NDMA dans du méthanol (200 ppm)
Solution-étalon de NDMA-d6 dans du méthanol (1 000 ppm)

Préparation de la solution-étalon de NDMA-1 (1 ppm)

Transférer 125 µL de la solution-étalon mère de NDMA (200 ppm) dans un ballon volumétrique de 25 mL, diluer au volume avec le dichlorométhane. Bien mélanger.

Préparation de la solution-étalon interne-1 (2 ppm)

Transférer 100 µL de la solution-étalon mère de NDMA-d6 (1 000 ppm) dans un ballon volumétrique de 50 mL, diluer au volume avec du dichlorométhane. Bien mélanger.

Préparation de la solution-étalon interne-2 (10 ppb)

Transférer 2,5 mL de la solution-étalon interne-1 (2 ppm) dans un ballon volumétrique de 500 mL, diluer au volume avec du dichlorométhane. Bien mélanger.

Étalonnage proposé des solutions-étalons
Solution-étalon	Volume de solution-étalon enrichie (uL)	Volume de l'étalon interne-1 (uL)	Diluant	Ballon volumétrique (mL)	Concentration de NDMA dans solution STD (ppb)	Concentration étalon interne (ppb)
Étalon-1	500 (Solution-étalon de référence-1 NDMA)	50	Dichlorométhane	10	50	10
Étalon-2	250 (Solution-étalon de référence-1 NDMA)	50	Dichlorométhane	10	25	10
Étalon-3	100 (Solution-étalon de référence-1 NDMA)	50	Dichlorométhane	10	10	10
Étalon-4	50 (Solution-étalon de référence-1 NDMA)	50	Dichlorométhane	10	5	10
Étalon-5	25 (Solution-étalon de référence-1 NDMA)	50	Dichlorométhane	10	2.5	10
Étalon-6	50 (Solution-étalon de référence-1 NDMA)	250	Dichlorométhane	50	1	10
Étalon-7(LOQ)	5 000(étalon-6)	0	Étalon interne-2	10	0.5	10
LOD	1 000(étalon-6)	0	Étalon interne-2	10	0.1	10

R² pour la courbe d'étalonnage devrait être au moins 0,995.
La solution STD-1 servira à effectuer l'évaluation de la performance du système et la vérification de la dérive du système.

4.3 Préparation des échantillons

Peser au moins 20 comprimés et calculer le poids moyen par comprimé.
Moudre les comprimés pesés en une poudre fine à l'aide du mortier et du pilon.

Méthode pour la préparation des échantillons :

Préparer trois réplicats par échantillon.
Peser précisément l'équivalent d'environ 500 mg d'ingrédients pharmaceutiques actifs de la poudre d'échantillon homogénéisée dans différents tubes en verre pour centrifugeuse.
Ajouter à chaque tube d'échantillon 10 mL de la solution-étalon interne-2. Bien refermer les tubes, soniquer pendant 20 minutes et ensuite, vortexer pendant 10 minutes à 2 500 rpm.
Centrifuger l'échantillon à 2 500 rpm pendant 15 minutes.
Transférer 2 mL du surnageant dans un tube à centrifugeuse de 2 mL, centrifuger à 12 000 rpm pendant 5 minutes. Retirer délicatement les tubes de la centrifugeuse.
Transférer la solution-échantillon dans des fioles pour CG pour analyse.

4.4 Récupération pour les échantillons enrichis :

Si aucune impureté de nitrosamine n'est décelée dans l'échantillon, préparer une solution de l'échantillon enrichi et vérifier le ratio signal/bruit. Sinon, préparer trois réplicats d'échantillons enrichis.
Peser précisément l'équivalent de 500 mg d'ingrédients pharmaceutiques actifs (metformine) de la poudre d'échantillon homogénéisée, dans différents tubes en verre pour centrifugeuse.
Ajouter 10 mL de la solution-étalon interne-2. Ajouter 25 µL de la solution-étalon NDMA-1 (1 ppm) à chaque tube d'échantillon. Bien refermer les tubes, soniquer pendant 20 minutes, ensuite vortexer pendant 10 minutes à 2 500 rpm.
Centrifuger les échantillons à 2 500 rpm pendant 15 minutes.
Transférer 2 mL de la solution dans un tube à centrifugeuse de 2 mL, centrifuger à 12 000 rpm pendant 5 minutes. Retirer délicatement les tubes de la centrifugeuse.
Transférer la solution de l'échantillon dans des fioles pour CG et soumettre pour analyse.

5. Paramètres de fonctionnement des instruments

5.1 Paramètres pour le GC :

Paramètres de l'injecteur :

Mode d'injection :: Injecteur « Pulsed Splitless »
Température de l'injecteur :: 240 °C
Débit :: 1,3 mL/min.
Débit de vidange de la membrane: (Septum): 10 mL/min.
Débit de vidange :: 50 mL/min. après 1 minute
Volume d'injection :: 2,0 µL

Programme du four Température initiale :: 60 °C; attente : 2 minutes

No d'échelle température	Débit (°C /min.)	Température finale (°C)(ºC)	Durée d'attente (min.)
1	20	220	2
2	60	240	3

5.2 Paramètres pour le détecteur MS :

Ligne de transfert de la MS (température auxiliaire): 240°C
Source d'ion Source :: EI
Température de la source :: 250°C
Délai du solvant :: 4 min
Temps d'arrêt :: 7 min
Gaz d'injection :: Hélium à 2,5 mL/min.
Gaz de collision :: Azote à 1,5 mL/min.

5.3 Paramètres pour la « surveillance de réactions multiples » (MRM) :

Nom	Temps de rétention (min.)	Ion précurseur (m/z)	Ion produit (m/z)	Delta gauche (TR)	Delta droit (TR)	Résolution (MS1 et MS2)	CE	Tempo-risation (ms)
NDMA	5,8	74	42	1.0	1.2	Unité/étendue	7	165,8
NDMA	5,8	74	44^{Note de bas du tableau *}	1,0	1,2	Unité/étendue	4	165,8
NDMA-d6	5,8	80,1	50,1	1,0	1,2	Unité/étendue	5	165,8
Notes de bas du tableau Note * Ions cibles utilisés pour les calculs.. Retour à la référence du tableau 1

6. Calcul

Les résultats, en ppm par rapport à la quantité déclarée d'une substance dans un produit, sont calculés de la façon suivante :

Où :

Impureté de nitrosamine, NDMA, (ppm) = [(y-b)÷m] x AVG_wt x V ÷ Wt_spl ÷ LC

y =: Rapport de la surface du pic de NDMA à la surface du pic de NDMA-d6
b =: Ordonnée à l'origine de la courbe d'étalonnage
m =: Pente de la courbe d'étalonnage
AVG_wt =: Poids de l'échantillon (mg)
V =: 10 mL (volume)
Wt_spl =: Sample Weight (mg)
LC =: Quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon (mg)

Équation – Description textuelle

La concentration d'impuretés de nitrosamine en parties par million (ppm) est égale à y moins b divisé par m, ce qui représente la différence entre la surface du pic d'impureté, moins l'ordonnée à l'origine de la courbe d'étalonnage, le tout divisé par la pente de la courbe d'étalonnage. Cette valeur est multipliée par le poids moyen d'un comprimé, ensuite multipliée par le volume, divisée par le poids de l'échantillon et pour terminer, divisée par la quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon.

7. Plage, limite de détection (LOD) et limite de quantification (LOQ)

Nom du composé	Concentration (ng/mL)			Concentration (ppm^{Note Tableaux x *})
Nom du composé	LOD	LOQ	Plage	LOD	LOQ	Plage
NDMA	0,1	0,5	0,5-50	0,002	0,01	0,01-1,00
Note de bas du tableau * ppm (ug/g) par rapport à la quantité déclarée de metformine dans le produit Retour à la référence de la note de bas du tableau *

8. Exemple de chromatogrammes

Figure 1. Chromatogramme de la solution STD-4 (solution-étalon de NDMA de 1ppb)

Chromatogram of STD-4 (1ppb NDMA standard)

Description textuelle

pics typiques de la NDMA et de la NDMA-d6. Les chromatogrammes sont organisés en trois rangées.

La première rangée montre un chromatogramme de courant total ionique de 5,6 à 6,25 minutes. Il y a un pic prononcé à 5,853 minutes (NDMA-d6) et un autre pic prononcé à 5,872 minutes (NDMA).
La deuxième rangée montre un chromatogramme de surveillance de réactions multiples (m/z 74,0 → 44,0) avec un pic à 5,872 minutes pour la NDMA.
• La troisième rangée illustre un chromatogramme de surveillance de réactions multiples (m/z 80,1 → 50,1) avec un seul pic à 5,853 minutes pour l'étalon interne NDMA-d6.

Figure 2. Chromatogramme des échantillons

Sample Chromatogram

Description textuelle

La figure 2 illustre les chromatogrammes d'un échantillon montrant les pics typiques de la NDMA et de la NDMA-d6. Les chromatogrammes sont organisés en trois rangées :

La première rangée illustre le chromatogramme ionique total de 5,7 à 6,4 minutes. Il y a un pic prononcé à 5,861 minutes (NDMA-d6), un pic léger à 5,889 minutes (NDMA) et un pic lié à la matrice à 6,32 minutes.
La deuxième rangée illustre des chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 74,0 → 44,0) avec un pic à 5,889 minutes pour la NDMA et un pic prononcé lié à la matrice à 6,3 minutes.
La troisième rangée illustre un chromatogramme de surveillance de réactions multiples (m/z 80,1 → 50,1) avec un pic unique à 5,861 minutes pour l'étalon interne NDMA-d6.

Résultats des analyses pour les sartans ou récepteurs angiotensine II (ARB)

Santé Canada a analysé des échantillons d'ARA offerts sur le marché canadien pour vérifier la présence de NDMA ou de NDEA. Les résultats, présentés dans le tableau ci-dessous, indiquent :

niveaux de NDMA ou de NDEA, si détectés
si ces concentrations dépassent les limites acceptables, en fonction d'une exposition à vie
si le produit a été rappelé

Nous continuerons d'évaluer les nouveaux développements afin de déterminer si des analyses additionnelles sont nécessaires.

Les résultats des analyses
Nomme de la compagnie détenteur de l'autorisation de mise en marché	Nomme du produit et DIN	Force (mg)	Numéro du lot	Date d'expiration	Résultats de NDMA ng / comprimé	Résultats de NDEA ng / comprimé	Rappelé au Canada	Date Ajoutée
Accel Pharma Inc.	ACCEL-CANDESARTAN DIN 02463784	32	1805003937	2020-02-29	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Actavis Pharma Company	ACT VALSARTAN DIN 02337517	320	K44166	2018-07-31	15242.72^{Tableau 1 Note de bas de page 1}	12.78	Oui	20 decembre 2018
Actavis Pharma Company	ACT VALSARTAN DIN 02337517	320	K45371	2018-10-31	10770.86^{Tableau 1 Note de bas de page 1}	186.67^{Tableau 1 Note de bas de page 1}	Oui	20 decembre 2018
Actavis Pharma Company	ACT- OLMESARTAN DIN 02442205	40	F83746	2020-03-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Angita Pharma Inc.	AG-IRBESARTAN DIN 02474417	300	IE317017AR	2019-10-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Apotex Inc.	APO-OLMESARTAN/HCTZ DIN 02453614	40/12.5	NF7704	2019-02-28	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Apotex Inc.	APO-OLMESARTAN/HCTZ DIN 02453614	40/12.5	NN7635	2019-12-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Apotex Inc.	APO-LOSARTAN/HCTZ DIN 02371235	50/12.5	NL1445	2019-08-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Apotex Inc.	APO-LOSARTAN DIN 02353512	100	NL1461	2019-08-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
AstraZeneca Inc.	ATACAND – CANDESARTAN DIN 02311658	32	KL0275	2021-04-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Auro Pharma Inc.	AURO-CANDESARTAN HCT DIN 02421046	32/12.5	WKSA18004-A	2020-07-29	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN DIN 02406098	75	IA7517001-A	2020-06-30	Non- détecté	4.7	Non	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN DIN 02406098	75	IA7517002-A	2020-11-05	Non- détecté	4.44	Non	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN DIN 02406098	75	IA7517003-A	2020-11-05	Non- détecté	4.61	Non	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN DIN 02406101	150	IA1517002-A	2020-10-31	Non- détecté	9.77	Non	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN DIN 02406101	150	IA1517001-A	2020-06-30	Non- détecté	13.63^{Tableau 1 Note de bas de page 2}	Non^{Tableau 1 Note de bas de page 2}	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN DIN 02406101	150	IA1517003-A	2020-10-31	Non- détecté	8.97	Non	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN DIN 02406128	300	IA3017001-A	2020-06-30	Non- détecté	27.81^{Tableau 1 Note de bas de page 2}	Non^{Tableau 1 Note de bas de page 2}	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN DIN 02406128	300	IA3017003-A	2020-10-31	Non- détecté	17.47	Non	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN DIN 02406128	300	IA3017002-A	2020-10-31	Non- détecté	19.6	Non	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN HCT DIN 02447894	300/25	IN3018001-A	2020-04-06	Non- détecté	26.78^{Tableau 1 Note de bas de page 2}	Non^{Tableau 1 Note de bas de page 2}	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN HCT DIN 02447886	300/12.5	IR3018001-A	2020-04-06	Non- détecté	30.29	Le lot n'a jamais été distribué	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-IRBESARTAN HCT DIN 02447878	150/12.5	IN1518001-A	2020-04-06	Non- détecté	15.82^{Tableau 1 Note de bas de page 1}	Oui	29 avril 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-OLMESARTAN DIN 02443872	40	WOSB18004-A	2020-01-12	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Auro Pharma Inc.	AURO-LOSARTAN DIN 02403358	100	WB1018003-A	2021-03-15	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414201	40	VWSA17003-A	2019-10-31	Non- détecté	1.41	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414201	40	VWSA18007-A	2020-08-24	Non- détecté	1.07	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414201	40	VWSA18003-A	2020-08-23	Non- détecté	1.04	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414228	80	VWSB17010-A	2019-07-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414228	80	VWSB17011-A	2019-07-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414236	160	VWSC17001-A	2018-12-31	Non- détecté	< 3.20	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414236	160	VWSC17005-A	2019-05-31	Non- détecté	< 3.20	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414236	160	VWSC18002-A	2020-01-19	Non- détecté	4.58	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414236	160	VWSC18001-A	2020-01-19	< 6.40	4.39	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414236	160	VWSC18016-A	2020-08-24	Non- détecté	4.7	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414244	320	VWSD17001-B	2019-05-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414244	320	VWSD18005-A	2020-08-25	Non- détecté	12.14	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414244	320	VWSD18001-A	2020-04-15	Non- détecté	8.56	Non	16 janvier 2019
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN DIN 02414244	320	VWSD18001-A	2020-04-15	Non- détecté	8.61	Non	20 decembre 2018
Auro Pharma Inc.	AURO-VALSARTAN HCT DIN 02408112	80/12.5	HHSA18001-A	2021-08-02	Non- détecté	1.88	Non	16 janvier 2019
Jamp Pharma Corp	JAMP-OLMESARTAN DIN 02461668	40	MC218002A	2020-04-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Jamp Pharma Corp	JAMP-LOSARTAN-HCTZ DIN 02408252	100/25	LY218001A	2019-06-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Jamp Pharma Corp	JAMP-IRBESARTAN DIN 02418215	300	IE318005A	2020-03-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Merck Canada Inc.	OLMETEC – OLMESARTAN DIN 02318679	40	N021852	2020-04-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Mint Pharmaceuticals Inc.	MINT-LOSARTAN/HCTZ DS DIN 02389673	100/25	1805009844	2021-07-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Mylan Pharmaceuticals ULC	MYLAN-VALSARTAN DIN 02383527	40	3048813	2017-11-30	< 1.60	8.32	Oui	16 janvier 2019
Mylan Pharmaceuticals ULC	MYLAN-VALSARTAN DIN 02383535	80	3056368	2019-06-30	< 3.20	22.43	Oui	16 janvier 2019
Mylan Pharmaceuticals ULC	MYLAN-VALSARTAN DIN 02383543	160	3056371	2019-06-30	Non- détecté	62.76	Oui	16 janvier 2019
Mylan Pharmaceuticals ULC	MYLAN-VALSARTAN DIN 02383551	320	3048815	2017-11-30	Non- détecté	132.77	Oui	16 janvier 2019
Nonvartis Pharmaceuticals Canada Inc.	DIOVAN DIN 02289504	320	BEK32	2021-07-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Pharmascience Inc.	PMS-CANDESARTAN HCTZ DIN 02391295	16	615170	2020-04-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Pharmascience Inc.	PMS-LOSARTAN DIN 02309777	100	613936	2021-03-31	Non- détecté	10.41	Non	20 decembre 2018
Pharmascience Inc.	PMS-LOSARTAN-HCTZ DIN 02392232	100/12.5	0803847	2020-06-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Pharmascience Inc.	PMS-IRBESARTAN DIN 02317087	300	615908	2021-03-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Pharmascience Inc.	PMS-IRBESARTAN-HCTZ DIN 02328526	300/12.5	606524	2018-11-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Pharmascience Inc.	PMS-IRBESARTAN-HCTZ DIN 02328526	300/12.5	611016	2019-11-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.	RAN-VALSARTAN DIN 02363119	160	2884804	2019-05-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc.	SANDOZ CANDESARTAN DIN 02417340	32	JC3223	2020-06-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc.	SANDOZ CANDESARTAN PLUS DIN 02420732	32	HY8217	2020-04-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc.	SANDOZ OLMESARTAN DIN 02443422	40	HX2039	2020-02-28	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc.	SANDOZ LOSARTAN DIN 02313359	100	JD6746	2020-04-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc.	SANDOZ VALSARTAN DIN 02356775	320	HW4965	2020-12-31	2703.76^{Tableau 1 Note de bas de page 1}	Non- détecté	Oui	20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc.	SANDOZ IRBESARTAN DIN 02328496	300	HX4282	2020-01-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc.	SANDOZ IRBESARTAN DIN 02328496	300	JD1818	2020-05-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Sanis Health Inc.	IRBESARTAN DIN 02372398	300	35213058A	2019-12-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
SaNonfi-Aventis Canada Inc.	AVAPRO – IRBESARTAN DIN 02237925	300	KC001	2020-01-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Septa Pharmaceuticals Inc.	SEPTA-LOSARTAN DIN 02424983	100	LR318004A	2020-03-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Sivem Pharmaceuticals Inc.	LOSARTAN HCT DIN 02388987	100/25	QX1018005-B	2021-06-08	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Sivem Pharmaceuticals Inc.	IRBESARTAN DIN 02385309	300	HX7687	2019-12-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Sivem Pharmaceuticals Inc.	IRBESARTAN HCT DIN 02385325	300/12.5	HY7380	2020-11-30	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Teva Canada Limited	TEVA-CANDESARTAN DIN 02366339	32	2537058	2020-05-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Teva Canada Limited	TEVA-LOSARTAN DIN 02357976	100	2070318	2021-03-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Teva Canada Limited	TEVA-LOSARTAN/HCTZ DIN 02358263	50/12.5	35349397A	2020-09-30	Non- détecté	10.3	Non	20 decembre 2018
Teva Canada Limited	TEVA-IRBESARTAN DIN 02316412	300	35213086A	2019-12-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Teva Canada Limited	TEVA-VALSARTAN DIN 02356686	320	35211729R	2019-03-31	Non- détecté	Non- détecté	Non	20 decembre 2018
Teva Canada Limited	TEVA-VALSARTAN/HCTZ DIN 02357038	320/12.5	35212732	2019-10-31	14538.35^{Tableau 1 Note de bas de page 1}	Non- détecté	Le lot n'a jamais été distribué	20 decembre 2018
Teva Canada Limited	TEVA-VALSARTAN/HCTZ DIN 02357038	320/12.5	35211546R	2019-01-31	258.19^{Tableau 1 Note de bas de page 1}	1770.87	Oui	20 decembre 2018
Teva Canada Limited	TEVA-VALSARTAN/HCTZ DIN 02357046	320/25	35212731R	2019-11-30	13367.64^{Tableau 1 Note de bas de page 1}	Non- détecté	Oui	20 decembre 2018
Tableau 1 Note de bas de page 1 Indique que les limites provisoires acceptables qui ont été dépassées d'après la limite de 96 mg/jour de la NDMA et la limite de 26,5 ng/jour de l'AEDN. Tableau 1 Retour à la référence de la note de bas de page 1 Tableau 1 Note de bas de page 2 Le niveau d'impuretés de nitrosamines détectées dans ce lot étaient très proche de la limite acceptable. Santé Canada a constaté que les produits provenant de ce lot ne posent aucun risque à la population canadienne et peuvent être utilisés sans danger. Tableau 1 Retour à la référence de la note de bas de page 2

Résulats des analyses pour les produits de ranitidine

Santé Canada a testé des échantillons de produits de ranitidine sur le marché canadien pour la NDMA. Nous avons établi une limite de concentration provisoire acceptable de 0,32 ppm pour la NDMA en fonction d'une dose quotidienne maximale recommandée de 300 mg.

Les résultats, présentés dans le tableau ci-dessous, indiquent :

le niveau de NDMA détecté
si le produit a été rappelé

Nous continuerons d'évaluer les nouveaux développements afin de déterminer si d'autres analyses sont nécessaires.

Nom du détenteur d'autorisation de mise en marché (nom de la compagnie)	Nom du produit et DIN	Force (mg)	Numéro du lot	Date d'expiration	NDMA (ppm)^{Tableau 2 Note de bas de page 1}	Produit rappelé
Laboratoire Riva Inc	OPTION+ Acid Reducer (75 mg) DIN 02452464	75	612043-B	2020-05-30	0.1099	Oui
Pharmascience Inc	LIFE BRAND Acid Reducer (150 mg) DIN 02400103	150	617496	2020-10-31	0.0816	Oui
Pharmascience Inc	REXALL Acid Reducer 02247551	75	611186D	2020-04-30	0.4779^{Tableau 2 Note de bas de page 2}	Oui
Pharmascience Inc	Equate Acid Reducer 02293471	150	618318	2020-10-31	0.0707	Oui
Sanofi Consumer Health Inc Sanofi Sante Grand Public Inc	ZANTAC 02230287	75	AK4388	2021-11-30	0.2452	Oui
Sanofi Consumer Health Inc Sanofi Sante Grand Public Inc	ZANTAC 02277301	150	AK6951	2021-01-31	0.0904	Oui
Vita Health Products Inc	Equate Acid Reducer 02298740	75	8E228B4RKB	2020-06-30	0.1246	Oui
Vita Health Products Inc	Equate Acid Reducer 02298902	150	6152524N3J	2020-12-31	0.0526	Oui
Tableau 2 Note de bas de page 1 Par rapport à la dose de ranitidine déclarée Tableau 2 Retour à la référence de la note de bas de page 1 Tableau 2 Note de bas de page 2 Limite de NDMA est dépassée basée sur la dose quotidienne maximale de 300 mg Tableau 2 Retour à la référence de la note de bas de page 2

Résulats des analyses pour les produits de metformine

Santé Canada a testé des échantillons de produits de metformine sur le marché canadien pour la NDMA. Nous avons établi une limite de concentration provisoire acceptable de 0,0376 ppm pour la NDMA pour les produits pharmaceutiques avec une dose quotidienne maximale de 2,55 g/jour et de 0,048 ppm pour les produits pharmaceutiques avec une dose quotidienne maximale de 2 g/jour.

Les résultats, présentés dans le tableau ci-dessous, indiquent :

le niveau de NDMA détecté
si le produit a été rappelé

Nous continuerons d'évaluer les nouveaux développements afin de déterminer si d'autres analyses sont nécessaires.

Nom du détenteur d'autorisation de mise en marché (nom de la compagnie)	Nom du produit et DIN	Force (mg)	Numéro du lot	Date d'expiration	NDMA (ppm)^{Tableau 3 Note de bas de page 1}	Produit rappelé
Apotex Inc	Apo-Metformin ER 02305062	500	PK3968	2020-09-30	0.044 ppm	Oui
Apotex Inc	Apo-Metformin ER 02460653	1000	PY5749	2021-03-31	ND^{Tableau 3 Note de bas de page 2}	Non
Astrazeneca Canada Inc	Xigduo 02449943	5/1000	X1032A	2022-07-31	ND	Non
Astrazeneca Canada Inc	Komboglyze 02389185	2.5/1000	RB696	2022-04-30	ND	Non
Auro Pharma Inc	Auro-Metformin 02438283	850	MR19008-85A	2022-04-15	ND	Non
Auro Pharma Inc	Auro-Metformin 02438275	500	MR19054-50A	2022-04-28	ND	Non
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Ltee	Jentadueto 02403250	2.5/500	960201	2021-11-05	ND	Non
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Ltee	Jentadueto 02403277	2.5/1000	960205	2022-05-19	ND	Non
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Ltee	Jentadueto 02403269	2.5/850	958144	2022-03-26	ND	Non
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Ltee	Synjardy 02456591	5/1000	960496	2022-04-13	ND	Non
Dominion Pharmacal	Dom-Metformin [Metformin 850] 02242726	850	624624	2021-09-30	ND	Non
Jamp Pharma Corporation	Jamp-Metformin 02380218	850	X20386	2020-07-31	ND	Oui
Janssen Inc	Invokamet 02455455	150/1000	JIL0T01	2022-04-30	ND	Non
Laboratoire Riva Inc	Riva-Metformin 02242783	850	C8385	2020-12-31	ND	Non
Merck Canada Inc	Janumet Xr 02416786	50/500	R017925	2020-04-22	Detected; < LOQ^{Tableau 3 Note de bas de page 3}	Non
Merck Canada Inc	Janumet 02333872	50/1000	R017774	2020-04-20	ND	Non
Merck Canada Inc	Janumet 02333864	50/850	R031038	2020-08-12	ND	Non
Merck Canada Inc	Janumet 02333856	50/500	N020597	2020-04-30	ND	Non
Merck Canada Inc	Janumet Xr 02416794	50/1000	R015954	2020-04-21	Detected; < LOQ	Non
Merck Canada Inc	Janumet Xr 02416808	100/1000	R019378	2020-04-28	Detected; < LOQ	Non
Mint Pharmaceuticals Inc	Mint-Metformin 02388774	850	XB10217	2020-05-31	Detected; < LOQ	Non
Mylan Pharmaceuticals Ulc	Mylan-Metformin [Metformin 850] 02229656	850	4680005A	2020-08-31	ND	Non
Pharmascience Inc	Pms-Metformin [Metformin 850] 02242589	850	624407	2021-08-31	ND	Non
Pharmascience Inc	Pms-Metformin -Tab 500mg [Metformin 500] 02223562	500	624584	2021-08-31	ND	Non
Pro Doc Limitee	Pro-Metformin 02314894	850	624623	2021-09-30	ND	Non
Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.	Ran-Metformin 02269058	850	AJZ8003A	2020-04-30	Detected; < LOQ	Non
Sandoz Canada Incorporated	Sandoz Metformin Fc 02246820	500	HZ0133	2020-11-30	ND	Non
Sandoz Canada Incorporated	Sandoz Metformin Fc 02246820	500	HT4634	2020-07-31	ND	Non
Sandoz Canada Incorporated	Sandoz Metformin Fc 02246820	500	JD7946	2021-06-30	ND	Non
Sandoz Canada Incorporated	Sandoz Metformin Fc 02246820	500	HL3031	2020-08-31	ND	Non
Sandoz Canada Incorporated	Sandoz Metformin Fc 02246821	850	JR3918	2022-01-31	ND	Non
Sanis Health Inc	Metformin 02353385	850	JJ1245	2021-05-31	ND	Non
Sanis Health Inc	Metformin 02353385	850	JD0660	2021-05-31	ND	Non
Sanis Health Inc	Metformin 02353377	500	JN3158	2021-10-31	ND	Non
Sanofi-Aventis Canada Inc	Glucophage 02162849	850	8123285	2022-08-31	ND	Non
Sivem Pharmaceuticals Ulc	Metformin Fc 02385341	500	JW5467	2022-04-30	ND	Non
Sivem Pharmaceuticals Ulc	Metformin Fc 02385368	850	JR3921	2022-01-31	ND	Non
Sivem Pharmaceuticals Ulc	Metformin Fc 02385368	850	JW8773	2022-05-31	ND	Non
Takeda Canada Inc	Kazano 02417235	12.5/1000	11616020	2021-05-31	ND	Non
Teva Canada Limited	Ratio-Metformin 02242931	850	35212386A	2020-03-31	ND	Non
Teva Canada Limited	Act Metformin 02257726	500	4770082F	2021-05-31	ND	Non
Teva Canada Limited	Act Metformin 02257734	850	4780009F	2020-10-31	ND	Non
Valeant Canada Lp/Valeant Canada S.E.C.	Glumetza 02300451	1000	19L031P	2022-10-31	0.032 ppm	Non
Tableau 3 Note de bas de page 1 Par rapport à la dose de metformine déclarée Tableau 3 Retour à la référence de la note de bas de page 1 Tableau 3 Note de bas de page 2 Sous la limite de détection Tableau 3 Retour à la référence de la note de bas de page 2 Tableau 3 Note de bas de page 3 Sous la limite de quantification Tableau 3 Retour à la référence de la note de bas de page 3

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Date de modification :: 2024-03-15