Bulletin canadien des effets indésirables, Volume 22 - numéro 2 - avril 2012

ISSN 1499-9463
Cat no H42-4/1-22-2F

Direction générale des produits de santé et des aliments
Direction des produits de santé commercialisés
Équipe de rédaction du Bulletin canadien des effets indésirables

Dans ce numéro

Portée

Ce bulletin trimestriel prévient les professionnels de la santé des signaux potentiels qu'a pu révéler l'étude des notifications présentées à Santé Canada. Il s'agit d'un moyen utile pour stimuler la déclaration d'effets indésirables, ainsi que pour diffuser de l'information sur les effets indésirables soupçonnés chez l'humain concernant certains produits de santé, avant d'entreprendre des évaluations intégrées des risques et des avantages et de prendre des décisions réglementaires. L'évaluation continue des profils d'innocuité des produits de santé dépend de la qualité de vos déclarations.

Pour signaler des effets indésirables
Programme Canada Vigilance
Téléphone : 1-866-234-2345
Télécopieur : 1-866-678-6789

Des renseignements sur la marche à suivre pour déclarer un effet indésirable à Santé Canada sont publiés à la page Déclaration des effets indésirables associés aux médicaments et autres produits de santé.

Avertissement : On ne peut que soupçonner la plupart des effets indésirables (EI) des produits de santé à l'égard desquels on ne peut établir de lien prouvé de cause à effet. Les notifications spontanées d'EI ne peuvent servir pour déterminer l'incidence des EI, étant donné que les EI ne sont pas suffisamment signalés et l'étendue d'exposition des patients est inconnue.

Certains hyperliens donnent accès à des sites d'organismes qui ne sont pas assujettis à la  
. L'information qui s'y trouve est donc dans la langue du site.

Minocycline : lupus érythémateux et hépatite auto-immune d'origine médicamenteuse chez les adolescents

Points clés

  • L'utilisation prolongée de la minocycline, un antibiotique couramment administré pour le traitement de l'acné (utilisation non indiquée sur l'étiquette), a été associée au lupus érythémateux et à l'hépatite auto-immune d'origine médicamenteuse.
  • Depuis 2004, Santé Canada a reçu 7 déclarations de lupus érythémateux ou d'hépatite auto-immune d'origine médicamenteuse soupçonnés d'être associés à l'utilisation de minocycline chez des adolescents.
  • Si l'hépatite auto-immune induite par la minocycline n'est pas reconnue et que l'exposition au médicament persiste, une fibrose hépatique et une maladie hépatique chronique peuvent se développer.

La minocycline est une tétracycline de seconde génération qui présente des propriétés à la fois antibactériennes et anti-inflammatoiresNote de bas de page 1. Au Canada, la minocycline (d'abord approuvée en 1969 sous le nom de marque Minocin) est actuellement commercialisée par plusieurs fabricants et est indiquée pour le traitement de diverses infectionsNote de bas de page 2.

Étant donné que la pathogenèse de l'acné peut inclure la prolifération bactérienne (Propionibacterium acnes) et l'inflammation, les antibiotiques oraux, tels que les tétracyclines, sont souvent prescrits pour le traitement de l'acné modérée à grave. La réponse aux antibiotiques oraux est généralement notée après au moins 6 semaines de thérapie, et le traitement peut durer plusieurs moisNote de bas de page 3.

La survenue de maladies auto-immunes, comme le lupus érythémateux et l'hépatite auto-immune, a été associée à l'utilisation d'un certain nombre de produits de santé, dont la minocyclineNote de bas de page 4-Note de bas de page 6. Lorsque ces maladies sont d'origine médicamenteuse, les mécanismes sous-jacents ne sont pas encore complètement élucidés. Cependant, il s'agit généralement de traitements de longue duréeNote de bas de page 4,Note de bas de page 6 L'une des maladies auto-immunes les plus communes est le lupus érythémateux disséminé et environ 10 % de ces cas peuvent être associés à l'emploi d'un médicamentNote de bas de page 5. Le lupus érythémateux d'origine médicamenteuse peut engendrer des symptômes tels que la myalgie, l'arthralgie et la sérosite, ainsi que des résultats anormaux aux analyses de laboratoire tels qu'une hausse des taux de marqueurs de l'inflammation et la présence d'anticorps antinucléairesNote de bas de page 5,otnote 6. L'hépatite auto-immune induite par la minocycline a plusieurs caractéristiques en commun avec l'hépatite auto-immune, entre autres, la présence d'anticorps antinucléaires et anti-muscles lisses, l'augmentation des taux d'immunoglobulines et certaines caractéristiques histologiquesNote de bas de page 4.

On considère généralement la minocycline comme un médicament qui comporte un risque faible dans le développement du lupus érythémateux d'origine médicamenteuseNote de bas de page 5,Note de bas de page 6. Toutefois, on remarque un chevauchement significatif des manifestations cliniques du lupus érythémateux et de l'hépatite auto-immune d'origine médicamenteuse associés à l'utilisation prolongée de minocyclineNote de bas de page 4,Note de bas de page 7,Note de bas de page 8. En outre, le lupus érythémateux et l'hépatite auto-immune induits par la minocycline sont bien documentés.

Au 30 septembre 2011, Santé Canada avait reçu 4 déclarations de lupus érythémateux d'origine médicamenteuse et 3 déclarations d'hépatite auto-immune soupçonnés d'être associés à l'utilisation de minocycline chez des adolescents. Tous les effets indésirables (EI) étaient graves, impliquaient l'utilisation de minocycline pour le traitement de l'acné et sont survenus entre 2004 et 2009 (tableau 1).

Tableau 1 : Résumé des 7 déclarations de lupus érythémateux et d'hépatite auto-immune d'origine médicamenteuse soupçonnés d'être associés à l'utilisation de minocycline pour l'acné chez des adolescents, soumises à Santé Canada au 30 septembre 2011 Note de bas de page *
Cas Âge/sexe Effet indésirable (EI)Note de bas de page † Durée de l'exposition IssueNote de bas de page ‡

*On ne peut utiliser ces données pour déterminer l'incidence des effets indésirables (EI) étant donné que les EI font l'objet de notifications insuffisantes et qu'on n'a tenu compte ni de l'exposition des patients ni de la durée de commercialisation du médicament.
†Les EI sont indiqués selon la terminologie du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
‡Au moment de la déclaration.

1 15/F Lupus érythémateux d'origine médicamenteuse 20 mois

Rétablie

2 15/F Lupus érythémateux d'origine médicamenteuse 5 mois

Rétablie

3 16/F Lupus érythémateux d'origine médicamenteuse 9 mois

Non rétablie

4 17/F Lupus érythémateux d'origine médicamenteuse 3 sem.

Rétablie

5 16/M Hépatite auto-immune 8 mois

Rétabli

6 15/F Hépatite auto-immune 2 ans

Rétablie

7 18/M Hépatite auto-immune Non spécifiée

Rétabli

Trois autres cas ont été signalés en 2006, 2007 et 2011, mais ne sont pas inclus dans ce tableau puisqu'un diagnostic formel de lupus érythémateux d'origine médicamenteuse (dans les deux premiers cas) ou d'hépatite auto-immune d'origine médicamenteuse (dans le troisième cas) n'a pas été mentionné dans la déclaration. Le premier cas se caractérisait par des résultats d'analyses de laboratoire anormaux communément détectés dans le lupus érythémateux d'origine médicamenteuse (présence d'anticorps antinucléaires) et de l'arthralgie chez une jeune fille de 15 ans qui avait pris de la minocycline pendant 18 mois. Le second cas, également chez une jeune fille de 15 ans, s'est manifesté par l'apparition d'une maladie similaire au lupus érythémateux disséminé après 12 mois de traitement à la minocycline. Le troisième cas était celui d'une jeune fille de 14 ans ayant pris de la minocycline pendant environ 14 mois; elle a souffert d'hépatite, de polyarthralgie et de polyarthrite. La déclaration indiquait qu'elle présentait une maladie auto-immune.

Le lupus érythémateux et l'hépatite auto-immune induits par la minocycline sont des EI graves qui peuvent affecter des adolescents en bonne santé traités pour l'acné. Leur évolution clinique peut souvent être renversée après l'arrêt du médicamentNote de bas de page 6. Toutefois, si l'hépatite auto-immune induite par la minocycline n'est pas reconnue et que l'exposition au médicament persiste, une fibrose hépatique et une maladie hépatique chronique peuvent se développerNote de bas de page 8. On rappelle aux professionnels de la santé le risque de maladies auto-immunes soupçonnées d'être associées à l'utilisation prolongée de minocycline et on les encourage à signaler tout cas suspect.

Marie-Thérèse Bawolak, PhD; Ilhemme Djelouah, RPh, BScPhm, DIS biologie médicale (Université de Paris V), Santé Canada

Fentanyl et syndrome sérotoninergique

Points clés

  • Le fentanyl peut être associé au syndrome sérotoninergique, un effet indésirable mettant la vie en danger, lorsqu'utilisé en concomitance avec un agent sérotoninergique.
  • Au cours des 10 dernières années, Santé Canada a reçu 5 déclarations dans lesquelles le fentanyl a été utilisé en concomitance avec un agent sérotoninergique et était considéré comme médicament suspect dans le déclenchement d'un syndrome sérotoninergique.
  • Les professionnels de la santé et les patients sont encouragés à déclarer à Santé Canada tous les cas de syndrome sérotoninergique soupçonné d'être associé à l'utilisation du fentanyl.

Le syndrome sérotoninergique est un effet indésirable (EI) pouvant mettre la vie en danger, qu'il est possible de prévenir et de traiterNote de bas de page 1a. On le décrit souvent comme étant caractérisé par 3 manifestations cliniques, soit une modification de l'état mental, une hyperactivité autonome et des anomalies neuromusculairesNote de bas de page 1a. Toutefois, ces manifestations ne sont pas toutes présentes de façon constante chez tous les patients atteints. Selon les critères de toxicité sérotoninergique de HunterNote de bas de page 2a, outil diagnostique généralement privilégié, le clonus (spontané, inductible et oculaire) est le plus important signe diagnostiqueNote de bas de page 1a. Tout médicament qui fait directement ou indirectement augmenter la concentration de sérotonine intrasynaptique jusqu'à des taux nocifs peut déclencher le syndrome sérotoninergique. Le syndrome s'observe généralement lors de thérapies impliquant plusieurs médicaments qui modulent la neurotransmission de la sérotonine par différents mécanismesNote de bas de page 3a. Une bonne prise en charge du syndrome sérotoninergique requiert une vigilance clinique accrue en termes de prévention, de reconnaissance et de traitement rapideNote de bas de page 4a.

Le fentanyl est un agoniste opioïde synthétique utilisé comme traitement d'appoint lors de l'anesthésie et pour la prise en charge des douleurs postopératoires suite à une chirurgie générale ou une césarienneNote de bas de page 5a. Il est également indiqué dans le traitement des douleurs chroniques persistantes d'intensité modérée à sévère qui ne sont pas bien maîtrisées par d'autres moyensNote de bas de page 6a et pour la prise en charge des accès de douleurs cancéreusesNote de bas de page 7a,Note de bas de page 8a. Administré par plusieurs voies, le fentanyl est largement utilisé dans diverses pratiques cliniquesNote de bas de page 3a. Le produit parentéral est commercialisé au Canada depuis 1967.

Le fentanyl ne déclencherait pas le syndrome sérotoninergique lorsqu'il est employé seul, mais il peut lui être associé si on l'utilise en concomitance avec un agent sérotoninergiqueNote de bas de page 9a. Le mécanisme par lequel le fentanyl peut déclencher le syndrome sérotoninergique n'est pas encore complètement élucidéNote de bas de page 3a. Le fentanyl appartient à la classe des analgésiques opioïdes connus sous le nom de phénylpipéridines (dans laquelle on retrouve aussi la mépéridine, le tramadol, la méthadone et le dextrométhorphane), considérés comme de faibles inhibiteurs du recaptage de la sérotonineNote de bas de page 3a,Note de bas de page 10a. Toutefois, les données relatives à l'affinité du fentanyl à l'égard des transporteurs de la sérotonine sont insuffisantesNote de bas de page 10a.

Au 30 septembre 2011, Santé Canada avait reçu 5 déclarations dans lesquelles le fentanyl avait été utilisé en concomitance avec un agent sérotoninergique et était considéré comme médicament suspect dans le déclenchement d'un syndrome sérotoninergique (tableau 1). Tous les cas sont survenus au cours des 10 dernières années. Un de ces cas a été fatal. Dix cas, dont l'un des 5 cas soumis à Santé CanadaNote de bas de page 11a, ont été publiésNote de bas de page 3a,Note de bas de page 9a,Note de bas de page 11a-Note de bas de page 17a. Huit ont été publiés au cours des 4 dernières annéesNote de bas de page 3a,Note de bas de page 9a,Note de bas de page 11a,Note de bas de page 12a,Note de bas de page 15a-Note de bas de page 17a. Aucune étude n'a cependant été trouvée sur le sujet dans la littérature scientifique.

Tableau 1 : Résumé des 5 déclarations dans lesquelles le fentanyl a été utilisé en concomitance avec un agent sérotoninergique et était considéré comme médicament suspect dans le déclenchement d'un syndrome sérotoninergique, soumises à Santé Canada au 30 septembre 2011 Note de bas de page *
Cas Âge/sexe Voie d'administration du fentanyl Indication Issue Médicaments concomitants avec des effets sérotoninergiquesNote de bas de page †

*On ne peut utiliser ces données pour déterminer l'incidence des effets indésirables (EI) étant donné que les EI font l'objet de notifications insuffisantes et qu'on n'a tenu compte ni de l'exposition des patients ni de la durée de commercialisation du médicament.
†Les autres agents concomitants qui ne sont pas typiquement connus pour produire une activité sérotoninergique n'ont pas été inclus.

1Note de bas de page 11 49/F Intraveineuse Anesthésie : chirurgie cardiaque Rétablie Paroxétine, fluvoxamine, mépéridine, bleu de méthylène
2 38/F Timbre transdermique Analgésie : syndrome de douleur chronique Inconnue Sertraline
3 51/M Timbre transdermique Analgésie : dorsalgie Rétabli Venlafaxine
4 27/M Timbre transdermique Inconnue Rétabli Venlafaxine
5 74/F Inconnue Inconnue Décès Paroxétine

Plusieurs circonstances cliniques peuvent exposer une personne à l'utilisation concomitante d'un agent sérotoninergique et du fentanyl, ce qui pourrait précipiter un syndrome sérotoninergique potentiellement mortelNote de bas de page 3a,Note de bas de page 14a. Santé Canada révise les preuves disponibles au sujet du lien entre fentanyl et syndrome sérotoninergique et communiquera tout nouveau renseignement en matière d'innocuité ou toute nouvelle mesure émanant de cet examen, si nécessaire. Les professionnels de la santé et les patients sont encouragés à déclarer à Santé Canada tous les cas de syndrome sérotoninergique soupçonné d'être associé à l'utilisation de fentanyl.

Stephanie Ferrand, MD, Santé Canada

Sommaire trimestriel des avis à l'intention des professionnels de la santé et des consommateurs

Avis à l'intention des professionnels de la santé et des consommateurs affichés sur le site Web de Santé Canada du 23 novembre 2011 au 27 février 2012.
DateNote de bas de page * Produit Sujet
*Date de diffusion. Cette date peut différer de la date d'affichage sur le site Web de Santé Canada.
27 fév Gilenya (fingolimod) Santé Canada examine l'innocuité
24 fév Miracle Mineral Solution et Miracle Mineral Supplement Mise à jour de la liste de sites Web qui vendent les produits non homologués
23 fév Produits de santé non homologués Saisie de produits potentiellement dangereux aux boutiques The Love Shop en Ontario
15 fév Miracle Mineral Solution et Miracle Mineral Supplement Risque de graves problèmes de santé
13 & 15 fév Caprelsa (vandétanib) Risque sérieux d'anomalie du rythme cardiaque
7 fév Dispositifs de ventilation non invasifs Risque d'utilisation pour maintenir les fonctions vitales 
26 jan Doribax (doripénem pour injection) Taux de mortalité plus élevé et de guérison plus faible durant une étude clinique comparative
26 jan Velcade (bortézomib) L'administration intrathécale est mortelle
25 & 30 jan Celexa (citalopram) Association à des anomalies du rythme cardiaque
19 jan Champix (tartrate de varénicline) Mise à jour de l'information concernant l'innocuité cardiovasculaire 
19 jan Produits de santé amaigrissants Rappel important sur l'innocuité
18 & 23 jan Rasilez (aliskirène) et Rasilez HCT (aliskirène/hydrochlorothiazide) Risques potentiels d'effets indésirables cardiovasculaires et rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2
13 jan Chargeurs Duet TRS Rappel urgent : contre-indication à l'emploi thoracique
13 jan Caplets Excedrin extra-fort et caplets Excedrin maux de tête de tension Rappel : possible mélange de différents produits dans la même bouteille
29 déc Compliments Soulagement des douleurs musculaires et courbatures régulier Erreur sur l'étiquette peut entraîner un risque grave pour les enfants
23 déc Canules de trachéotomie Bivona Néonatales, Pédiatriques et Flextend Rappel urgent de certains numéros de lot
22 & 23 déc Auto-injecteurs EpiPen et EpiPen Jr. Instructions pour l'utilisation appropriée
22 déc Rasilez (aliskirène) Santé Canada examine l'innocuité
19 déc Bisphosphonates Risque faible mais accru de fractures inhabituelles du fémur
5 & 8 déc Multaq (dronédarone) Importantes modifications apportées à la monographie du produit
5 déc Yasmin et Yaz (drospirénone) Mise à jour sur le risque accru de formation de caillots sanguins
2 déc & 23 jan Produits de santé non homologués Mise à jour de la liste de produits retirés de magasins de Burnaby et Richmond en raison de risques graves potentiels pour la santé
2 & 7 déc Avastin (bevacizumab) Cas d'inflammation oculaire grave entraînant la perte de la vue à la suite de l'utilisation dans l'oeil
1 déc Ursodiol (acide ursodéoxycholique, AUDC) Association entre une dose élevée et la survenue d'effets hépatiques graves
30 nov Stiff One Hard 169 Rappel : présence d'un médicament d'ordonnance non déclaré
30 nov & 5 déc Sublinox (tartrate de zolpidem) Association à des comportements complexes liés au sommeil
29 nov Avastin (bevacizumab) Révocation de l'homologation pour le traitement du cancer du sein métastatique
23 nov au 27 fév Produits de l'étranger 8 Alertes concernant les produits de l'étranger (APE) ont été affichées sur le site Web de Santé Canada pendant cette période. Les APE sont disponibles en ligne ou sur demande.

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Télécopieur : 613-952-7738

Équipe de rédaction
Patricia Carruthers-Czyzewski, BScPhm, MSc (Rédactrice en chef)
Christianne Scott, BPharm, MBA
Hoa Ly, BSc
Emir Al-Khalili, BA, BScPhm
Myriam Rivas, RPharm, BSc, MQA
Sophie Bourbonnais, BScPht

Remerciements
Nous remercions les membres suivants du comité consultatif d'experts sur la vigilance des produits de santé pour la révision du matériel de ce numéro : Colleen J. Metge, BSc(Pharm), PhD; et Yola Moride, PhD, FISPE. Nous remercions aussi Benjamin Pearson et Aleksandar Brezar, étudiants en sciences de la santé et sciences biopharmaceutiques respectivement pour leur participation dans la production de ce numéro.

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Droit d'auteur
© Sa Majesté la Reine du Chef du Canada, 2012. Cette publication peut être reproduite sans autorisation à condition d'en indiquer la source en entier. Il est interdit de l'utiliser à des fins publicitaires. Santé Canada n'accepte pas la responsabilité de l'exactitude ou de l'authenticité des renseignements fournis dans les notifications.

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