Bulletin canadien des effets indésirables, Volume 24 - numéro 4 - octobre 2014

ISSN 1499-9463
Nº cat H42-4/1-24-4F

Direction générale des produits de santé et des aliments
Direction des produits de santé commercialisés
Équipe de rédaction du Bulletin canadien des effets indésirables

Dans ce numéro

Portée

Ce bulletin trimestriel prévient les professionnels de la santé des signaux potentiels qu'a pu révéler l'étude des notifications présentées à Santé Canada. Il s'agit d'un moyen utile pour stimuler la déclaration d'effets indésirables, ainsi que pour diffuser de l'information sur les effets indésirables soupçonnés chez l'humain concernant certains produits de santé, avant d'entreprendre des évaluations intégrées des risques et des avantages et de prendre des décisions réglementaires. L'évaluation continue des profils d'innocuité des produits de santé dépend de la qualité de vos déclarations.

Pour signaler des effets indésirables
Programme Canada Vigilance
Téléphone : 1-866-234-2345
Télécopieur : 1-866-678-6789

Des renseignements sur la marche à suivre pour déclarer un effet indésirable à Santé Canada sont publiés à la page Déclaration des effets indésirables associés aux médicaments et autres produits de santé.

Avertissement : On ne peut que soupçonner la plupart des effets indésirables (EI) des produits de santé à l'égard desquels on ne peut établir de lien prouvé de cause à effet. Les notifications spontanées d'EI ne peuvent servir pour déterminer l'incidence des EI, étant donné que les EI ne sont pas suffisamment signalés et l'étendue d'exposition des patients est inconnue.

Thérapies basées sur les incrétines et le risque de cancer du pancréas

Points clés

  • Les produits pharmaceutiques basés sur les incrétines constituent de nouveaux traitements indiqués pour la prise en charge du diabète de type 2.
  • Des études scientifiques ont suggéré que les thérapies basées sur les incrétines pourraient possiblement être associés à un risque accru de développer un cancer du pancréas. De plus, des cas de cancer du pancréas ont été signalés tant au Canada qu'à l'étranger avec l'utilisation des traitements à base d'incrétine.
  • Une relation causale entre les thérapies basées sur les incrétines et le développement du cancer du pancréas n'a pas été établie et des investigations sont en cours.
  • Les professionnels de la santé sont encouragés à documenter et à signaler à Santé Canada tout effet indésirable soupçonné d'être associé à une thérapie basée sur les incrétines.

Les incrétines (peptide-1 apparenté au glucagon [GLP-1] et peptide insulinotropique glucose-dépendant [GIP]) sont des hormones produites par le tube digestif et sécrétées dans la circulation sanguine en réponse à l'ingestion de nourritureNote de bas de page 1 Note de bas de page 2 . Elles participent, entre autres, à la régulation physiologique du métabolisme du glucose en stimulant la production et la sécrétion d'insuline par le pancréas. Les incrétines sont rapidement inactivées par l'action de l'enzyme dipeptidyl peptidase‑4 (DPP‑4).

Les thérapies basées sur les incrétines peuvent prolonger la demi‑vie des incrétines endogènes en circulation en inhibant l'activité de la DPP‑4 ou encore agir comme un agoniste du récepteur du GLP‑1 résistant à la dégradation par la DPP‑4Note de bas de page 1 Note de bas de page 2 . Au Canada, les thérapies basées sur les incrétines utilisés dans la prise en charge du diabète de type 2 comprennent 4 inhibiteurs de la DPP‑4 (alogliptine, linagliptine, saxagliptine et sitagliptine) et 2 agonistes du récepteur du GLP‑1 (exénatide et liraglutide). Ces médicaments ont été introduits sur le marché canadien entre janvier 2008 et avril 2014.

Des études non cliniques ont suggéré que les thérapies basées sur les incrétines peuvent entraîner une prolifération accrue de cellules pancréatiquesNote de bas de page 3 Note de bas de page 4 Note de bas de page 5  . Ces observations, ainsi que les cas de cancer pancréatique signalés à l'échelle mondiale chez les patients utilisant les thérapies basées sur les incrétines, ont soulevé des inquiétudes quant au risque potentiel de cancer du pancréas associé à l'utilisation de ces médicaments.

Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès par cancer en importance au Canada, avec un ratio de survie relative à 5 ans de 8 %Note de bas de page 6 . Les facteurs de risque du cancer du pancréas comprennent, notamment, le tabagisme, l'obésité, les antécédents familiaux de cancer du pancréas, la pancréatite chronique et le diabèteNote de bas de page 7  .

En 2013, Santé Canada a informé les professionnels de la santé que des cas de cancer du pancréas avaient été signalés à l'étranger chez des patients traités par l'exénatide; aucun cas n'avait été déclaré au CanadaNote de bas de page 8 . Au 31 juillet 2014, Santé Canada avait reçu 13 déclarations de cancer du pancréas soupçonné d'être associé à toutes les thérapies basées sur les incrétines. Les données actuellement disponibles ne permettent pas à Santé Canada d'établir une relation causale entre les thérapies basées sur les incrétines et la survenue du cancer du pancréas.

À l'heure actuelle, le risque potentiel de cancer du pancréas est mentionné dans la monographie de produit canadienne de 2 thérapies basées sur les incrétinesNote de bas de page 9 Note de bas de page 10 . Santé Canada a initié, par l'entremise du Réseau sur l'innocuité et l'efficacité des médicaments (RIEM), une étude épidémiologique visant à évaluer l'association potentielle entre le cancer du pancréas et les thérapies basées sur les incrétines et poursuivra la surveillance continue de ce problème potentiel d'innocuité.

D'autres organismes de réglementation ont aussi examiné les données concernant le profil d'innocuité pancréatique des thérapies basées sur les incrétines, et ils ont conclu qu'une association causale ne pouvait être établieNote de bas de page 11 . Ce problème potentiel d'innocuité continue d'être examiné à l'échelle internationale.

Les professionnels de la santé sont encouragés à documenter et à signaler à Santé Canada tout effet indésirable (EI) soupçonné d'être associé à une thérapie basée sur les incrétines. Des renseignements tels que la durée de prise ou d'exposition aux thérapies basées sur les incrétines, les médicaments concomitants et la date d'apparition du diabète de type 2 sont importants à inclure lors de la déclaration d'EI. Ces renseignements peuvent permettre une évaluation plus approfondie des EI soupçonnés d'être associés aux thérapies basées sur les incrétines.

Alain Beliveau, PhD, Santé Canada

Méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse et atteinte hépatique

Points clés

  • L'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, telle que l'hépatite aigüe, a été observée en association avec l'administration intraveineuse de méthylprednisolone par thérapie pulsée.
  • Le délai d'apparition de l'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, y compris de l'hépatite aigüe, peut être de plusieurs semaines ou plus.
  • Les professionnels de la santé sont encouragés à signaler à Santé Canada tout cas d'atteinte hépatique soupçonnée d'être associée à la méthylprednisolone.

La méthylprednisolone est un puissant stéroïde anti-inflammatoire qui est disponible sous plusieurs formes posologiques. La méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse (Solu-Medrol) est indiquée pour les situations où une action hormonale rapide et intense est nécessaireNote de bas de page 1. . Ces situations comprennent notamment les réactions d'hypersensibilité et les réactions anaphylactiques, les affections dermatologiques, les colites ulcéreuses, les états de choc, les greffes d'organes, les œdèmes cérébraux d'origine non traumatique et comme traitement d'appoint pour plusieurs autres affections.

L'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse a été définie comme une lésion hépatique induite par un médicament qui entraîne des anomalies aux tests de la fonction hépatique ou un dysfonctionnement du foie, dont les autres causes possibles ont été raisonnablement excluesNote de bas de page 2.  . L'hépatomégalie et l'élévation des taux d'enzymes hépatiques figurent parmi les effets indésirables (EI) potentiels mentionnés dans la monographie de produit canadienne de Solu-MedrolNote de bas de page 1. .

Au 30 juin 2014, Santé Canada avait reçu 4 déclarations d'atteinte hépatique survenue lors d'une exposition à la méthylprednisolone par voie intraveineuse. Un cas a été jugé possiblement lié au traitement intraveineux par la méthylprednisolone.

Vingt-huit autres cas d'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse soupçonnée d'être associée à la méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse ont été identifiés dans la littératureNote de bas de page 2.-Note de bas de page 21. . Ces cas ont été publiés entre 1997 et 2014. Hormis un cas de légère élévation des enzymes hépatiquesNote de bas de page 10. Note de bas de page 10. , les EI ont été déclarés à l'aide d'une variété de termes, notamment dommages hépatiques aigus et graves, hépatopathie, hépatite, nécrose hépatique et insuffisance hépatique.

Un nombre considérable de cas (n = 10) ont signalé des taux de transaminases (ALAT et ASAT) supérieurs à 1 000 U/L, parfois accompagnés d'hyperbilirubinémie et d'ictère. Quatre des cas ont abouti à un décès. Trois patients sont décédés d'une insuffisance hépatiqueNote de bas de page 14. Note de bas de page 16. ; le quatrième patient a subi une greffe de foie et est décédé par la suite de complications rénalesNote de bas de page 16. .

Un effet positif à la reprise du médicament (réapparition de l'EI après la reprise de la méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse) a été observé, notamment, dans 11 des cas, ce qui suggère que le médicament aurait joué un rôle causal. Un grand nombre de ces effets positifs à la reprise du médicament sont survenus plusieurs années après le dernier épisode d'atteinte hépatique.

L'âge des patients allait de 11 à 71 ans. La majorité d'entre eux (n = 17) étaient de sexe féminin, ce qui pourrait s'expliquer par le fait que les affections traitées sont plus courantes chez les femmes. Ces affections comprenaient, entre autres, la sclérose en plaques et des troubles apparentés comme l'encéphalopathie démyélinisante ou la névrite optique rétrobulbaire (n = 15) et les ophtalmopathies thyroïdiennes (n = 11). Parmi les autres conditions, mentionnons la maladie de Crohn et les pelades étendues. De plus, selon la littérature, l'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse serait plus courante chez les femmes que chez les hommesNote de bas de page 22. .

Dans ces cas, la méthylprednisolone intraveineuse était normalement administrée à doses élevées par thérapie pulsée. Dans au moins 11 des cas, les doses de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse équivalaient à 1 000 mg par jour. En raison de la variété des schémas posologiques de ces cas, il est difficile d'évaluer la durée du traitement et la corrélation entre la dose et le degré de risque. Le délai d'apparition de l'atteinte hépatique, y compris les cas d'hépatite aigüe, variait de plusieurs jours à plusieurs mois après le commencement du traitement; cet intervalle est compatible avec une atteinte hépatique d'origine médicamenteuseNote de bas de page 2. .

La reconnaissance rapide de cet EI pourrait permettre d'améliorer l'efficacité de la prise en charge des cas d'atteinte hépatiqueNote de bas de page 20. . Les professionnels de la santé sont encouragés à signaler à Santé Canada tout cas d'atteinte hépatique soupçonnée d'être associée à la méthylprednisolone.

Patrice Tremblay, MD, Santé Canada

Sorafénib et ostéonécrose de la mâchoire

Points clés

  • L'ostéonécrose de la mâchoire (ONM), une maladie grave de l'os de la mâchoire, a été signalée chez des patients traités par le sorafénib. À ce jour, aucun cas canadien n'a été signalé à Santé Canada.
  • Pour réduire le risque d'ONM, les patients devraient maintenir une bonne hygiène buccale. Un examen dentaire et l'adoption de mesures d'hygiène dentaire préventives appropriées devraient être envisagés avant l'instauration de traitements par des médicaments ayant un lien soupçonné avec l'ONM.
  • Les professionnels de la santé sont encouragés à signaler à Santé Canada tous les cas d'ONM soupçonnée d'être associée à l'utilisation du sorafénib.

Le sorafénib (Nexavar), commercialisé au Canada depuis juillet 2006, est un inhibiteur de kinases multiples pris par voie orale qui cible la prolifération de cellules tumorales et l'angiogenèse tumoraleNote de bas de page .1. . Il est indiqué pour le traitement des personnes atteintes d'un carcinome hépatocellulaire non résécable, de l'hypernéphrome (à cellules claires) localement avancé ou métastatique ou d'un cancer différencié de la thyroïde en progression localement avancé ou métastatique.

L'ostéonécrose de la mâchoire (ONM), une maladie grave de l'os de la mâchoire, se présente généralement comme une infection accompagnée de nécrose osseuse mandibulaire ou maxillaireNote de bas de page .2. . Elle est caractérisée par la présence d'os exposé dans la région maxillo-faciale qui, au bout de 8 semaines, n'est toujours pas cicatriséNote de bas de page .2. Note de bas de page .3. Note de bas de page .4.. Bien qu'elle puisse être asymptomatique, l'ONM provoque généralement de la douleur et/ou l'engourdissement de la région affectée, l'inflammation des tissus mous, un écoulement et la mobilité des dentsNote de bas de page .2. Note de bas de page .3. .

Comme l'ostéonécrose est généralement considérée comme une interruption de l'irrigation vasculaire, l'inhibition de l'angiogenèse est une des principales hypothèses avancées pour expliquer la physiopathologie de l'ONMNote de bas de page .4. . Un nombre croissant de publications scientifiques appuient l'existence d'un lien entre l'ostéonécrose de la mâchoire et d'autres os et les nouveaux médicaments anti-angiogéniques (inhibiteurs de la tyrosine kinase et anticorps monoclonaux dirigés contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire). Le sorafénib figure sur la liste des agents anti-angiogéniques ayant un lien soupçonné avec l'ONM.

L'information sur Nexavar (sorafénib) disponible aux États-Unis indique que l'ONM a été signalée suite à l'utilisation post-commercialisation du sorafénibNote de bas de page .3. Note de bas de page .5. Note de bas de page .6. . Au 29 août 2014, la base de données VigiBase de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sur les effets indésirables aux médicaments contenait 8 déclarations d'ONM soupçonnée d'être associée à l'utilisation du sorafénibNote de bas de page * Note de bas de page .3. .Au 31 juillet 2014, on n'avait signalé à Santé Canada aucun cas d'ONM soupçonnée d'être associée à l'utilisation du sorafénib.

Les facteurs de risque d'ONM comprennent les radiothérapies, les chirurgies dento-alvéolaires, y compris les extractions de dents et les mises en place d'implants, le port de prothèses dentaires, les parodontopathies et la présence d'autres affections concomitantes telles que le cancer, l'anémie et le diabèteNote de bas de page .4. Note de bas de page .7. . Les médicaments cités comme des facteurs de risque d'ONM comprennent les inhibiteurs de la résorption osseuse, tels que les bisphosphonates et le dénosumab, les corticostéroïdes, la chimiothérapie et les agents anti-angiogéniques.

Pour aider à réduire le risque d'ONM, on recommande aux patients de maintenir une bonne hygiène buccaleNote de bas de page .2. Note de bas de page .8. . Un examen dentaire complet et l'adoption de mesures d'hygiène dentaire préventives appropriées avant l'instauration du traitement pourraient contribuer à réduire le risque d'ONM d'origine médicamenteuseNote de bas de page .2. Note de bas de page .4. .

Les professionnels de la santé sont encouragés à signaler cet effet indésirable à Santé Canada afin d'améliorer la compréhension du risque potentiel d'ONM chez les patients traités par le sorafénib.

Sommaire trimestriel des avis à l'intention des professionnels de la santé et des consommateurs

Avis à l'intention des professionnels de la santé et des consommateurs affichés entre le 27 mai et le 30 septembre 2014
DateTableau 1 note de bas de page * Produit Sujet

Notes de bas de page du Tableau 1

Tableau 1 note de bas de page 1

Date de diffusion. Cette date peut différer de la date d'affichage.

Retour à la référence * de la note de bas de page du tableau 1

30 sept Produits provenant de 3 usines en Inde Santé Canada a pris des mesures pour faire cesser l'importation de produits de ces usines
28 sept Acétaminophène avec codéine Biomédic Rappel : absence d'emballage à l'épreuve des enfants
26 sept Ceftriaxone pour Injection, fiole de 10 g Rappel de 7 lots : présence de particules
26 sept Céfixime Recommandations quant à la prise en charge des infections gonococciques pendant la pénurie de céfixime
24 sept Produits Apotex fabriqués par l'établissement d'Apotex Research Private Limited à Bangalore, en Inde Mise en quarantaine à la demande de Santé Canada
21 & 22 sept Vaporisateur sublingual Mylan-Nitro 0,4 mg par dose prémesurée Renseignements supplémentaires au sujet du rappel
20 & 22 sept Calcium-45, 24 EA/CA de Baxter Rappel d'un lot : étiquettes manquantes sur les bouteilles
20 sept Vaporisateur sublingual Mylan-Nitro 0,4 mg par dose prémesurée Rappel : pompe défectueuse
19 sept Concentré acide 45X de Baxter Rappel urgent pour 2 lots : présence de particules
17 sept Produits d'IPCA Laboratories de l'Inde Mise en quarantaine à la demande de Santé Canada à la suite de falsification et de manipulation de données
9 sept Dacarbazine pour injection BP, 600 mg/flacon Changement de couleur de la solution reconstituée des flacons
29 août AMSA PD Inj 50 mg/mL (amsacrine injectable) Faible risque potentiel de contamination microbienne
18 août Analgésiques opioïdes à libération contrôlée Modification de l'étiquetage pour favoriser la prescription ciblée et l'utilisation sûre
15 & 16 août Apo-Mycophenolic Acid à 360 mg Retrait d'un lot : erreur d'étiquetage en français
15 août Marijuana à des fins médicales - White Widow Rappel d'un lot : présence de moisissures
6 août Arzerra (ofatumumab) Réaction mortelle liée à la perfusion chez un patient atteint de leucémie lymphoïde chronique
1 août Seringue LTA montée avec solution topique de chlorhydrate de lidocaïne à 4 % USP Retrait du marché : bris de la canule
30 juil Nuvaring (anneau vaginal à libération lente d'étonogestrel et d'éthinylestradiol) Nouvelles restrictions d'utilisation
30 juil Cytarabine Injectable 2g / 20mL Étiquette partiellement détachée ou manquante
28 juil Duragesic MAT (système transdermique de fentanyl) Lancement d'une seule couleur d'encre (vert foncé) pour toutes les concentrations de timbres
25 juil Antiseptiques topiques Risque de contamination
15 juil Produits contenant de la testostérone Possibles problèmes cardiovasculaires
11 juil Feraheme (ferumoxytol) Nouvelles restrictions concernant l'utilisation en raison de réactions allergiques graves
23 juin Cellfood Rappel d'un produit de santé non autorisé : étiquetage faux et trompeur
12 juin Zofran (ondansétron) par voie intraveineuse Nouvelles recommandations en termes de dosage et d'administration chez les personnes âgées
9 juin Crème vaginale TERAZOL 7 et crème vaginale/ovules vaginaux TERAZOL 3 Duopak (terconazole) Risque d'anaphylaxie et de nécrolyse épidermique toxique
9 juin Produits pharmaceutiques de CanadaDrugs.com LP La vente de médicaments en gros n'est plus autorisée : suspension de la licence d'établissement en raison de graves préoccupations relatives aux bonnes pratiques de fabrication
29 mai Clinimix solution injectable d'acides aminés Travasol à 5 % Rappel de produit élargi afin d'inclure 4 produits/lots additionnels : présence de particules
27 mai Vectibix (panitumumab) Cas rares de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse
27 mai au
30 septembre
Produits de l'étranger 26 Alertes concernant les produits de l'étranger (APE) ont été affichées pendant cette période

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Équipe de rédaction
Patricia Carruthers-Czyzewski, BScPhm, MSc (Rédactrice en chef)
Christianne Scott, BPharm, MBA
Jared Cousins, BSP
Hoa Ly, BSc
Emir Al-Khalili, RPh, BScPhm, MSc
Nicoleta Hosszu Ungureanu, MSc

Remerciements
Nous remercions Sally Pepper, RPh, BScPhm pour sa participation dans la production de ce numéro.

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