Avis aux intervenants – Consultation sur les effets de la mise en œuvre de la ligne directrice ICH M13A : Bioéquivalence des formes orales solides à libération immédiate

17 janvier 2025
Notre numéro de référence : 24-111353 - 179

Contexte

La ligne directrice du Conseil international d'harmonisation (ICH) intitulée ICH M13A : Bioéquivalence des formes orales solides à libération immédiate vise à fournir des recommandations sur la conduite des études de bioéquivalence (BE) lors des phases de développement et après l'approbation. Elle s'applique aux formes pharmaceutiques à libération immédiate (LI) administrées par voie orale et conçues pour libérer les médicaments dans la circulation systémique, comme les comprimés, les gélules et les granulés ou poudres pour suspension orale. L'assemblée de l'ICH a approuvé le projet final et recommandé sa mise en œuvre par les membres de l'ICH.

La ligne directrice ICH M13A devrait être lue en parallèle avec les sections pertinentes des autres documents d'orientation applicables de Santé Canada. Ces documents, ainsi que d'autres lignes directrices de l'ICH, sont disponibles sur le site Web de l'ICH. Veuillez noter que le site web de l'ICH n'est disponible qu'en anglais. Si vous souhaitez obtenir une copie de la version française du document, veuillez envoyer un courriel à la boîte de réception ICH de la DGPSA à l'adresse suivante : ich@hc-sc.gc.ca.

Par le présent avis, Santé Canada informe la population canadienne de son intention de mettre en œuvre la ligne directrice ICH M13A à l'automne 2025. De plus, Santé Canada invite les parties prenantes à formuler leurs commentaires sur une proposition visant à élargir l'application des normes de bioéquivalence énoncées dans la ligne directrice ICH M13A aux formes pharmaceutiques à libération modifiée

Effets sur les documents d'orientation actuels de Santé Canada

Afin de préparer la mise en œuvre de la ligne directrice ICH M13A, Santé Canada évalue actuellement les effets de cette ligne directrice sur ses documents d'orientation en vigueur.

Santé Canada a déterminé que la ligne directrice - Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques devra être mise à jour. En particulier, la section 2.2.4 de la ligne directrice ICH M13A stipule ce qui suit :

2.2.4 Critères de bioéquivalence

Pour la majorité des produits pharmaceutiques, les paramètres PK servant à démontrer la BE incluent la Cmax et l'ASC(0-t) dans les études à dose unique et la CmaxSS et l'ASC(0-tauSS) dans les études à doses multiples.

Dans le cas des médicaments ayant une longue demi-vie d'élimination, l'ASC(0-72h) peut être utilisée comme ASC(0-t) (voir section 2.1.8.2).

L'intervalle de confiance à 90 % du ratio géométrique moyen de ces paramètres PK utilisés pour établir la bioéquivalence (BE) devrait être compris entre 80,0 % et 125,0 %.

Pour les médicaments pour lesquels il est cliniquement pertinent d'évaluer l'exposition précoce ou le début rapide de l'action, un paramètre PK supplémentaire devrait être utilisé pour établir la bioéquivalence (voir la section 2.1.8.3).

Ces critères seront appliqués aux études de biodisponibilité comparative menées avec des formes pharmaceutiques solides orales à libération immédiate après la mise en œuvre de la ligne directrice ICH M13A. Par conséquent, la section 2.1 de la ligne directrice concernant les Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques, qui identifie les normes généralement employées pour les produits pharmaceutiques sera mise à jour afin d'être alignée avec ces normes.

Ainsi, le paragraphe pertinent de la section 2.1 se lira comme suit :

Pour la majorité des médicaments, à l'exception des produits biologiques ultérieurs, les normes suivantes, établies au moyen d'études de biodisponibilité comparatives de type croisé à dose unique, permettent d'établir la bioéquivalence :

  1. L'intervalle de confiance à 90 % de la moyenne relative de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps au moment de la dernière concentration quantifiable (ASCT) du produit à l'essai par rapport à celle du produit de référence devrait se situer dans la fourchette allant de 80,0 % à 125,0 % inclusivement.
  2. L'intervalle de confiance à 90 % de la concentration maximale (Cmax) moyenne relative du produit à l'essai par rapport au produit de référence devrait se situer dans la fourchette allant de 80,00 % à 125,00 % inclusivement.

Santé Canada considère que les bases scientifiques soutenant les modifications apportées aux critères de bioéquivalence pour les formes pharmaceutiques solides et orales à libération immédiate décrites dans la ligne directrice ICH M13A sont également applicables aux formes pharmaceutiques à libération modifiée. Ainsi, afin d'éviter des normes incohérentes en matière de bioéquivalence entre ces différentes formes pharmaceutiques, Santé Canada propose d'appliquer ces normes révisées de bioéquivalence tant aux études de biodisponibilité comparative à dose unique qu'aux études menées avec des produits pharmaceutiques à libération immédiate et à libération modifiée. Par conséquent, conformément à l'application actuelle de la section 2.1, ces normes révisées de bioéquivalence s'appliqueront aux études de biodisponibilité comparative à dose unique réalisées avec des formes pharmaceutiques à libération immédiate et modifiée.

Afin d'assurer une cohérence avec les normes applicables aux études à dose unique, des modifications sont proposées à la section 2.1.1.1 relative aux formes pharmaceutiques à libération modifiée. Les normes pour les études à l'état d'équilibre menées sur les produits à libération modifiée, telles qu'énoncées dans la section 2.1.1.1, seront modifiées pour être cohérentes avec celles des études à l'état d'équilibre (à doses multiples) menées pour les produits à libération immédiate, comme indiquée dans la ligne directrice ICH M13A, avec l'ajout d'un critère supplémentaire applicable au paramètre Cmin, qui n'est pas requis pour les produits à libération immédiate. Ainsi, les normes de bioéquivalence pour les études à l'état d'équilibre réalisées avec des formes pharmaceutiques à libération modifiée seront révisées comme suit :

Les études à l'état d'équilibre ne sont généralement pas requises. Cependant, si une étude à l'état d'équilibre est réalisée, les normes suivantes doivent être respectées :

  1. L'intervalle de confiance à 90 % de la moyenne relative de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps à l'état d'équilibre pendant l'intervalle posologique (ASCτau) de la forme à l'essai par rapport à celle du produit de référence devrait être compris entre 80,00 % et 125,00 % inclusivement.
  2. L'intervalle de confiance à 90 % de la moyenne relative de la Cmax moyenne relative à l'état d'équilibre de la forme à l'essai par rapport au produit de référence devrait être comprise entre 80,0 % - 125,0 % inclusivement.
  3. La concentration minimale (Cmin) moyenne relative à l'état d'équilibre de la forme à l'essai par rapport au produit de référence ne devrait pas être inférieure à 80,0 % inclusivement.

Santé Canada invite les intervenants à formuler des commentaires sur l'harmonisation des normes de bioéquivalence, notamment par l'intégration des normes établies dans la ligne directrice ICH M13A à l'ensemble du document Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques, et en particulier sur l'extension de l'application des normes de bioéquivalence définies dans la ligne directrice ICH M13A aux produits à libération modifiée.

Comment participer

Cette consultation est ouverte pour une période de 45 jours, du 17 janvier 2025 au 3 mars 2025. Les parties intéressées sont invitées à envoyer leurs commentaires par courriel à bpsip-bpspiconsultation@hc-sc.gc.ca. Tous les commentaires seront pris en compte lors de la finalisation de l'approche adoptée par Santé Canada.

Coordonnées

Bureau des politiques, de la science et des programmes internationaux
Direction des médicaments pharmaceutiques
Direction générale des produits de santé et des aliments
Santé Canada
1600 rue Scott, Holland Cross - Tour B
Indice de l'adresse : 3106B
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Courriel : bpsip-bpspiconsultation@hc-sc.gc.ca

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