Bosulif - Avis de conformité avec conditions - Avis d'admissibilité


Direction des produits thérapeutiques
Holland Cross, tour « B »
6e étage, 1600, rue Scott
Indice de l'adresse 3106B
OTTAWA (Ontario)
K1A 0K9

Numéro de dossier : E141793
Numéro de contrôle : 152211

Le 10 janvier 2014

[nom de l'employé suprimé]
Directeur, Affaires réglementaires
Pfizer Canada inc.
17300, autoroute Transcanadienne
Kirkland (Québec) H9J 2M5
No direct : 514-426-7047
Téléc. : 514-426-6824

[nom de l'employé suprimé],

Le présent avis d'admissibilité à un avis de conformité avec conditions (AC-C), émis en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) de Santé Canada, a pour but de vous informer que les renseignements soumis à l'appui de la présentation de drogue nouvelle concernant BOSULIF (bosutinib), numéro de contrôle 152211, médicament indiqué pour « le traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase et pour qui un traitement subséquent par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n'est pas indiqué d'un point de vue clinique », peut faire l'objet d'un examen aux fins d'autorisation en vertu de la ligne directrice sur les AC-C. Conformément aux dispositions énoncées dans la ligne directrice sur les AC-C, les renseignements supplémentaires suivants devront nous être communiqués pour que le processus d'évaluation puisse être mené à terme : Une lettre, signée par le chef de la direction ou par un signataire autorisé désigné de Pfizer Canada inc., indiquant que vous consentez à ce que la présentation soit examinée aux termes de la ligne directrice sur les AC-C. N'oubliez pas qu'en consentant à accepter un avis de conformité en vertu de la ligne directrice sur les AC-C, Pfizer Canada inc. consent également à l'affichage de l'avis d'admissibilité à un avis de conformité avec conditions sur le site Web de Santé Canada.

  1. Une ébauche de lettre d'engagement, signée par le chef de la direction ou par un signataire autorisé désigné de Pfizer Canada inc., dont la forme et le contenu satisfont aux exigences de Santé Canada énoncées dans la ligne directrice sur les AC-C, qui engage le promoteur à fournir les éléments qui suivent .
  2. Une ébauche de lettre d'engagement, signée par le chef de la direction ou par un signataire autorisé désigné de Pfizer Canada inc., dont la forme et le contenu satisfont aux exigences de Santé Canada énoncées dans la ligne directrice sur les AC-C, qui engage le promoteur à fournir les éléments qui suivent :

Études de confirmation

  • Pour confirmer les bienfaits cliniques à long terme de BOSULIF, le promoteur doit présenter l'analyse finale des données sur l'efficacité et l'innocuité obtenues dans le cadre de l'étude 200-WW, avec suivi minimal de 48 mois pour l'ensemble des patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique précédemment traités par imatinib. Dans le cas des patients en phase chronique ayant reçu de l'imatinib et au moins un autre ITK et dans celui des patients en phase avancée, le rapport d'étude final devra comprendre les données sur l'efficacité et l'innocuité pour une période d'au moins 36 mois n'excédant toutefois pas 48, puisque les patients que l'on estime retirer des bienfaits cliniques du bosutinib sont recrutés pour l'étude de prolongation B1871040. Veillez à inclure l'analyse des fonctions rénale et cardiovasculaire (y compris l'analyse de l'ECG et des scintigraphies MUGA). Le rapport d'étude clinique (REC) final est attendu en juin 2015.
  • Pour confirmer l'innocuité à long terme de BOSULIF, le promoteur doit présenter l'analyse des données sur l'innocuité (y compris l'analyse de l'ECG et des scintigraphies MUGA) fournies par l'étude de phase 3, 3000-WW, avec suivi minimal de 48 mois pour l'ensemble des patients. On s'attend à ce que ceux-ci soient suivis pendant au plus 6 ans et à ce que le REC soit rendu disponible d'ici la fin de 2015.

Études de surveillance de l'innocuité post-commercialisation

  1. Tout événement indésirable grave (EIG) survenu au Canada et tout EIG inattendu survenu à l'extérieur du Canada devraient être signalés dans les 15 jours à la Direction des produits de santé commercialisés, conformément au Règlement sur les aliments et drogues (article C.01.017) et aux lignes directrices en vigueur.
  2. Des rapports sommaires annuels sur l'innocuité devraient être présentés à la Direction des produits thérapeutiques d'une manière jugée conforme à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C);
  3. Une ébauche de l'avis aux professionnels de la santé faisant état de l'émission d'un avis de conformité en vertu de la ligne directrice sur les AC-C à l'égard de BOSULIF (bosutinib) pour le traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase et pour qui un traitement subséquent par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n'est pas indiqué d'un point de vue clinique.
  4. Une ébauche de la partie III (Renseignements pour le consommateur) de la monographie de produit décrivant les risques potentiels, les avantages et les effets secondaires de BOSULIF (bosutinib) pour le traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase et pour qui un traitement subséquent par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n'est pas indiqué d'un point de vue clinique.
  5. Une ébauche de la monographie de produit qui satisfait aux exigences énoncées à la section 5.2.1 de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Veuillez noter qu'un texte encadré devrait figurer sur la page couverture, au début de chaque grande section de la monographie de produit (parties I, II et III), sur la première page et au début de la section des renseignements pour le consommateur, indiquant le type d'autorisation accordée à l'égard de BOSULIF (bosutinib) pour le traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase et pour qui un traitement subséquent par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n'est pas indiqué d'un point de vue clinique.

Le Bureau demande au promoteur de soumettre, lorsqu'elles seront disponibles, les études énumérées ci-après, conformément aux directives données plus loin. Ces études ne sont pas considérées comme des engagements dans le cadre de l'AC-C et ne doivent pas être incluses dans la lettre d'engagement. Le promoteur ne devrait les soumettre que si leurs résultats ont un quelconque effet sur le profil risques-avantages. Le cas échéant, il lui faudra indiquer clairement en quoi les données fournies influeront sur la monographie du produit :

  • Étude sur l'effet de la prise d'aliments (à forte et à faible teneur lipidique). L'étiquetage actuellement proposé comporte la recommandation d'administrer le comprimé de 500 mg de Bosulif avec un repas (normal, moyennement calorique). Le Bureau est au courant qu'une nouvelle étude sur l'effet de la prise de nourriture, l'étude B1871035 de phase 1 de bioéquivalence, randomisée, ouverte et croisée, à deux cohortes et bidirectionnelle, portant sur une dose unique et visant à comparer le comprimé et la capsule de Bosutinib utilisés lors des études cliniques et à étudier l'effet de la prise de nourriture sur la formulation commerciale de Bosutinib chez des sujets sains afin de comparer les effets de repas à faible et à forte teneur lipidique sur la biodisponibilité du médicament. Si le promoteur souhaite revoir l'énoncé actuel afin de préciser davantage le type de repas (sa teneur lipidique) et le dosage de Bosulif, des éléments de preuve fondés sur les résultats de cette étude devraient être soumis (attendus en mai 2014).
  • Étude clinique sur les interactions médicamenteuses avec un inhibiteur modéré de la CYP3A4 (tel que l'érythromycine) visant à évaluer l'effet de celle-ci sur la pharmacocinétique de Bosulif. Le rapport d'étude final est attendu en mars 2015.
  • Étude clinique sur les interactions médicamenteuses visant à évaluer l'inhibition de la glycoprotéine P. Les données in vitro laissent entrevoir la possibilité d'interactions médicamenteuses avec les substrats de la glycoprotéine P concomitants. Le rapport d'étude clinique final est attendu d'ici la fin de 2015.
  • Analyse a posteriori de l'incidence des diarrhées lorsque les patients ayant pris part aux études passent à la formulation commerciale. Une incidence élevée de diarrhées a été signalée dans les études cliniques, d'où le risque d'allongement de l'intervalle QT, imputable à l'hypokaliémie et à l'hypomagnésémie. Le rapport final est attendu à la fin de 2015.
  • Étude clinique visant à évaluer la biodisponibilité absolue de la formulation commerciale des comprimés de Bosulif chez des sujets en santé non à jeun. Cette biodisponibilité n'a pas été établie. Le rapport d'étude final est attendu à la fin de 2015.
  • Si les analyses présentées dans la lettre sur les préoccupations particulières liées à l'innocuité se révèlent d'un quelconque intérêt en ce qui a trait à l'indication autorisée pour la mise en marché de Bosulif, veuillez confirmer que ces données seront fournies dans une présentation et indiquer s'il y aura un impact sur l'étiquetage.
  • Le promoteur a indiqué qu'en raison de l'utilisation commerciale de Bosulif chez des patients atteints de LMC Ph+ aux États-Unis et en Union européenne, tous les événements signalés faisaient l'objet d'un examen continu en matière d'innocuité. À l'achèvement prévu des études 200-WW et 3000-WW, les patients sous traitement actif par bosutinib pourront profiter d'un protocole de prolongation planifié (l'étude B1871040) qui permettra la surveillance à long terme des signaux de risques.
  • Pour les présentations futures du plan de gestion du risque (PGR), le promoteur devra aborder les questions suivantes, soulevées par la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) :

    En ce qui concerne le PGR, il est recommandé que Pfizer :

    • actualise, s'il y a lieu, le PGR et l'addenda propre au Canada en fonction des renseignements supplémentaires obtenus dans le cadre des études envisagées ou en cours et des renseignements post-commercialisation;
    • clarifie et/ou modifie le PGR et la monographie du produit en ce qui a trait à l'utilisation du bosutinib chez des patients présentant une insuffisance hépatique [contre-indiquée dans le PGR], afin que les documents soient exacts et cohérents l'un par rapport à l'autre;
    • fournisse un plan d'évaluation de l'efficacité du PGR, conformément aux directives de l'Agence européenne des médicaments (EMA). Santé Canada recommande par ailleurs que Pfizer définisse des critères d'évaluation pour mesurer l'efficacité des activités d'atténuation des risques, ce qui comprend les détails de la mise en œuvre d'une enquête adaptée au contexte canadien.

En ce qui concerne les prochains rapports, les recommandations formulées lors de l'examen initial du PGR associé au bosutinib (version 1.1 et documents connexes) demeurent valables :

  1. Inclure tous les risques importants connus, tous les risques importants potentiels et toute information importante manquante en tant qu'« événements médicaux désignés », ainsi que les données concernant les populations de patients particulières dans le premier Rapport périodique de pharmacovigilance (RPPV).
  2. Les RPPV devraient aussi comprendre :
    • Une description plus détaillée de l'analyse a posteriori envisagée relativement aux diarrhées, accompagnée des plus récents résultats disponibles.
    • Des textes descriptifs dans lesquels le bosutinib a été utilisé chez des jeunes (personnes de moins de 20 ans), que des effets indésirables soient survenus ou non.
    • Des textes descriptifs dans lesquels des femmes ont été exposées au bosutinib pendant la grossesse et l'allaitement. Le trimestre d'exposition et l'issue de la grossesse devraient être précisés.
    • Des textes descriptifs dans lesquels le bosutinib a été utilisé en présence de maladies sous-jacentes, que des effets indésirables soient survenus ou non.
  3. Le plan de pharmacovigilance proposé pour surveiller l'apparition du syndrome de lyse tumorale, un important risque potentiel, devrait être élargi pour inclure la surveillance d'événements tels que l'hyperkaliémie, l'hyperphosphatémie, l'hyperuricémie, l'hyperuricosurie, l'hypocalcémie et l'insuffisance rénale aiguë, car ces effets indésirables du médicament pourraient être indicateurs du syndrome de lyse tumorale.
  4. On demande aussi à Pfizer de fournir :
    • L'échéancier prévu pour l'étude pédiatrique actuellement reportée.
    • Le résumé de l'étude sur les interactions médicamenteuses visant à évaluer l'inhibition de la glycoprotéine P, ainsi que les dates prévues de début et de fin et le REC final, aussitôt que celui-ci sera disponible (attendu d'ici la fin de 2015).
    • L'échéancier de réalisation prévu et le REC final de l'étude post-commercialisation (phase 4) qui débutera en 2014 (conformément aux exigences du CHMP). Il s'agira d'une étude multicentrique ouverte à groupe unique visant à déterminer l'efficacité et l'innocuité du bosutinib chez des patients atteints de la LMC Ph+ ayant précédemment reçu, aux fins de traitement, un ou plusieurs ITK, et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des options de traitement appropriées (rapport final attendu le 30 septembre 2018).

Je tiens à vous signaler que le présent avis d'admissibilité est émis conformément en vertu de deux documents de Santé Canada, soit la Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Gestion des présentations de drogueet la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Les promoteurs doivent soumettre une réponse complète (veuillez vous reporter à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions [AC-C]) en fournissant les renseignements demandés dans les 30 jours suivant la date de la présente lettre.

Afin de faciliter le traitement de votre réponse, veuillez fournir un certificat de présentation révisé, citer le nom du produit et le numéro de contrôle de la présentation, et envoyer le tout à :

Bureau des présentations et de la propriété intellectuelle
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada
Immeuble des Finances, indice de l'adresse 0201A1
101, promenade Tunney's Pasture
Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Veuillez agréer, Monsieur, mes salutations distinguées.

[Original signé par]

Barbara J. Sabourin
Directrice générale
Direction des produits thérapeutiques

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