ARCHIVÉE L’ébauche de la ligne directrice aux fins de consultation : Études pharmacocinétiques comparatives sur les produits administrés par inhalation orale

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La présente ligne directrice est distribuée aux fins de commentaires seulement.

Date de l'ébauche : 2020/02/26

Avant-propos

Les lignes directrices sont des documents destinés à orienter l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux lois et aux règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel en vue d'appliquer les mandats et les objectifs de Santé Canada d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification adéquate. Il convient d'en discuter à l'avance avec les responsables du secteur de programme concerné afin que l'on n'aboutisse pas à la conclusion que les exigences législatives ou réglementaires n'ont pas été respectées.

En corolaire de ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel ou de définir des conditions qui ne sont pas expressément décrites dans le présent document afin de permettre au Ministère d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique. Santé Canada s'est engagé à assurer que de telles demandes sont justifiables et que les décisions sont clairement documentées.

Table des matières

1 Introduction

1.1 Objectifs de la politique

Fournir aux promoteurs qui soumettent une présentation de drogue nouvelle et une présentation abrégée de drogue nouvelle les renseignements dont ils ont besoin pour se conformer à l'alinéa C.08.002(2)(h), au sous-alinéa C.08.002.1(2)(c)(ii) et au paragraphe C.08.003(3) du Règlement sur les aliments et drogues (le « Règlement ») en ce qui concerne les études pharmacocinétiques comparatives, en particulier les études in vivo, destinées à établir l'innocuité et l'efficacité des produits administrés par inhalation orale (PAIO) génériques.

1.2 Énoncé de politique

Les études pharmacocinétiques comparatives devraient être menées conformément aux pratiques cliniques généralement acceptées visant à garantir la protection des droits, de la sécurité et du bien-être des sujets, et aux bonnes pratiques cliniques énoncées au titre 5 du Règlement et décrites dans la ligne directrice E6 de l'International Council for Harmonisation (ICH) : Les bonnes pratiques cliniques. Les recommandations formulées dans le présent document concernant le plan d'étude et la conduite des études pharmacocinétiques comparatives sur les PAIO génériques devraient être suivies afin de s'assurer de la conformité au Règlement. Les bonnes pratiques de fabrication énoncées à la partie C, titre 2, du Règlement, devraient être respectées lorsqu'elles s'appliquent.

1.3 Portée et application

La présente ligne directrice s'applique à toutes les études pharmacocinétiques comparatives qui fournissent des preuves essentielles de l'innocuité et de l'efficacité d'un PAIO générique, y compris les aérosols-doseurs sous pression, les inhalateurs à poudre sèche et les produits pour nébulisation. Ces produits peuvent contenir, par exemple, des corticostéroïdes inhalés (CI), des bêta-2 agonistes à action prolongée (BAAP), des antagonistes muscariniques à action prolongée (AMAP) ou un mélange de ces médicaments. La présente ligne directrice s'applique également lorsqu'un changement majeur est apporté à un produit de référence, là où un essai clinique comparatif aurait auparavant été nécessaire pour justifier ce changement. Les mêmes exigences s'appliquent dans les deux cas.  

Voici des exemples de cas où la présente ligne directrice s'applique :

  1. études pharmacocinétiques comparatives pour confirmer l'équivalence des produits génériques avec le produit de référence canadien
  2. études de transition lorsque la forme pharmaceutique ou l'appareil commercialisés diffèrent de ceux utilisés dans les essais cliniques essentiels
  3. études visant à étayer des changements majeurs après une approbation ou des extensions de gamme
  4. études d'innocuité de médicaments à action locale, lorsque les concentrations systémiques du médicament peuvent être mesurées en vue de l'évaluation de l'innocuité

La présente ligne directrice ne traite pas de la preuve de similarité in vitro entre les produits génériques et les produits de référence.

1.4 Contexte

Les produits administrés par inhalation orale exercent une action locale au niveau des poumons, et sont couramment utilisés dans le traitement des maladies respiratoires comme l'asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive. Il devrait être démontré que les PAIO génériques sont équivalents, sur le plan pharmaceutique, au produit de référence correspondant et qu'ils présentent le même profil d'innocuité et d'efficacité après administration de la même dose. L'innocuité et l'efficacité des PAIO génériques et leur équivalence avec le produit de référence sont généralement évaluées au moyen d'une association d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques in vitro et in vivo. Santé Canada reconnaît qu'il est possible d'établir l'innocuité et l'efficacité de certains de ces produits avec des études pharmacocinétiques comparatives in vivo, associées à des études in vitro, sans utiliser de critères cliniques. Dans le cas des produits pour lesquels les études pharmacocinétiques comparatives in vivo ne sont pas adaptées, il se peut que des études pharmacodynamiques comparatives in vivo soient requises pour établir l'innocuité et l'efficacité du produit proposé. Il convient, à ce titre, de consulter la ligne directrice de Santé Canada Exigences relatives à l'innocuité et l'efficacité pour des corticostéroïdes inhalés de commercialisation subséquente utilisés dans le traitement de l'asthmenote de bas de page 1 pour connaître les aspects généraux du plan d'étude à prendre en compte dans les études qui utilisent des critères cliniques. 

Les lignes directrices actuelles de Santé Canada sur les études de biodisponibilité comparatives, intitulées Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparativesnote de bas de page 2 et Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives : formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiquenote de bas de page 3, ne contiennent pas d'orientations particulières sur la comparaison pharmacocinétique des PAIO génériques avec les produits de référence canadiens correspondants. Le présent document fournit des orientations basées sur les recommandations que le Comité consultatif scientifique sur les thérapies respiratoires et le traitement des allergies de Santé Canada a présentées en novembre 2018.

2 Conseils pour la mise en œuvre

La présente ligne directrice devrait être lue conjointement avec les autres lignes directrices applicables comme Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparativesnote de bas de page 2 et Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives : formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiquesnote de bas de page 3. Les sections suivantes fournissent des orientations précises sur les PAIO. Outre la nécessité de prendre connaissance des renseignements contenus dans la présente ligne directrice, les promoteurs qui soumettent une présentation de drogue auprès de Santé Canada sont encouragés à consulter ce dernier au sujet des renseignements qu'ils doivent produire pour établir l'innocuité et l'efficacité d'un PAIO générique particulier.

2.1 Équivalence du mécanisme et équivalence in vitro

Les promoteurs qui soumettent une présentation de drogue sont renvoyés à l'Annexe I de la ligne directrice actuelle de Santé Canada, intitulée Qualité des produits pharmaceutiques administrés par inhalation et par voie nasalenote de bas de page 4. Celle-ci contient des renseignements en matière de qualité, et notamment sur les études visant les mécanismes et les études in vitro des produits génériques administrés par inhalation. Outre la nécessité de réaliser les essais de développement décrits à la section 3 de cette ligne directrice, il convient de démontrer que les produits génériques administrés par inhalation orale sont équivalents au produit de référence à un certain nombre d'égards, notamment en ce qui concerne la forme pharmaceutique, les propriétés physicochimiques de la substance médicamenteuse et du médicament, le mécanisme d'administration et les résultats in vitro.

Pour assurer l'équivalence entre les mécanismes d'administration, le PAIO générique devrait être suffisamment similaire au produit de référence, au niveau de ses propriétés physiques et de ses caractéristiques de fonctionnement, pour que la probabilité que l'utilisateur final commette une erreur soit réduite au minimum, en particulier si celui-ci délaisse le produit de référence au profit de l'appareil proposé. Toutes les différences qui existent entre le produit générique et le produit de référence devraient être évaluées. Les différences importantes devraient être justifiées par des données (par exemple, études de stabilité après ouverture chez les sujets qui n'ont jamais utilisé l'appareil et chez ceux formés à son utilisation) démontrant qu'elles n'exposent pas l'utilisateur à un risque inacceptable d'erreur. Une analyse du risque lié à l'utilisation devrait être effectuée pour examiner les différences entre le produit générique et le produit de référence. Celle-ci devrait aborder certains éléments comme l'assemblage et la préparation de l'appareil pour administrer la bonne dose, la technique appropriée pour utiliser l'appareil, ainsi que le démontage, l'entretien, le stockage et le nettoyage des composants réutilisables de l'appareil.  

2.2 Plan d'étude

En règle générale, les lignes directrices de Santé Canada en matière de plan d'étude s'appliquent aux études pharmacocinétiques comparatives sur les PAIO. Il est généralement possible d'utiliser un plan d'étude croisé portant sur une dose unique, administrée à jeun, lorsque la biodisponibilité de l'absorption pulmonaire est telle que les concentrations du médicament dans le sang peuvent être mesurées de façon reproductible à l'aide d'une méthode d'essai validée.   

Pour obtenir des indications complémentaires, se reporter au document intitulé Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparativesnote de bas de page 2.

2.3 Choix des sujets

Les études pharmacocinétiques comparatives sur les PAIO génériques doivent être menées auprès de sujets en bonne santé. Il n'est pas nécessaire de les mener chez des patients.

2.4 Dose et administration

La concentration la plus élevée dans la série de produits proposés devrait être mise à l'essai in vivo. Le nombre d'actionnements devrait être réduit au minimum, et l'adéquation de la sensibilité de l'essai devrait être garantie. Toutes les concentrations non proportionnelles d'un point de vue pharmaceutique devraient être mises à l'essai. Se reporter à la section 2.7 concernant les dispenses de démonstration de bioéquivalence pour les autres concentrations dans la série de produits proposés.

Il n'est pas nécessaire d'utiliser un bloc de charbon pour réduire la contribution de l'absorption gastro-intestinale si la littérature publiée met en évidence une faible absorption gastro-intestinale, ou si le profil pharmacocinétique permet de différencier l'absorption pulmonaire de l'absorption gastro-intestinale. Si la littérature publiée met en évidence une absorption gastro-intestinale élevée et que les données pharmacocinétiques ne permettent pas de la différencier de l'absorption pulmonaire, il sera sans doute nécessaire de mener des études avec et sans bloc de charbon.

Les sujets qui participent aux études in vivo devraient être formés à l'utilisation du dispositif d'inhalation de façon normalisée, avant chaque séance de traitement, pour garantir un débit et une durée inspiratoires relativement constants. Les sujets devraient être invités à se rincer la bouche à l'eau et à recracher l'eau après chaque dose. Ils ne devraient pas avaler l'eau.

Il convient de ne pas utiliser de tube d'espacement (chambre de retenue d'aérosol, module complémentaire ou dispositif d'espacement) lors de l'administration de la dose aux sujets de l'étude, sauf si l'étiquetage approuvé au Canada pour le produit de référence indique que le produit doit uniquement être utilisé avec un tube d'espacement.

2.5 Temps d'échantillonnage

Le temps d'échantillonnage devrait au moins correspondre à la durée de l'absorption pulmonaire et de l'absorption gastro-intestinale (le cas échéant). Il peut être nécessaire de prélever les échantillons dans les cinq minutes qui suivent l'administration du médicament. Le temps d'échantillonnage sélectionné devrait être justifié et précisé a priori.

2.6 Normes de bioéquivalence

Les normes de bioéquivalence à observer dans les études pharmacocinétiques comparatives sur les PAIO seront fondées sur la concentration maximale observée (Cmax) et la surface sous la courbe (SSC) pour les formes pharmaceutiques solides administrées par voie orale qui sont destinées à être libérées dans la circulation générale. Se reporter à la ligne directrice intitulée Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives : formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiquesnote de bas de page 3.

Les normes de bioéquivalence peuvent être appliquées à la SSC partielle (SSCpartielle) lorsqu'il a été démontré que le paramètre permet de caractériser l'absorption pulmonaire à partir de la pharmacocinétique de l'ingrédient actif et de la forme pharmaceutique.

2.7 Dispense de démonstration de bioéquivalence pour les autres concentrations

En général, des études pharmacocinétiques sont nécessaires pour toutes les concentrations dans une série de produits proposés. Cependant, les promoteurs peuvent avancer une justification scientifique à une dispense d'études comparatives in vivo pour les concentrations plus faibles, en se fondant notamment sur la forme pharmaceutique et la proportionnalité des paramètres d'évaluation des résultats in vitro comme la dose administrée et la répartition granulométrique aérodynamique, y compris la masse de particules fines et d'autres classes granulométriques (le cas échéant). Les excipients devraient être qualitativement les mêmes entre les concentrations, et les différences entre les proportions, le cas échéant, devraient être justifiées du point de vue scientifique. Enfin, l'incidence potentielle sur l'innocuité et l'efficacité du médicament proposé (par exemple, caractéristiques de dépôt et d'absorption dans les poumons) devrait être examinée.

3 Coordonnées

Bureau des sciences pharmaceutiques (BSP)
Direction des produits thérapeutiques
Direction générale des produits de santé et des aliments
Indice de l'adresse : 0201D
Santé Canada
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Courriel : hc.bps.enquiries.sc@canada.ca
Téléphone : 613 946-6829
Télécopieur : 613 941-0571

Glossaire

AMAP – Antagonise muscarinique à action prolongée.

BAAP – Bêta-2 agoniste à action prolongée.

Biodisponibilité – Vitesse et degré d'absorption d'un médicament dans la circulation générale.

Bioéquivalence – Forte similitude de la biodisponibilité de deux produits pharmaceutiques (de même forme galénique) provenant de la même dose molaire et qui sont peu susceptibles de produire des différences cliniques pertinentes en ce qui concerne les effets thérapeutiques, les effets indésirables ou les deux à la fois.

Bioéquivalent – Le produit à l'essai et le produit de référence sont dits bioéquivalents lorsqu'ils contiennent un ou des médicaments identiques et que, après comparaison dans le cadre d'une étude de biodisponibilité appropriée, ils répondent aux normes de vitesse et de degré d'absorption précisées dans la ligne directrice Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives : formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques.

CI – Corticostéroïde inhalé.

Cmax (concentration maximum observée) – Concentration maximale (ou pic de concentration) observée.

Étiquette – Inscriptions, mots ou marques accompagnant les drogues ou emballages (article 2 de la Loi sur les aliments et drogues).

Excipient – Tout ingrédient, à l'exclusion des substances médicamenteuses, incorporé dans une forme pharmaceutique en vue d'en améliorer la stabilité, l'utilité ou l'aspect ou d'en faciliter la préparation (par exemple, base, vecteur, enrobage, colorant, arôme, agent de conservation, stabilisant et véhicule).

Forme pharmaceutique – Ingrédient ou mélange d'ingrédients particuliers, c'est-à-dire de substances médicamenteuses et d'excipients en quantités précises, définissant un produit donné.

PAIO – Produit administré par inhalation orale.

SSC (surface sous la courbe) – Surface sous la courbe de concentration en fonction du temps. Le symbole SSC peut être qualifié par une durée précise (par exemple, 4 heures, ou SSC0-4h), le temps de la dernière concentration quantifiable (SSCT), l'infini (SSCI), ou par une SSC partielle (SSCpartielle).

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