Données relatives à la relation dose-effet à l'appui de l'enregistrement des médicaments ICH thème E4 : Ligne directrice à l'intention de l'industrie

1994-10-01

Données relatives à la relation dose-effet à l'appui de l'enregistrement des médicaments ICH thème E4

No de catalogue H42-2/67-4-1994F

Avant-propos

La présente ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Table des matières

1. Introduction

1.1 Utilité des données sur la relation dose-effet

Il importe de connaître les relations éventuelles entre la dose, la concentration sanguine d'un médicament et l'effet clinique (efficacité et effets indésirables) pour administrer les médicaments aux patients de façon sûre et efficace. De telles données peuvent faciliter la détermination d'une dose de départ adéquate, de la meilleure façon d'adapter la posologie aux besoins d'un patient donné et d'un seuil au-delà duquel toute augmentation de la dose aurait peu de chances de présenter quelque avantage additionnel ou provoquerait des effets secondaires inacceptables. On utilise les données sur les relations dose-concentration, concentration et/ou dose-effet pour rédiger les directives concernant la posologie et l'administration qui figurent sur l'étiquette des produits. En outre, la connaissance des relations dose-effet peut constituer une façon économique de favoriser le développement des médicaments à l'échelle mondiale en permettant à un grand nombre d'organismes de réglementation de prendre des décisions en matière d'approbation en se fondant sur une base de données commune.

Dans le passé, il est arrivé fréquemment que la dose recommandée au moment de la commercialisation initiale d'un médicament ait été jugée excessive par la suite (les doses atteignant le plateau de la courbe dose-effet pour l'effet recherché) et ait parfois occasionné des effets fâcheux (p. ex., hypokaliémie et autres troubles métaboliques chez des sujets recevant des diurétiques de type thiazidique contre l'hypertension). Les efforts déployés en vue d'établir la plus faible dose ayant un effet utile décelable ou la dose maximum au-delà de laquelle aucun effet bénéfique additionnel n'est observé ont contribué à corriger la situation. On ne dispose pas, cependant, de plans expérimentaux pratiques permettant de déterminer ces doses avec précision. En outre, les données récentes donnent à penser que les concepts de dose minimale efficace et de dose maximum utile ne tiennent pas suffisamment compte des différences entre les sujets et ne permettent pas de comparer tant les effets bénéfiques que les effets indésirables de diverses doses. Une dose donnée engendre toujours à la fois des effets bénéfiques et des effets indésirables, et aucune dose unique n'est forcément optimale pour tous les patients.

1.2 Utilisation des données sur la relation dose-effet dans la détermination des doses

Lors de la détermination de la dose de départ d'un médicament, il importe avant tout de connaître la forme et la position de la courbe dose-effet moyenne de la population (groupe), tant pour les effets bénéfiques que pour les effets indésirables. Le choix de la dose devrait essentiellement reposer sur ces données, ainsi que sur une évaluation de l'importance relative des effets bénéfiques et indésirables. Par exemple, une dose de départ relativement élevée (qui atteint ou presque le plateau de la courbe dose-effet de l'efficacité) pourrait être recommandée pour un médicament, lorsqu'on sait qu'il existe un large écart entre l'éventail des doses utiles et celui des doses indésirables, ou lorsque l'évolution rapide de la maladie exige une intervention rapide et efficace. Une dose de départ élevée pourrait n'être pas indiquée pour un médicament, si l'écart observé entre l'éventail des doses utiles et indésirables est faible. Dans ces circonstances, il pourrait être préférable de recommander comme dose de départ une faible dose ayant un effet clinique marqué chez au moins une fraction de la population de patients, en vue d'augmenter ensuite la dose tant que le médicament est bien toléré. D'autres facteurs pourraient en outre influer sur le choix de la dose de départ, notamment la variabilité potentielle, d'un sujet à l'autre, des effets pharmacodynamiques à une concentration sanguine donnée ou les différences pharmacocinétiques prévues entre les sujets, comme celles imputables à une cinétique non linéaire, au polymorphisme métabolique ou à un potentiel élevé d'interactions pharmacocinétiques entre les médicaments. Dans ces circonstances, les patients qui atteignent de plus fortes concentrations sanguines seraient mieux protégés par une plus faible dose de départ. Il est tout à fait possible qu'à partir des mêmes données, des médecins voire des organismes de réglementation différents ne fassent pas les mêmes choix en ce qui concerne la dose de départ adéquate, les paliers d'ajustement de la posologie et la dose maximum recommandée, parce que leur perception du rapport risque-avantage varie. Les données rigoureuses sur la relation dose-effet permettent de porter ce type de jugement.

La connaissance de la forme de la courbe dose-effet d'un sujet est des plus précieuse lorsqu'on veut adapter la posologie à un patient donné, après avoir observé sa réaction à la dose initiale; cette courbe diffère généralement de la courbe dose-effet moyenne de la population (groupe). Les plans expérimentaux qui permettent d'estimer les courbes dose-effet des sujets pourraient donc faciliter l'ajustement de la posologie, bien qu'on soit très peu familier avec ce type de plan expérimental et son analyse.

Lorsqu'on utilise les données relatives à la relation dose-effet, il importe de relever, dans la mesure du possible, les facteurs qui entraînent des différences pharmacocinétiques entre les individus, notamment les facteurs démographiques (p. ex., l'âge, le sexe, la race), d'autres maladies (comme l'insuffisance hépatique ou rénale), le régime alimentaire, les traitements parallèles ou les caractéristiques individuelles (comme le poids, l'habitus, la prise d'autres médicaments, les différences métaboliques).

1.3 Utilisation des données sur la relation concentration-effet

Lorsqu'il est possible d'administrer un médicament de façon sûre et efficace qu'en surveillant sa concentration sanguine, l'importance des données relatives à la relation concentration-effet est évidente. En d'autres circonstances, il n'est souvent pas indispensable d'établir la relation concentration-effet, mais ces données peuvent être utiles si l'on veut: 1) évaluer l'ampleur des répercussions cliniques des différences pharmacocinétiques, comme celles qui sont attribuables aux interactions entre le médicament et une maladie (p. ex., l'insuffisance rénale), et aux interactions médicamenteuses; ou 2) évaluer les effets du comportement pharmacocinétique différent des nouvelles formes pharmaceutiques (p. ex., les formulations à libération lente) ou des nouveaux schémas posologiques, sans qu'il soit nécessaire de recueillir d'autres données cliniques, lorsqu'une telle évaluation est autorisée par les règlements régionaux. Les études prospectives randomisées de la relation concentration-effet sont particulièrement importantes lorsqu'on veut définir des «fenêtres» thérapeutiques de surveillance de la concentration, mais elles sont également utiles lorsqu'il existe de grandes différences entre les patients sur le plan pharmacocinétique. Dans ce cas, il est possible, en principe, de déterminer la relation concentration-effet dans une étude prospective, en ayant recours à un moins grand nombre de sujets que dans une étude conventionnelle de la relation dose-effet. Il convient de noter que la collecte de données sur la relation concentration-effet ne signifie pas pour autant que la surveillance thérapeutique de la concentration sanguine du médicament sera nécessaire à l'administration adéquate du médicament. Les relations concentration-effet peuvent être traduites en données sur la relation dose-effet. De même, si l'on connaît la relation entre la concentration et l'effet observé (p. ex., un effet pharmacologique bénéfique ou indésirable), on peut adapter la posologie à la réaction du patient, sans procéder à d'autres mesures de la concentration sanguine. Les données sur la relation concentration-effet peuvent également faciliter le choix des doses (en fonction de l'éventail de concentrations qu'ils permettent d'atteindre) qui seront le mieux en mesure d'entraîner une réponse satisfaisante.

1.4 Problèmes entourant les plans expérimentaux fondés sur un ajustement de la posologie

Pour démontrer l'efficacité d'un médicament, on a souvent recours à des plans expérimentaux fondés sur un ajustement de la posologie jusqu'à l'obtention d'un résultat donné sur le plan de l'efficacité ou de l'innocuité. En l'absence d'analyse approfondie, ce type de plan expérimental fournit généralement fort peu de renseignements sur les relations dose-effet. Dans un grand nombre d'études, on observe souvent une amélioration spontanée de l'état du patient au fil du temps, qu'il est difficile de distinguer d'une réponse amplifiée à des doses plus fortes ou à des doses cumulées de médicament. C'est pourquoi on sera tenté de choisir, comme dose recommandée, la plus forte dose utilisée dans ces études à avoir été raisonnablement bien tolérée. Dans le passé, une telle démarche s'est souvent soldée par le choix d'une dose nettement plus forte que celle qui était vraiment nécessaire et, par conséquent, par une amplification des effets indésirables (p. ex., aux diurétiques à forte dose administrés contre l'hypertension). Dans certains cas, en particulier lorsqu'une réponse rapide est essentielle, il est acceptable de privilégier une démarche fondée sur un ajustement de la posologie jusqu'à la plus haute dose tolérable, parce qu'elle exige souvent un nombre minimal de patients. Ainsi, au moment de la commercialisation initiale de la zidovudine (AZT) pour le traitement des personnes atteintes du SIDA, les doses recommandées avaient été établies dans le cadre d'essais à forte dose; les études ultérieures ont montré que des doses plus faibles étaient tout aussi efficaces et beaucoup mieux tolérées. Le souci de commercialiser dans les plus brefs délais le premier traitement efficace contre le VIH justifiait l'absence de données sur la relation dose-effet lors de l'approbation du produit (conditionnelle à la collecte de données complémentaires après la mise en marché). Cette démarche est toutefois déconseillée dans les cas moins urgents.

1.5 Interactions entre la relation dose-effet et la variable temps

La détermination de la dose unitaire est souvent indissociable de la fréquence à laquelle cette dose est administrée. En général, lorsque l'intervalle entre les administrations est long comparativement à la demi-vie du médicament, ce sont les données pharmacodynamiques qui doivent guider la détermination de l'intervalle entre les administrations. On pourrait, par exemple, comparer un schéma posologique dans lequel l'intervalle entre les administrations est long à un autre schéma plus fractionné utilisant la même dose, de façon à évaluer, lorsque c'est possible, la persistance de l'effet désiré pendant tout l'intervalle entre les administrations et les effets indésirables liés aux taux sanguins maximum. À l'intérieur d'un unique intervalle entre les administrations, les relations dose-effet à la concentration sanguine maximum et à diverses concentrations peuvent varier, et la relation pourrait être fonction de l'intervalle choisi entre les administrations.

Les études portant sur la relation dose-effet devraient tenir compte de la variable temps de diverses autres façons. La période pendant laquelle on administre une dose donnée devrait être suffisamment longue pour permettre d'obtenir le plein effet, que le délai soit attribuable à des facteurs pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques. La relation dose-effet peut également varier selon que le médicament est administré le matin ou le soir. Dans la même veine, il arrive que la relation dose-effet ne soit pas la même lors des doses de départ que pendant la période d'entretien ultérieure. L'effet pourrait en outre être lié à la dose cumulée plutôt qu'à la dose quotidienne, à la durée de l'administration (p. ex., tachyphylaxie, tolérance ou hystérésis) ou aux rapports entre la prise du médicament et les repas.

2. Collecte de données sur la relation dose-effet

2.1 L'évaluation de la relation dose-effet devrait faire partie intégrante de la mise au point des médicaments

L'évaluation de la relation dose-effet devrait faire partie intégrante de la mise au point des médicaments et les études dans ce domaine devraient être étroitement liées à la détermination de l'innocuité et de l'efficacité du médicament. Lorsque la collecte de données sur la relation dose-effet est intégrée au processus de mise au point des médicaments, elle peut être accomplie sans occasionner de retard, moyennant un léger effort supplémentaire, alors qu'il en va tout autrement lorsque cette étape n'a pas été prévue.

2.2 Essai portant sur des maladies potentiellement mortelles

Dans certains champs thérapeutiques, différents comportements en matière de traitement et de recherche ont évolué; ces changements ont une incidence sur le type d'études généralement réalisées. Les études dose-effet en groupes parallèles avec placebo ou les études fondées sur l'ajustement de la posologie contrôlées contre placebo (plans expérimentaux très efficaces généralement utilisés dans les études sur l'angine, la dépression, l'hypertension, etc.) seraient inacceptables pour l'étude de certains états pathologiques, telles que les infections potentiellement mortelles ou les tumeurs pouvant être guéries, du moins s'il existait des traitements efficaces connus. En outre, étant donné qu'une toxicité considérable pourrait être acceptée dans le traitement de ces affections, on choisit généralement des doses relativement fortes afin d'obtenir rapidement l'effet bénéfique optimal. Dans un tel contexte, les doses recommandées risquent de priver certains patients des effets bénéfiques potentiels du traitement, parce que la toxicité du médicament les aura incités à y mettre fin. En revanche, l'emploi de faibles doses, éventuellement inférieures au seuil d'efficacité, ou l'ajustement de la posologie jusqu'à l'atteinte de l'effet désiré peuvent également être inacceptables, puisque, dans ce cas, l'échec initial signifie parfois qu'on a laissé passer une possibilité de guérison qui ne se présentera plus.

Néanmoins, même lorsqu'ils sont confrontés à des maladies potentiellement mortelles, les chercheurs devraient toujours évaluer les avantages et les inconvénients des divers schémas posologiques et se demander quelle est la meilleure façon de déterminer la dose, l'intervalle entre les administrations et les paliers d'augmentation progressive de la dose. Même lorsque le médicament est indiqué pour traiter des maladies potentiellement mortelles, il ne faut pas forcément privilégier la plus haute dose tolérée ni la dose qui produit l'effet le plus marqué sur un marqueur de substitution. Lorsque l'essai porte sur une dose unique, les données relatives à la concentration sanguine qui, pour des raisons pharmacocinétiques, feront toujours ressortir des différences considérables entre les sujets, peuvent rétrospectivement donner des renseignements sur la relation concentration-effet.

Les essais sur le terrain de grande envergure (p. ex., ceux qui sont réalisés auprès de sujets ayant subi un infarctus du myocarde) ont généralement porté seulement sur une dose unique, parce qu'ils devaient être menés auprès de vastes échantillons. Au moment de la conception d'un essai sur le terrain, on ne devrait pas négliger les avantages éventuels des études portant sur plus d'une dose. Dans certains cas, il sera peut-être possible de simplifier l'étude en recueillant un moins grand nombre de données sur chaque patient, ce qui permettrait d'administrer plusieurs doses à un plus grand nombre de sujets sans augmentation marquée des coûts.

2.3 Considérations d'ordre réglementaire qui entrent en jeu lorsque les données sur la relation dose-effet laissent à désirer

Même les plans bien préparés ne permettent pas toujours d'atteindre le but visé. Il est possible que dans une étude de la relation dose-effet par ailleurs bien conçue, on ait utilisé des doses trop fortes ou trop rapprochées, de sorte qu'elles semblaient toutes équivalentes (bien que supérieures au placebo). Dans ce cas, il se peut que la plus faible dose étudiée soit encore plus forte que celle qui serait nécessaire pour obtenir l'effet maximum du médicament. Il peut néanmoins sembler raisonnable de commercialiser le produit à l'une des doses étudiées si l'on parvient à obtenir un équilibre acceptable outre les effets indésirables et les effets bénéfiques. De toute évidence, la décision est facilitée si le médicament a une valeur particulière, mais même si tel n'est pas le cas, on pourrait réaliser des essais plus approfondis à cet égard après la commercialisation du médicament à la lumière des études qui ont permis de définir partiellement l'éventail des doses adéquates. Dans la même veine, s'il est vrai que la collecte de données sur la relation dose-effet devrait constituer l'un des objectifs de tout programme de développement, il pourrait être indiqué d'approuver un médicament sur la foi de données recueillies dans des études portant sur une dose unique fixe ou un éventail défini de doses (mais en l'absence de données valides sur la relation dose-effet), lorsqu'il y a tout lieu de croire que le nouveau médicament permettra de traiter ou de prévenir une maladie grave.

2.4 Recherche des données relatives à la relation dose-effet dans l'ensemble de la base de données

En plus de tenter de recueillir des données concernant la relation dose-effet dans le cadre d'études spécialement conçues à cette fin, on devrait examiner attentivement l'ensemble de la base de données, à la recherche d'éventuelles manifestations de cette relation. Il convient, évidemment, d'évaluer les limites imposées par certains plans expérimentaux. Ainsi, dans bon nombre d'études, on augmente progressivement la posologie pour des raisons de sécurité. Étant donné que la plupart des effets secondaires des médicaments surviennent tôt et peuvent disparaître lorsque le traitement est maintenu, on risque d'observer un taux faussement élevé d'effets indésirables aux plus faibles doses. Dans la même veine, lorsqu'on ajuste la posologie jusqu'à l'obtention de l'effet désiré, les patients qui répondent relativement peu au médicament sont plus exposés à recevoir la dose la plus forte, ce qui nous donne une courbe dose-effet ayant apparemment, mais trompeusement, la forme d'un «U» inversé. En dépit de ces limites, on devrait évaluer les données cliniques de toutes sources afin de repérer les effets des covariables liées à la dose; on utilisera pour ce faire des approches multifactorielles ou autres, même si les analyses permettent tout au plus de formuler des hypothèses et non de tirer des conclusions définitives. Ainsi, une corrélation inverse entre l'effet et le poids ou la clairance de la créatinine pourraient refléter un lien dissimulé avec la dose. Si l'on a recours à des épreuves de sélection pharmacocinétiques (obtention d'un petit nombre de mesures reflétant l'état stationnaire de la concentration sanguine d'un médicament chez la majorité des patients des essais de phases II et III) ou à d'autres méthodes pour déterminer les concentrations sanguines de médicament au cours des essais, il est possible d'observer une corrélation entre les effets (désirables ou indésirables) et la concentration sanguine. Cette corrélation peut, à elle seule, démontrer de façon probante l'influence de la concentration ou faire ressortir la nécessité d'études complémentaires.

3. Plans expérimentaux visant à évaluer la relation Dose-effet

3.1 Considérations générales

Le choix du plan expérimental et la sélection des sujets en vue des études dose-effet dépendront de la phase de développement du médicament, de l'indication thérapeutique à l'étude et de la gravité de la maladie dans le groupe de patients visés. Ainsi, en l'absence de traitement curatif adéquat pour des affections graves ou potentiellement mortelles et dont l'évolution est irréversible, il peut être inacceptable, sur le plan éthique, de mener des essais à des doses inférieures à la dose maximale tolérée. Il est généralement possible d'atteindre les objectifs de l'étude en faisant appel à une population homogène de patients, chaque traitement étant administré à de petits groupes de sujets. En revanche, les essais menés auprès de populations plus vastes et plus diversifiées permettent de déceler les effets potentiellement importants des covariables.

En général, la meilleure façon d'obtenir des données utiles sur la relation dose-effet consiste à mener des essais visant expressément à comparer plusieurs doses. Une comparaison des résultats de deux essais comparatifs ou plus, à dose unique fixe, peut parfois être riche de renseignements, notamment si les groupes témoins étaient semblables. Toutefois, même dans ce cas, une telle démarche est généralement insatisfaisante en raison des différences nombreuses entre les études observées lors d'essais distincts. Il est en outre possible, dans certains cas, d'établir rétrospectivement les relations concentration sanguine-effet, à partir des concentrations variables atteintes dans un essai à dose fixe. Bien que ces analyses risquent d'être faussées par la gravité de la maladie ou d'autres facteurs liés au patient, les données obtenues peuvent être utiles et guider les essais ultérieurs. La réalisation d'études sur la relation dose-effet, dès le début du développement clinique d'un médicament, peut contribuer à réduire le nombre d'échecs à la phase III, accélérer le processus de développement des médicaments et économiser les ressources qui y sont consacrées.

On peut utiliser les données pharmacocinétiques pour déterminer les doses permettant d'obtenir un éventail satisfaisant de valeurs concentration atteinte-effet et diminuer ou éliminer le chevauchement entre les concentrations atteintes dans les études dose-effet. Pour les médicaments ayant une grande variabilité pharmacocinétique, on pourrait choisir un plus vaste éventail de doses. On pourrait également adapter la posologie à chaque groupe, en procédant à des ajustements pour tenir compte des covariables pharmacocinétiques (par exemple, correction en fonction du poids, de la masse maigre de l'organisme ou de la fonction rénale) ou encore réaliser un essai comparatif portant sur la concentration.

Sur le plan pratique, on peut recueillir plus facilement des données valides sur la relation dose-effet lorsque l'effet est mesuré au moyen d'une variable continue ou nominale, apparaît relativement tôt après le début du traitement et disparaît dès que ce dernier est interrompu (p. ex., effet sur la tension artérielle, analgésie, bronchodilatation). Dans ce cas, on peut avoir recours à une plus vaste gamme de plans expérimentaux, et des essais simples et d'envergure relativement restreinte peuvent fournir des renseignements utiles. Ainsi, lorsqu'ils sont réalisés et analysés convenablement (analyse quantitative permettant de modéliser et d'estimer les relations dose-effet de la population et du sujet), les plans expérimentaux contrôlés contre placebo, fondés sur l'ajustement de la posologie chez un sujet donné - courants dans de nombreuses études aux premiers stades de développement des médicaments - peuvent guider la conception d'études parallèles plus définitives à dose fixe sur la relation dose-effet ou peuvent eux-mêmes donner des résultats définitifs.

Au contraire, lorsque le résultat étudié ou l'effet indésirable est tardif, persistant ou irréversible (p. ex., prévention de l'accident vasculaire cérébral ou de la crise cardiaque, prévention de l'asthme, traitements de l'arthrite agissant lentement, survie au cancer, traitement de la dépression), il est généralement impossible d'évaluer l'effet tout en augmentant la dose, et une étude parallèle de la relation dose-effet est habituellement nécessaire. L'étude de la relation dose-effet en groupes parallèles réduit en outre le risque de ne pas reconnaître une dose efficace en raison d'une courbe en forme de «U» inversé (de parapluie ou de cloche), observée lorsque les plus fortes doses sont moins efficaces que les plus faibles; ce phénomène peut survenir quand, par exemple, on utilise conjointement des agonistes-antagonistes mixtes.

Les essais visant à évaluer la relation dose-effet ou concentration-effet devraient être bien contrôlés, être randomisés et réalisés à l'insu (à moins que l'insu ne soit pas nécessaire ou soit impossible) afin d'assurer la comparabilité des groupes de traitement et de réduire le risque potentiel de biais imputable au patient, au chercheur et à l'analyste; ils devraient aussi avoir une envergure suffisante.

Il importe de choisir le plus vaste éventail de doses possible, compte tenu des impératifs de commodité et de sécurité du patient, en vue de déceler les différences cliniquement significatives. Cela s'avère particulièrement important lorsqu'on ne dispose pas de résultats pharmacologiques ou d'autres résultats substitutifs plausibles qui permettraient de guider la détermination de la dose initiale.

3.2 Plans expérimentaux particuliers

On peut avoir recours à un certain nombre de plans expérimentaux particuliers pour évaluer la relation dose-effet. Les mêmes plans peuvent également permettre de mesurer les relations concentration-effet. Nous passons ci-après en revue un certain nombre d'entre eux, qui se sont avérés utiles pour obtenir des données valables sur la relation dose-effet. Cette liste ne prétend toutefois pas être exhaustive. Certains plans expérimentaux décrits ci-dessous ont davantage fait leurs preuves que d'autres, mais tous méritent d'être pris en considération. Ces plans expérimentaux peuvent être appliqués à l'étude des résultats cliniques établis ou de résultats substitutifs.

3.2.1 Étude dose-effet en groupes parallèles

La répartition aléatoire des sujets dans plusieurs groupes à dose fixe (étude dose-effet randomisée en groupes parallèles) constitue un procédé simple qui a été fréquemment utilisé avec beaucoup de succès. La dose fixe est la dose finale ou dose d'entretien; on peut soit administrer la dose immédiatement au patient, soit l'atteindre par augmentation progressive (ajustement «forcé» de la posologie, selon un certain calendrier), si cela semble moins dangereux. D'une façon ou d'une autre, la dose finale doit être administrée pendant une période suffisante pour permettre une comparaison des relations dose-effet. Bien qu'il soit souhaitable d'inclure dans ce type d'essai un groupe recevant un placebo, ce n'est théoriquement pas toujours nécessaire; une pente positive, même en l'absence de groupe recevant un placebo, indique que le médicament a produit un effet. Toutefois, pour mesurer en valeur absolue l'ampleur de l'effet du médicament, il est généralement nécessaire d'avoir recours à un placebo ou à une substance de référence ayant un effet très limité sur le résultat recherché. En outre, étant donné qu'une différence entre le groupe recevant le médicament et celui recevant le placebo témoigne de façon non équivoque de l'efficacité du médicament, l'inclusion de ce dernier groupe permet de sauver partiellement de l'échec une étude où toutes les doses utilisées étaient trop élevées et où, par conséquent, la pente dose-effet était inexistante, en démontrant que toutes les doses avaient une efficacité supérieure à celle du placebo. En principe, il n'est pas nécessaire que les comparaisons de doses par paire permettent de détecter une différence statistiquement significative, s'il est possible de mettre en évidence, à partir de toutes les données, une tendance statistiquement significative (pente à la hausse) d'une dose à l'autre. Il faudrait toutefois démontrer que la ou les plus faible(s) dose(s) testée(s) a(ont) un effet statistiquement significatif et cliniquement utile, avant d'en recommander l'emploi.

Les études dose-effet en groupes parallèles permettent d'obtenir la relation dose-effet moyenne d'un groupe (d'une population), mais pas la distribution ni la forme des courbes dose-effet d'un sujet.

Il arrive trop souvent qu'on découvre, à la fin d'une étude dose-effet en groupes parallèles, que toutes les doses étaient trop élevées (atteignant le plateau de la courbe dose-effet) ou trop faibles. Une analyse intérimaire expressément intégrée au plan expérimental (ou un autre plan prévoyant plusieurs étapes) pourrait permettre de déceler ce problème et d'étudier un éventail de doses adéquat.

Comme dans tout essai contrôlé contre placebo, il peut également être utile d'inclure une dose ou plus d'une substance de référence active. En ayant recours à la fois à un groupe recevant un placebo et à un groupe recevant une substance de référence active, on peut évaluer la «sensibilité de l'essai», ce qui permet de déterminer si c'est le médicament ou l'étude qui est «inefficace» (nulle, non concluante). Une comparaison des courbes dose-effet du médicament à l'étude et de la substance de référence, plan expérimental encore peu courant, peut également constituer une méthode plus valide et plus instructive de comparaison de l'efficacité et de l'innocuité d'un produit qu'une simple comparaison entre les doses uniques des deux agents.

L'essai factoriel constitue une variante particulière de l'étude dose-effet en groupes parallèles; on peut envisager d'y avoir recours pour évaluer des traitements associés. Un tel procédé est particulièrement indiqué lorsqu'on souhaite que les deux agents influent sur la même variable (par exemple, un diurétique et un autre antihypertenseur) ou lorsqu'un médicament est utilisé pour atténuer les effets secondaires d'un autre médicament. Ces études peuvent démontrer l'efficacité du produit (dont sont responsables chacune de ses composantes) et fournir, en outre, des données posologiques concernant les médicaments, utilisés seuls et en association.

Un essai factoriel repose sur un plan expérimental à dose fixe en groupes parallèles, dans le cadre duquel on utilise un éventail de doses de chacun des médicaments et certaines voire toutes les combinaisons de ces doses. Il n'est pas nécessaire que la taille de l'échantillon soit suffisamment importante pour permettre de distinguer les cellules les unes des autres dans les comparaisons par paire, car toutes les données peuvent servir à établir les relations dose-effet pour les agents administrés seuls et pour les combinaisons, c.-à-d. la surface de la courbe dose-effet. Ces essais peuvent donc avoir une envergure moyenne. Les doses et les combinaisons dont on pourrait autoriser la commercialisation ne devraient pas se limiter aux seules doses étudiées, mais plutôt inclure des doses et des combinaisons intermédiaires entre celles étudiées. Il arrive que dans certains cas on ne puisse se fier entièrement à l'analyse de la surface de la courbe dose-effet pour établir la ou les dose(s). À l'extrémité inférieure de l'éventail des doses, si les doses utilisées sont inférieures aux doses reconnues efficaces des agents utilisés seuls, il importerait généralement d'avoir des preuves suffisantes qu'elles pourraient être distinguées du placebo dans une comparaison par paire. Pour atteindre cet objectif dans un essai factoriel, on pourrait notamment faire en sorte que le groupe recevant la combinaison à la plus faible dose et celui recevant le placebo soient relativement plus gros que les autres groupes; on pourrait également étudier de façon distincte la combinaison à faibles doses. Par ailleurs, à l'extrémité supérieure de l'éventail des doses, il sera peut-être nécessaire de confirmer la contribution de chacune des composantes à l'effet global.

3.2.2 Étude croisée de la relation dose-effet

Une étude randomisée multiple en plan croisé de différentes doses peut être instructive si: l'effet du médicament se manifeste rapidement; les patients retournent rapidement à l'état basal après interruption du traitement; les effets ne sont pas irréversibles (guérison, mort); et la maladie des patients est raisonnablement stable. Un tel plan expérimental présente toutefois les lacunes potentielles de toutes les études croisées. On risque d'être confronté à des problèmes d'analyse si les interruptions de traitement sont nombreuses; la durée de l'étude risque d'être passablement longue pour un patient; un doute persiste souvent en ce qui concerne les effets différés (les périodes de traitement plus longues peuvent atténuer ce problème), la comparabilité des données de référence après la première période et les interactions par période de traitement. Il est possible de réduire la durée de l'essai en ayant recours à des plans qui permettent de ne pas administrer la totalité des doses à tous les patients, par exemple, les blocs incomplets équilibrés.

Les avantages de ce plan expérimental sont les suivants : chaque sujet reçoit plusieurs doses différentes, ce qui permet d'évaluer à la fois la distribution de la courbe dose-effet de chaque sujet et la courbe moyenne de la population; il faut donc un moins grand nombre de patients que pour les essais en groupes parallèles. En outre, contrairement à ce qui se produit dans les plans fondés sur un ajustement de la posologie, les variables «dose» et «temps» ne sont pas confondues et l'on est plus en mesure d'évaluer les effets différés.

3.2.3 Ajustement forcé de la posologie

Ce type d'essai, au cours duquel tous les patients reçoivent une série de doses croissantes, s'inspire du même concept et impose les mêmes limites que l'étude dose-effet randomisée multiple croisée, sauf que l'ordre des doses est croissant et non déterminé au hasard. Si la majorité des patients reçoivent toutes les doses et si l'étude est contrôlée au moyen d'un groupe parallèle recevant un placebo, l'ajustement forcé de la posologie permet de faire une série de comparaisons entre tout un groupe de sujets tirés au hasard qui reçoivent plusieurs doses de médicament et un groupe parallèle recevant un placebo, tout comme l'essai en groupes parallèles à dose fixe. La principale lacune de ce type d'étude est le fait qu'elle ne permet pas, à elle seule, de distinguer l'effet attribuable à l'augmentation de la dose de celui attribuable à la durée du traitement ou de doses cumulées de médicament. Une telle approche n'est donc pas indiquée lorsque l'effet est différé, à moins que la durée du traitement à chaque dose ne soit prolongée. Même dans les cas où l'on sait (d'autres sources) que l'effet n'est différé que pendant une courte période, ce type d'essai fournit peu de données sur les effets indésirables qui, bien souvent, sont liés au temps. Une tendance à l'amélioration spontanée, qui est un phénomène assez courant, sera mise en évidence par le groupe recevant un placebo, mais cela pose aussi un problème dans ce type d'essai, car il est possible que les plus fortes doses n'aient guère la possibilité de montrer une amplification de l'effet dans le temps. Ce plan expérimental permet de faire une première approximation raisonnable à la fois de la relation dose-effet moyenne de la population et de la distribution de la relation dose-effet de chaque sujet, si l'effet cumulé (assujetti au temps) du médicament est minimal et si le nombre d'interruptions de traitement n'est pas excessif. Comparativement à une étude dose-effet en groupes parallèles, ce type de plan expérimental peut exiger un moins grand nombre de patients et, si l'on prolonge la durée de l'étude, il peut être utilisé pour évaluer un vaste éventail de doses; il constitue donc un plan d'étude préliminaire acceptable. Lorsqu'il comporte un groupe recevant un placebo, ce type d'essai fournit des preuves satisfaisantes de l'efficacité du traitement et peut être particulièrement utile dans la détermination des doses pour une étude dose-effet en groupes parallèles.

3.2.4 Ajustement facultatif de la posologie (ajustement de la posologie jusqu'à un résultat donné, contrôlé contre placebo)

Dans ce type d'essai, on ajuste la posologie administrée au patient jusqu'à l'apparition d'un effet favorable ou défavorable bien caractérisé, défini selon des règles de dosage figurant dans le protocole. Cette approche est particulièrement indiquée lorsque l'effet survient relativement rapidement et n'est pas un incident irréversible, comme un accident vasculaire cérébral ou la mort. Une analyse grossière de ce type d'essai, par exemple, une comparaison des effets dans les sous-groupes de patients dont la dose a été augmentée jusqu'à un seuil variable, donne souvent une courbe en «U» inversé trompeuse, étant donné que seulement les mauvais répondeurs recevront la plus haute dose. Toutefois, des analyses statistiques plus complexes qui corrigent ce problème en modélisant et en estimant les relations dose-effet de la population et du sujet semblent permettre d'obtenir des données valables sur la relation dose-effet. Un tel procédé a encore rarement été utilisé pour obtenir ces données. Il importe, dans ce type d'essai, de prévoir un groupe parallèle recevant un placebo, qui permet d'ajuster les données pour tenir compte des changements spontanés, des attentes des chercheurs, etc. Tout comme les autres essais dans lesquels plusieurs doses sont administrées au même patient, ce type d'étude permet d'avoir recours à un moins grand nombre de patients qu'une étude à dose fixe en groupes parallèles ayant une puissance statistique analogue et permet d'obtenir à la fois des données sur la relation dose-effet moyenne dans la population et sur la relation dose-effet chez un sujet. Avec un tel plan expérimental, on risque toutefois de confondre les effets imputables au temps et ceux qui sont attribuables à la dose et l'on rencontrerait sans doute des problèmes particuliers pour établir la relation entre les effets indésirables et la dose. Tout comme l'ajustement forcé de la dose, ce plan expérimental permet d'étudier un vaste éventail de doses et d'obtenir de bonnes preuves de l'efficacité si l'on y joint un groupe parallèle recevant un placebo. Il serait peut-être aussi particulièrement utile dans une étude préliminaire servant à guider le choix des doses qui seront utilisées dans une étude dose-effet définitive en groupes parallèles.

4. Conseils et avis

  1. Il est bon d'obtenir des données sur la relation dose-effet pour tous les nouveaux produits chimiques mis sur le marché. Ces données devraient être recueillies au moyen de plans expérimentaux solides et reposant sur des données scientifiques; une gamme de plans expérimentaux différents permettent d'obtenir des données valables. Ces études doivent être bien contrôlées et faire appel à des approches reconnues pour minimiser les biais. En plus de mener des études dose-effet en bonne et due forme, les promoteurs de products doivent passer en revue toute la base de données à la recherche d'éventuelles données sur la relation dose-effet.
  2. Le promoteur devrait utiliser les renseignements obtenus au moyen d'études ciblées et d'analyses de l'ensemble de la base de données en vue de:
    1. Déterminer une dose de départ raisonnable et, idéalement, des ajustements précis (à moins d'être fermement convaincu qu'aucun ajustement n'est nécessaire) en fonction de la taille, du sexe, de l'âge, des maladies et des traitements concomitants, à la lumière des connaissances dont on dispose relativement à la variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique du produit. Selon les circonstances (nature de la maladie, toxicité du médicament) la dose de départ peut être une faible dose ayant un certain effet utile ou encore la dose de plein effet ou une dose approchant de celle-ci.
    2. Déterminer des paliers raisonnables d'ajustement de la dose en fonction de l'effet ainsi que l'intervalle entre les doses, en procédant, encore une fois, à des ajustements selon les caractéristiques du patient. La détermination de ces paliers serait fondée sur la forme habituelle de la courbe dose-effet du sujet (tant pour les effets désirables que pour les effets indésirables), si les données dose-effet individuelles étaient disponibles, ou, en l'absence de ces données, sur la forme de la courbe dose-effet moyenne de la population (groupe), ainsi que sur le temps requis pour détecter un changement de ces effets. Il convient de noter qu'on dispose, pour l'instant, de méthodes plus éprouvées pour déterminer la relation dose-effet moyenne de la population (groupe) que pour déterminer la relation dose-effet d'un sujet.
    3. Déterminer une dose ou un effet (désirable ou indésirable), au-delà de laquelle (ou duquel) on ne tentera généralement pas de procéder à d'autres ajustements, soit parce qu'ils ne présenteraient aucun avantage additionnel, soit parce qu'ils entraîneraient une augmentation des effets indésirables.
  3. On sera bien avisé de réaliser les études d'évaluation des gammes de doses ou les études concentration-effet dès le début du développement d'un produit ainsi qu'aux étapes ultérieures, afin d'éviter les échecs d'études à la phase III ou la constitution d'une base de données qui fait état, dans une large mesure, de l'administration de doses inefficaces ou excessives. Le résultat recherché de l'étude peut varier selon le stade de développement du médicament; ainsi, dans l'étude d'un médicament contre l'insuffisance cardiaque, on pourra avoir recours au début à un résultat pharmacodynamique (p. ex., le débit cardiaque, la pression artérielle), à un résultat intermédiaire par la suite (p. ex., tolérance à l'effort, symptômes) et à un résultat final comme la mortalité ou la morbidité irréversible (survie, nouvel infarctus) pour l'évaluation finale. On devrait s'attendre à ce que la relation dose-effet soit différente pour chacun de ces résultats. Bien sûr, le choix du résultat qui doit être étudié en vue d'obtenir l'autorisation de commercialiser le produit dépendra de la situation.
  4. Un certain nombre de plans expérimentaux permettent de recueillir des données sur la relation dose-effet moyenne de la population. L'un d'entre eux est largement utilisé, instructif et acceptable. Il s'agit de l'étude dose-effet randomisée en groupes parallèles, qui utilise trois doses ou plus, dont l'une peut être nulle (placebo). Si les doses sont choisies avec discernement, ce type d'essai permet de définir la relation entre la dose ou la concentration de médicament et les effets bénéfiques ou indésirables.

    On doit avoir recours à plusieurs doses différentes, au moins deux en plus du placebo, mais il est généralement préférable de ne pas se contenter du nombre minimal requis. L'utilisation d'une dose unique de médicament contre un placebo permet de rejeter ou d'accepter l'hypothèse nulle - aucune différence entre le médicament et le placebo - mais elle ne permet pas de définir la relation dose-effet. De même, bien qu'il soit possible d'établir une relation linéaire à partir de l'effet de deux doses actives (sans placebo), une telle approximation n'est généralement pas suffisamment instructive. Les plans expérimentaux devraient généralement s'attacher à la fonction dose-effet, plutôt qu'aux comparaisons individuelles par paire. Si une caractéristique particulière de la courbe présente un intérêt, p. ex., si une faible dose donnée est utile, cette question devrait faire l'objet d'une étude distincte.
  5. Les données sur la relation dose-effet, tant en regard des effets bénéfiques que des effets indésirables, peuvent fournir des renseignements qui permettent l'autorisation d'un éventail de doses comportant un rapport risque-avantage satisfaisant. Une étude dose-effet bien contrôlée peut également servir à prouver l'efficacité d'un produit.
  6. Les organismes de réglementation et les responsables de la mise au point des médicaments devraient être ouverts aux approches nouvelles et à l'analyse exploratoire, raisonnée et bien documentée des données figurant dans les bases de données actuelles ou futures, à la recherche de données sur la relation dose-effet. Les organismes devraient aussi être prêts à utiliser diverses méthodes statistiques et pharmacométriques, comme les méthodes bayésienne et démographique, la modélisation et les approches pharmacocinétiques-pharmacodynamiques. Si utiles soient-elles, ces approches ne sauraient toutefois remplacer les études cliniques, prospectives, randomisées à doses multiples. L'analyse explicative a posteriori des données, fondée sur la recherche de données dose-effet dans des bases de données créées à d'autres fins, permettra souvent de formuler de nouvelles hypothèses, mais ne permettra que rarement de procéder à une évaluation définitive des relations dose-effet.

    Une gamme de méthodes d'analyse des données, notamment les analyses rétrospectives de type démographique, de plus en plus utilisées, et les plans expérimentaux nouveaux (comme les plans séquentiels) peuvent aider à définir la relation dose-effet. Les essais à dose fixe peuvent, par exemple, être réanalysés en tant que continuum de doses, si les doses sont recalculées en mg/kg, ou ajustées pour tenir compte de la fonction rénale, de la masse maigre de l'organisme, etc. De la même façon, les concentrations sanguines mesurées au cours d'une étude dose-effet peuvent permettre d'estimer les relations concentration-effet. On pourrait ajuster la posologie en fonction de données fiables ayant trait à l'observance des prescriptions thérapeutiques. Quelle que soit la démarche adoptée, on ne doit pas oublier les variables confusionnelles, p. ex., la présence d'un facteur qui influe à la fois sur la dose recalculée et l'effet, ou sur la concentration sanguine et l'effet, l'observance des prescriptions et l'effet, etc.
  7. On devrait examiner les données sur la relation dose-effet afin de repérer les différences éventuelles entre les sous-ensembles, en fonction des caractéristiques démographiques, comme l'âge, le sexe ou la race. Pour ce faire, il importe de savoir s'il existe des différences pharmacocinétiques entre les groupes, qui seraient attribuables, p. ex., à des différences métaboliques, des différences d'habitus ou de composition, etc.
  8. Les décisions en matière d'approbation des médicaments sont prises à la lumière de l'ensemble des données relatives à un médicament donné. Bien qu'il importe d'avoir accès à des données sur la relation dose-effet, il pourrait être acceptable, selon la nature et l'importance de l'efficacité mise en évidence, que la base de données présente des lacunes, qui seront comblées par les études complémentaires réalisées après l'approbation. Par conséquent, si la collecte de données instructives sur la relation dose-effet est requise - comme la collecte de données relatives à la réponse de certains groupes particuliers, à l'utilisation prolongée du médicament, aux interactions médicamenteuses et aux interactions médicament-maladie - elle pourrait être remise à plus tard en présence d'un bienfait thérapeutique considérable ou d'un besoin pressant ou encore d'un degré de toxicité très faible.
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