Ligne directrice - Rapports de mises à jour périodiques sur la pharmacovigilance relatif aux produits en développement (RPP-D) - International Conference on Harmonisation (ICH) thème E2F

Date d'approbation : 2012/06/22
Date mis en vigueur : 2015/12/04

Avis

Le 4 décembre 2015
Notre référence : 15-113089-994

Mise en œuvre par Santé Canada de l'élaboration de l'examen du rapport périodique de pharmacovigilance

En juin 2012, Santé Canada a adopté la Directive E2F de l'International Conference on Harmonisation (ICH), rapport périodique de pharmacovigilance relatif aux produits en développement (RPP-D). Par le présent avis, Santé Canada informe les intervenants que sa phase pilote est terminée et qu'il met en œuvre sa stratégie concernant les examens de la réglementation du RPP-D dans la Direction générale des produits de santé et des aliments (DGPSA).

À partir du 4 décembre 2015, le RPP-D et la liste de vérification du RPP-D devraient être fournis sur demande directement au Bureau des présentations et de la propriété intellectuelle (BPPI). Santé Canada recommande que les RPP-D présentés en format CTD soient envoyés au moyen du Portail commun de demandes électroniques (PCDE), et que les RPP-D qui sont présentés dans un format non électronique soient envoyés au BPPI sur un  CD/DVD. (Consultez la section 5 suivante pour l'adresse du classement).

Les RPP-D peuvent être fournis volontairement par les promoteurs lorsque de nouveaux renseignements importants sur les médicaments doivent être transmis. Dans de tels cas, il faut inclure dans la lettre d'accompagnement une raison/justification solide pour le classement du RPP-D.

Le présent avis a préséance sur l'avisconcernant le projet pilote pour la mise en œuvre de l'examen de la réglementation du rapport périodique de pharmacovigilance à Santé Canada, qui a été publié en 2012.

Objectifs de l'examen du RPP-D à Santé Canada

L'adoption de l'E2F de l'ICH et de l'examen du RPP-D visent les objectifs suivants :

  • rehausser la surveillance de la sécurité des médicaments en cours de développement et protéger les sujets participants aux essais cliniques;
  • analyser d'importants risques identifiés et possibles;
  • cerner les problèmes de sécurité possibles au stade qui précède l'approbation;
  • appuyer, au besoin, l'évaluation de l'innocuité des médicaments soumis pour autorisation de mise en marché;
  • appuyer l'approche du cycle de vie en matière de vigilance des produits.

L'utilisation du RPP-D permettra à Santé Canada de mieux s'harmoniser avec les pratiques exemplaires mondiales.

Portée des produits couverts par le RPP-D

Le RPP-D sera accepté des promoteurs d'essais cliniques de médicaments pour usage humain couvrant les catégories de produits qui suivent :

  • les produits pharmaceutiques;
  • les produits biologiques et biotechnologiques, y compris les produits du sang et les vaccins.

Types d'activités de réglementation touchées par l'examen du RPP-D

Le RPP-D devrait être soumis sur demande pour les demandes de réglementation qui suivent :

  • la surveillance et les évaluations de l'innocuité des essais cliniques;
  • l'examen des demandes pour l'autorisation de mise en marché.

Liste de vérification des RPP-D

La liste de vérification qui suit devrait être remplie et incluse avec chaque RPP-D fournit à Santé Canada.

Coordonnées des personnes ressources

Les documents électroniques sur média devraient être envoyés à l'adresse suivante :

Bureau des présentations et de la propriété intellectuelle (BPPI)
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada
Indice de l'adresse : 0201A1
101, promenade du Pré Tunney
Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les questions ou les commentaires concernant cet avis doivent être envoyés aux bureaux suivants :

Bureau des essais cliniques
Direction des produits thérapeutiques (DPT)
Courriel : DSUR@hc-sc.gc.ca
Téléphone : 613-954-6493
Fax : 613-954-4474

Bureau des affaires réglementaires
Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG)
Courriel : bgtd_ora@hc-sc.gc.ca
Téléphone : 613-957-1722
Fax : 613-946-9520

 
Annexe - I

Instructions pour fournir les rapports périodiques de pharmacovigilance - développement (RPP-D) en format électronique

Santé Canada recommande que tous les RPP-D soient fournis en format électronique, de préférence en format électronique autre le format eCTD. Aucune copie papier du RPP-D ou de la liste de vérification des RPP-D ne doit être fournie.

  • Lorsque vous préparez un RPP-D en format eCTD, consultez la Ligne directrice : Préparation d'activités de réglementation des drogues en format électronique Common Technical Document (eCTD). Les sections suivantes sont les plus pertinentes :
    • Section 2.1 pour les exigences liées à la lettre d'accompagnement
    • Section 2.4.1 pour le placement des documents dans la structure
    • Section 3.2 pour de l'information sur la transmission des données

  • Lorsque vous préparez un RPP-D en format non-eCTD électronique seulement, consultez la Ligne directrice sur la préparation des activités de réglementation des médicaments. Les sections suivantes sont les plus pertinentes :
    • Section 2.1 pour les exigences liées à la lettre d'accompagnement
    • Section 2.2.2 pour le placement des documents dans la structure
    • Section 3.3 pour de l'information sur la transmission des données

Les questions portant sur l'annexe I doivent être envoyées à l'adresse suivante : ereview@hc-sc.gc.ca.

 
Avant-propos

La présente ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec la lettre d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables à Santé Canada.

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Ce document doit accompagner cet avis et les sections appropriées des autres lignes directions concernées.

 

Table des matières

 

1. Introduction

Les rapports de mises à jour périodiques sur la pharmacovigilance relatif aux produits en développement (RMJPPD) proposés dans la présente ligne directrice sont destinés à devenir la norme générale en matière de rapports périodiques sur les médicaments en cours de développement (y compris les drogues commercialisées qui font l'objet d'études complémentaires) dans les régions membres de l'International Conference on Hamonisation (ICH). Les organismes de réglementation américain et européen estiment que la présentation annuelle de RMJPPD satisferait aux exigences nationales et régionales actuellement remplies par le rapport annuel sur les IND (nouvelles drogues expérimentales) requis aux États-Unis et le rapport annuel de sécurité exigé en Union européenne. Les RMJPPD pourraient ainsi remplacer ces rapportsNote de bas de page 1. La présente ligne directrice définit le contenu et le format recommandés pour les RMJPPD et elle donne un aperçu des points à prendre en compte en vue de leur production et de leur soumission.

Les définitions des termes techniques utilisés dans cette ligne directrice sont réunies dans un glossaire (voir l'annexe A); la première mention d'un terme aux présentes sera indiquée par un astérisque (*).

1.1 Contexte

Durant le développement clinique d'une drogue expérimentale*,Note de bas de page 2 il est crucial d'effectuer une analyse périodique des renseignements sur son innocuité afin d'assurer l'évaluation continue des risques pour les sujets participant aux essais.Note de bas de page 3,Note de bas de page 4 Il est également important d'informer à intervalles réguliers les organismes de réglementation et les autres parties concernées (comme les comités de déontologie, etc.) au sujet des résultats de ces analyses et de l'évolution du profil d'innocuité de chaque drogue expérimentale, en les tenant au fait des mesures proposées ou appliquées afin de résoudre les problèmes d'innocuité relevés. À l'heure actuelle, certaines régions et certains pays membres de l'ICH ont des lois et des règlements qui imposent la présentation de rapports périodiques aux organismes de réglementation en vue de fournir ces renseignements. Toutefois, ces rapports présentent d'importantes différences en matière de contenu, de format et de fréquence de production, ce qui montre la nécessité de disposer d'un rapport standard afin d'améliorer l'uniformité et l'efficacité. Certaines lois et réglementations régionales et nationales exigent également la présentation d'un rapport périodique décrivant l'état d'avancement de certaines études en cours, les changements touchant la fabrication ainsi que l'avancement global et les projets en matière de développement. Pour qu'ils aient une utilité générale, les RMJPPD doivent également inclure ces renseignements en plus des données liées à l'innocuité du médicament. Grâce à l'harmonisation du contenu, du format et de la fréquence de production des rapports périodiques sur l'innocuité, les organismes de réglementation des trois régions membres de l'ICH pourront recevoir des rapports uniformes, complets et de qualité.

1.2 Objectifs

L'objectif principal des RMJPPD est de présenter un examen annuel complet et réfléchi des renseignements pertinents sur l'innocuité recueillis durant une période donnée au sujet d'une drogue qui fait l'objet d'une étude, qu'elle soit commercialisée ou non. Pour cela : 1) ils vérifient si les renseignements obtenus par le promoteur durant la période concernée correspondent aux connaissances antérieures sur l'innocuité de la drogue expérimentale; 2) ils décrivent les nouveaux problèmes d'innocuité qui peuvent avoir une incidence sur la protection des sujets des essais cliniques; 3) ils résument les connaissances actuelles et la gestion des risques relevés et potentiels*; 4) ils font une mise à jour sur l'avancement de l'étude clinique/du programme de développement et des résultats d'étude.

Les RMJPPD doivent être concis et fournir de l'information en vue d'assurer aux organismes de réglementation que les promoteurs surveillent et évaluent de façon adéquate l'évolution du profil d'innocuité de la drogue expérimentale. Tout problème d'innocuité découvert durant la période de rapport doit être présenté dans le texte du RMJPPD, mais ce dernier ne doit pas servir à communiquer l'avis initial concernant un renseignement important sur l'innocuité, ni constituer le moyen par lequel les nouveaux problèmes d'innocuité sont détectés.

1.3 Champ d'application des RMJPPD

Les RMJPPD sont principalement axés sur les données et les résultats provenant d'essais cliniques interventionnels* (désignés ci-après « essais cliniques ») sur des drogues et produits biologiques faisant l'objet d'une étude, qu'ils aient reçu ou non une autorisation de mise en marché. Étant donné que le développement clinique d'une drogue se poursuit souvent après son autorisation de mise en marché,Note de bas de page 5 il faut également inclure les renseignements pertinents issus des études post-commercialisation dans les RMJPPD. Les RMJPPD doivent être axés en premier lieu sur la drogue expérimentale et ne fournir d'information sur les produits de comparaison que lorsqu'ils sont pertinents pour la sécurité des sujets participant aux essais.

Les RMJPPD doivent présenter les données sur l'innocuité provenant de tous les essais cliniques et de toute autre étude en cours menés ou terminés par le promoteur durant la période d'examen, et notamment les suivants :

  • Essais cliniques portant sur une drogue expérimentale (à savoir les études de pharmacologie humaine, les essais thérapeutiques exploratoires et les essais thérapeutiques de confirmation [phases I à III]);Note de bas de page 6
  • Essais cliniques réalisés sur des drogues commercialisées pour des indications autorisées (à savoir, des essais à visée thérapeutique [phase IV]);
  • Usage thérapeutique d'une drogue expérimentale (par exemple, programmes d'accès élargi, programmes d'usage compassionnel, usage réservé à certains patients particuliers, nouvelles drogues expérimentales pour patient unique et nouvelles drogues expérimentales pour traitement);
  • Essais cliniques réalisés à l'appui de la modification du procédé de fabrication des produits médicinaux.

Les RMJPPD doivent également inclure les autres résultats significatifs et pertinents relativement à l'innocuité de la drogue expérimentale, notamment les résultats des suivants :

  • Études d'observation ou épidémiologiques;
  • Études non cliniques (études toxicologiques et in vitro);
  • RMJPPD connexes à la drogue expérimentale, s'il y en a;
  • Modifications relatives à la fabrication ou changements microbiologiques;
  • Études récemment publiées;
  • Essais cliniques dont les résultats indiquent un manque d'efficacité pouvant avoir une incidence directe sur la sécurité des sujets (par exemple, une aggravation de l'affection sous-jacente si l'indication est grave ou potentiellement mortelle);
  • Toute autre source de résultats pertinents concernant l'innocuité de produits appartenant à la même classe pharmacothérapeutique;
  • Essais cliniques réalisés par un partenaire de développement conjoint, si l'entente contractuelle le permet.

1.4 Relation entre les RMJPPD et les rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance

À l'heure actuelle, certains pays et certaines régions membres de l'ICH acceptent la présentation de rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (RPAP) pour satisfaire à leurs exigences nationales et régionales en matière de rapports périodiques concernant l'innocuité des drogues autorisées. Les RMJPPD concernent les drogues expérimentales, mais il peut y avoir un chevauchement entre le contenu des RMJPPD et des RPAP, et les répétitions sont probables. Par exemple, les renseignements issus de l'expérience de commercialisation (présentés dans les RPAP) peuvent également avoir de l'importance pour le développement clinique et donc être relatés dans les RMJPPD. Les données sur l'innocuité provenant des essais cliniques réalisés sur des drogues commercialisées sont incluses dans les RMJPPD, mais elles sont également pertinentes sur le plan de la pharmacovigilance post-commercialisation et sont donc présentées dans les RPAP. Les RMJPPD et les RPAP doivent être complets et séparés, car ils portent sur des domaines différents, sont produits à des intervalles différents et ne sont pas destinés aux mêmes personnes.

1.5 Destinataires des RMJPPD

Les RMJPPD servent de rapport annuel à l'intention des organismes de réglementation. Lorsque les lois ou les règlements nationaux ou régionaux imposent la présentation d'un rapport annuel sur l'innocuité des médicaments à des comités d'éthique ou des comités d'examen institutionnels concernant une drogue expérimentale, le sommaire du RMJPPD peut être approprié, accompagné de la liste des réactions indésirables gravesNote de bas de page 7 (RIG), le cas échéant.

2. Principes généraux

2.1 Un seul RMJPPD par substance active

Dans le but de fournir une analyse et une présentation complètes de la drogue expérimentale et de son profil d'innocuité, le promoteur doit créer un seul RMJPPD contenant des données pertinentes pour toutes les formes posologiques, tous les dosages, toutes les indications et toutes les populations de patients sur lesquels porte l'étude de cette drogue, dans la mesure du possible. Dans le cas contraire (c'est-à-dire si le promoteur ne dispose pas de ces données), il doit fournir une explication dans l'introduction du RMJPPD.

Si plusieurs promoteurs participent au développement du médicament, et notamment en cas de développement conjoint ou autre entente contractuelle, ils peuvent déposer un seul RMJPPD (voir la section 2.4.2).

2.2 Fréquence et échéance de déclaration des RMJPPD*

La période d'un an relative aux RMJPPD commence à la « date de début international du développement »* (DDID), à savoir la date à laquelle le promoteur a reçu sa première autorisation d'essai clinique, où que ce soit dans le monde. Le début de la période annuelle des RMJPPD correspond au jour et au mois de la DDID.

Si le premier essai clinique est mené dans un pays qui ne dispose pas de processus officiel d'autorisation, le promoteur doit désigner une date appropriée en lien avec le commencement de cet essai. Lorsque des essais cliniques sont en cours dans un pays, puis réalisés plus tard dans un autre pays, le promoteur doit conserver la DDID initiale dans les RMJPPD, et ce, pour tous les pays.

L'échéance de déclaration des RMJPPD correspond au dernier jour de la période examinée d'un an. Pour plus de facilité administrative et si le promoteur le souhaite, il est possible de fixer l'échéance de déclaration au dernier jour du mois précédant le mois de la DDID.

Lorsque le développement clinique du médicament se poursuit après l'autorisation de mise en marché dans n'importe quel pays, le promoteur doit soumettre un RPAP ainsi qu'un RMJPPD, selon les exigences légales et réglementaires du pays ou de la région. Si le promoteur le souhaite, il peut rédiger le RMJPPD en fonction de la date de lancement international (DLI) du RPAP de manière à synchroniser les deux rapports. Lorsque l'on synchronise ainsi les échéances de déclaration du RMJPPD et du RPAP, la période couverte par le prochain RMJPPD ne doit pas dépasser un an.

Le RMJPPD doit être présenté à tous les organismes de réglementation concernés au plus tard 60 jours civils après l'échéance de déclaration.

2.3 Durée de la présentation des RMJPPD

Le promoteur devra continuer de présenter des RMJPPD aussi longtemps que le prescrivent les lois ou règlements nationaux ou régionaux.Note de bas de page 8 Lorsqu'il n'est plus nécessaire de soumettre un rapport annuel dans une région ou un pays donné, le promoteur doit indiquer dans son RMJPPD final que celui-ci tient lieu de dernier rapport annuel concernant la drogue expérimentale dans ladite région ou ledit pays. Le promoteur doit également préciser s'il poursuit des essais cliniques ailleurs.

2.4 Responsabilités en matière de préparation et de présentation des RMJPPD

2.4.1 Responsabilités du promoteur

On considère que le promoteur* de l'essai clinique est responsable de la préparation, du contenu et de la présentation du RMJPPD. Il peut toutefois déléguer la préparation du RMJPPD à un tiers (comme un organisme de recherche sous contrat).

Si le promoteur n'a pas accès aux renseignements devant figurer dans certaines sections (par exemple, les promoteurs-chercheurs* ne disposent pas toujours de renseignements sur les questions de fabrication, les données non cliniques et la situation relative à la commercialisation), il doit le mentionner dans le RMJPPD.

2.4.2 Responsabilités en cas de parties multiples

Lorsqu'un essai clinique ou un programme de développement de drogue fait intervenir plusieurs promoteurs, les parties doivent s'organiser de manière à préparer un seul RMJPPD, dans la mesure du possible. Il peut s'agir d'un promoteur ayant conclu une entente officielle de développement conjoint ou d'homologation conjointe avec un ou plusieurs partenaires, ou bien d'une collaboration entre établissements publics ou privés, de partenaires commerciaux ou d'autres parties pour mener un essai clinique ou un programme de développement de drogue. Les parties doivent disposer d'ententes écrites précisant la manière dont les données seront échangées et les responsabilités de chacun concernant la préparation et la présentation du RMJPPD.

S'il est impossible de ne produire qu'un seul RMJPPD, plusieurs promoteurs peuvent convenir de préparer des RMJPPD distincts pour la même drogue expérimentale. Ce cas de figure peut se produire lorsque les parties étudient des indications, des voies d'administration ou des formulations différentes. Les parties doivent alors justifier dans chacun des rapports pourquoi les RMJPPD sont présentés séparément.

2.5 RMJPPD relatifs aux polythérapies

En matière de polythérapies, le développement clinique peut se révéler très complexe, c'est pourquoi il est impossible de fournir des ligne directrices couvrant tous les cas de figure. Le promoteur doit choisir l'option la plus appropriée en se fondant sur son jugement, en prenant en compte la population de patients, l'indication, la formulation, etc., et en tenant également compte des circonstances dans lesquelles les essais cliniques sont réalisés ainsi que des lois et règlements nationaux et régionaux. Le rapport doit contenir une justification de cette décision.

En règle générale, un seul RMJPPD est requis pour les essais cliniques portant sur une association médicamenteuse fixe (c'est-à-dire un produit constitué d'au moins deux ingrédients actifs à dose fixe et administré en une seule forme posologique). Si le promoteur effectue par ailleurs des essais cliniques sur un élément entrant dans la composition de l'association médicamenteuse fixe, il doit soumettre un RMJPPD séparé pour chaque élément qu'il étudie. Un sommaire des résultats pertinents de chaque RMJPPD doit être inclus à la section 8.5 du ou des autres RMJPPD.

Pour ce qui est des essais portant sur des polythérapies où l'association médicamenteuse n'est pas fixe, le promoteur peut choisir l'une ou l'autre des options suivantes :

  1. Préparer un RMJPPD sur la polythérapie;
  2. Préparer un RMJPPD pour chacun des éléments entrant dans la composition de la polythérapie; dans ce cas, l'information relative aux essais sur la polythérapie peut être présentée dans le RMJPPD de l'un des éléments ou de chacun d'entre eux.

Vous trouverez dans le tableau ci-dessous des exemples de stratégies pour préparer les RMJPPD relatifs aux polythérapies.

Polythérapie utilisée dans le ou les essais cliniques RMJPPD
Drogue expérimentale (A) + drogue(s) commercialisée(s) (X, Y, Z) Un seul RMJPPD portant sur (A+X+Y+Z)
ou
Un seul RMJPPD portant sur (A) comprenant des données sur la polythérapie
Deux drogues expérimentales (A) + (B) Un seul RMJPPD portant sur (A+B)
ou
Deux RMJPPD, un sur (A) et un sur (B), comprenant des données sur la polythérapie
Deux drogues commercialisées (ou plus) en tant qu'association médicamenteuse expérimentale (X, Y, Z) Un seul RMJPPD portant sur la polythérapie (X+Y+Z)
 

2.6 Information de référence sur l'innocuité

L'information de référence sur l'innocuité correspondra à la brochure du chercheur (BC) en vigueur au début de la période examinée afin de déterminer si les renseignements reçus durant cette période concordent avec les connaissances antérieures sur le profil d'innocuité de la drogue expérimentale. Le promoteur doit clairement indiquer à la section 7.1 du RMJPPD le numéro de version et la date de la BC sur laquelle il se fonde. Lorsque les lois et règlements nationaux ou régionaux n'exigent pas de produire une BC, l'étiquette de produitNote de bas de page 9 applicable dans le pays ou la région en question doit servir d'information de référence sur l'innocuité.

En général, on ne doit utiliser qu'un seul document à titre d'information de référence sur l'innocuité, mais dans certains cas il peut être plus approprié de se référer à plusieurs documents pour étayer le RMJPPD (par exemple, si le RMJPPD fournit des données sur une drogue expérimentale utilisée en monothérapie et en polythérapie).

Si la BC a été modifiée durant la période examinée, mais qu'elle n'a pas encore été présentée à l'organisme de réglementation concerné, le promoteur doit joindre un exemplaire de la version actualisée au RMJPPD.

2.7 Format et présentation des RMJPPD

2.7.1 Format

Vous trouverez ci-dessous une description du format recommandé et du contenu du RMJPPD, notamment la table des matières, la numérotation des sections et le contenu de chaque section. Dans chaque partie du rapport, le promoteur doit fournir les renseignements dont il dispose de façon concise. S'il ne dispose d'aucune information ou que la section du RMJPPD n'est pas applicable, il doit le préciser.

Si le promoteur a l'intention de présenter un RMJPPD au format eCTD, il doit s'adresser à l'organisme de réglementation compétent afin de connaître la bonne disposition du RMJPPD dans la structure eCTD.

2.7.2 Présentation

Voici la présentation recommandée pour la table des matières du RMJPPD, y compris la numérotation des sections :

  • Page de titre
  • Sommaire
  • Table des matières
  • 1. Introduction
  • 2. Situation des autorisations de mise en marché dans le monde
  • 3. Mesures de sécurité prises durant la période examinée
  • 4. Modifications apportées à l'information de référence sur l'innocuité
  • 5. Liste des essais cliniques en cours et terminés durant la période examinée
  • 6. Estimation de l'exposition cumulative
    • 6.1 Exposition cumulative des sujets dans le cadre du programme de développement
    • 6.2 Exposition des patients dans le cadre de l'expérience de commercialisation
  • 7. Données présentées en listes sommaires et tableaux de synthèse
    • 7.1 Information de référence
    • 7.2 Liste sommaire des réactions indésirables graves durant la période examinée
    • 7.3 Tableaux de synthèse cumulatifs des événements indésirables graves
  • 8. Résultats significatifs provenant des essais cliniques durant la période examinée
    • 8.1 Essais cliniques terminés
    • 8.2 Essais cliniques en cours
    • 8.3 Suivi à long terme
    • 8.4 Autre utilisation thérapeutique de la drogue expérimentale
    • 8.5 Nouvelles données sur l'innocuité en relation avec des polythérapies
  • 9. Résultats sur l'innocuité provenant d'études non interventionnelles
  • 10. Information sur l'innocuité provenant d'autres essais cliniques ou études
  • 11. Résultats sur l'innocuité provenant de l'expérience de commercialisation
  • 12. Données non cliniques
  • 13. Documentation scientifique
  • 14. Autres RMJPPD
  • 15. Manque d'efficacité
  • 16. Renseignements propres à une région
  • 17. Information de dernière minute
  • 18. Évaluation globale de l'innocuité
    • 18.1 Évaluation des risques
    • 18.2 Facteurs liés aux avantages et risques
  • 19. Sommaire des risques importants
  • 20. Conclusions
  • Annexes du RMJPPD

3. Ligne directrices concernant le contenu du RMJPPD

Toutes les sections doivent être remplies; si l'information n'est pas disponible, il faut l'indiquer.

Page de titre

La page de titre du RMJPPD doit inclure les renseignements suivants :

  • Numéro de RMJPPD (les rapports doivent être numérotés dans l'ordre);
  • Drogue(s) expérimentale(s);
  • Période examinée;
  • Date du rapport;
  • Nom et adresse du ou des promoteurs;
  • Déclaration sur la confidentialité des renseignements présentés dans le RMJPPD;
  • Mise en garde indiquant que le RMJPPD comprend des renseignements non masqués sur les produits à l'étude.

Sommaire

Cette section doit présenter un sommaire concis des renseignements importants que contient le rapport. Avec la page de titre, il peut servir de document autonome pouvant être soumis aux comités d'éthique et autres intervenants, selon les exigences légales et réglementaires du pays ou de la région. Le sommaire doit contenir les renseignements suivants :

  • Introduction : numéro de rapport et période examinée;
  • Drogue(s) expérimentale(s) : mode(s) d'action, classe(s) pharmacothérapeutique(s), indication(s), dose(s), voie(s) d'administration, formulation(s);
  • Estimation de l'exposition cumulative des sujets participant aux essais cliniques;
  • Autorisation(s) de mise en marché (oui ou non)? : si oui, nombre de pays;
  • Sommaire de l'évaluation globale de l'innocuité (d'après la section 18 du RMJPPD);
  • Sommaire des risques importants (d'après la section 19 du RMJPPD);
  • Mesures de sécurité prises, y compris les modifications significatives de la BC;
  • Conclusions.

Table des matières

3.1 Introduction

Cette section doit inclure les renseignements suivants :

  • DDID ou DLI (s'il y a lieu);
  • Période examinée et numéro séquentiel du rapport;
  • Drogue(s) expérimentale(s) : mode(s) d'action, classe(s) pharmacothérapeutique(s), dose(s), voie(s) d'administration, formulation(s);
  • Brève description des indications et des populations étudiées;
  • Bref sommaire de la portée des essais cliniques sur lesquels porte le rapport (par exemple, tous les essais liés à la drogue expérimentale, essais portant sur une indication particulière, essais sur des associations médicamenteuses);
  • Brève description et explication de toute information non présentée dans le RMJPPD (par exemple, lorsqu'une entente par écrit conclue avec un partenaire n'autorise pas l'échange de toutes les données sur l'innocuité);
  • Justification de la présentation de multiples RMJPPD concernant la drogue expérimentale, le cas échéant.

3.2 Situation des autorisations de mise en marché dans le monde

Cette section doit présenter un bref aperçu narratif, y compris la date de la première autorisation, les indications, les doses autorisées et les endroits où la mise en marché est autorisée, le cas échéant.

3.3 Mesures de sécurité prises durant la période examinée

Cette section doit présenter une description des mesures de sécurité significatives prises durant la période examinée par le promoteur, les autorités de réglementation, les comités de contrôle des données* (CCD) ou les comités d'éthique qui ont eu une incidence sur la réalisation d'un essai clinique donné ou sur la globalité du programme de développement clinique*. Les motifs de chaque mesure doivent également être précisés, dans la mesure du possible. Le promoteur doit également fournir dans cette section un résumé des mises à jour pertinentes concernant les mesures antérieures (par exemple, la reprise d'un essai clinique après une suspension).

Les modifications apportées à la brochure du chercheur doivent être présentées à part, dans la section « Modifications apportées à l'information de référence sur l'innocuité » (voir la section 3.4).

Par exemple, les suivantes sont des mesures de sécurité significatives :

Mesures liées aux drogues expérimentales :

  • Refus d'autoriser un essai clinique pour des raisons d'éthique ou de sécurité;
  • Suspension partielleNote de bas de page 10 ou complète d'un essai clinique, ou arrêt anticipé d'un essai clinique en raison de constatations sur l'innocuité ou d'un manque d'efficacité (voir la section 3.15);
  • Rappel d'une drogue expérimentale ou d'un agent de comparaison;
  • Non-obtention d'une autorisation de mise en marché pour une indication étudiée, y compris les retraits volontaires de demande de mise en marché.
  • Activités de gestion des risques, dont les suivantes :
    • Modifications du protocole pour des raisons d'innocuité ou d'efficacité (par exemple, changement de dosage, modification des critères d'inclusion ou d'exclusion de l'étude, intensification de la surveillance des sujets, limitation de la durée de l'essai);
    • Restriction de la population ou des indications à l'étude;
    • Modification du document de consentement éclairé concernant l'innocuité;
    • Modification de la formulation;
    • Ajout par les autorités de réglementation d'une exigence spéciale de production de rapport en matière d'innocuité;
    • Envoi d'une communication aux chercheurs ou aux professionnels de la santé;
    • Projets de nouvelles études pour résoudre des problèmes d'innocuité.

Mesures liées aux drogues expérimentales :

  • Non-obtention d'un renouvellement d'autorisation de mise en marché;
  • Retrait ou suspension d'une autorisation de mise en marché;
  • Activités de gestion des risques, dont les suivantes :
    • Restrictions importantes de la distribution ou introduction d'autres mesures afin de réduire les risques au minimum;
    • Changements importants liés à l'innocuité dans les documents d'étiquetage pouvant avoir une incidence sur le programme de développement, y compris des restrictions portant sur l'utilisation ou les populations traitées;
    • Envoi de communications aux professionnels de la santé;
    • Nouvelles exigences d'études post-commercialisation imposées par les autorités de réglementation.

Cette section doit également contenir un résumé des demandes émises par les organismes de réglementation afin d'imposer une limitation particulière sur le développement actuel ou futur (par exemple, une demande de réalisation d'études à long terme sur des animaux avant de commencer un essai clinique à long terme, la détermination d'une dose maximale à évaluer, une demande de données sur l'innocuité précises avant de commencer des essais dans la population pédiatrique). Le promoteur doit fournir la liste de toutes ces demandes des organismes de réglementation, y compris des mises à jour connexes, le cas échéant. Cette liste peut être présentée sous forme de tableau en annexe ou dans cette section.

3.4 Modifications apportées à l'information de référence sur l'innocuité

Cette section doit dresser la liste de toutes les modifications importantes liées à l'innocuité apportées à la BC ou autre document d'information de référence sur l'innocuité durant la période examinée. Ces changements peuvent concerner les critères d'exclusion, les contre-indications, les mises en garde, les précautions, les réactions indésirables graves, les événements indésirables d'intérêt particulier*, les interactions et toute constatation importante issue d'études non cliniques (par exemple d'études sur la cancérogénicité). Le promoteur doit fournir les renseignements précis relatifs à ces modifications dans les sections appropriées du RMJPPD.

3.5 Liste des essais cliniques en cours et terminés durant la période examinée

Cette section doit présenter un bref aperçu des essais cliniques en cours* et terminés* réalisés par le promoteur pendant la période examinée, en fournissant le détail dans un tableau en annexe (voir les exemples fournis dans le tableau 1, à l'annexe B des présentes). Le promoteur peut fournir des tableaux distincts par indication, formulation et population étudiée, le cas échéant. De plus, selon les exigences légales et réglementaires du pays ou de la région, il doit également fournir ces renseignements pour les autres usages thérapeutiques de la drogue expérimentale durant la période examinée. Le ou les tableaux doivent inclure les renseignements suivants pour chaque essai clinique :

  • Identifiant de l'étude (numéro de protocole ou autre);
  • Phase (I, II, III ou IV);
  • Situation :
    • En cours (l'essai clinique a commencé; l'essai a commencé, mais il est actuellement en attente; l'essai est fini, mais le rapport d'étude clinique n'est pas terminé);
    • Terminé (le rapport d'étude clinique est terminé);
  • Pays et régions qui comportent au moins un site de recherche lié au protocole;
  • Titre abrégé de l'étude;
  • Conception (non contrôlé, contrôlé, ouvert, à simple insu, à double insu, en parallèle, croisé, etc., y compris les groupes de traitement);
  • Dose et schéma posologique de la drogue expérimentale et des éventuels agents de comparaison;
  • Population étudiée, le cas échéant (âge, sexe, indications, groupes de patients particuliers, par exemple des sujets atteints d'une insuffisance de la fonction rénale ou résistants au traitement);
  • Date du début de l'essai clinique (défini par le promoteur, par exemple la première visite du premier patient [PVPP]);
  • Nombre de participants prévus à l'étude dans sa globalité;
  • Estimation du nombre cumulatif de sujets exposés dans chaque groupe de traitement, le cas échéant. Le nombre exact de participants aux essais ouverts ou terminés, ou une estimation de ce nombre fondée sur le schéma de randomisation pour les essais en aveugle, doit être fourni.

Un exemple des titres de colonne à utiliser dans ces tableaux est fourni dans le tableau 1, à l'annexe B des présentes.

3.6 Estimation de l'exposition cumulative

Les sections 6.1 et 6.2 du RMJPPD doivent fournir de l'information sur l'exposition cumulative dans les essais cliniques et une fois la drogue mise sur le marché, respectivement.

L'estimation de l'exposition cumulative des sujets peut aider à mettre en contexte les tableaux de synthèse cumulatifs des événements indésirables graves (EIG) et l'évaluation globale de l'innocuité du médicament. L'estimation de l'exposition dans le cadre de l'essai clinique peut avoir une précision limitée en raison d'un certain nombre de facteurs, notamment la rapidité à laquelle les sujets s'y inscrivent et le nombre d'essais en cours dans lesquels le traitement est attribué en aveugle.

La méthode optimale de présentation des données dépend de divers facteurs. Les points ci-dessous doivent être pris en compte pour le calcul de l'exposition estimée à inclure dans le RMJPPD :

  • Les données doivent être présentées en format tabulaire;
  • En cas de différences importantes d'un essai à l'autre concernant la dose, la voie d'administration ou la population de patients, ces différences doivent être indiquées dans les tableaux, ou bien des tableaux distincts peuvent être créés;
  • Si les tableaux de synthèse des EIG sont présentés par indication, les données sur l'exposition doivent l'être également, dans la mesure du possible;
  • Lorsqu'il existe des différences notables de durée d'exposition entre les sujets recevant de façon aléatoire la drogue expérimentale ou les agents de comparaison, ou bien en cas de durées d'exposition différentes entre les essais cliniques, il peut être utile d'exprimer les données sur l'exposition en sujet-temps (sujet-jour, -mois ou -année);
  • L'exposition à la drogue expérimentale des sujets sains volontaires peut revêtir une importance moindre par rapport au profil global d'innocuité, en particulier lorsque les volontaires sont exposés à une seule dose. Ces données peuvent être présentées séparément, accompagnées d'une explication, le cas échéant;
  • En ce qui concerne les médicaments commercialisés qui font l'objet d'une étude clinique, il n'est pas toujours possible ni utile d'obtenir des données précises sur l'exposition cumulative durant les essais cliniques, par exemple lorsque la drogue est sur le marché depuis plusieurs années ou lorsqu'elle a de nombreuses indications. Dans ces situations, le promoteur doit fournir une explication.

3.6.1 Exposition cumulative des sujets dans le cadre du programme de développement

Cette section doit présenter l'information suivante en format tabulaire (voir les exemples fournis dans les tableaux 2 à 4 à l'annexe B des présentes) :

  • Nombre total de sujets participant aux essais cliniques en cours et terminés et nombre de sujets exposés à la drogue expérimentale, au placebo et aux agents de comparaison depuis la DDID (remarque : en cas d'attribution du traitement en aveugle, on peut estimer le nombre de sujets selon le schéma de randomisation);
  • Nombre total de sujets exposés à la drogue expérimentale dans les essais cliniques en cours et terminés, répartis en sous-groupes par tranche d'âges, sexe et groupe racial dans le programme de développement, lorsque ces données sont connues;
  • Caractéristiques démographiques d'un essai donné qui revêt une importance particulière (comme un essai pivotal de phase III).

La catégorisation particulière par âge peut dépendre de la population de sujets et de l'indication.

Cette section doit également comprendre une explication du motif pour lequel le promoteur a choisi la méthode d'estimation de l'exposition des sujets et des limites de cette méthode, selon les points ci-dessus.

3.6.2 Exposition des patients dans le cadre de l'expérience de commercialisation

Si la drogue expérimentale est commercialisée par le promoteur, le RMJPPD doit inclure une estimation de l'exposition cumulative des patients une fois mise en marché, d'après les renseignements issus du dernier RPAP en date ou d'une autre source de données appropriée, avec une explication des méthodes employées afin de calculer cette estimation.

3.7 Données présentées en listes sommaires et tableaux de synthèse

Les sections 7.1 à 7.3 du RMJPPD doivent présenter les données importantes sur l'innocuité clinique sous forme de :

  • Listes sommaires des RIG déclarées au promoteur durant la période couverte par le RMJPPD;
  • Tableaux de synthèse cumulatifs des événements indésirables graves déclarés au promoteur depuis la DDID.

L'évaluation des causes est généralement utile pour évaluer séparément les réactions indésirables graves rares et pour prendre des décisions en matière de déclaration rapide. Toutefois, l'évaluation des causes de chaque cas pris individuellement est moins utile pour l'analyse des données regroupées lorsqu'il est possible de comparer les taux par groupe. Les tableaux de synthèse du RMJPPD doivent inclure tous les EIG, pas uniquement les RIG, liés à la drogue expérimentale et aux agents de comparaison.

Les listes sommaires et les tableaux doivent inclure les données sur les essais cliniques en aveugle ou non en aveugle. Les données non en aveugle peuvent provenir d'essais terminés et de cas individuels, que l'on a divulguées pour des raisons de sécurité (par exemple, pour une déclaration rapide), le cas échéant. Le promoteur ne doit pas révéler de données en aveugle seulement aux fins de la préparation du RMJPPD.

À la discrétion du promoteur, il pourra utiliser des graphiques pour illustrer certains aspects des données, lorsque cela facilite leur compréhension.

Si les termes liés aux événements et aux réactions indésirables sont codés selon la terminologie du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), le niveau du terme privilégié doit être indiqué dans les listes sommaires et les tableaux de synthèse.

En règle générale, les tableaux de synthèse des EIG ne doivent contenir que les termes ayant servi à déterminer que le cas était grave. Ils ne doivent inclure aucun événement non grave.

Certains événements indésirables peuvent être exclus des listes sommaires et des tableaux de synthèse, à condition que ces exclusions soient expliquées dans le rapport. Par exemple, il est permis d'exclure les événements indésirables qui sont définis dans le protocole comme étant « exempts » de collecte spéciale et d'enregistrement dans la base de données sur l'innocuité, ainsi que ceux qui font partie des paramètres d'efficacité (comme les décès déclarés dans un essai portant sur un médicament contre l'insuffisance cardiaque congestive dans lequel la mortalité toutes causes confondues est un critère d'évaluation primaire de l'efficacité, ou bien les cas de progression de la maladie dans les essais sur le cancer).

3.7.1 Information de référence

Cette section du RMJPPD doit préciser la ou les versions du dictionnaire de codification utilisé. S'il y a lieu, il faut également indiquer le document servant d'information de référence sur l'innocuité et la version utilisée afin de déterminer la prévisibilité dans les tableaux, lorsque les lois ou les règlements du pays ou de la région l'exigent.

3.7.2 Liste sommaire des réactions indésirables graves durant la période examinée

Cette section du RMJPPD doit présenter de façon sommaire le processus de sélection des cas à inclure dans les listes sommaires. Elle n'est pas destinée à fournir des analyses ou des conclusions d'après les RIG constatées. Les listes sommaires doivent être fournies en annexe (voir le tableau 5 à l'annexe B des présentes).

Les listes sommaires doivent fournir les renseignements principaux sur l'ensemble des RIG (en aveugle ou non) déclarés dans le cadre des essais cliniques du promoteur durant la période examinée. Ces données doivent être triées par essai, puis par classe de système organique.

Dans la mesure du possible, chaque sujet ne doit figurer qu'une seule fois dans les listes sommaires, quel que soit le nombre de termes de RIG déclarés concernant son cas. Si plusieurs réactions se produisent, elles doivent toutes être mentionnées, mais le cas doit être comptabilisé seulement pour la réaction indésirable la plus grave (signe, symptôme ou diagnostic), selon le jugement du promoteur. Il se peut qu'un même sujet présente plusieurs RIG à différentes occasions (par exemple, à des semaines d'intervalle durant un essai clinique), auquel cas les RIG peuvent être énumérées séparément, et le sujet peut figurer dans une même liste sommaire plusieurs fois.

Les listes sommaires doivent contenir les renseignements suivants :

  1. Numéro d'identification de l'étude et numéro EudraCT,Note de bas de page 11 le cas échéant;
  2. Numéro d'identification du sujet de l'essai clinique;
  3. Numéro de référence du promoteur pour le cas de réaction indésirable en question;
  4. Pays où s'est produit le cas;
  5. Âge et sexe du sujet de l'étude;
  6. Groupe de traitement; indiquer « en aveugle » si l'information de l'essai en aveugle n'a pas été divulguée;
  7. Dose et intervalle d'administration de la drogue expérimentale (s'il y a lieu, forme posologique et voie d'administration);
  8. Date ou heure à laquelle la réaction indésirable la plus grave s'est déclarée;
  9. Date des traitements et/ou estimation la plus probable de la durée du traitement;
  10. Réaction(s) indésirable(s) grave(s); si l'on utilise le MedDRA, préciser le terme privilégié;
  11. Aboutissement (cas résolu, cas fatal, amélioration, séquelles, inconnu). Ce champ doit présenter les conséquences de la ou des réactions pour le patient (le pire des différents aboutissements en cas de réactions multiples);
  12. Commentaires, s'il y a lieu (par exemple, l'évaluation des causes si le promoteur est en désaccord avec l'auteur de la déclaration, les médicaments concomitants que l'on soupçonne de jouer un rôle dans les réactions, directement ou par interaction, l'indication traitée par les médicaments soupçonnés, les résultats des recherches sur la cessation et la reprise de l'administration du médicament, le cas échéant).

Un exemple des titres à utiliser dans les listes sommaires est fourni dans le tableau 5, à l'annexe B des présentes.

3.7.3 Tableaux de synthèse cumulatifs des événements indésirables graves

Cette section doit faire référence à une annexe où figure un tableau de synthèse cumulatif des EIG déclarés dans le cadre des essais cliniques du promoteur entre la DDID et l'échéance de déclaration du RMJPPD en cours. Le promoteur doit expliquer toute donnée manquante (par exemple, il peut ne pas disposer de données issues d'essais cliniques pour les produits qui sont commercialisés depuis des années ou qui ont été acquis à l'occasion d'une fusion d'entreprise). Les tableaux de synthèse doivent être triés par classe de système organique, pour les groupes recevant la drogue expérimentale comme pour ceux recevant les agents de comparaison (agents de comparaison actifs, placebo et traitement inconnu pour cause d'essai en aveugle) utilisés dans le programme. Les données peuvent être intégrées dans l'ensemble du programme. Les tableaux de synthèse des EIG peuvent également, lorsque la situation s'y prête, être présentés par protocole, indication, voie d'administration ou autre variable.

Cette section n'est pas destinée à fournir des analyses ou des conclusions d'après les EIG constatés.

Un exemple est fourni dans le tableau 6, à l'annexe B des présentes.

3.8 Résultats significatifs provenant des essais cliniques durant la période examinée

Dans cette section, les données peuvent être présentées par indication et doivent couvrir les points suivants, le cas échéant :

3.8.1 Essais cliniques terminés

Cette section du RMJPPD doit présenter un résumé des nouveaux résultats importants sur le plan clinique en matière d'efficacité et d'innocuité provenant des essais cliniques terminés durant la période examinée. Ces renseignements peuvent être fournis au format narratif ou sous forme de sommaire.Note de bas de page 12 Il peut inclure de l'information venant appuyer ou réfuter des problèmes d'innocuité soulevés précédemment, ainsi que des preuves de nouveaux signaux en matière d'innocuité*.

3.8.2 Essais cliniques en cours

Cette section est destinée à enregistrer de façon sommaire toute information importante sur le plan clinique provenant d'essais cliniques en cours (par exemple, connue à l'aide d'analyses préliminaires de l'innocuité ou suite à une divulgation de données en aveugle en raison d'événements indésirables) dont le promoteur a connaissance. Cela peut inclure des renseignements venant appuyer ou réfuter des problèmes d'innocuité soulevés précédemment, ainsi que des preuves de nouvelles préoccupations en matière d'innocuité.

3.8.3 Suivi à long terme

S'il y a lieu, cette section doit présenter de l'information sur le suivi à long terme des sujets participant aux essais cliniques de drogues expérimentales, en particulier les produits de thérapie avancée (comme la thérapie génique, les produits de traitement cellulaire et les produits d'ingénierie tissulaire). Si le programme de développement est terminé et que le suivi à long terme représente la seule activité en cours qui produit des données à déclarer dans le RMJPPD, cette section peut être la seule à fournir de nouveaux renseignements.

3.8.4 Autre utilisation thérapeutique de la drogue expérimentale

Cette section du RMJPPD doit présenter les données sur l'innocuités importantes sur le plan clinique provenant des autres programmes menés par le promoteur selon un protocole particulier, avec une exigence de déclaration en vertu de l'E2D de l'ICH (comme les programmes d'accès élargi, les programmes d'usage compassionnel, les utilisations pour certains patients particuliers, les nouvelles drogues expérimentales destinées à un seul patient et les nouvelles drogues expérimentales thérapeutiques).

3.8.5 Nouvelles données sur l'innocuité en relation avec des polythérapies

Si le RMJPPD concerne une drogue expérimentale qui est également en développement en tant que composante d'une association médicamenteuse fixe ou d'un schéma thérapeutique utilisant plusieurs médicaments, le promoteur doit présenter dans cette section les résultats importants sur l'innocuité issus du RMJPPD de la polythérapie.

Inversement, si ce RMJPPD porte sur une polythérapie ou une association médicamenteuse fixe, cette section doit contenir un résumé des données importantes sur l'innocuité provenant des essais réalisés sur chaque élément composant le traitement.

Les renseignements propres à l'association médicamenteuse peuvent également être ajoutés sous forme de section(s) distincte(s) du RMJPPD pour un ou tous les éléments composant la polythérapie.

Pour plus de détails sur la préparation des RMJPPD relatifs aux polythérapies, voir la section 2.5, Principes généraux.

3.9 Résultats sur l'innocuité provenant d'études non interventionnelles

Cette section doit présenter un résumé des données pertinentes sur l'innocuité provenant d'études non interventionnelles* qui sont devenues accessibles au promoteur durant la période examinée (études d'observation, études épidémiologiques, registres*, programmes de surveillance active).

3.10 Information sur l'innocuité provenant d'autres essais cliniques ou études

Cette section doit présenter un résumé des données pertinentes sur l'innocuité provenant de toute autre source (essais cliniques et études) devenue accessible au promoteur durant la période examinée (par exemple, résultats d'analyses groupées ou de méta-analyses d'essais cliniques randomisés, données sur l'innocuité fournies par des partenaires de développement conjoint ou provenant d'essais lancés par le chercheur).

3.11 Résultats sur l'innocuité provenant de l'expérience de commercialisation

Si la drogue expérimentale a reçu une autorisation de mise en marché dans un pays, le promoteur doit inclure dans cette section un bref sommaire des résultats principaux sur l'innocuité découlant de l'expérience de commercialisation qui sont devenus accessibles au promoteur durant la période examinée, en particulier si ces résultats ont donné lieu à une modification de l'étiquetage du produit, de la brochure du chercheur, du document de consentement éclairé ou du plan de gestion des risques relatif au produit. Ces résultats englobent à la fois ceux concernant les usages autorisés, mais également les emplois non autorisés, l'administration à des populations particulières (comme les femmes enceintes), les erreurs d'administration de médicament, les surdoses et les abus.

3.12 Données non cliniques

Cette section doit présenter un résumé des principaux résultats sur l'innocuité provenant des études non cliniques in vivo et in vitro (par exemple, de cancérogénicité, de toxicité pour la reproduction ou d'immunotoxicité) en cours ou terminées durant la période examinée. L'incidence de ces résultats doit être exposée dans l'évaluation globale de l'innocuité (voir la section 3.18 des présentes).

3.13 Documentation scientifique

Cette section doit présenter un résumé des nouveaux résultats sur l'innocuité significatifs, qu'ils proviennent d'articles publiés dans la documentation scientifique ou de manuscrits non publiés, qui sont pertinents relativement à la drogue expérimentale et dont le promoteur a pris connaissance durant la période examinée. Le promoteur doit y inclure les données issues des études cliniques et non cliniques ainsi que les renseignements sur les médicaments de la même classe pharmacothérapeutique, s'ils sont pertinents et s'il y a lieu. Il doit également fournir un sommaire des nouvelles données sur l'innocuité significatives présentées lors de réunions scientifiques et publiées sous forme de résumé, en joignant un exemplaire de ce document, dans la mesure du possible.

3.14 Autres RMJPPD

Le promoteur doit préparer un seul RMJPPD par drogue expérimentale. Toutefois, s'il prépare plusieurs RMJPPD pour une même drogue expérimentale (par exemple, pour couvrir des indications, formulations ou programmes de développement différents), cette section doit fournir un résumé des résultats significatifs tirés des autres RMJPPD, s'ils ne sont pas présentés dans une autre partie de ce rapport.

S'il dispose de ces données, le promoteur doit fournir un résumé des résultats significatifs issus des RMJPPD présentés par les autres promoteurs qui effectuent des essais cliniques sur la même drogue expérimentale pendant la période examinée.

3.15 Manque d'efficacité

Lorsque des données indiquent un manque d'efficacité, ou une efficacité moindre par rapport à des thérapies établies, concernant des drogues expérimentales destinées à traiter des maladies graves ou potentiellement mortelles (par exemple, un nombre excessif d'événements indésirables de nature cardiovasculaire dans un essai sur un nouveau médicament antiplaquettaire pour traiter le syndrome coronarien aigu), les sujets des essais cliniques peuvent être exposés à des risques significatifs. Ces données doivent donc être résumées dans cette section.

3.16 Renseignements propres à une région

Les renseignements fournis dans cette section peuvent être utilisés à des fins de conformité aux exigences nationales ou régionales; ils peuvent être présentés en annexe du RMJPPD. Le promoteur doit se reporter aux exigences du pays ou de la région afin de déterminer les sections qu'il doit inclure parmi les suivantes, ainsi que la portée des essais cliniques que ces sections doivent couvrir. Exemples :

  • Tableau de synthèse cumulatif des réactions indésirables graves
    Ce tableau de synthèse cumulatif de l'ensemble des RIG doit préciser le nombre de RIG par : a) classe de système organique; b) terme de réaction indésirable; c) groupe de traitement, le cas échéant. Les termes des réactions indésirables imprévues doivent être indiqués.
  • Liste des sujets décédés pendant la période examinée
    La liste des sujets décédés durant leur participation aux essais cliniques doit inclure au moins les renseignements suivants : numéro du cas, traitement attribué (peut être resté en aveugle) et cause de chaque décès. Tout problème d'innocuité relevé lors de l'examen de ces décès doit être indiqué à la section 18 du RMJPPD, selon le cas.
  • Liste des sujets ayant abandonné les essais cliniques pour cause d'événements indésirables pendant la période examinée
    Cette liste doit inclure tous les sujets qui ont abandonné un essai clinique en raison d'un événement indésirable pendant la période examinée, que l'on estime ou non que la drogue en est la cause. Tout problème d'innocuité relevé lors de l'examen de ces abandons doit être indiqué à la section 18 du RMJPPD, selon le cas.
  • Modifications importantes du protocole de phase I
    Cette section doit décrire les modifications importantes apportées au protocole de phase I durant la période examinée, si elles n'ont pas encore été présentées en tant que modification du protocole comme le prévoit le Code of Federal Regulations (code des règlements fédéraux) des États-Unis.
  • Changements importants relatifs à la fabrication
    Cette section doit présenter un résumé des modifications importantes relatives à la fabrication et des changements microbiologiques survenus durant la période examinée et exposer les éventuels problèmes d'innocuité découlant de ces changements à la section 18 du RMJPPD, s'il y a lieu.Note de bas de page 13
  • Description du plan de recherche général pour l'année à venir
    Cette section doit décrire le plan de recherche devant remplacer celui de l'année précédente. Les promoteurs ayant une IND aux États-Unis doivent se reporter au Code of Federal Regulations américainNote de bas de page 14.
  • Liste des points en suspens relativement aux demandes d'IND aux États-Unis
    Si le promoteur le souhaite, il peut fournir une liste des points en suspens relativement aux demandes d'IND présentées aux États-Unis pour lesquelles il a demandé ou il attend une réponse, un commentaire ou une réunion.

3.17 Information de dernière minute

Cette section doit présenter un résumé de l'information reçue après l'échéance de déclaration, mais pendant la préparation du RMJPPD, à propos de résultats sur l'innocuité pouvant être importants. Par exemple, il peut s'agir de nouveaux cas significatifs sur le plan clinique, de données de suivi importantes, de résultats toxicologiques pertinents sur le plan clinique ou d'une mesure de sécurité prise par le promoteur, un comité de contrôle des données ou un organisme de réglementation. L'évaluation globale de l'innocuité (section 3.18) doit également prendre en compte ces nouvelles données.

3.18 Évaluation globale de l'innocuité

L'évaluation globale de l'innocuité doit être une évaluation concise et intégrée de toutes les données pertinentes cliniques, non cliniques et épidémiologiques obtenues durant la période examinée en lien avec les connaissances antérieures sur la drogue expérimentale. Elle doit prendre en compte l'expérience cumulative, les nouveaux renseignements recueillis couverts par le RMJPPD et, en ce qui concerne les drogues expérimentales disposant d'une autorisation de mise en marché, les données post-commercialisation significatives sur le plan clinique. L'évaluation ne sert pas à résumer ni à répéter l'information présentée dans des sections précédentes du RMJPPD. Elle est destinée à fournir une interprétation des données et de leurs conséquences pour la population des essais cliniques et le programme de développement. Le cas échéant, le promoteur peut fournir des évaluations distinctes par domaine thérapeutique, voie d'administration, formulation ou indication.

3.18.1 Évaluation des risques

Durant l'évaluation des risques, on doit mettre particulièrement l'accent sur l'interprétation des données liées aux préoccupations en matière d'innocuité qui viennent d'être décelées ou qui fournissent de nouveaux renseignements significatifs relativement à des préoccupations déjà connues. Les points pertinents à prendre en compte sont notamment les suivants (le cas échéant) :

  • Problèmes d'innocuité nouvellement découverts (description détaillée des événements ou réactions indésirables, valeurs associées obtenues en laboratoire, facteurs de risque, relation avec la dose, durée, déroulement du traitement dans le temps, réversibilité, facteurs pouvant être utiles pour la prévision ou la prévention des réactions);
  • Changements significatifs concernant les réactions indésirables déjà connues (par exemple, fréquence ou gravité accrue, aboutissement, populations particulières à risque);
  • Symptômes, signes et résultats de laboratoire concernant des problèmes de toxicité nouvellement découverts ou connus qui sont significatifs sur le plan clinique, par exemple :
    • hépatotoxicité;
    • effets cardiovasculaires, comme la prolongation de l'intervalle QT et les résultats d'études complètes sur le QT/QTc;
    • toxicité pour la moelle osseuse;
    • toxicité pulmonaire;
    • toxicité rénale;
    • toxicité pour le système nerveux central;
    • immunogénicité et hypersensibilité;
  • décès résultant d'un événement indésirable;
  • abandons de la drogue étudiée en raison d'un événement indésirable, y compris des valeurs de laboratoire ou des recherches anormales;
  • interactions médicamenteuses et autres;
  • résultats non cliniques importants sur l'innocuité;
  • problèmes relatifs à la fabrication qui pourraient influer sur les risques;
  • manque d'efficacité qui met en danger les participants aux essais;
  • tout problème d'innocuité précis lié à des populations particulières, comme les personnes âgées, les enfants, les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale ou tout autre groupe à risque (par exemple, à métabolisation lente ou rapide);
  • exposition durant la grossesse et l'allaitement et résultats;
  • données d'innocuité découlant de l'expérience de traitement à long terme;
  • signes d'erreurs d'administration de médicament significatifs sur le plan clinique;
  • signes du manque d'observance du patient;
  • expériences liées aux surdoses et à leur traitement;
  • cas d'usage impropre et d'abus du médicament;
  • problèmes d'innocuité découlant de procédures requises par le protocole (par exemple, bronchoscopie, biopsie, insertion de cathéter central) ou liées à la réalisation ou la conception d'une étude donnée (par exemple, schéma de surveillance des sujets inadapté, période trop longue sans traitement actif);
  • incidence potentielle des nouveaux problèmes d'innocuité importants décelés pour un autre médicament de la même classe.

3.18.2 Facteurs liés aux avantages et risques

Cette section doit dresser un tableau succinct du rapport perçu entre les risques décelés dans les données cumulatives sur l'innocuité d'une part et l'efficacité et les avantages* prévus d'autre part. Il faut indiquer également si ce rapport a changé depuis le RMJPPD précédent. Cette section n'est pas destinée à fournir une évaluation complète des avantages et des risques de la drogue expérimentale.

3.19 Sommaire des risques importants

Cette section doit présenter une liste concise, cumulative, point par point, des risques importants* déterminés et potentiels, par exemple ceux qui peuvent donner lieu à des mises en garde, des précautions ou des contre-indications dans l'étiquetage. Par exemple, ces risques peuvent être liés aux problèmes de toxicité connus liés à une structure moléculaire ou une classe pharmacothérapeutique particulière, ou bien à des préoccupations fondées sur des données accumulées cliniques ou non cliniques. Chacun des risques doit être réévalué et présenté sous forme de sommaire chaque année, le cas échéant, selon l'état des connaissances actuel. Les nouveaux renseignements doivent être mis en avant. Le niveau de détail approprié dépend généralement de l'étape de développement de la drogue. Ainsi, les sommaires relatifs aux drogues en début de développement peuvent inclure des renseignements sur des cas individuels, tandis qu'aux étapes ultérieures du développement, à mesure que l'on acquiert plus de connaissances et une plus grande perspective, l'information relative à chaque risque peut être moins détaillée.

L'information présentée dans cette section peut servir de base aux spécifications relatives à l'innocuité du plan de gestion des risques (ICH E2E).

Les risques entièrement pris en compte ou résolus doivent toutefois rester dans le sommaire avec une courte description (par exemple, résultats d'études toxicologiques ou d'essais cliniques précoces qui n'ont pas été confirmés par les données cliniques ultérieures).

Le promoteur peut présenter cette information sous forme narrative ou en format tabulaire (voir les exemples fournis à l'annexe C des présentes).

3.20 Conclusions

La conclusion doit fournir une courte description des changements relatifs aux connaissances antérieures en matière d'efficacité et d'innocuité dus aux renseignements obtenus depuis le dernier RMJPPD. Le promoteur doit y décrire les mesures prises ou devant être prises pour résoudre les nouveaux problèmes d'innocuité dans le programme de développement clinique.

Annexes du RMJPPD

Le RMJPPD doit être accompagné des annexes suivantes, le cas échéant, numérotées comme suit :

  1. Brochure du chercheur (si les lois ou règlements du pays ou de la région l'exigent);
  2. Tableau cumulatif des demandes de réglementation importantes;
  3. État des essais cliniques en cours ou terminés;
  4. Tableau de synthèse cumulatif des données démographiques;
  5. Liste sommaire des réactions indésirables graves;
  6. Tableau de synthèse cumulatif des événements indésirables graves;
  7. Résumés scientifiques (s'il y a lieu).

Le RMJPPD doit également être accompagné des annexes régionales suivantes, le cas échéant (voir la section 3.16) :

  • Tableau de synthèse cumulatif des réactions indésirables graves;
  • Liste des sujets décédés pendant la période examinée;
  • Liste des sujets ayant abandonné une étude pendant la période examinée;
  • Modifications importantes du protocole de phase I relativement à une demande d'IND aux États-Unis;
  • Changements importants relatifs à la fabrication;
  • Description du plan de recherche général pour l'année à venir relativement à une demande d'IND aux États-Unis;
  • Liste des points en suspens relativement à une demande d'IND aux États-Unis.

4. Annexes de la présente ligne directrice

  • Annexe A   Glossaire
  • Annexe B   Exemples de tableaux et de titres de rubrique pour les données issues des essais cliniques
  • Annexe C   Exemples de sommaire des risques importants
 

Annexe A - Glossaire

Dans la présente ligne directrice, le groupe de travail a employé des termes précédemment définis par l'ICH et d'autres groupes tels que le CIOMS. D'une manière générale, lorsqu'un terme est déjà défini dans des documents de l'ICH, sa définition ne sera pas répétée dans ce glossaire. Celui-ci contient toutefois plusieurs termes de l'ICH qui revêtent une importance particulière relativement au RMJPPD, ainsi que des termes définis par le CIOMS et d'autres groupes.

Point Terme Source de la définition Définition/commentaire
1. Événement indésirable présentant un intérêt particulier D'après le CIOMS VI Événement (grave ou non) préoccupant sur le plan scientifique ou médical propre au produit ou au programme du promoteur pour lequel il peut être approprié d'effectuer une surveillance continue et une communication rapide du chercheur au promoteur. Ce type d'événement peut nécessiter un complément d'étude afin de le caractériser et de le comprendre. Selon la nature de l'événement, le promoteur de l'essai peut également devoir communiquer rapidement avec d'autres parties (comme les autorités de réglementation).
2. Efficacité/avantage prévu D'après la définition de « risque prévu » dans le document CIOMS VI Efficacité ou avantage qui n'a pas encore été établi relativement à la drogue expérimentale, mais qui est prévu d'après ce que l'on sait de la classe pharmacothérapeutique visée ou des données provenant d'essais cliniques ou d'études non cliniques antérieures.
3. Programme de développement clinique ICH E2F Fait référence à tous les essais cliniques portant sur une même drogue expérimentale, quelle que soit l'indication ou la formulation.
4. Essai clinique terminé CIOMS VII Étude pour laquelle on dispose du rapport d'étude clinique final. Remarque : pour les besoins du RMJPPD, on considère qu'un essai clinique pour lequel les inscriptions ont commencé, mais dont le rapport d'étude clinique final n'est pas disponible, est en cours (voir la définition du terme « essai clinique en cours »).
5. Échéance de déclaration CIOMS VII Date limite (jour et mois) jusqu'à laquelle on peut inclure des données dans le RMJPPD. Elle dépend de la date de début international du développement (DDID).
6. Comité de contrôle des données (synonymes : comité indépendant de contrôle des données, comité de contrôle des données et de l'innocuité) ICH E6 Comité indépendant de surveillance des données que le promoteur peut former afin d'évaluer à intervalles réguliers l'évolution d'un essai clinique, les données sur l'innocuité et les paramètres d'évaluation critiques de l'efficacité de manière à lui recommander la poursuite, la modification ou l'arrêt de l'essai.
7. Date de début international du développement CIOMS VII Date de la première autorisation de réalisation d'un essai clinique interventionnel dans le monde.
8. Risque identifié Réglementation des médicaments dans l'Union européenne, volume 9A Événement inopportun pour lequel on dispose de preuves adéquates montrant qu'il est lié au produit médicinal concerné.

Exemples de risques identifiés :
  • réaction indésirable démontrée de façon adéquate dans des études non cliniques et confirmée par les données cliniques;
  • réaction indésirable observée dans le cadre d'essais cliniques bien conçus ou d'études épidémiologiques pour laquelle on a observé un niveau de différence, relativement à un paramètre d'intérêt, avec le groupe de comparaison (placebo ou substance active) qui suggère un lien de causalité;
  • réaction indésirable suggérée par un certain nombre de déclarations spontanées bien documentées où la causalité est bien étayée par la chronologie et la plausibilité biologique, comme une réaction anaphylactique ou une réaction sur le site de l'application.
9. Risque identifié important; risque potentiel important Réglementation des médicaments dans l'Union européenne, volume 9A Risque identifié ou potentiel qui peut avoir une incidence sur le rapport risques-avantages du produit ou sur la santé publique.
10. Essai clinique interventionnel CIOMS VII Toute étude scientifique qui attribue de façon prospective une ou plusieurs interventions de santé (soins préventifs, médicaments, intervention chirurgicale, traitement comportemental, etc.) à des personnes de manière à évaluer leurs effets sur la santé.
11. Drogue expérimentale CIOMS VII Dans la présente ligne directrice, le terme de « drogue expérimentale » désigne uniquement le produit expérimental qui fait l'objet d'une étude ou qui est en cours de développement. Remarque : ce terme est plus spécifique que « produit médicinal expérimental », lequel englobe les agents de comparaison et les placebos.
12. Étude clinique non interventionnelle Ligne directrice 2001/20/CE de l'Union européenne sur les essais cliniques Étude dans laquelle le ou les produits médicinaux sont prescrits de manière habituelle conformément aux modalités de l'autorisation de mise en marché. L'attribution d'une stratégie thérapeutique particulière au patient n'est pas décidée à l'avance par un protocole d'essai; elle entre dans le cadre de la pratique en vigueur, et la prescription du médicament est clairement distincte de la décision d'inclure le patient dans l'étude. Aucune autre procédure de diagnostic ou de surveillance n'est appliquée aux patients, et l'analyse des données recueillies se fait à l'aide de méthodes épidémiologiques.
13. Essai clinique en cours CIOMS VII Essai pour lequel les inscriptions ont commencé, qu'il soit en suspens ou que l'analyse soit complète, mais dont le rapport d'étude clinique final n'est pas disponible.
14. Risque potentiel Réglementation des médicaments dans l'Union européenne, volume 9A Événement inopportun que l'on soupçonne d'être en lien avec produit médicinal concerné, mais sans que ce lien ait été confirmé.

Exemples de risques potentiels :
  • Problème d'innocuité non clinique qui n'a pas été observé ni résolu dans le cadre d'études cliniques;
  • Événement indésirable observé dans le cadre d'essais cliniques ou d'études épidémiologiques pour lequel on a observé un niveau de différence, relativement au paramètre visé, avec le groupe de comparaison (placebo, substance active ou groupe non exposé) qui éveille des soupçons concernant un lien de causalité, sans être assez important pour le suggérer;
  • Signal issu d'un système de déclaration spontanée des réactions indésirables;
  • Événement que l'on sait lié à d'autres produits de la même classe pharmacothérapeutique ou auquel on peut s'attendre d'après les propriétés du produit médicinal.
15. Registre ICH E2E Liste de patients qui présentent une ou des caractéristiques en commun. Il peut s'agir d'une maladie (registre de maladie) ou d'une exposition donnée (registre de médicament). Ces deux types de registre ne diffèrent que par le type de données sur les patients visées. Ils permettent de recueillir un ensemble de données à l'aide de questionnaires normalisés de manière prospective. Commentaire : les registres sur l'exposition (médicament) recueillent de l'information au fil du temps sur des populations exposées aux drogues concernées ou sur des populations particulières. Les patients peuvent être inclus dans une étude de cohorte de manière à obtenir des données sur les événements indésirables à l'aide de questionnaires normalisés. Cela peut être utile afin d'amplifier les signaux, en particulier pour les résultats rares.
16. Signal CIOMS VI Déclaration(s) d'un événement dont on ne connaît pas le lien de causalité avec le traitement, mais que l'on considère digne d'être étudié plus avant et d'être surveillé.
17. Promoteur ICH E6 (R1) Personne, entreprise, établissement ou organisation qui assume la responsabilité de la création, de la gestion ou du financement d'un essai clinique.
18. Promoteur-chercheur ICH E6 Personne qui à la fois est à l'origine d'un essai clinique et qui le réalise, seul ou avec d'autres, et qui supervise directement l'administration, la distribution ou l'utilisation du produit expérimental par les sujets. Ce terme ne s'applique qu'à cette personne et aucune autre (par exemple, il n'inclut pas une entreprise ou une agence). Les obligations du promoteur-chercheur englobent celles d'un promoteur et celles d'un chercheur.
 

Annexe B - Exemples de tableaux et de titres de rubrique pour les données issues des essais cliniques

Tableau 1 - État des essais cliniques en cours ou terminés

Aperçu des études en cours [drogue à l'étude]
Identifiant de l'étude Phase Pays Titre de l'étude Conception de l'étude Schéma posologique Population à l'étude PVPPTableau 1 - Note de bas de page † Nombre de participants prévu Exposition des sujetsTableau 1 - Note de bas de page ‡

Tableau 1 - Notes de bas de page

Tableau 1 - Note de bas de page †

PVPP = première visite du premier patient

Retour à la référence de la note de bas de page † du tableau 1

Tableau 1 - Note de bas de page ‡

D'après le nombre total de patients recrutés en date du [date] et les schémas de randomisation appliqués

Retour à la référence de la note de bas de page ‡ du tableau 1

 
Aperçu des études terminées durant la période couverte par le RMJPPD [drogue à l'étude]
Identifiant de l'étude Phase Pays Titre de l'étude Conception de l'étude Schéma posologique Population à l'étude Exposition des sujets ou des patients par groupe de traitement (H/F)
 

Tableau 2 - Estimation de l'exposition cumulative des sujets

Estimations de l'exposition cumulative des sujets, calculées d'après les données sur l'exposition réelle issues des essais cliniques terminés et les schémas d'inscription et de randomisation des essais en cours.
Traitement Nombre de sujets
médicament
agent de comparaison
placebo
 
Tableau 3 - Exposition cumulative des sujets à la drogue expérimentale dans les essais cliniques terminés, par âge et par sexe*
Nombre de sujets
Tranche d'âge Hommes Femmes Total
* Données provenant des essais terminés en date du [date]
 
Tableau 4 - Exposition cumulative des sujets à la drogue expérimentale dans les essais cliniques terminés, par groupe racial*
Groupe racial Nombre de sujets
Asiatique
Noir
Race blanche
Autre
Inconnu
Total
* Données provenant des essais terminés en date du [date]
 

Tableau 5 - Exemples de titres de rubriques pour les listes sommaires des réactions indésirables graves par période

Liste des réactions indésirables graves durant la période examinée
Identifiant de l'étude
Numéro EudraCT
Numéro de cas/
du sujetTableau 5 - Note de bas de page †
Pays
Sexe
Âge
Réactions indésirables graves (RIG) Résultat Date d'apparitionTableau 5 - Note de bas de page ‡
Durée avant l'apparitionTableau 5 - Note de bas de page ‡
Médicament soupçonné Dose quotidienne
Voie
Formulation
Date des traitements
Durée du traitement
Commentaires

Tableau 5 - Notes de bas de page

Tableau 5 - Note de bas de page †

Étude/centre/patient

Retour à la référence de la note de bas de page † du tableau 5

Tableau 5 - Note de bas de page ‡

RIG « primaire » uniquement

Retour à la référence de la note de bas de page ‡ du tableau 5

------- ------- ------- ------- ------- ------- ------- ------- -------
 

Tableau 6 - Exemples de tableau de synthèse cumulatif des événements indésirables graves

Tableau de synthèse cumulatif des événements indésirables graves (EIG)
Classe de système organique Total jusqu'au 31 déc. 2009
Terme privilégié [Drogue à l'étude] En aveugle Agent de comparaison actif Placebo
Enquêtes 18 4 7 2
Augmentation de l'alanine aminotransférase 9 2 4 1
Augmentation de l'aspartate aminotransférase 9 2 3 1
Trouble du système nerveux 2 2 4 7
Syncope 2 2 4 7
 

Annexe C - Exemples de sommaire des risques importants

Cette annexe présente des exemples fictifs de sommaires des risques importants préparés durant trois années consécutives, de 2012 à 2014. Le sommaire des risques importants peut être soumis sous forme narrative (annexe C1) ou tabulaire (annexe C2).

Annexe C1 : Format narratif

RMJPPD 2012

19   Sommaire des risques importants

Les risques nouveaux ou mis à jour sont marqués d'un astérisque.

1.   Néphrotoxicité

Le médicament Z est un para-aminoglycolate dont la structure présente des ressemblances avec les aminosides. Il est actuellement en développement pour lutter contre l'angine de poitrine chez les patients atteints d'une coronaropathie stable. On sait que d'autres membres de cette classe pharmacothérapeutique sont néphrotoxiques, et on a constaté une néphrotoxicité chez le rat et le lapin à des doses respectives de 20 et 60 mg/kg/jour.

Durant les essais de phase I menés chez des sujets volontaires sains, deux sujets sur 30 (6,7 %) ayant reçu la dose la plus élevée du médicament Z (100 mg/jour per os pendant sept jours) ont présenté des augmentations transitoires du taux sérique de créatinine accompagnées d'une protéinurie : le sujet 0127 a présenté une augmentation de la créatinine passant d'une valeur initiale de 0,9 mg/dL à 1,8 mg/dL au septième jour, et le sujet 0139 une augmentation passant d'une valeur initiale de 1 mg/dL à 1,9 mg/dL au septième jour. On a constaté une protéinurie légère chez les deux sujets (2+ par bandelette réactive; la protéine urinaire sur 24 heures n'a pas été quantifiée).  Les analyses d'urine des deux sujets ne comportaient aucun résultat notable (nombre minime de globules; pas de fonte cellulaire). Au 21e jour, le taux sérique de créatinine était revenu aux valeurs initiales chez les deux sujets et la protéinurie avait disparu (voir le détail aux sections 8.2 et 18.1). Aucun des 28 autres sujets sains ayant reçu la dose de 100 mg/jour de médicament Z, ni aucun des 119 sujets ayant reçu des doses inférieures de la drogue (50 mg ou moins, dont 72 sujets atteints d'une coronaropathie) n'a présenté de protéinurie ou d'augmentation significative de la créatinine.

Chez les sujets sains ayant reçu la dose la plus élevée de médicament Z (100 mg/jour), on pense que les augmentations de la créatinine sont probablement dus au médicament, en partie en raison du caractère néphrotoxique connu de cette classe pharmacothérapeutique. On a donc décidé de réduire la dose maximale de médicament Z à 50 mg dans les essais de phase II. On a également intensifié la surveillance des sujets : on mesurera désormais la créatinine sérique, l'eGFR, le rapport de concentration albumine/créatinine et l'azote uréique du sang et l'on effectuera une analyse urinaire au début de l'essai ainsi qu'aux semaines 1, 2, 4, 8, 16 et 24. L'élimination urinaire de protéines sur 24 heures sera déterminée pour tout sujet qui présente une protéinurie décelée par bandelette réactive. Le médicament à l'étude sera arrêté chez les participants qui présentent une augmentation de la créatinine de 0,5 mg/dL ou de 30 %, ou bien une diminution de 25 % de l'eGFR (répétée deux fois sur trois jours). Le protocole, le document de consentement éclairé et la brochure du chercheur ont été modifiés en conséquence.

2.   Hépatotoxicité

Dans l'étude KR-102 menée chez le rat, deux des huit rats appartenant au groupe recevant la dose la plus élevée (60 mg/kg/jour) ont développé une atteinte hépatique, avec nécrose centrolobulaire. Chez les rats ayant reçu des doses inférieures, on n'a constaté aucun signe d'hépatotoxicité, ni chez les lapins ayant reçu des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour.

Un (1)  sujet (102-037) de l'étude 102 atteint de coronaropathie ayant reçu 50 mg/jour per os de médicament Z a développé une élévation modérée des taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) au jour 14 (soit des taux respectivement 2,7 et 2,3 fois plus élevés que la limite supérieure de la normale), sans augmentation de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine (voir le détail aux sections 8.2 et 18.1). Le médicament Z a été arrêté au jour 16, et les taux de transaminases étaient revenus aux valeurs normales au jour 28. Le sujet a nié avoir consommé de l'alcool, et tous les résultats sérologiques étaient négatifs. Le sujet avait reçu les médicaments X et Y de façon concomitante et chroniquement pendant plus de deux ans avant sa participation à l'étude. Aucun des médicaments n'a été soupçonné d'être la cause de l'élévation des transaminases. Ils ont été poursuivis tous les deux durant l'événement indésirable, par conséquent il est très peu probable qu'ils soient en cause. À noter que l'on a observé chez le sujet 102-037 des concentrations de médicament Z (Cmax) environ huit fois plus élevées que la moyenne mesurée dans la cohorte de 50 mg, ce qui peut indiquer une incapacité à métaboliser le médicament Z. On continue d'examiner cette possibilité. Par ailleurs, 148 autres sujets ont été exposés au médicament Z durant le programme de phase I, chez qui aucune élévation des transaminases n'a été observée.

Compte tenu des résultats observés chez le rat et de l'élévation des transaminases chez le sujet 102-037, on a mis en place une surveillance plus fréquente dans l'étude de phase II. On a ajouté des évaluations aux semaines 4 et 16, de manière à ce que les sujets fassent l'objet d'une analyse de l'ALT, de l'AST, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline au début de l'étude et aux semaines 1, 2, 4, 8, 16 et 24. Le protocole, le document de consentement éclairé et la brochure du chercheur ont été modifiés en conséquence.


RMJPPD 2013

19   Sommaire des risques importants

Les risques nouveaux ou mis à jour sont marqués d'un astérisque.

1.   Néphrotoxicité*

Le médicament Z est un para-aminoglycolate. La classe pharmacothérapeutique à laquelle il appartient présente des ressemblances structurelles avec les aminosides, et elle est connue pour sa néphrotoxicité. Parmi les 30 sujets sains volontaires du programme de phase I ayant reçu 100 mg/jour per os de médicament Z, deux (6,7 %) ont développé des augmentations transitoires des taux sériques de créatinine accompagnées d'une légère protéinurie (détectée par bandelette réactive). La dose de 100 mg a donc été abandonnée pour la suite du développement. Dans l'essai de phase II (terminé) portant sur le médicament Z chez des patients atteints d'une coronaropathie et d'une angine de poitrine stable (étude 201), on a constaté des augmentations de la créatinine avec des taux > 1,25 fois, mais ≤ 1,5 fois supérieurs aux valeurs initiales chez cinq sujets sur les 60 (8,3 %) ayant reçu la dose de 50 mg, cinq sujets sur les 62 (8,1 %) ayant reçu la dose de 25 mg et trois sujets sur les 59 (5,1 %) ayant reçu la dose de 10 mg, contre six sujets sur 61 (10 %) dans le groupe ayant reçu le placebo. Chez tous ces sujets, le médicament à l'étude a été poursuivi (conformément au protocole) et les taux sériques de créatinine sont revenus aux valeurs initiales sous deux semaines. On a constaté des augmentations de la créatinine avec des taux > 1,5 fois supérieurs aux valeurs initiales chez un sujet sur les 60 (1,7 %) du groupe 50 mg, aucune des 62 sujets du groupe 25 mg et un sujet sur les 59 (1,7 %) du groupe 10 mg, contre deux sujets sur 61 (3,3 %) dans le groupe placebo. On a arrêté l'administration du médicament à l'étude chez tous ces sujets (conformément au protocole) et les taux sériques de créatinine sont revenus aux valeurs initiales sous deux semaines. Comme on l'a expliqué aux sections 8.2 et 18.1, le « rétablissement » des taux de créatinine aux valeurs normales (c'est-à-dire la pente du rapport entre la créatinine et le temps) était le même chez les sujets ayant continué le médicament à l'étude que chez ceux qui l'ont arrêté, ce qui peut indiquer qu'il ne s'agit pas d'un effet propre au médicament. À noter que sur les quatre sujets recevant le médicament Z qui ont présenté une élévation de la créatinine, trois d'entre eux prenaient des diurétiques de façon concomitante. Dans les études 202 et 204 (en cours), on continue de surveiller la créatinine sérique, l'eGFR, l'azote uréique du sang et les analyses d'urine au début de l'essai ainsi qu'aux semaines 1, 2, 4, 12, 24 et 48. L'élimination urinaire de protéines sur 24 heures est déterminée pour tout sujet qui présente une protéinurie décelée par bandelette réactive.

2.   Hépatotoxicité*

La dose la plus élevée de médicament Z testée (60 mg/kg/jour) a entraîné une nécrose centrolobulaire chez le rat (bien que l'on n'ait constaté aucun signe d'atteinte du foie à cette dose chez le lapin). L'un (1) des 149 sujets (0,7 %) du programme de phase I a développé des élévations inexpliquées d'ALT et d'AST avec des valeurs environ 2,5 fois plus élevées que la limite supérieure de la normale au jour 14, qui ont disparu après l'arrêt du médicament. Dans l'étude 201 de phase II (terminée), deux sujets recevant le médicament Z (2/181, soit 1,1 %) ont présenté des élévations des transaminases (voir la section 8.2), mais celles-ci étaient légères et transitoires, et un sujet du groupe placebo (1/61, soit 1,6 %) a présenté des élévations plus graves. Compte tenu de ces résultats, le plan de surveillance actuel semble approprié. Le protocole, la brochure du chercheur et le document de consentement éclairé n'ont pas été modifiés. À noter que l'on a pensé pendant un moment que l'un des sujets présentant des augmentations des transaminases (102-037) avait également une Cmax anormalement élevée; or, on a déterminé par la suite qu'il s'agissait d'une erreur de laboratoire.

3.   Syncope*

On pense que le médicament est un léger vasodilatateur NO (monoxyde d'azote)-dépendant, qui pourrait être responsable en partie de son effet contre l'angine de poitrine. Durant cette période, deux cas de syncope ont été signalés (2/81, soit 1,1 %) dans l'étude 201, que les chercheurs ont estimé être dus au médicament Z (sujets 201-119 et 201-212). Ces participants recevaient respectivement la dose de 10 mg et de 25 mg de médicament Z. Ces deux sujets étaient prédisposés aux syncopes (l'un d'eux était apparemment très déshydraté et l'autre avait des antécédents de syncope depuis longtemps), mais le lien de causalité est plausible sur le plan mécaniste, par conséquent nous continuerons de surveiller la syncope en tant qu'effet secondaire possible du médicament. Le plan de surveillance n'a pas été modifié spécialement suite à ces événements indésirables.


RMJPPD 2014

19   Sommaire des risques importants

Les risques nouveaux ou mis à jour sont marqués d'un astérisque.

1.   Néphrotoxicité*

Le médicament Z est un para-aminoglycolate. La classe pharmacothérapeutique à laquelle il appartient présente des ressemblances structurelles avec les aminosides, et elle est connue pour sa néphrotoxicité. La dose de 100 mg, étudiée durant la phase I, a été abandonnée pour la suite du développement en raison d'augmentations des taux de créatinine et de protéinuries observées chez des sujets sains volontaires. Dans le programme de phase II, on a constaté des augmentations de la créatinine à des taux > 1,25 fois, mais < 1,5 fois plus élevés que les valeurs initiales chez 7,8 % des sujets du groupe recevant la dose de 50 mg, 6,8 % des sujets du groupe recevant 25 mg et 5,8 % des sujets du groupe recevant 10 mg, contre 6,3 % dans le groupe recevant le placebo. On a constaté des augmentations de la créatinine à des taux > 1,5 fois plus élevés que les valeurs initiales chez 1,5 % des sujets du groupe 50 mg, 0,5 % des sujets du groupe 25 mg et 1,9 % des sujets du groupe 10 mg, contre 2,7 % dans le groupe placebo.  Comme on l'a indiqué dans les sections 8.2 et 18.1, les augmentations de la créatinine semblent être liées à une déshydratation et à l'utilisation de diurétiques. De plus, certains des sujets présentant une augmentation de la créatinine supérieure à 50 % au début de l'étude avaient des valeurs initiales particulièrement faibles (≤ 0,6 mg/dL). La signification clinique de ces constatations reste inconnue.

Dans l'essai 301 de phase III (en cours), la créatinine sérique, l'eGFR, l'azote uréique du sang et les analyses d'urine sont surveillés au début de l'essai ainsi qu'aux semaines 1, 4, 12 et 48. L'élimination urinaire de protéines sur 24 heures est déterminée pour tout sujet qui présente une protéinurie de 3+ ou supérieure décelée par bandelette réactive.

2.   Hépatotoxicité*

Le médicament Z a entraîné une nécrose centrolobulaire à la dose la plus élevée testée chez le rat. On a effectué une surveillance fréquente des taux d'ALT, d'AST, de phosphatase alcaline et de bilirubine lors des essais de phases I et II, et les analyses de laboratoire n'ont révélé aucune tendance particulière en matière d'anomalies pouvant indiquer une atteinte hépatique.

Dans l'étude 301 de phase III (en cours), les analyses de laboratoire susmentionnées relatives aux atteintes hépatiques sont surveillées au début de l'essai ainsi qu'aux semaines 1, 4, 12 et 48.

3.   Syncope*

On pense que le médicament est un vasodilatateur NO (monoxyde d'azote)-dépendant, qui pourrait être responsable en partie de son effet contre l'angine de poitrine. À ce jour, 21 cas de syncope ont été signalés chez des sujets recevant le médicament Z dans le cadre du programme de développement (21/632, soit 3,3 %), contre trois sujets (1,4 %) recevant le placebo. La plupart du temps, il s'agissait d'une syncope orthostatique ou d'un cas lié à une coadministration de nitrates ou de vasodilatateurs. Dans le programme de phase III, on avertit les sujets de ne pas prendre de vasodilatateurs de façon concomitante (comme des nitrates ou des agents bloquant les canaux calciques de type dihydropyridine) et on leur fournit des précautions générales pour éviter les vertiges orthostatiques. Le protocole, le document de consentement éclairé et la brochure du chercheur ont été modifiés afin d'inclure ce risque.

4.   Pancréatite*

On a signalé trois cas de pancréatite parmi les sujets des essais de phase II terminés et des essais de phase III en cours (voir les sections 8.1 et 8.2, respectivement). Bien qu'il existe d'autres explications plausibles dans chaque cas, on examinera attentivement tout signe de pancréatite à l'aide d'une surveillance en laboratoire : tous les sujets participant à l'essai de phase III (301) feront l'objet d'évaluations des taux de lipase et d'amylase à l'examen préliminaire, puis aux semaines un et quatre.

 

Annexe C2 : Format tabulaire

19   Sommaire des risques importants

Cette section présente un résumé des risques importants identifiés ou potentiels qui ont été décelés au cours du programme de développement clinique du médicament Z. À l'heure actuelle, ils sont tous considérés comme des risques potentiels, aucun n'ayant été caractérisé comme un risque identifié lié à l'administration du médicament Z.

Durant la période examinée, les risques suivants ont été déterminés comme étant des risques potentiels importants :

  • Néphrotoxicité
  • Hépatotoxicité
  • Syncope
  • Pancréatite

Des détails supplémentaires sont précisés dans le tableau X ci-dessous :

Tableau X   Sommaire des risques importants

Les risques nouveaux ou mis à jour sont marqués d'un astérisque.
Risque Données non cliniques Donnes cliniques Mesures
Néphrotoxicité* Néphrotoxicité chez le rat et le lapin à des doses respectives de 20 et de 60 mg/kg/jour Le médicament Z est un para-aminoglycolate. Sa classe pharmacothérapeutique ressemble structurellement aux aminosides. Sa néphrotoxicité est bien connue.

Phase I : la dose de 100 mg a été abandonnée pour la suite du développement en raison d'augmentations des taux de créatinine et de protéinuries observées chez des sujets sains volontaires.

Phase II : augmentations de la créatinine à des taux > 1,25 fois, mais < 1,5 fois plus élevés que les valeurs initiales chez 7,8 %, 6,8 % et 5,8 % des sujets des groupes 50 mg, 25 mg et 10 mg, respectivement, contre 6,3 % dans le groupe placebo.

On a constaté des augmentations de la créatinine à des taux > 1,5 fois plus élevés que les valeurs initiales chez 1,5 % des sujets du groupe 50 mg, 0,5 % des sujets du groupe 25 mg et 1,9 % des sujets du groupe 10 mg, contre 2,7 % dans le groupe placebo.

Les augmentations de la créatinine semblent être liées à une déshydratation et à l'utilisation de diurétiques. De plus, certains des sujets présentant une augmentation de la créatinine supérieure à 50 % au début de l'étude avaient des valeurs initiales particulièrement faibles (≤ 0,6 mg/dL). La signification clinique de ces constatations reste inconnue.

Voir les sections 8.2 et 18.1.
Dans l'essai 301 de phase III, la créatinine sérique, l'eGFR, l'azote uréique du sang et les analyses d'urine sont surveillés au début de l'essai ainsi qu'aux semaines 1, 4, 12 et 48.

L'élimination urinaire de protéines sur 24 heures est déterminée pour tout sujet qui présente une protéinurie supérieure à 2+ décelée par bandelette réactive.
Hépatotoxicité* Étude KR-102 chez le rat : deux des huit rats du groupe recevant la dose la plus élevée (60 mg/kg/jour) ont développé une nécrose centrolobulaire.  Aux doses inférieures, aucun des rats ne présentait de signe d'hépatotoxicité.

Aucune hépatotoxicité chez le lapin à des doses ≤ 60 mg/kg/jour.
Sous surveillance fréquente des taux d'ALT, d'AST, de phosphatase alcaline et de bilirubine lors des essais de phases I et II, les analyses de laboratoire n'ont révélé aucune anomalie récurrente pouvant indiquer une atteinte hépatique. Surveillance systématique dans l'étude 301 de phase III (en cours) : mesure des taux d'ALT, d'AST, de phosphatase alcaline et de bilirubine au début de l'essai ainsi qu'aux semaines 1, 4, 12 et 48.
Syncope* Études publiées : le médicament Z est un vasodilatateur NO (monoxyde d'azote)-dépendant dans les modèles canins. À ce jour, 21 cas de syncope ont été signalés chez des sujets recevant le médicament Z dans le cadre du programme de développement (21/632, soit 3,3 %), contre trois sujets (1,4 %) recevant le placebo. La plupart étaient des syncopes orthostatiques ou des cas liés à une coadministration de nitrates ou de vasodilatateurs. Dans le programme de phase III, on avertit les sujets de ne pas prendre de vasodilatateurs de façon concomitante et on leur indique des précautions pour éviter les vertiges orthostatiques. Le protocole, le document de consentement éclairé et la brochure du chercheur ont été modifiés afin d'inclure ce risque.
Pancréatite* Aucun résultat. On a signalé trois cas de pancréatite parmi les sujets des essais de phase II terminés et des essais de phase III en cours. Le lien de causalité avec le médicament Z n'a pas été établi; il existe d'autres explications plausibles dans chaque cas. Dans l'essai 301 de phase III, on évalue les taux de lipase et d'amylase à l'examen préliminaire ainsi qu'aux semaines un et quatre.
 
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