S1B: Évaluation de la cancérogénicité des produits pharmaceutiques

Le 23 december 2002

Notre Référence: 02-122028-691

Avis - Retrait des Essais de toxicité et rediffusion des lignes directricess de l'ICH sur la innocuité

Les Essais de toxicité (révisées en 1996) sont supprimés à la suite d'un examen interne effectué par un groupe de travail formé de spécialistes de l'innocuité, qui a conclu que ces lignes directrices ne reflétaient plus les méthodes actuelles dans le domaine de la toxicologie. Par ailleurs, l'examen a permis de constater d'importants chevauchements et de nombreuses incohérences entre ces lignes directrices et celles qui ont été adoptées récemment par l'ICH.

Les lignes directrices suivantes de l'ICH sur l'innocuité (non clinique), qui avaient été adoptées par Santé Canada et qui faisaient auparavant partie des lignes directrices Essais de toxicité, sont diffusées à nouveau sur une base individuelle :

  1. Nécessité des études sur la carcinogénicité des produits pharmaceutiques - ICH thème S1A
  2. Essais réglementaires de génotoxicité des produits pharmaceutiques: Aspects particuliers - ICH thème S2A
  3. Ligne directrice de toxicocinétique: Évaluation de l'exposition systémique dans les études de toxicité - ICH thème S3A
  4. Pharmacocinétique: Ligne directrice sur les études de diffusion tissulaire à doses répétées - ICH thème S3B
  5. La détection de la toxicité pour la reproduction de produits médicinaux - ICH thème S5A

Ces lignes directrices de l'ICH ont été élaborées par un groupe d'experts de l'ICH et ont fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH a approuvé l'ébauche finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis d'Amérique.

En adoptant ces lignes directrices de l'ICH, Santé Canada, qui est un observateur de l'ICH, appuie les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ces documents doivent être lus en parallèle avec la présente avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables de Santé Canada.

Ces lignes directrices et d'autres documents d'orientation sont actuellement accessibles sur le site Web de la Direction des produits thérapeutiques et de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/). Pour accéder à la liste des documents d'orientation offerts en copies papier, veuillez consulter le bon de commande des publications et des lignes directrices (accessible dans le site Web de la DPT/DPBTG) ou communiquer avec le coordonnateur des publications2.

Si vous avez des questions concernant cette lignes directrice, veuillez communiquer avec

Colette F. Strnad, B. Sc., Ph.D.
Titre: Conseillière Principale Scientifique
Bureau de la science
Direction des produits thérapeutiques
Holland Cross, Tour "B", 2ième étage,
I.A. 3102C3 1600 rue Scott
(Ottawa) Ontario K1A 1B6
téléphone: (613) 941-3693
télécopieur: (613) 941-5035
Courriel: colette_strnad@hc-sc.gc.ca

Ligne directrice à l' intention de l' industrie

Publication autorisée par le ministre de la Santé

1996

Direction générale des produits de santé et des aliments

© Ministre, Travaux publics et services gouvernementaux Canada 1996

Disponible au Canada par l'entremise de
Santé Canada - Publications
Edifice Brooke Claxton,
L. A. #0913A Pré Tunney
OTTAWA (Ontario) K1A 0K9
téléphone : (613) 954-5995
télécopieur : (613) 941-5366

Avant-propos

La présente ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Table des matières

  1. Introduction
  2. Contexte historique
  3. Objectif de la présente ligne directrice
  4. Facteurs à prendre en compte pour les études de carcinogénicité
    • 4.1 Durée et exposition
    • 4.2 Sujets de préoccupations
    • 4.3 Génotoxicité
    • 4.4 Indication et population étudiée
    • 4.5 Voie d'exposition
    • 4.6 Importance de l'exposition systémique
    • 4.7 Peptides endogènes et substances protéiniques ou leurs analogues
  5. Nécessité de procéder à des essais supplémentaires

1. Introduction

Les études de carcinogénicité ont pour objectifs de déterminer les risques posés par les tumorigènes chez les animaux et d'évaluer les risques qu'ils peuvent présenter pour les humains. Les données provenant d'études en laboratoire ou d'études de toxicologie animale ainsi que celles recueillies chez les humains peuvent parfois justifier le recours à des études de carcinogénicité. On a commencé à exiger de telles études sur des rongeurs pour les produits pharmaceutiques destinés à être administrés régulièrement pendant une portion importante de la vie des patients. À l'époque de leur conception et de l'interprétation de leurs résultats, ces études n'ont pas pu bénéficier des technologies actuelles de détermination de l'effet génotoxique ni des progrès réalisés depuis en matière d'évaluation de l'exposition systémique. Elles ne pouvaient compter non plus sur les connaissances acquises depuis sur la tumorigenèse des agents non génotoxiques. On a aujourd'hui régulièrement recours aux études de génotoxicité et de toxicocinétique et aux études mécanistes pour l'évaluation préclinique de l'innocuité des produits pharmaceutiques. Les résultats de ces études sont importants non seulement pour déterminer la pertinence des études de carcinogénicité, mais également pour interpréter la signification des données obtenues pour la sécurité des humains. Comme les études de carcinogénicité coûtent cher en temps et en ressources, elles ne devraient être envisagées que lorsque la durée prévue d'exposition des humains justifie le recours à des études portant sur la vie complète des animaux.

2. Contexte historique

Au Japon, selon le «Guidelines for Toxicity Studies of Drugs Manual» de 1990, les études de carcinogénicité sont jugées nécessaires lorsque l'utilisation clinique prévue doit se poursuivre sans interruption pendant 6 mois ou plus. En cas de doute, les produits pharmaceutiques généralement utilisés en continu pendant moins de 6 mois peuvent également faire l'objet de telles études. Aux États- Unis, la plupart des produits pharmaceutiques font l'objet de tests de carcinogénicité effectués sur des animaux avant que leur utilisation ne puisse être généralisée pour les humains. Selon la U.S. Food and Drug Administration, les produits pharmaceutiques généralement utilisés pendant 3 mois ou plus doivent faire l'objet d'études de carcinogénicité. En Europe, la Réglementation des Médicaments dans la Communauté Européenne définit les circonstances dans lesquelles des études de carcinogénicité sont requises. Il peut notamment s'agir d'une administration prévue pour une portion importante de la vie du patient, c'est-à-dire, en continu pendant une période minimale de 6 mois ou fréquemment et par intermittence pour une exposition totale comparable.

3. Objectif de la présente ligne directrice

La présente ligne directrice a pour objectif de définir les conditions dans lesquelles des études de carcinogénicité devraient être réalisées afin d'éviter le recours superflu à des tests sur des animaux, et d'assurer l'uniformité des évaluations réglementaires des applications des produits à l'échelle mondiale. On prévoit que ces études seront effectuées d'une façon qui reflète les normes scientifiques actuellement en vigueur.

Les aspects fondamentaux à prendre en compte pour l'évaluation de la nécessité d'un recours à des études de carcinogénicité sont la durée maximale des traitements et toute autre source de préoccupation découlant d'autres types d'enquête. D'autres facteurs peuvent également être pris en compte: population cible des patients; évaluation préalable des risques de carcinogénicité; importance de l'exposition systémique; similitudes ou différences avec des substances endogènes; protocole d'étude approprié; prise en compte des dernières découvertes cliniques aux fins de l'évaluation du rendement de l'étude.

4. Facteurs à prendre en compte pour les études de carcinogénicité

4.1 Durée et exposition

Les études de carcinogénicité devraient être effectuées pour tout produit pharmaceutique dont l'usage prévu doit être continu et durer au moins 6 mois (voir note 1).

Certaines classes de composés qui ne sont pas destinés à un usage continu pendant une période minimale de 6 mois risquent de devoir faire l'objet d'un usage répété et intermittent. Il est difficile de déterminer et de justifier scientifiquement la durée qui devrait correspondre, au plan clinique, à un «usage fréquent» en ce qui a trait aux risques de carcinogénicité, en particulier pour les cas de traitements intermittents. Pour les produits pharmaceutiques utilisés fréquemment mais de façon intermittente, pour le traitement de troubles chroniques ou récurrents, des études de carcinogénicité seront généralement requises. La rhinite allergique, la dépression et l'anxiété sont des exemples de tels troubles. Des études de carcinogénicité devront également être envisageables pour certains systèmes d'administration qui peuvent aboutir à une exposition prolongée. Les produits pharmaceutiques dont l'administration est peu fréquente ou de courte durée (p. ex., anesthésiques et substances d'imagerie radiomarquées) n'auront pas besoin de faire l'objet d'études de carcinogénicité, sauf si l'on a des raisons particulières de s'inquiéter de leurs effets possibles.

4.2 Sujets de préoccupations

Des études de carcinogénicité pourront être recommandées pour certains produits pharmaceutiques si l'on a des raisons de s'inquiéter d'un possible effet carcinogène. Les critères utilisés pour la détermination de tels cas devraient faire l'objet d'un examen attentif puisqu'il s'agit là du motif le plus sérieux justifiant la réalisation d'études de carcinogénicité pour la plupart des catégories de produits pharmaceutiques. Parmi les nombreux facteurs à prendre en compte, on peut mentionner: 1) la démonstration antérieure d'un risque de carcinogénicité pour les humains chez des produits de la même classe; 2) un rapport structure/activité laissant deviner un risque de carcinogénicité; 3) l'observation de lésions prénéoplasiques lors d'études de toxicité à doses répétées; 4) la rétention à long terme dans les tissus du composé d'origine ou de métabolites entraînant des réactions locales dans les tissus ou d'autres répercussions physiopathologiques.

4.3 Génotoxicité

Les composés dont la génotoxicité est certaine, en l'absence d'autres données, sont présumés carcinogènes pour plus d'une espèce, ce qui signifie qu'ils présentent un risque pour les humains. Ces composés n'ont pas besoin d'être soumis à des études de carcinogénicité à long terme. Toutefois, si l'on compte en faire un usage régulier chez les humains, une étude de la toxicité chronique (pour une période atteignant jusqu'à un an) pourrait s'avérer nécessaire pour la détection d'effets tumorigènes précoces.

L'évaluation des risques de génotoxicité d'un composé devrait prendre en compte la totalité des résultats recueillis et reconnaître la valeur intrinsèque et les limites des tests in vitro et in vivo. La combinaison d'une série de tests in vitro et in vivo sert à réduire les risques de résultats négatifs faux pour les composés qui posent un risque de génotoxicité. L'existence d'un résultat positif unique lors d'une série d'essais de génotoxicité ne signifie pas nécessairement que le composé étudié pose un risque de génotoxicité pour les humains (l'ICH-Essais réglementaires de génotoxicité des produits pharmaceutiques aspects particuliers).

4.4 Indication et population étudiée

Lorsque des études de carcinogénicité sont requises, elles doivent habituellement être terminées avant la demande d'autorisation de mise sur le marché. Toutefois, il n'est pas nécessaire de terminer les études de carcinogénicité chez les rongeurs avant d'entreprendre les essais cliniques à grande échelle, à moins que l'on ait des motifs spéciaux de craindre pour la santé des patients.

Dans le cas des produits pharmaceutiques destinés au traitement de certaines maladies graves, il n'est pas nécessaire de procéder aux études de carcinogénicité pour obtenir l'autorisation de mise sur le marché, même si ces études devraient être effectuées après l'autorisation. On peut ainsi avoir accès plus rapidement aux produits pharmaceutiques en question pour le traitement de maladies graves ou mortelles, en particulier lorsqu'il n'existe pas de thérapie de rechange satisfaisante.

Pour les cas où l'espérance de vie de la population visée est courte (c.-à-d., moins de 2 à 3 ans), il est possible qu'aucune étude à long terme de la carcinogénicité ne soit requise. Par exemple, les agents oncolytiques destinés au traitement des maladies systémiques avancées ne nécessitent habituellement pas d'études de carcinogénicité. Dans les cas où l'agent thérapeutique de lutte contre le cancer donne des résultats généralement positifs et prolonge sensiblement la vie des patients, les risques de cancers secondaires ultérieurs pourraient finir par se poser. Lorsque de tels produits pharmaceutiques sont destinés à un traitement adjuvant chez des patients exempts de tumeurs ou pour un usage prolongé chez des patients non cancéreux, les études de carcinogénicité sont habituellement requises.

4.5 Voie d'exposition

La voie d'exposition chez les animaux devrait être la même que celle prévue chez les humains, lorsque c'est possible (l'ICH-Sélection des doses pour les études de carcinogénicité des produits pharmaceutiques). Si l'on peut démontrer que des voies différentes d'administration sont comparables tant du point de vue du métabolisme que de celui de l'exposition systémique, les études de carcinogénicité pourront porter sur une seule voie, à condition que les organes visés pour la voie clinique (p. ex., poumons dans le cas de la toxicité par inhalation) soient adéquatement exposés à la substance d'essai. Les preuves d'une exposition adéquate pourront être tirées des données pharmacocinétiques (l'ICH-Pharmacocinétique: ligne directrice sur les études de diffusion tissulaire à doses répétées).

4.6 Importance de l'exposition systémique

Les produits pharmaceutiques à administration topique (p. ex., voies dermique et oculaire) peuvent nécessiter des études carcinogénétiques. Les produits pharmaceutiques qui laissent constater une exposition systémique faible par voie d'administration topique chez les humains pourraient ne pas requérir d'études par voie orale aux fins de l'évaluation des risques carcinogènes pour les organes internes. Lorsque l'on a des motifs de craindre un possible effet photocarcinogénétique, on pourrait devoir recourir à des études carcinogénétiques par applications dermiques (généralement chez des souris). Les produits pharmaceutiques administrés par voie oculaire pourraient ne pas nécessiter d'études carcinogénétiques, sauf si l'on a des raisons particulières de s'inquiéter ou si l'on a affaire à une exposition systémique importante.

Pour les sels, les acides ou les bases d'un même composé thérapeutique qui ont déjà fait l'objet d'études de carcinogénicité, il conviendra de fournir la preuve qu'aucun changement sensible n'est intervenu aux plans pharmacocinétique, pharmacodynamique ou toxicologique. Lorsque l'on note des changements d'exposition entraînant un effet toxique, on pourra recourir à des études complémentaires afin de déterminer l'utilité de nouvelles études de carcinogénicité. Pour les esters et les dérivés complexes, des données semblables pourront être utiles à l'évaluation de la nécessité d'une nouvelle étude de carcinogénicité, mais chaque cas devrait être étudié séparément.

4.7 Peptides endogènes et substances protéiniques ou leurs analogues

Les peptides endogènes ou les protéines et leurs analogues, produits par synthèse chimique, par extraction/purification à partir d'une source animale ou humaine ou par des méthodes biotechnologiques comme la technique de l'ADN recombinant pourraient nécessiter une attention spéciale.

Les études de carcinogénicité ne sont généralement pas nécessaires pour les substances endogènes servant essentiellement pour une thérapie de remplacement (c.-à-d., aux niveaux physiologiques), en particulier lorsque des produits semblables ont fait l'objet d'expériences cliniques antérieures (par exemple, insulines animales, hormones de croissance dérivées de l'hypophyse et calcitonine).

Même si elles ne sont habituellement pas nécessaires, les études de carcinogénicité à long terme portant sur des rongeurs devraient être envisagées pour les autres produits de la biotechnologie mentionnés ci-dessus, si elles sont justifiées par la durée du traitement, les indications cliniques ou la population des patients (à condition que la production d'anticorps neutralisants ne soit pas stimulée par les études à doses répétées au point de rendre les résultats invalides). La réalisation d'études de carcinogénicité pourrait être importante dans les circonstances suivantes: 1) pour les produits dont les effets biologiques sont sensiblement différents de ceux de leurs équivalents naturels; 2) pour les produits où des modifications mènent à des changements sensibles de la structure, comparativement aux produits naturels équivalents; 3) pour les produits qui, chez les humains, entraînent une augmentation sensible de la teneur par rapport à la teneur locale ou systémique existante (c.-à-d., niveaux pharmacologiques).

5. Nécessité de procéder à des essais supplémentaires

L'utilité des résultats des études de carcinogénicité réalisées sur des animaux pour l'évaluation de l'innocuité des produits pharmaceutiques pour les humains est souvent contestée. D'autres recherches pourraient s'avérer nécessaires afin d'étudier le mode d'action et de confirmer ainsi la présence ou l'absence d'un risque de carcinogénicité pour les humains. Les études mécanistes peuvent servir à évaluer l'à-propos des évaluations de la tumorigénicité chez les animaux, aux fins de la vérification de l'innocuité pour les humains.


1 l'ICH - International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use

2 Téléphone : (613) 954-6466 Courriel : publications_coordinator@hc-sc-gc.ca

Note supplémentaire

Note 1: Il est probable que la plupart des produits pharmaceutiques destinés à un traitement de 3 mois serviront également pour des traitements de 6 mois. Une enquête menée auprès d'un certain nombre de groupes de recherche et de réglementation pharmaceutiques n'a laissé constater aucun cas d'utilisation d'un produit pharmaceutique limitée à 3 mois.

Signaler un problème ou une erreur sur cette page
Veuillez sélectionner toutes les cases qui s'appliquent :

Merci de votre aide!

Vous ne recevrez pas de réponse. Pour toute question, contactez-nous.

Date de modification :