Q7 Q&A: Ligne directrice sur les Bonnes pratiques de fabrication applicables aux Ingrédients pharmaceutiques actifs

La ligne directrice Q7 de l'ICH ne s'applique pas aux étapes précédant l'introduction du produit de départ de l'IPA. Cependant, on s'attend à ce que des mesures de contrôle convenant à la production du produit de départ de l'IPA soient appliquées (ICH Q7, section 1.3).

En général, le produit de départ de l'IPA est défini dans la présentation réglementaire du demandeur et approuvé au cours du processus d'examen réglementaire. Des directives supplémentaires sont fournies pour définir et justifier le produit de départ de l'IPA provenant de diverses sources (ICH Q11, section 5); pour les banques de cellules primaires, consulter les lignes directrices Q5B et Q5D de l'ICH.

Bien que l'unité de qualité soit responsable de la libération de l'IPA, qui inclut la surveillance des essais et des résultats, la ligne directrice Q7 de l'ICH n'établit pas de façon spécifique qui doit effectuer les essais. Dans le glossaire de la ligne directrice Q7 (ICH Q7, section 20), le terme « contrôle de la qualité » renvoie aux activités et non pas à la structure organisationnelle.

Pour obtenir des exemples de responsabilités en matière de qualité en ce qui a trait aux essais et à la libération, consulter les sections 2.13, 2.22 et 11.12 de la ligne directrice Q7. Des mesures de contrôle adéquates en laboratoire doivent être adoptées (ICH Q7, sections 11.10 et 16.10), peu importe à qui effectue les essais.

En général, on exige un examen de la qualité des produits une fois par année. Les échéanciers des examens peuvent être ajustés en fonction de la durée des activités de fabrication et des productions consécutives de produits, avec justification pertinente. Même s'il n'y a eu aucune activité de fabrication pendant la période d'examen, l'examen de la qualité doit être fait conformément à la section 2.50 de la ligne directrice Q7 et porter notamment sur la stabilité, les retours, les plaintes et les rappels.

Par exemple, un examen de la qualité des produits peut porter sur plus ou moins 12 mois, selon la durée de la production de lots consécutifs (ICH Q7, section 2.50; ICH Q10, section 2.6).

La ligne directrice Q7 de l'ICH exige l'aménagement de zones de production réservées pour des produits hautement sensibilisants tels que les pénicillines ou les céphalosporines en raison des risques pour les patients (p. ex. choc anaphylactique chez des patients allergiques à la pénicilline) découlant de la présence possible de teneurs négligeables de ces composés dans d'autres médicaments (ICH Q7, section 4.40).

Pour les substances de nature infectieuse ou présentant une toxicité ou une activité pharmacologique élevées, on doit utiliser une approche fondée sur le risque pour établir des mesures de confinement appropriées, dont des procédures validées d'inactivation et de nettoyage et/ou des zones de production réservées (ICH Q7, section 4.41).

Bien que la ligne directrice Q7 de l'ICH ne décrive pas les notions de toxicité ou d'activité pharmacologiques élevées, on les établit en général en évaluant les données animales et humaines pertinentes relevées au cours des phases de recherche et de développement. Parmi les éléments importants de cette évaluation de la toxicité et de l'activité pharmacologique peuvent figurer ce qui suit : valeur limite d'exposition professionnelle, exposition journalière permise, exposition journalière admissible, seuil de risque toxicologique, dose sans effet nocif observé (DSENO) (lignes directrices S de l'ICH, ICH E2E, section 2.1.1] et conséquences de la contamination croisée (ICH Q9, section 4.3).

Les principes de la gestion des risques liés à la qualité (ICH Q9, annexe II.4) doivent être appliqués à la conception des immeubles, des installations et des mécanismes de contrôle aux fins de confinement, en tenant compte des propriétés pharmacologiques, toxicologiques, chimiques et biologiques de la matière première, du produit intermédiaire et/ou de l'IPA à manipuler ou à fabriquer.

Les mesures et les mécanismes de confinement (ICH Q7, section 4.42) comprennent entre autres ce qui suit :

• contrôles techniques (p. ex. zones de production réservées, système de chauffage, ventilation et climatisation fermé/réservé, systèmes de fabrication fermés, utilisation de technologies à usage unique, conception des installations et de l'équipement en fonction des possibilités de confinement et de la facilité de nettoyage);
• contrôles des procédures (organisationnels) (p. ex. nettoyage, circulation du personnel, surveillance environnementale et formation).

Il faut prévoir des systèmes de surveillance pour vérifier l'efficacité des mesures de confinement.

Oui. Que l'équipement soit réservé ou non, les critères d'acceptation doivent être définis et l'équipement doit être nettoyé à des intervalles appropriés afin de prévenir l'accumulation et la recirculation de contaminants. Les intervalles peuvent être fondés sur le nombre de lots, les permutations de produits, la durée d'utilisation, etc. (ICH Q7, sections 5.22, 5.23, 5.24, 5.25 et 8.50).

Les intervalles de nettoyage et les critères d'acceptation doivent être établis en fonction de la compréhension du processus, des réactions et de la détérioration, en tenant compte de la solubilité, de l'activité, de la toxicité, etc. L'établissement de critères d'acceptation ne suppose pas obligatoirement un échantillonnage et des essais après chaque nettoyage. L'inspection visuelle de l'équipement pour en vérifier la propreté est une exigence de la ligne directrice Q7 de l'ICH (section 5.21). Lorsque des données de validation confirment l'efficacité du nettoyage, les procédures de nettoyage doivent être surveillées à des intervalles appropriés (ICH Q7, section 12.76).

Oui. Deux sections de la ligne directrice Q7 de l'ICH traitent du nettoyage de l'équipement. Bien que la validation du nettoyage (ICH Q7, section 12.7) n'aborde pas précisément les limites de temps pour le nettoyage, la section 5.2.1 de la ligne directrice Q7 de l'ICH mentionne que l'entreprise doit établir un temps maximal pouvant s'écouler entre la fin du traitement et le nettoyage de l'équipement (temps de maintien à l'état sale). La limite de temps maximale établie pour un équipement sale est la durée pendant laquelle des données probantes démontrent que l'équipement peut encore être nettoyé de façon appropriée. Cette limite de temps maximale est confirmée au moment de la validation du premier nettoyage et peut être prolongée si des données pertinentes le justifient.

Bien que la ligne directrice Q7 de l'ICH ne précise pas de limites de temps entre le nettoyage de l'équipement et son utilisation pour le procédé suivant (temps de maintien à l'état propre), la section 5.21 de la directive Q7 mentionne que les procédures écrites devraient comprendre des instructions pour prévenir la contamination de l'équipement propre avant son utilisation et pour l'inspection de la propreté de l'équipement immédiatement avant son utilisation, si possible.

Pour les IPA assujettis à des dates de réanalyse (ICH Q7, section 6.13), on indique que les dossiers de production, de contrôle et de distribution doivent être conservés pendant au moins trois ans après la distribution complète du lot de fabrication, c'est-à-dire après que le fabricant de l'IPA a terminé la distribution de la totalité du lot de l'IPA à la partie suivante de la chaîne d'approvisionnement.

Dans le cas des IPA manipulés par des agents, courtiers, négociants, distributeurs, réemballeurs et réétiqueteurs (ICH Q7, section 17), « distribution complète » signifie la distribution de la quantité du lot d'IPA reçue.

L'objectif de la ligne directrice Q7 de l'ICH est d'assurer la conservation des dossiers pendant la période au cours de laquelle un IPA pourrait circuler sur le marché afin de pouvoir enquêter sur tout problème et/ou plainte relativement à un produit. D'après la pratique acceptée dans l'industrie au moment de la rédaction de la ligne directrice Q7 de l'ICH, il n'était pas prévu qu'un fabricant établisse une date de réanalyse au-delà de cette période de trois ans. Cependant, l'utilisation du terme « au moins trois ans » dans cette section de la ligne directrice Q7 de l'ICH couvre des périodes de conservation des dossiers plus longues, conformément au principe de base des BPF eou aux exigences régionales voulant que les dossiers soient conservés pendant toute la période au cours de laquelle le produit est offert sur le marché.

Il s'agit d'une bonne pratique dans l'industrie d'envisager de conserver les dossiers pendant toute la période au cours de laquelle le ou les médicaments dans lesquels l'IPA a été utilisé sont offerts sur le marché.

Le terme « regroupement de contenants » doit être lu dans le contexte de chaque phrase. Un regroupement de contenants désigne de nombreux contenants regroupés ensemble par le fournisseur (p. ex. palette sous emballage moulant, ou autre), habituellement pour en faciliter l'expédition et le rapprochement. La section 7.20 de la ligne directrice Q7 de l'ICH traite de l'examen visuel des matières avant l'acceptation dans les installations et la mise en quarantaine.

Le terme « regroupement de contenants (lots) » (ICH Q7, section 7.24) contient un mot de plus, « lots », puisque la section traite de la nécessité d'assurer la traçabilité des lots relativement aux matières entrantes.

Différents termes sont utilisés pour décrire les attentes en matière d'évaluation des fournisseurs de matières (ICH Q7, sections 7.11, 7.12 et 7.31), y compris les négociants, le cas échéant.

La ligne directrice Q7, à la section 7.12, mentionne que l'achat de toutes les matières doit respecter des spécifications convenues et se faire auprès de fournisseurs approuvés par les unités de qualité (ICH Q7, section 7.31). Avant l'approbation d'un fournisseur, il faut procéder à une évaluation au moyen d'une approche fondée sur le risque (ICH Q9, annexe II.5; ICH Q7, section 7.31). Une évaluation plus approfondie est nécessaire pour les fournisseurs de matières « critiques » (ICH Q7, section 7.11).

La fabrication et l'étiquetage des matières premières destinées à l'utilisation par des fabricants d'IPA est hors de la portée de la ligne directrice Q7 de l'ICH. Ainsi, les dates de réanalyse et de péremption décrites dans la ligne directrice Q7 ne s'appliquent pas précisément aux matières premières et peuvent être utilisées autrement par le fournisseur de matières premières. Conformément à la définition fournie dans le glossaire (ICH Q7, section 20), la date de péremption s'applique à l'IPA.

Les fabricants d'IPA peuvent réévaluer (ICH Q7, section 7.5), puis utiliser une matière première après la « date de péremption » ou la « date de réanalyse » s'ils peuvent fournir une justification scientifique et fondée sur les risques pertinente (p. ex. compréhension des caractéristiques de la matière, essais et stabilité). On peut avoir recours à des justifications de cet ordre pour reporter la date de réévaluation de la matière première. Il revient au fabricant de l'IPA de s'assurer que les matières premières conviennent à l'utilisation prévue au moment de l'utilisation.

La section 10.20 de la ligne directrice Q7 de l'ICH dit ce qui suit : « Les IPA et les produits intermédiaires ne doivent être libérés pour distribution à des tiers qu'après avoir été libérés par les unités de qualité. Les IPA et les produits intermédiaires peuvent être transférés sous quarantaine à une autre unité sous le contrôle du fabricant, sur autorisation des unités de qualité et si les mesures de contrôle et les documents appropriés sont en place. »

La deuxième phrase de la section 10.20 de la ligne directrice Q7 de l'ICH décrit des situations de transport que l'on ne considère pas comme de la distribution. Elle traite d'un déplacement physique (transfert, mais non libération) de matières sous quarantaine à une autre unité. Cette unité peut se trouver au même endroit, dans d'autres installations (de la même entreprise) ou chez un fabricant en sous-traitance (voir le dernier paragraphe ci-dessous).

L'objectif du transfert sous quarantaine est de permettre d'effectuer le transport et les essais en parallèle. Les matières transférées sous quarantaine ne doivent pas être soumises à d'autres traitements avant que tous les essais et les examens de qualité ne soient terminés et que les matières soient libérées par l'unité de qualité, conformément à la section 2.22 de la ligne directrice Q7.

Cette disposition relative au transfert sous quarantaine figure dans la ligne directrice Q7 de l'ICH pour les cas où une entreprise expédie des IPA ou des produits intermédiaires d'une unité à une autre et souhaite accélérer l'expédition tout en disposant d'un système de gestion des matières en place pour empêcher l'utilisation des matières avant qu'elles ne soient complètement libérées. Parmi des exemples de circonstances dans lesquelles le transfert sous quarantaine peut être nécessaire, citons des exigences exceptionnelles relatives à la chaîne d'approvisionnement (p. ex. courte durée de conservation) et des matières dont les essais nécessitent beaucoup de temps (p. ex. certains essais microbiologiques et autres).

Avec la surveillance appropriée, telle que la décrit la section 2.7 de la ligne directrice Q10 de l'ICH, notamment une entente écrite (ICH Q7, section 16.12), et des mesures de contrôle permanentes appropriées, un fabricant en sous-traitance peut être considéré comme une « unité sous le contrôle de l'entreprise ». Les deux parties ont la responsabilité conjointe de clairement justifier et documenter la nécessité du transfert du produit intermédiaire ou de l'IPA non libéré et de s'assurer que les mesures de contrôle appropriées sont en place pour empêcher son utilisation avant la libération complète.

Dans les cas où l'IPA en soi est l'extrait d'une préparation de tissu végétal ou animal, tous les constituants de cet extrait (constituants concomitants) peuvent être considérés comme faisant partie de l'IPA. Par conséquent, un profil d'impuretés lié au procédé de production (à l'exception, par exemple, des solvants utilisés dans le procédé) ne serait en général pas exigé. Cependant, pour tous les IPA dérivés de sources végétales ou animales, des essais et des limites quant aux contaminants potentiels émanant de ces sources (p. ex. pesticides, mycotoxines, virus, herbicides, impuretés élémentaires et mauvaises espèces) devraient être établies d'après une évaluation des risques.

Lorsque les sources végétales ou animales fournissent une matière qui est traitée à nouveau pour obtenir un IPA aux propriétés chimiques définies, tous les constituants autres que l'IPA sont considérés comme des impuretés. Dans ce cas, le fabricant de l'IPA devrait établir un profil d'impuretés de même que des spécifications de libération de l'IPA précisant des limites quant aux impuretés.

En tout état de cause, il revient au fabricant de l'IPA d'établir des spécifications de libération des lots qui font en sorte que les IPA soient sûrs et de grande qualité, et conformes aux exigences réglementaires pertinentes, aux spécifications officinales applicables et aux attentes régionales (ICH Q7, section 11.21; ICH Q9; ICH Q11).

L'entreprise doit prendre la décision relative à la méthode à utiliser et justifier cette décision. Toutes les méthodes d'essai pour les études de stabilité (ICH Q1A) doivent être validées, et l'on doit prouver qu'elles sont indicatrices de la stabilité du produit avant l'utilisation (ICH Q7, section 11.51).

Tout changement apporté aux méthodes des essais de stabilité doit être documenté. L'applicabilité des changements aux études de stabilité en cours doit être évaluée, et une homologation peut être nécessaire en regard des exigences régionales en matière de changements après l'approbation (ICH Q7, section 13.11).

En fixant une date de réanalyse, on s'assure que l'IPA est toujours adapté à son utilisation prévue. Le fabricant de l'IPA peut reporter la date de réanalyse d'un lot précis en fonction des bonnes pratiques scientifiques et des résultats des études de stabilité à long terme de l'IPA donné, ainsi que de l'analyse du lot précis entreposé conformément aux modalités indiquées sur l'étiquette. Dans certains pays, l'approbation du report de la date de réanalyse du lot par l'autorité réglementaire peut être exigée.

Si un fabricant d'IPA veut reporter la date de réanalyse de lots ultérieurs d'un IPA, il doit alors effectuer des essais de stabilité pour étayer le changement et inclure la nouvelle date de réanalyse et les données justificatives dans une présentation réglementaire, selon les exigences régionales.

La « distribution complète » signifie la distribution de la totalité du lot d'IPA par le fabricant de l'IPA à la partie suivante de la chaîne d'approvisionnement. À noter que le terme s'applique à toutes les parties qui manipulent physiquement ou réemballent l'IPA (ICH Q7, section 20 - consulter le glossaire pour la définition de « fabrication »).

L'objectif de la ligne directrice Q7 de l'ICH est d'assurer la conservation des échantillons pendant la période au cours de laquelle un IPA pourrait circuler sur le marché afin de pouvoir enquêter sur tout problème et/ou plainte relativement à un produit. D'après la pratique acceptée dans l'industrie au moment de la rédaction de la ligne directrice Q7 de l'ICH, il n'était pas prévu qu'un fabricant établisse une date de réanalyse au-delà de cette période de trois ans. La conservation des échantillons de réserve pendant toute la période au cours de laquelle le produit est offert sur le marché constitue un principe de base des BPF. Par exemple, si une entreprise établit une date de réanalyse à cinq ans et que l'IPA est complètement distribué immédiatement après la fabrication, il n'est pas prévu que l'échantillon de réserve soit détruit avant que la date de réanalyse fixée à cinq ans ne soit atteinte.

La validation prospective est en général exigée pour les procédés introduits depuis la publication de la ligne directrice Q7 de l'ICH. On peut faire une exception pour la validation rétrospective dans le cas des produits bien établis qui ont été utilisés avant la mise en œuvre de la ligne directrice Q7 de l'ICH (ICH Q7, section 12.44).

Si des discussions réglementaires établissent qu'une étape auparavant jugée non critique est devenue critique, un protocole décrivant l'analyse rétrospective des données ainsi que la promesse d'une validation concomitante ou prospective peuvent constituer une option.

Sans égard au type de validation, le système de qualité doit confirmer la robustesse constante du procédé (p. ex. examen de la qualité du produit).

Selon la définition de la date de péremption, la matière ne devrait pas être utilisée après celle-ci. L'objectif premier de cette définition de la ligne directrice Q7 était d'assurer qu'un IPA périmé ne sera pas utilisé dans la préparation d'un produit pharmaceutique (médicinal).

Il peut être acceptable de retraiter (ICH Q7, section 14.2) ou de reprendre (ICH Q7, section 14.3) un IPA périmé lorsque le fabricant de l'IPA dispose de toute la documentation de BPF pertinente antérieure et des données de stabilité supplémentaires sur l'IPA retraité ou repris. Outre les considérations relatives aux BPF, certains éléments à considérer pour l'homologation ou le dépôt peuvent dépasser le cadre de la ligne directrice Q7.

Non. L'objectif de la section 2.2 était de faire la distinction entre les responsabilités principales (p. ex. examen des dossiers de production des lots, examen des cas de non-conformité et des enquêtes connexes, essais, libération ou rejet de produits intermédiaires ou d'IPA, etc.) de l'unité de qualité indépendante de celles d'autres départements de l'entreprise.

Les fabricants en sous-traitance doivent disposer d'une unité de qualité indépendante qui assume les responsabilités définies (ICH Q7, section 2.2) pour toutes les activités accomplies.

Étant donné la complexité possible du recours à la sous-traitance pour les ententes de fabrication, les responsabilités en matière de BPF des deux parties doivent être définies en détail dans un contrat écrit (ICH Q7, section 16.12). Cependant, la responsabilité globale de la qualité de l'IPA ne doit pas être déléguée.

Dans le contexte de la ligne directrice Q7 de l'ICH, la fabrication en sous-traitance est la seule activité externalisée. Le terme « activités externalisées », tel que défini dans la ligne directrice Q10 de l'ICH (section 2.7 et glossaire], correspond à la description du « fabricant en sous-traitance » de la ligne directrice Q7 (ICH Q7, section 16).

La ligne directrice Q7 de l'ICH donne la définition suivante de « fabrication » : « Toutes les opérations de réception des matières, de production, d'emballage, de réemballage, d'étiquetage, de réétiquetage, de contrôle de la qualité, de libération, d'entreposage et de distribution des IPA et les contrôles connexes ».

Les « contrôles connexes » englobent toutes les activités ou les services nécessaires pour soutenir la production (p. ex. entretien, étalonnage, etc.). La ligne directrice Q7 de l'ICH s'applique à toutes les activités accomplies par le fabricant d'origine ou par l'entreprise qui accomplit l'activité au nom du fabricant d'origine.

Non. Si un distributeur (ICH Q7, section 17.1) d'un IPA donne en sous-traitance des étapes de production (p. ex. séchage, micronisation, broyage ou tamisage), le distributeur devient un fabricant et est assujetti à la ligne directrice Q7 de l'ICH dans son intégrité.

Cela inclut entre autres les ententes écrites appropriées (ICH Q7, section 16.12] définissant les responsabilités de chaque partie. En outre, ces étapes de production externalisées doivent être décrites dans les documents et les demandes d'homologation, ou l'équivalent de ces documents, conformément aux exigences régionales.

Le certificat d'analyse doit fournir des renseignements sur le fabricant d'origine afin d'assurer la traçabilité pour l'ensemble de la chaîne d'approvisionnement (ICH Q7, sections 11.4 et 17.6).

Le fabricant d'origine est l'installation où l'IPA ou le produit intermédiaire pur final est produit. Tout traitement supplémentaire (p. ex. séchage, micronisation, broyage ou tamisage) d'un IPA ne ferait pas du fabricant effectuant ces opérations le fabricant d'origine. Tous les certificats d'analyse authentiques, y compris ceux du fabricant d'origine, doivent être conservés et accessibles (ICH Q7, section 17.20).

Oui. Selon la section 18.51 de la ligne directrice Q7 de l'ICH, les étapes d'élimination et d'inactivation virales sont considérées comme des étapes de traitement critiques pour certains procédés (p. ex. lignées cellulaires d'origine humaine ou animale) (ICH Q5A, section 1). Des paramètres de validation doivent être établis conformément aux lignes directrices Q5A, Q5D et Q6B de l'ICH.

En raison des risques de contamination (ICH Q5A, section 2.B), les études sur l'inactivation virale doivent être faites dans un laboratoire distinct et généralement plus petit (ICH Q11, section 7.2) et non dans un environnement de fabrication commerciale ou clinique.

En ce qui a trait à la « fermentation classique », le texte « La présente ligne directrice couvre la culture cellulaire/fermentation à partir du moment où l'on sort un flacon de la banque de cellules pour l'utiliser dans la fabrication » de la section 18.14 de la ligne directrice Q7 de l'ICH fait référence à la « fermentation classique » et non pas à la « fermentation/culture cellulaire biotechnologiques ». Bien que la ligne directrice Q7 de l'ICH ne s'applique pas dans son intégralité aux étapes précédant l'introduction de cellules dans le procédé de fermentation classique, comme l'indique le tableau 1 de la section 1.3, des mesures de contrôle applicables aux banques de cellules doivent être établies pour assurer les BPF.

Pour la « fermentation/culture cellulaire » en biotechnologie (ICH Q7, section 18.2), la « maintenance des banques de cellules et tenue des dossiers » s'applique précisément à la fermentation/culture cellulaire pour les produits issus de la biotechnologie puisque la ligne directrice Q7 commence avec la maintenance de la banque de cellules de travail (ICH Q7, section 1.3, tableau 1). Bien que, pour les produits issus de biotechnologie, la ligne directrice Q7 ne s'applique dans son intégralité qu'à partir de la maintenance de la banque de cellules de travail, des mesures de contrôle applicables aux banques de cellules doivent être établies pour assurer les BPF. Voir aussi les lignes directrices Q5B et Q5D de l'ICH.