Rapport Nº 2 - Exigences en matière d'analyse des produits liées aux bonnes pratiques de fabrication des produits de santé naturels

 

La Direction des produits de santé naturels (DPSN) est maintenant connue sous le nom Direction des produits de santé naturels et sans ordonnance (DPSNSO) suite à l'élargissement de son mandat afin d'inclure la surveillance des médicaments sans ordonnance et des désinfectants en plus des produits de santé naturels (PSN). Veuillez noter que nous sommes en train de modifier nos documents afin de refléter ce changement.

Nous vous remercions de votre compréhension et patience.

Rapport du Comité consultatif du Programme des produits de santé naturels au Programme des produits de santé naturels

Réunion nº 3 - 26 janvier 2010

Ordre du jour, item nº 3 : Présentation du rapport nº 2 sur les Exigences en matière d'analyse des produits liées aux bonnes pratiques de fabrication des produits de santé à la Directrice générale, Direction des produits de santé naturels


Le Comité consultatif du Programme des produits de santé naturels (CCP-PSN) est un comité consultatif d'experts mis sur pied pour donner des conseils et formuler des recommandations en temps opportun au Programme des produits de santé naturels de Santé Canada sur les enjeux du gouvernement fédéral liés à la réglementation de l'innocuité, de la qualité et de l'efficacité des produits de santé naturels à des fins de vente au Canada. Dans leur ensemble, les membres du Comité offrent une expertise réglementaire et connexe et donnent des conseils en matière d'évaluation des risques par opposition aux bénéfices concernant les produits de santé naturels dans le but d'aider le Programme des produits de santé naturels dans le processus décisionnel lié à la gestion du risque. La prise de décision finale demeure la responsabilité du Programme des produits de santé naturels.

Le Rapport 2 : Exigences en matière d'analyse des produits liées aux bonnes pratiques de fabrication des produits de santé naturels fut présenté à Mme Michelle Boudreau, Directrice générale, Direction des produits de santé naturels (DPSN) le 26 janvier, 2010 (Réunion nº 3 , item nº 3 de l'ordre du jour ) par le CCP-PSN à titre de suivi d'un engagement pris par le Comité lors de sa réunion des 14 et 15 septembre 2009 visant à soumettre un rapport contenant des recommandations sur les questions d'intérêt concernant les exigences en matière d'analyse des produits liées aux bonnes pratiques de fabrication des produits de santé naturels, tels que définies par la DPSN.

Une version préliminaire du présent rapport a été présentée au Comité pour délibération lors de sa réunion de décembre 2009 (point nº 3 à l'ordre du jour) par le Groupe de travail du comité (nº 2) sur les Exigences en matière d'analyse des produits liées aux bonnes pratiques de fabrication des produits de santé:  Mme P. Brown, présidente (British Columbia Institute of Technology), M. C. Carter (Association canadienne des aliments de santé), M. J. Chan (Bayer Inc., groupe des Produits grand public), M. L. Cheng (Chamber of Chinese Herbal Medicine of Canada), le Dr. S. Dentali (American Herbal Products Association ), Mme S. Gaudette (Association pharmaceutique homéopathique du Canada), M. Bernd Licht (Puresource Inc.), M. G. Leong (Laboratoires Jamieson Inc.), M. R. Lenz (Natural Factors Nutritional Products Inc.), M. W. Morkel (Dicentra Inc.), le Dr. J.P. Powers (Body Plus Nutritional Product Ltd.) et M. Colin Watson (Swiss Sources naturelles)

Le rapport suivant inclut les recommandations consécutives aux délibérations du Comité, avec des justifications et la gamme d'opinions fournies pour chacune des recommandations. La recommandation générale du Comité est que le Programme des produits de santé naturels devrait mettre ses recommandations étayées par des justifications en place immédiatement afin d'accélérer le processus d'évaluation des demandes.

Recommandations

Liste des acronymes

AHPA :
American Herbal Products Association
ANSI :
American National Standards Institute
DEQM :
Direction Européenne de la Qualité du médicament & Soins de santé
EHIA :
European Herbal Infusions Association
EMA :
European Medicines Agency (ou EMEA)
FDA :
Food and Drug Administration  (États-Unis)
ICH :
International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
TGA :
Therapeutic Goods Administration (Australie)
USP :
United States Pharmacopeial Convention
OMS :
Organisation mondiale de la santé

Exigences minimales en matière d'analyse

Recommandation 1

La DPSN devrait fournir des lignes directrices à l'industrie en ce qui concerne la justification requise pour l'analyse par lots partielle.

Recommandée par: Tous; Absences : 2

Justification/discussion: Aucune ligne directrice n'est actuellement fournie dans les lignes directrices des Normes de preuves attestant de la qualité des produits de santé naturels finis de la DPSN (juin 2007). Les bonnes pratiques de fabrication américaines pour les  suppléments alimentaires et la International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) pourraient servir de référence pour l'intégration de la langue et des lignes directrices sur l'analyse par lots partielle pour inclure dans les lignes directrices des normes de preuves attestant de la qualité des produits de santé naturels finis révisées de la DPSN (ébauche, octobre 2009).  Les lignes directrices pour des formes de dosage spécifiques et un type d'ingrédient médicinal sont importantes, car l'analyse microbienne pourrait être réduite ou éliminée pour un comprimé de vitamine (faible contenu d'humidité) fabriqué dans un environnement conforme aux bonnes pratiques de fabrication, si les données de plusieurs lots sont claires.  Plus de travail à accomplir en tenant compte du lot de composite.

Analyse de l'identit

Recommandation 2

La DPSN devrait mettre l'accent sur l'acceptation de l'analyse de l'identité à l'étape de la matière première comme alternative acceptable à l'analyse du produit fini.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : Plus on s'éloigne du champ (croissance), plus l'analyse devient compliquée et moins les méthodes d'analyse sont fiables. Il pourrait être plus facile pour les entreprises plus grandes d'analyser des matières premières mais plus facile pour des petites entreprises d'analyser des produits finis.  On manque d'essais biologiques chimiques disponibles qui conviennent aux fins de l'assurance de l'identité. Le fait d'avoir la capacité d'analyser l'identité du matériau plus tôt dans la chaîne d'approvisionnement est rentable et plus fiable.

Recommandation 3

La DPSN devrait faciliter le développement de lignes directrices spécifiques, de concert avec l'industrie et les experts universitaires, sur l'analyse de l'identité afin de mieux communiquer les techniques adéquates.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : Des lignes directrices plus globales soutiendront l'industrie, faciliteront la conformité et accéléreront le processus d'évaluation. Le Règlements sur les produits de santé naturels se base beaucoup sur l'analyse du produit pour l'approbation préalable à la mise en marché de la conformité, des bonnes pratiques de fabrication, l'allégation de l'étiquette et l'inspection. Le développement des lignes directrices a été discuté par le milieu de la recherche et les associations de l'industrie et du commerce comme une nécessité identifiée étant donné que les méthodes de pharmacopée n'existent pas pour de nombreux ingrédients.  Le rapport actuel de la Food and Drug Administration (FDA - États-Unis) est dépassé et ne fournit pas le bon contexte pour le Règlement sur les produits de santé naturels au Canada ou les bonnes pratiques de fabrication relatives aux suppléments alimentaires actuels. Un travail est actuellement effectué par l'a American Herbal Products Association (AHPA) pour créer un livre blanc sur ce sujet.  Des discussions sont aussi en cours au sein de la FDA en ce qui concerne cette mise à jour du et une réunion est prévue en avril 2010 à la International Conference on the Science of Botanicals, Oxford, Mississippi.

Recommandation 4

Un appui (formation, directives) devrait être fournit pour déterminer efficacement l'adéquation des méthodes analytiques, ainsi que toutes formes de méthodes analytiques et non seulement les méthodes s'appliquant à l'identité.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : En raison de la pénurie de méthodes reconnues officiellement, les fabricants et les autorités de réglementation utilisent des méthodes tirées d'ouvrages scientifiques qui n'ont pas été conçues pour fonctionner dans un milieu d'assurance de la qualité. La plupart des produits commerciaux se trouvent en dehors de la portée et de l'applicabilité des méthodes actuelles, y compris celles prouvées comme étant adéquates aux fins des matières premières et des matrices de produits simples.

Recommandation 5

Préciser la monographie de la DPSN sur les probiotiques.  La DPSN devrait accepter le fournisseur du certificat d'analyse en ce qui concerne l'identité de la culture probiotique, plutôt que de se concentrer sur l'analyse des lots effectuée par les fabricants.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : La monographie actuelle de la DPSN n'est pas claire. La DPSN a demandé plus de spécificité vis-à-vis l'examen de la monographie.  Les entreprises individuelles n'ont pas la capacité/technologie de garder à l'interne ou d'impartir des analyses de l'identité (par ex., filtrer des tests spécifiques comme des méthodes basées sur la génétique). Le fournisseur/fabricant de probiotiques devrait fournir l'information sur l'identité, souvent des souches propriétaires, étant donné qu'il dispose des moyens de mener l'analyse génétique requise actuellement.  Les fabricants doivent qualifier leurs fournisseurs (par ex., mener des vérifications auprès des fournisseurs) s'ils doivent se fier seulement au fournisseur du certificat d'analyse pour l'analyse de l'identité.

Recommandation 6

Enzymes : La DPSN devrait

  1. créer une monographie et
  2. accepter le fournisseur du certificat d'analyse pour l'identité de la source.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : Les entreprises individuelles n'ont pas la capacité/technologie de garder à l'interne ou d'impartir des analyses de l'identité (par ex., filtrer des tests spécifiques comme des méthodes basées sur la génétique). Le fournisseur/fabricant devrait fournir l'information sur l'identité, souvent des souches propriétaires, étant donné qu'il dispose des moyens de mener l'analyse génétique requise actuellement. Commentaire : Les fabricants doivent qualifier leurs fournisseurs (par ex., mener des vérifications auprès des fournisseurs) s'ils doivent se fier seulement au fournisseur du certificat d'analyse pour l'analyse de l'identité.

Limites microbiennes

Recommandation 7

La DPSN devrait réviser les lignes directrices attestant de la qualité des produits de santé naturels finis pour y apporter une meilleure orientation et plus de précisions en ce qui concerne :

  • les conditions en vertu desquelles la DPSN accepte les limites établies par les pharmacopées dans les cas où les limites de la DPSN pourraient être plus strictes,
  • les conditions en vertu desquelles, avec une justification adéquate, l'analyse pourrait ne pas être requise (exemption), par ex., ingrédients trempés dans l'alcool, moyen acceptable de la réduction microbienne (par ex., irradiation de certains ingrédients).

Recommandée par: Tous.

Justification/discussion : Dans les cas où l'on est confiant en ce qui concerne la conformité avec les bonnes pratiques de fabrication, dans l'approche basée sur le risque, il devrait y avoir moins d'inquiétudes quant à l'attribution d'une exemption. Lorsque l'on trouve constamment des lacunes, il devrait y avoir moins de latitude.  Des précisions sont nécessaires en ce qui concerne la pratique actuelle relative à l'acceptation des limites microbiennes sur la base de l'acceptation des normes de la pharmacopée pour les produits officinaux.  Offre des précisions sur les techniques acceptables et aide à traiter de façon proactive les problématiques liées à l'analyse microbienne.  Les évaluateurs et les demandeurs pourraient avoir une compréhension différente des seuils de tolérance. Les demandeurs ont besoin de meilleures lignes directrices quant aux conditions en vertu desquelles ils peuvent demander/ se voir accorder une exemption, notamment des précisions en ce qui concerne les composants nécessaires et le moment où ils sont nécessaires.

Recommandation 8

Sélectionner des limites microbiennes non pathogènes correspondant aux données de l'analyse.  Pour les produits à base de plantes sous forme de dosage solide consistant en des plantes brutes et séchées (et des ingrédients à base de plantes brutes et séchées) adopter des limites correspondant aux recommandations de l'ANSI et de l'AHPA et plus libérales que celles de la pharmacopée des États-Unis (USP), européenne, et de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), comme suit :

  • Numération des microorganismes aérobies totaux sur plaque : colonies formant 107 unités/gramme
  • Total de la levure et de la moisissure : colonies formant 105 unités/gramme
  • Total de coliformes : colonies formant 104 unités/gramme

Recommandée par: Tous.

Justification/discussion : La DPSN devrait établir des seuils de tolérance microbienne qui reflètent des valeurs habituelles et normales obtenues à partir de documents produits en vertu des Bonnes pratiques de fabrication et, si de la documentation agricole en fait partie, des Bonnes pratiques agricoles et des bonnes pratiques de récolte (BPAR).  La gamme de valeurs de la numération des microorganismes aérobies totaux, le total de la levure et de la moisissure et le total de coliformes ou d'entérobactéries aux niveaux des 90e et 50e rangs centiles sur les matériaux à base de plantes non traitées, est reporté dans trois publications Microbiological Status of Untreated Herbal Materials, EHIA, Microbiological Quality of Herbal Medicinal Products, DEQM, et EHIA, Microbiological Status of Untreated Herbal Material, Microbial Screen of Medicinal Herbs Planta Medica, Czechoslovakia.  Une comparaison de ces conclusions avec les seuils de tolérance publiés provenant de AHPA, ANSI, USP, et de l'OMS montre que plus de la moitié des échantillons seraient refusés sans un (des) traitement(s) de réduction microbienne. Les seuils de tolérance de l'AHPA et de l'ANSI permettraient à plus de la moitié des matériaux testés d'être acceptés et ils sont plus proches approximativement du 90e rang centile des matériaux testés. En admettant une absence de risques pour la santé, un rejet de 50 % des produits à base de plantes non traités commercialisés composés de plantes séchées à l'état brut n'est pas fondé.  Des seuils de tolérance microbienne ne devraient pas être fixés à des taux si bas pour des produits composés seulement d'ingrédients à base de plantes au point qu'il soit nécessaire que des techniques de réduction microbienne soient utilisées de façon habituelle pour les satisfaire. Cela provoquerait une dégradation inutile de la qualité du matériau et du traitement des matériaux gaspillés pour leur donner l'apparence d'une qualité acceptable. Les techniques de réduction microbienne peuvent être justifiées lorsque des agents pathogènes sont présents, mais l'accent devrait être mis sur la mise en place des BPAR au lieu d'employer des traitements de réduction microbienne post-récoltes pour éliminer la présence d'agents pathogènes.

Recommandation 9

Pour les formes de dosage d'un produit spécifique, la DPSN devrait accepter les spécifications de la Pharmacopée Britannique, de l'USP, et de la Pharmacopée Européenne dans de tels cas étant donné que les produits répondent à l'ensemble des exigences officinales.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : En ce qui concerne l'analyse limitée, étant donné que Santé Canada accepte d'autres pharmacopées sur une base, au cas par cas, une entreprise peut soumettre des normes.  Il s'agit d'agences ayant autorité actuellement acceptées par la DPSN; pour la régularité (par exemple, l'article 5.1.4 de la Pharmacopée Européenne dans lequel des exigences microbiennes spécifiques sont fournies en ce qui concerne les formulaires de dosage spécifiques).

Recommandation 10

La DPSN devrait clarifier les lignes directrices afin de se concentrer sur les BPAR et les bonnes pratiques de fabrication contrairement aux techniques de réduction microbiennes habituelles.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : Des charges microbiennes non pathogènes normales ne sont pas associées à un risque pour la santé. Le meilleur contrôle de la qualité microbiologique des plantes se fait grâce à la mise en place des bonnes pratiques agricoles et des bonnes pratiques de récolte ainsi que des bonnes pratiques de fabrication.

Recommandation 11

La DPSN devrait s'assurer que les demandes d'exemption d'analyses, avec des justifications, soient évaluées par des agents d'évaluation disposant d'une expertise en microbiologie.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : Baisse de la frustration entre l'agent d'évaluation de Santé Canada et le promoteur (demandeur). Accélère le processus.

Recommandation 12

Pour progresser, la DPSN devrait continuellement réunir de l'information sur les techniques d'analyse microbienne, sur l'adéquation de la méthode et de l'information concernant les cas où l'analyse devrait être requise.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : Des seuils de tolérance microbienne spécifiques au produit, fondés sur les données et le développement des raisons sont préférables à des analyses habituelles prescriptives.

Recommandation 13

Un document de l'OMS Guidelines for assessing quality of herbal medicines with reference to contaminants and residues (2007) recommande des seuils de tolérance (absence) pour la Shigella et le Clostridium dans les produits à base de plantes. Étant donné qu'aucune raison n'a été fournie selon laquelle ces bactéries sont susceptibles ou représentent certains contaminants pour les produits à base de plantes, il n'est pas recommandé que ces analyses soient ajoutées automatiquement à tous les produits finis.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : La Shigella et le Clostridium produisent des toxines. Les techniques de réduction microbienne supprimeront-elles ses toxines? Si l'analyse porte seulement sur l'aspect microbien, une étape de réduction pourrait être utilisée pour répondre au seuil de tolérance imposé, sans réduire le risque réel. Le fait de forcer automatiquement des techniques de réduction microbienne est problématique. Des points de contrôle essentiels pour l'entrée pathogène sont l'eau et potentiellement le processus de fabrication lui-même; c'est la raison pour laquelle l'adhésion aux bonnes pratiques de fabrication est suffisante.  Le Groupe de travail nº 2 du CCP-PSN concernant l'analyse des produits n'est pas au courant/n'a pas eu connaissance de données ou de documentation qui suggèrerait que l'analyse de ces organismes devrait être automatiquement ajoutée aux produits à base de plantes.

Impuretés élémentaires (métaux lourds)

Recommandation 14

Utiliser le terme « impuretés élémentaires ».

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : Cohérent avec la science; remarquer que le terme commun, métaux lourds, est inexact; l'USP (pharmacopée des États-Unis) a procédé au changement.

Recommandation 15

La DPSN devrait établir des seuils de tolérance basés sur des données scientifiques fiables utilisées par d'autres administrations.  Pour chaque dose journalière totale d'un produit de santé naturel, veuillez réviser le seuil élémentaire actuel pour qu'il corresponde à :

  • Arsenic (inorganique) : 10 µg/jour; Remarque : Pour respecter la convention de présentation des seuils actuelle de la DPSN, cela devient la limite quotidienne suivante, pour une personne de 70 kg;
  • Arsenic (inorganique) : 0,14 µg/kg poids corporel

Recommandée par: Tous.

Justification/discussion : Harmonisation; doit être basée sur une justification scientifique, c'est-à-dire que le produit ne doit pas présenter de risque.  La révision des seuils de tolérance établis par les autres administrations a été effectuée récemment et des seuils de tolérance ont été établis par l'AHPA et proposés par la USP, et ils peuvent être pris en compte pour être adoptés. L'analyse habituelle de tous les produits par toutes les entreprises effectuée chaque fois peut ne pas offrir d'améliorations importantes quant à la sécurité des produits sans placer une pression exagérée sur certains petits fabricants. Les seuils de tolérance actuels de la DPSN pour l'arsenic et le mercure sont fixés sur des erreurs dans le ANSI 173 actuel et doivent être corrigés.  L'USP a organisé une réunion avec l'Institute of Medicine et a convoqué un groupe consultatif pour traiter la question des impuretés élémentaires dans les médicaments et les suppléments alimentaires. Ils ont à l'heure actuelle proposé des seuils de tolérance pour les deux ainsi qu'une  proposition de méthode d'analyse, une publication des commentaires et des réponses aux précédentes propositions de l'USP [en anglais seulement]. Le document de l'AHPA révisé sur les seuils de tolérance fournit les seuils de tolérance, les justifications, les comparaisons des méthodes d'analyse, etc.  Les fabricants ne doivent pas autoriser que les niveaux d'impuretés élémentaires s'élèvent à ce niveau ni d'autres seuils de tolérance d'impuretés élémentaires si des matériaux qui diffusent invariablement des niveaux significativement plus faibles sont déjà disponibles.

Recommandation 16

La DPSN devrait autoriser les demandeurs à développer des raisons pour justifier des seuils plus élevés lorsque la dose quotidienne dépasse 10 grammes.

Recommandée par : En faveur : 3; Contre : 9; Abstention : 1

Justification/discussion : Les limites quantitatives des impuretés élémentaires sont déterminées par la dose la plus élevée inscrite sur l'étiquette d'un supplément alimentaire, et elles devraient être applicables seulement aux produits de santé naturels qui sont consommés dans une quantité quotidienne totale de 10 grammes ou moins. Les produits dont les doses quotidiennes dépassent 10 grammes (par ex., poudre de protéine) participent à un pourcentage plus élevé de la dose journalière totale. Les seuils actuels supposent que les produits de santé naturels représentent une fraction de la dose journalière d'impuretés élémentaires d'une personne. Des seuils de tolérance supérieurs sont justifiés dans la mesure où un produit de santé naturel remplace d'autres sources de prise d'impureté élémentaire.

Recommandation 17

Les seuils devraient être basés sur deux chiffres significatifs.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : Précis d'un point de vue scientifique.

Recommandation 18

Dans les lignes directrices, préciser et souligner que l'analyse de la matière première est acceptée. Il faudrait expliquer clairement que les seuils sont basés sur les produits finis.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : Il a été recommandé qu'un format de diagramme ou qu'un exemple soit utilisé, tel que celui fourni par l'USP, Elemental Contaminants in Dietary Supplements (PF36 (1) 2010), pour démontrer la relation entre la matière première et les produits finis.

Puissance/force

Recommandation 19

Fournir une définition ad hoc du terme « méthode connue » étant donné que l'expression est utilisée dans la section 2.5.2 du document de référence présentant les Preuves attestant de la qualité des produits de santé naturels finis tant la Version 2 actuelle que la Version 3 préliminaire. Définition suggérée : Une méthode dont on peut prouver qu'elle produit des résultats exacts et cohérents lorsqu'elle est appliquée au produit fini.  La DPSN devrait introduire les expressions « prouvé comme convenant à l'utilisation prévue » et « convient aux fins » dans les lignes directrices.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : L'article 2.5.2 des lignes directrices présentant les Preuves attestant de la qualité des produits de santé naturels finis stipule : « Dans le cas d'ingrédients médicinaux pour lesquels aucune méthode d'analyse connue n'existe ou pour lesquels des ingrédients non médicinaux interfèrent avec l'analyse, la quantification par "apport" est jugée acceptable. »  Cependant, aucune définition du terme « connue » n'est fournie. La définition recommandée est cohérente avec la position du Guidance for Listed Complimentary Medicines (2009) de la Therapeutic Goods Administration Australienne (TGA), selon laquelle une méthode des apports est acceptable lorsque « la préparation du médicament peut-être d'une telle complexité qu'une méthode d'essai biologique validée pour l'ingrédient dans le produit fini n'est pas disponible ou difficile à atteindre. » Cela correspond à la position de la FDA sur les suppléments alimentaires, c'est-à-dire que l'analyse de la spécification d'un produit peut être exemptée si « vous déterminez et vous illustrez que... il n'y a pas de méthode scientifiquement valide pour l'analyse ou l'examen une spécification de produit exemptée telle à l'étape du lot des produits finis » [Article 111.210 des bonnes pratiques de fabrication des suppléments alimentaires de la FDA] :

  • ces termes correspondent aux bonnes pratiques de fabrication américaines des suppléments alimentaires
Recommandation 20

Lorsqu'une méthode « connue », comme on le décrit dans la recommandation 1, n'existe pas, la DPSN devrait accepter l'évaluation quantitative par données d'entrée (pour les isolats, les synthétiques et les extraits standardisés), et le demandeur doit :

  1. Démontrer qu'il fait preuve de la diligence nécessaire pour rechercher l'existence potentielle d'une méthode d'analyse
  2. Si une méthode potentielle existe, fournir une preuve que les tentatives d'établir l'exactitude et la précision de la méthode ont échoué.

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : Il devrait incomber au demandeur de démontrer qu'aucune méthode convenable adaptée à ses intentions n'est disponible. Ce n'est pas le rôle de la DPSN de diriger la recherche et le développement au nom de l'industrie. Cela correspond à la position de la TGA selon laquelle il incombe à l'industrie de s'appuyer sur l'expertise et sur les connaissances existant pour rechercher la validité des méthodes d'essai biologique potentielles.

Recommandation 21

Permettre l'évaluation quantitative par données d'entrée pour les ingrédients médicinaux :

  1. qui sont inclus dans la préparation, ne sont pas présents à des niveaux thérapeutiques mais qui contribuent à l'allégation;
  2. qui sont inclus à un dosage thérapeutique pour appuyer des indications non liées directement à l'allégation.

Les ingrédients quantifiés par des données d'entrée sur la base de tels motifs doivent avoir un plafond d'innocuité suffisant (par ex., présents dans des quantités de 80 % ou moins que le dosage appuyé par les résultats positifs dans les études portant sur la sécurité).

Recommandée par : Tous.

Justification/discussion : Consulter la recommandation dans le Rapport (n º1) sur les Normes de preuves pour les produits de santé naturels non traditionnels (NDP).  Les évaluateurs de l'efficacité et de l'innocuité de la DPSN examinent actuellement les ingrédients « complémentaires » et/ou « de soutien » distinctement des ingrédients de base en autorisant leur présence en des quantités sous-thérapeutiques, à condition qu'un autre ingrédient ou qu'une association d'autres ingrédients offre l'effet thérapeutique complet. Étant donné que ces ingrédients ne sont pas nécessaires pour atteindre l'effet thérapeutique désiré, et étant donné qu'ils ne posent pas beaucoup de risques en matière d'innocuité, l'avantage qu'ils soient dérivés d'un essai biologique quantitatif est minime.

Recommandation 22

Pour les ingrédients qui sont admissibles à l'évaluation quantitative par données d'entrée, pour les surtitrages, la DPSN devrait autoriser un seuil de tolérance supérieur égal à celui du surtitrage + 5 %. Les demandeurs doivent fournir une justification au surtitrage et les surtitrages doivent être inclus dans la formule de production maîtresse et dans les spécifications du produit fini.

Recommandée par : En faveur : 12; Abstention : 1

Justification/discussion : La DPSN accepte à l'heure actuelle des seuils de tolérance de 95 à 105 % des allégations sur les étiquettes pour les ingrédients quantifiés par apport (Normes de preuves attestant de la qualité des produits de santé naturels finis, juin 2007), mais tout surtitrage est susceptible de dépasser la limite de 105 %. La FDA n'exige pas de justification aux surtitrages en ce qui concerne les suppléments alimentaires [Federal Register Final Rule 25 juin 2007], mais les surtitrages ne devraient pas être appliqués de façon arbitraire, et par conséquent, ils devraient être justifiés et illustrés dans la formule maîtresse.

Recommandation 23

La DPSN devrait envisager de redéfinir et/ou de préciser les termes « puissance » et « quantité par rapport à la force » ainsi que le terme « composition » afin de s'assurer que le terme employé reflète exactement la mesure effectuée.

Recommandée par : En faveur : 11; Abstentions : 2

Justification/discussion : Il existe des incohérences entre l'utilisation de ces termes au Canada et dans d'autres administrations. Les bonnes pratiques de fabrication américaines relatives aux suppléments alimentaires stipulent que le fabricant doit établir les spécifications du produit pour l'identité, la pureté, la force et la composition du lot fini du supplément alimentaire; tandis que le règlement canadien sur les produits de santé naturels fait référence à la puissance et à la quantité. Le problème réside dans le fait que l'agent évaluateur de la DPSN utilise puissance au lieu de force, alors pour les cas où la mesure est véritablement la puissance, c'est-à-dire la quantité responsable de la réponse biologique, cette mesure finira par être reléguée à l'article de la quantité. La puissance est une mesure biologique et la force est une mesure chimique. Vous pouvez avoir deux matériaux possédant la même quantité d'un constituant identifié mais ils peuvent avoir des réponses ou des puissances biologiques très différentes en raison des différences que présentent les autres constituants. Par conséquent, la force peut faire référence à la quantité d'un constituant particulier tout en réservant la puissance à la mesure d'une activité biologique pour les matériaux définis de manière incomplète.  Les définitions/concepts actuels de « puissance » et de « quantité » employés au Canada sont-ils admissibles dans d'autres administrations? Le fait d'apporter une modification aux termes et/ou aux définitions de la puissance/force placerait-il l'industrie canadienne dans une position désavantageuse par rapport à ces concurrents? Le terme activité biologique pour les matériaux définis de manière incomplète comme une véritable analyse de puissance est reconnu, mais ce concept est peut-être plus adapté au contexte des demandes d'essai clinique, et non à la diffusion de l'analyse de produits finis.  Quelles seraient les répercussions si on apportait un changement visant à harmoniser les définitions acceptées de « puissance » et « force »? L'industrie a désormais dû s'adapter à la définition du Canada; des progrès vers des définitions plus généralement acceptées provoquent-ils maintenant plus de confusion d'un point de vue administratif?

Recommandation 24

La DPSN devrait envisager de redéfinir le terme « pureté », distinctement de « contamination », par rapport à la contamination considérée comme un sous-ensemble de la pureté.

Recommandée par : En faveur : 11; Abstentions : 2

Justification/discussion : Il existe des incohérences entre l'utilisation de ces termes au Canada et dans d'autres administrations. Le document de référence de la DPSN inclut les contaminants chimiques et biologiques pour déterminer la pureté. L'article 2.4.3 sur la pureté stipule : « En vertu de l'alinéa 44(2) a) du Règlement, les spécifications relatives aux produits finis doivent contenir des renseignements détaillés concernant la pureté des produits de santé naturels, notamment la mention des tolérances relatives à sa pureté. Les spécifications du produit fini doivent comprendre les analyses et les méthodes ainsi que les seuils de tolérance des contaminants microbiens et chimiques énoncés dans les prochaines sections Contaminants microbiens et Contaminants chimiques. » De plus, l'alinéa 44(2) traite des spécifications relatives à la pureté, à l'identité et à la puissance mais ne comprend pas les contaminants. Les contaminants sont conservés même en cas de pureté, alors que les bonnes pratiques de fabrication américaines relatives aux suppléments alimentaires, la contamination et les adultérants sont distincts de la pureté  Il existe de nombreuses définitions de la pureté, une habituellement utilisée dans les sciences analytiques pour spécifier les matériaux est la suivante : « une évaluation quantitative de l'homogénéité ou de l'uniformité » et non « la condition ou la qualité d'être pur; le fait d'être libre de tout ce qui dégrade, contamine, pollue, etc. : la pureté de.... ». La pureté et la contamination des matériaux sont des concepts différents, utilisés traditionnellement différemment par l'industrie. La pureté représente la présence du matériau spécifié en comparaison à la totalité du matériau spécifié; en tant que tel, un matériau pur à 100 % peut tout de même être contaminé. Par exemple, cela n'a pas beaucoup de sens de qualifier de pur à 100 % moins 100 ppb un matériau qui contient 100 ppb d'un pesticide, ou pur à 99.999 %. Il s'agit d'un matériau pur contaminé. Il est sensé de définir la pureté et les contaminants comme des concepts distincts comme 1) ils sont et 2) ils sont employés de cette façon par l'industrie.  Les bonnes pratiques de fabrication américaines relatives aux suppléments alimentaires stipulent que pour chaque supplément alimentaire que vous fabriquez, vous devez établir les spécifications du produit pour son identité, sa pureté, sa force et sa composition et les seuils de tolérance sur ce type de contamination qui pourrait adultérer, ou qui pourrait provoquer l'adultération du lot fini du supplément alimentaire.

Stabilité/durée de conservation

Recommandation 25

La DPSN devrait continuer à accepter les approches suivantes permettant d'établir la stabilité d'un produit;

Information de base sur la stabilité des matières premières, et de formules similaires de produits de santé naturels dans le même conteneur : le système de fermeture pourrait être utilisé pour justifier une date initiale d'expiration, en l'absence de données sur la stabilité.

Des études accélérées pour justifier une expiration initiale pourraient être utilisées lorsqu'elles sont associées à des données relatives à la stabilité des matières premières, à l'information du fournisseur (produit imparti) et des formules de produits de santé naturels similaires.

Recommandée par : En faveur : 11; Abstentions : 2

Justification/discussion : Pour les nouveaux produits, il est possible qu'on ne dispose pas données relatives à la durée de conservation au moment du lancement de ces derniers, étant donné que l'industrie est stimulée par le marché/l'innovation commerciale, dans les entreprises de toute taille. La justification basée sur les connaissances scientifiques de la stabilité de la matière première, les surtitrages adéquats, les données venant de formules similaires et les essais de stabilité accélérés pourraient être utilisées pour justifier une date d'expiration initiale (Guidance Section on Stability Testing of Dietary Supplements form USP GMP 2750).  Les conditions de stockage définies se trouvent dans la fiche technique de la DPSN.  Lorsque des études accélérées sont utilisées pour projeter une tentative d'établissement d'une date de conservation, qui se situe au-delà d'une date étayée par les études sur la durée de conservation réelles, les études de stabilité devraient être dirigées à des intervalles d'analyses adaptés, jusqu'à ce que cela soit vérifié ou qu'une durée de conservation adéquate soit déterminée. Les conditions accélérées sont définies selon les conditions du produit étiqueté (par ex., la température ambiante de stockage peut utiliser 40 °C à titre de température accélérée).

Recommandation 26

La DPSN devrait accepter les lignes directrices (page 1327) du Dietary Supplement Compendium de l'USP ((le Impact of Stability Studies and Expiration Dating on Dietary Supplements, lignes de guide, page 1327, 2009) en tant qu'approche approuvée vers l'extrapolation de la durée de conservation à partir des études sur la stabilité accélérées.

Recommandée par : Tous; Absences : 3

Justification/discussion : Bien qu'il existe des lignes directrices empiriques, de nombreuses lignes directrices sont fondées sur des produits pharmaceutiques composés d'un seul ingrédient (ICH). Cela offre à l'industrie une possibilité lui permettant de déterminer la durée de conservation des nouveaux produits en utilisant des études accélérées sur la stabilité.

Recommandation 27

Les approches qualitatives, avec justification, devraient être acceptées pour appuyer la stabilité/durée de conservation dans les situations dans lesquelles les ingrédients médicinaux sont quantifiés par apport, contrairement à un essai biologique.

Recommandée par : Tous; Absences : 2

Justification/discussion : En appliquant des principes « utilisant la méthode de la matrice » et des projections relatives aux tendances, les entreprises peuvent rationaliser les périodes d'expiration si la formule peut être intégrée à une certaine matrice en plaçant une formule spécifique sur un programme de stabilité. Les dates d'expiration peuvent être déterminées à partir de l'extrapolation d'une unique formule du « pire des cas ». Les méthodes de stabilité permettant d'analyser les produits pour lesquels les ingrédients sont quantifiés par des données d'entrée doivent être rationalisées. Des méthodes convenables peuvent inclure l'utilisation d'empreintes chromatographiques ou une approche d'activité ou de puissance totale pour les produits biologiques de type combiné, tant que l'adéquation de la méthode est clairement définie. (ICH Q1D Bracketing and Matrixing Designs (2002), and EMA Guideline on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Herbal Substances, Herbal Preparations and Herbal Medicinal Products/Traditional Herbal Medicinal Products (2006) and Reflection Paper on Markers Used for Quantitative and Qualitative Analysis of Herbal Medicinal Products and Traditional Herbal Medicinal Products (2008)).

Recommandation 28

Dans les cas où les entreprises peuvent fournir une justification fondée sur des produits ou des systèmes d'emballage similaires, la DPSN devrait accepter la vérification des dates d'expiration assignées sur la base d'un minimum de 2 points de données qui incluent t=0 et le point final.

Recommandée par : Tous; Absences : 2

Justification/discussion : Exiger un nombre spécifique de lots et de fréquence d'analyse coûte trop cher à l'industrie. La période de stabilité d'un produit est considérée comme vérifiée par la confirmation qui satisfait aux spécifications attribuées au début et à la fin de sa période d'expiration attribuée.

Recommandation 29

La DPSN devrait accepter les conditions de la Zone 1 à titre de température primaire contrôlée et les conditions de stockage à l'abri de l'humidité pour les produits vendus au Canada à température ambiante.

Recommandée par : Tous; Absences : 2

Justification/discussion : La température ambiante au Canada est définie selon les conditions de la Zone 1, à savoir (21 0C/45 % RH) par Dietz et al. et par les lignes directrices de la ICH Drug Stability Testing, Classification of Countries According to Climatic Zone (1993). Le Canada a été classé comme un pays de la zone 1. Les autres conditions sont identifiées dans l'ébauche de lignes directrices relatives à la stabilité de la DPSN (2009).

Recommandation 30

La DPSN devrait accepter mais ne pas exiger que les lignes directrices de la ICH soient suivies pour évaluer les données relatives à la stabilité.

Recommandée par : Tous; Absences : 2

Justification/discussion : Les lignes directrices de juin 2004 de la ICH, Evaluation of Stability Data (Q1E), offrent des concepts de méthode utilisés pour évaluer les données relatives à la stabilité mais pas toute l'information contenue dans les lignes directrices qui sont adaptées aux produits de santé naturels, par exemple le programme des dates repoussées pour une nouvelle analyse. L'adoption des lignes directrices dans leur ensemble placerait une charge excessive sur l'industrie.

Bibliographie

Documents de référence consultés par le CCP-PSN et le groupe de travail nº 2 sur les Exigences en matière d’analyse des produits liées à celles des bonnes pratiques de fabrication concernant les produits de santé naturels dans le développement du rapport no 2.

  • American Herbal Products Association (2003) Standardization White Paper, Text
  • American Herbal Products Association (2001) Marker Compound Guidance Document
  • American Herbal Products Association (2003) Retail Labelling
  • American Herbal Products Association (2001) Manufacturing & Sale of Bulk Botanical Extracts, Guidance Document
  • American National Standards Institute (2009) JC Heavy Metal Issue Document
  • Arpadjan S, Celik G, Taskesen S, Gucer S. (2008) Food and Chemistry Toxicology, Elsevier 46  2871-2875
  • Australian Government, Department of Health and Aging, Therapeutic Goods Administration (2009) Guidance on the use of the Term 'Qualified by Input' for Listed Complementary Medicines
  • Czech E, Kneifel W, Kopp B. (2001) Microbial Status of Commercially Available Medicinal Herbal Drugs - A Screening Study, Planta Med 67 263-269
  • European Medicines Agency, European Union Food Safety Model
  • European Medicines Agency (2009) Guideline on Declarations of Herbals in HMP-THMP
  • European Medicines Agency (2006) Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products/Traditional Herbal Medicinal Products
  • European Medicines Agency (2006) Guideline on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Herbal Substances, Herbal Preparations and Herbal Medicinal Products/Traditional Herbal Medicinal Products
  • European Medicines Agency (2008) Reflection Paper on Markers Used for Quantitative and Qualitative Analysis of Herbal Medicinal Products and Traditional Herbal Medicinal Products
  • Normes et lignes directrices de la direction générale des produits de santé et des aliments (DGPSA) sur l'innocuité microbiologique des aliments - sommaire explicatif
  • Kabelitz L. (2010) Microbiological Status of Untreated Herbal Materials, Canadian Herbal Infusions Association (EHIA)
  • Kabelitz L. (2003) Microbiological Quality of Herbal Medicinal Products, European Directorate for the Quality of Medicines: Microbiological control Methods in the European Pharmacopeia: Present and Future Coppenhagen, 05 -06.05
  • Kowalski R, Kucharski A. (2007) Monitoring of Total Mercury Level in Selected Herbal Products, Herbal Polonica Vol 53 No3
  • Direction des produits de santé naturels (2007) Preuves attestant de la qualité des produits de santé naturels finis
  • United States, Food & Drug Administration (2004) Guidance Paper from ICH, Evaluation of Stability Data (Q1E)
  • United States, Food & Drug Administration (2003) Guidance Paper from ICH, Stability Testing of New Drug Substances and Products (Q1AR2)
  • United States, Food & Drug Administration (2009) The Impact of Stability Studies and Expiration Dating on Dietary Supplements
  • United States, Food & Drug Administration (2002), Health Professionals Letter Enterobacter Sakazakii Infections Associated with Powdered Infant Formula
  • World Health Organization (2003) Contaminating Fungus; Yeast & Mould, Microbial Limits Comparison
  • World Health Organization (2004) Enterobacter Sakazakii & Microorganisms in Powdered Infant Formula
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