ARCHIVÉE - Système d'information sur les matières dangereuses utilisées au travail - Toxicité aiguë par voie orale - méthode de la dose fixe de l'OCDE - Santé Canada

avril 1995
Toxicité aiguë par voie orale - méthode de la dose fixe de l'OCDE

Introduction

Ce bulletin fournit des renseignements sur l'utilisation des données recueillies conformément aux nouvelles Lignes directrices de l'oCDE pour les essais de produits chimiques [no 420, Méthode de la dose fixe (MDF)] qui servent à mesurer la toxicité aiguë par voie orale chez les animaux.

Un facteur majeur dans l'élaboration de cette nouvelle méthode d'essai était la volonté de réduire le plus possible l'utilisation des animaux de laboratoire dans les essais de produits chimiques. L'essai classique pour la détermination de la toxicité aiguë par voie orale, c'est-à-dire la DL 50 (les Lignes directrices de l'oCDE nº 401 contiennent une marche à suivre pour cet essai), exige qu'on utilise un plus grand nombre d'animaux que la MDF.

Ce sont les données recueillies à l'aide de l'essai de la DL 50 qui servent à évaluer et à classifier les produits chimiques en fonction des risques de toxicité posés en vertu du Règlement sur les produits contrôlés (RPC), selon les catégories du SIMDUT, et aussi du Règlement canadien sur le transport des marchandises dangereuses (RTMD).

Il existe cependant une différence importante entre les données obtenues par la MDF et la méthode de la DL 50 . Le présent bulletin fournit donc des instructions sur l'emploi des données fournies par la MDF pour classifier les produits dans la catégorie D1 du SIMDUT, en l'absence d'une DL 50 ; il traite aussi de la divulgation des renseignements pertinents sur une Fiche technique santé-sécurité (FTSS). Il ne peut servir à classifier les produits de la classe 6.1 du RTMD.

Il est à noter qu'aucune méthode équivalente à la MDF n'a encore été mise au point pour l'exposition par voie dermique ou par inhalation.

Les articles 46 et 49 du RPC précisent actuellement les critères de létalité aiguë par voie orale permettant de classifier un produit dans la catégorie D1 en fonction des résultats de l'épreuve de toxicité aiguë par voie orale décrite dans les Lignes directrices n o 401 de l'oCDE pour les essais de produits chimiques; dans cette méthode, la létalité est le critère de base pour évaluer la toxicité aiguë par voie orale.

Voici les deux principales différences entre la nouvelle MDF de l'oCDE (Lignes directrices pour les essais de produits chimiques, n o 420) et la méthode classique (Lignes directrices pour les essais de produits chimiques, n o 401) :

  • Dans la MDF, la manifestation de toxicité n'est pas le décès.
  • Cette méthode n'établit pas une relation quantitative entre la dose et la létalité. Pour évaluer la toxicité aiguë d'un produit par voie orale, cette méthode fait appel à des signes nets de toxicité ("toxicité évidente"), une manifestation de toxicité autre que le décès ainsi que la létalité.

Utilisation des données fournies par la MDF pour classifier les produits dans la catégorie D1

Dans la MDF de l'oCDE, la dose initiale est l'une ou l'autre des doses suivantes : 5, 50, 500 ou 2000 mg/kg mesures corps (m.c.). Son choix fait intervenir les résultats d'une "étude de pointage" préliminaire réalisée sur des animaux uniques d'un même sexe. L'étude principale porte sur cinq animaux par sexe et par dose. Quand aucun signe de toxicité ne se manifeste à la dose initiale, ou que des signes de toxicité grave ou une mortalité sont observées, un niveau de dose est ajouté à l'étude. Lorsque des décès surviennent chez les deux sexes dans la même plage de dose, les données peuvent être réunies, afin d'obtenir un ensemble de données sur 10 animaux.

Deux des doses proposées, soit 50 et 500 mg/kg (m.c.), correspondent à la limite inférieure des niveaux de toxicité aiguë par voie orale pour les catégories D1A (matières très toxiques) et D1B (matières toxiques). Il faut souligner le fait que la DF n'a PAS pour objet la production de données sur une substance devant servir à l'estimation d'une DL 50 par voie orale.

Pour appliquer la présente méthode à la classification selon les catégories du SIMDUT, il faut en faire l'interprétation suivante :

  1. Si la mortalité par la MDF est ³ 50% à l'un des niveaux de dose fixés, il est permis de supposer que la DL 50 du produit contrôlé serait vraisemblablement inférieure à ce niveau de dose si elle était mesurée conformément aux Lignes directrices de l'oCDE n o 401. Il s'ensuit donc que :
    1. Pour une dose de 5 ou de 50 mg/kg (m.c.), la substance serait classifiée dans la catégorie D1A.
    2. Pour une dose de 500 mg/kg (m.c.), la substance serait classifiée dans la catégorie D1B à la condition que nulle donnée ne montre que la létalité dépasse 50% à 50 mg/kg (m.c.).
    3. Pour une dose de 2000 mg/kg (m.c.), il serait nécessaire de revoir les données de l'essai au niveau de dose immédiatement inférieur [500 mg/kg (m.c.)] pour voir si la létalité à ce dernier niveau est ³ 50.
  2. Si la survie est 100%, qu'il y ait ou non des signes de toxicité :
    1. Pour une dose de 5 ou de 50 mg/kg (m.c.), il serait nécessaire de revoir les données de l'essai au niveau de dose immédiatement supérieur [50 ou 500 mg/kg (m.c.)] pour voir si la létalité à ce dernier niveau est ³ 50 .
    2. Pour une dose de 500 ou de 2000 mg/kg (m.c.), il est peu probable que la DL 50 soit £ 500 mg/kg (m.c.), la substance ne devrait donc pas être classifiée en fonction de sa toxicité par voie orale dans la catégorie D1 du SIMDUT.
  3. Si la mortalité est < 50%, mais > 0% à l'un ou l'autre des niveaux de dose fixés, il est permis de supposer que la DL 50 du produit contrôlé serait vraisemblablement supérieure à ce niveau de dose si elle était mesurée conformément aux Lignes directrices de l'oCDE n o 401. Il s'ensuit donc que:
    1. Pour une dose de 5 mg/kg (m.c.), il serait nécessaire de revoir les données de l'essai au niveau de dose immédiatement supérieur [50 mg/kg (m.c.)] pour déterminer la létalité à ce dernier niveau. Si la mortalité au niveau de dose fixé suivant est ³ 50%, le produit contrôlé devrait être classifié dans la catégorie D1A comme ci-dessus en 1(a).
    2. Pour une dose de 50 mg/kg (m.c.), il serait nécessaire de revoir les données de l'essai au niveau de dose immédiatement supérieur [500 mg/kg (m.c.)] pour déterminer la létalité à ce dernier niveau. Si la mortalité au niveau de dose fixé suivant est ³ 50%, le produit contrôlé devrait être classifié dans la catégorie D1B comme ci-dessus en 1(b). Cependant, si la létalité à 50 mg/kg (m.c.) est 40% (c.-à-d. si les données sont réunies et que quatre animaux sur 10 sont décédés, en particulier si la majorité d'entre eux sont du même sexe) et qu'il n'existe aucune donnée sur la dose de 500 mg/kg (m.c.), la prudence consiste à supposer que la DL 50 de la substance pourrait être inférieure à 50 mg/kg (m.c.), donc à la classifier dans la catégorie D1A.
    3. Pour une dose de 500 mg/kg (m.c.), si la létalité à cette dose est 40% (c.-à-d. si 4 animaux sur 10 sont décédés), et qu'il n'existe aucune donnée sur le niveau de dose fixé immédiatement supérieur [2000 mg/kg (m.c.)], la prudence consiste à supposer que la DL 50 de la substance pourrait être inférieure à 500 mg/kg (m.c.), donc à la classifier dans la catégorie D1B. Si la létalité à 500 mg/kg (m.c.) est inférieure à 40%, il serait raisonnable de supposer que la substance n'est pas classifiée dans la catégorie D1 du SIMDUT.
    4. Pour une dose de 2000 mg/kg (m.c.), la substance n'est pas classifiée, en fonction de sa toxicité aiguë par voie orale, dans la catégorie D1 du SIMDUT. 

Divulgation des données fournies par la MDF sur une FTSS

En ce qui concerne les risques divulgués dans le SIMDUT, l'emploi de la MDF entraîne l'impossibilité d'inscrire sur la FTSS une DL 50 , conformément à l'article 1 de l'annexe I du RPC, car cette méthode ne permet pas d'en produire une. Par contre, toute donnée produite relativement à la mortalité et à une toxicité évidente doit être divulguée dans la FTSS à l'entrée "effets d'une exposition aiguë".

Conséquences des données fournies par la MDF

on s'attend à ce que les présentes directives n'aient, dans l'ensemble, aucune conséquence sur la classification des substances dans la catégorie D1. En effet, comme il faut que les produits soient classifiés aussi bien en fonction du SIMDUT que du RTMD, et que cela se fait habituellement en même temps, on doit admettre que Transports Canada devra fournir des instructions concernant l'application des données produites par la MDF à la classification dans la classe 6.1 du RTMD.

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