Déclaration supplémentaire – Vaccins antigrippaux issus de cultures cellulaires de mammifères

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(Format PDF, 2.8 Mo, 81 pages)

Organisation: Agence de la santé publique du Canada

Publiée :2020

Cat. : HP40-272-2020F-PD

ISBN : 978-0-660-35645-7

Pub. : 200144

Une déclaration d'un comité consultatif (DCC)
Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI)

Table des matières

Sommaire de l'information contenue dans la présente déclaration supplémentaire du CCNI
I. Introduction
II. Méthodes
III. Vaccin
IV. Discussion
V. Recommandation
Tableaux
Liste des abréviations
Remerciements
Références
Annexe A : Organigramme PRISMA
Annexe B : Caractéristiques des vaccins antigrippaux offerts au Canada, 2020–2021

Préambule

Le Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) donne à l’Agence de la santé publique du Canada (ASPC) des conseils continus et à jour liés à l’immunisation dans le domaine de la médecine, des sciences et de la santé publique.

En plus de la prise en compte du fardeau associé aux maladies et des caractéristiques vaccinales, l’ASPC a élargi le mandat du CCNI de façon à lui permettre d’inclure l’étude systématique des facteurs liés aux programmes dans la formulation de ses recommandations axées sur des données probantes. Cette initiative devrait aider le CCNI à prendre des décisions en temps opportun en ce qui a trait aux programmes de vaccination financés par les fonds publics à échelle provinciale et territoriale.

Les nouveaux facteurs que le CCNI devra examiner de façon systématique sont les suivants : économie, équité, éthique, acceptabilité et faisabilité. Au cours des années à venir, le CCNI s’emploiera à peaufiner ses approches méthodologiques dans le but de tenir compte de ces facteurs. Ce ne seront pas toutes ses déclarations qui exigeront une analyse approfondie de l’ensemble des facteurs programmatiques. Mais au fur et à mesure de la mise en œuvre de son mandat élargi, le CCNI produira des déclarations choisies qui incluront divers degrés d’analyses visant les programmes de santé publique.

L’ASPC confirme que les conseils et les recommandations figurant dans la présente déclaration reposent sur les connaissances scientifiques les plus récentes et diffuse ce document à des fins d’information. Les personnes qui administrent le vaccin doivent également connaître le contenu de la monographie de produit pertinente. Les recommandations d’utilisation et les autres renseignements qui figurent dans le présent document peuvent différer du contenu de la monographie de produit rédigée par le fabricant du vaccin au Canada. Les fabricants ont fait homologuer les vaccins et ont démontré leur innocuité et leur efficacité lorsqu’ils sont utilisés conformément à la monographie de produit uniquement. Les membres du CCNI et les agents de liaison doivent se conformer à la politique de l’ASPC régissant les conflits d’intérêts, notamment déclarer chaque année les conflits d’intérêts possibles.

Sommaire de l'information contenue dans la présente déclaration supplémentaire du CCNI

Les faits saillants suivants font ressortir l’information importante pour les vaccinateurs. Veuillez consulter le reste de la Déclaration supplémentaire pour obtenir plus de précisions.

Quoi
Flucelvax^MD Quad est un vaccin inactivé contre la grippe saisonnière, issu de cultures cellulaires de mammifères, dont l'utilisation a été autorisée récemment au Canada chez les adultes et les enfants âgés de 9 ans et plus.
Qui
La présente déclaration supplémentaire concerne la vaccination annuelle contre la grippe chez les adultes et les enfants qui ne présentent aucune contre-indication au vaccin antigrippal.
Comment
L'administration de Flucelvax^MD Quad peut être envisagée, en tant que vaccin quadrivalent contre la grippe, chez les adultes et les enfants âgés de 9 ans et plus dans le cadre de la vaccination annuelle contre la grippe.
Pourquoi
Flucelvax^MD Quad est jugé efficace, immunogène et sans danger pour les adultes et les enfants âgés de 9 ans et plus, et il présente un profil d'immunogénicité et d'innocuité semblable à celui des vaccins antigrippaux à base d'œufs déjà autorisés au Canada et à Flucelvax^MD. C'est un vaccin antigrippal trivalent issu de cultures cellulaires qui a été autorisé aux États-Unis (É.-U.) et pour lequel l'autorisation n'a jamais été demandée au Canada. Flucelvax^MD Quad peut conférer une plus vaste protection contre la grippe de type B, comparativement aux autres vaccins antigrippaux trivalents présentement offerts sur le marché.

I. Introduction

La grippe est une infection virale qui, selon les estimations, causerait environ 12 200 hospitalisations^{Note de bas de page 1}et 3 500 décès^{Note de bas de page 2} par année au Canada. Chez l’humain, la grippe est principalement causée par deux types de virus : le type A, classé en sous-types selon la présence de deux protéines de surface, l’hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA), et le type B qui regroupe deux lignées distinctes sur le plan antigénique, soit B/Yamagata et B/Victoria. Les vaccins contre la grippe saisonnière sont soit trivalents, soit quadrivalents. Les vaccins antigrippaux trivalents contiennent deux souches de type A et une souche de type B, tandis que les vaccins antigrippaux quadrivalents renferment les trois souches contenues dans les vaccins trivalents et une souche de type B de l’autre lignée. Chaque année, le Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) publie une déclaration sur les vaccins contre la grippe saisonnière, laquelle renferme des recommandations et des directives sur l’utilisation des vaccins antigrippaux pour la saison grippale à venir.

La production d’un vaccin antigrippal utilisant la technologie de culture de cellules de mammifères est une technique novatrice qui permet d’améliorer l’évolutivité et la stérilité des processus de fabrication. Il s’agit donc d’une solution qui pourrait se révéler très utile pour éliminer certains problèmes et certaines faiblesses qui sont associés à la production de vaccins à base d’œufs^{Note de bas de page 3},^{Note de bas de page 4},^{Note de bas de page 5},^{Note de bas de page 6}. Les systèmes de culture de cellules sont plus rapides et plus robustes, génèrent des produits d’une plus grande pureté et sont associés à un moins grand risque de problèmes de production, comparativement à la fabrication de vaccins à base d’œufs. L’échéancier de production pour la fabrication de vaccins issus de culture de cellules est plus souple que celui des vaccins à base d’œufs, car les cellules sont congelées et stockées, et l’amplification du virus repose principalement sur la capacité des bioréacteurs^{Note de bas de page 3},^{Note de bas de page 4},^{Note de bas de page 5}. Le recours à la technologie de culture de cellules pour la fabrication des vaccins antigrippaux offre des avantages supplémentaires, notamment une réduction de la contamination microbiologique et chimique attribuable à l’utilisation d’un système de production fermé, une efficacité potentiellement plus élevée des vaccins, par rapport aux vaccins antigrippaux classiques à base d’œufs, puisqu’on évite les mutations adaptatives qui peuvent survenir lors de la culture sur des œufs, et une production de vaccins à grande échelle plus rapide^{Note de bas de page 3},^{Note de bas de page 4},^{Note de bas de page 5},^{Note de bas de page 6},^{Note de bas de page 7}. Toutefois, au moment de l’élaboration de la déclaration, les infrastructures et l’expérience sont insuffisantes, quant à la plateforme de production des vaccins antigrippaux issus de cultures cellulaires, et les coûts des vaccins ainsi produits sont généralement plus élevés, comparativement à ceux des vaccins à base d’œufs.

Flucelvax^MD Quad (Seqirus Inc.) est un vaccin quadrivalent inactivé contre l’influenza sous-unitaire, issu de cultures cellulaires de mammifères (VII4-cc), dont l’utilisation a été autorisée au Canada, le 22 novembre 2019, chez les adultes et les enfants âgés de 9 ans et plus^{Note de bas de page 8}. Flucelvax^MD Quad (également autorisé sous le nom de Flucelvax^MD Tetra dans d’autres pays) est fabriqué au moyen de virus propagés dans des lignées cellulaires de mammifères (cellules rénales canines Madin-Darby [MDCK] 33016-PF) et adaptés de manière à pouvoir croître en suspension dans un milieu de culture. L’autorisation de Flucelvax^MD Quad exige l’émission d’une déclaration supplémentaire du CCNI, car il s’agit du premier et du seul vaccin antigrippal issu de cultures cellulaires de mammifères offert au Canada. En outre, le CCNI n’a encore émis aucune recommandation quant à ce type de vaccin pour aucune population.

Flucelvax^MD Quad s’appuie sur les essais cliniques portant sur son prédécesseur, Flucelvax^MD (marque déposée sous le nom d’Optaflu^MD dans l’Union européenne, en Australie et en Suisse), un vaccin antigrippal trivalent inactivé et cultivé en cellules mis au point par Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. (actuellement exploitée sous le nom de Seqirus Inc.). Flucelvax^MD est le premier vaccin antigrippal inactivé dérivé de cultures cellulaires de mammifères ayant été commercialisé. Son utilisation a été approuvée chez les adultes en Europe, sous le nom commercial Optaflu^MD (de 2007 à 2017); il est autorisé aux É.-U. sous le nom Flucelvax^MD (depuis 2012). À l’origine, les mêmes virus vaccinaux candidats (VVC) dérivés des œufs ont été utilisés pour la production de Flucelvax^MD que pour la fabrication des vaccins à base d’œufs, mais cette fois, ils ont été cultivés dans des cellules de mammifères. Le 31 août 2016, Seqirus Inc. recevait l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des É.-U. pour l’utilisation de VVC ayant été isolés et propagés dans des cellules MDCK dans la fabrication de vaccins antigrippaux quadrivalents inactivés issus de cultures cellulaires^{Note de bas de page 9}. Cette approbation a permis de produire des virus vaccinaux contre la grippe entièrement dérivés de cellules, de l’isolation initiale du virus à la fabrication complète du vaccin. Le vaccin Flucelvax^MD Quad (produit des É.-U.) de la saison grippale 2017-2018 est le premier vaccin à avoir été mis au point à partir de VVC de type A(H3N2) produits exclusivement en ayant recours à la culture de cellules, alors que les VVC de souches A(H1N1) et B étaient dérivés des œufs^{Note de bas de page 4}. Pour le vaccin Flucelvax^MD Quad de la saison 2018-2019, les VVC de souches A(H3N2) et B étaient dérivés de la lignée de cellules mammifères, alors que les VVC de type A(H1N1) étaient encore issus d’œufs. La préparation quadrivalente de Flucelvax^MD de la saison grippale 2019-2020 a été fabriqué en utilisant des VVC pour les quatre virus grippaux, tous dérivés uniquement de lignées de cellules mammifères. On a émis l’hypothèse voulant que la propagation de VVC dans des cellules de mammifères pouvait améliorer l’EV, comparativement aux vaccins antigrippaux à base d’œufs autorisés, en réduisant le risque de dérives et de modifications antigéniques ayant lieu dans l’HA des virus de la grippe humaine durant l’isolation, l’adaptation et la propagation dans les œufs^{Note de bas de page 4},^{Note de bas de page 6},^{Note de bas de page 10}.

Objectif des lignes directrices

Cette déclaration supplémentaire d’un comité consultatif a pour but d’examiner les données probantes dont on dispose sur l’efficacité potentielle (EP), l’efficacité réelle (ER), l’immunogénicité et l’innocuité de Flucelvax^MD Quad, et d’émettre des recommandations sur son utilisation au Canada chez les adultes et les enfants.

II. Méthodologie

En bref, voici les étapes générales de la préparation d’une déclaration du comité consultatif du CCNI :

La synthèse de l’ensemble de données probantes sur les avantages et les effets néfastes, en tenant compte de la qualité des données probantes et de l’ampleur des effets observés.
La transposition des données probantes en recommandations.

De plus amples renseignements sur la méthodologie du CCNI reposant sur les données probantes sont disponibles dans Recommandations pour l’immunisation fondées sur des données probantes – Méthodes du Comité consultatif national de l’immunisation, RMTC, janvier 2009.

Une revue systématique de la littérature a été effectuée pour recueillir des données probantes visant à appuyer les recommandations du CCNI quant à l’utilisation de Flucelvax^MD Quad, laquelle est autorisée au Canada chez les adultes et les enfants âgés de 9 ans et plus. Les vaccins antigrippaux issus de cultures cellulaires de mammifères sont approuvés par la FDA des É.-U. chez les adultes et les enfants de 4 ans et plus depuis la saison grippale 2013-2014 (six ans), et on dispose actuellement de données sur l’ER, l’immunogénicité et l’innocuité de ces vaccins pour ce groupe d’âge. La méthodologie de l’examen systématique a été élaborée en collaboration avec le Groupe de travail sur l’influenza (GTI) du CCNI et définie a priori dans un protocole écrit qui comprend les questions d’analyse, la stratégie de recherche, les critères d’inclusion et d’exclusion, et l’évaluation de la qualité.

Question de recherche

Quelles sont l'efficacité potentielle, l'efficacité réelle, l'immunogénicité et l'innocuité de Flucelvax^MD Quad chez les personnes âgées de 4 ans et plus?

P (population) :: Adultes et enfants (≥ 4 ans)
I (intervention) :: Vaccins antigrippaux issus de cultures cellulaires de mammifères
C (comparaison) :: Vaccin quadrivalent inactivé contre l'influenza à base d'œufs et à dose normale (VII4-SD), vaccin trivalent inactivé contre l'influenza à dose standard (VII3-SD), vaccin trivalent inactivé contre l'influenza à haute dose (VII3-HD) ou avec adjuvant (VII3-Adj), vaccin sous-unitaire trivalent inactivé contre l'influenza issu de cultures cellulaires de mammifères (VII3-cc), placebo ou aucun comparateur
O (résultats) :: Efficacité potentielle, efficacité réelle, immunogénicité et innocuité

La stratégie de recherche a été élaborée à partir de la question de recherche et de l’approche PICO illustrée ci-dessus, en collaboration avec un bibliothécaire de la Bibliothèque de la santé de Santé Canada et de l’ASPC (stratégie de recherche fournie sur demande). Les recherches ont été effectuées dans les bases de données électroniques Embase, MEDLINE, Scopus, ProQuest Public Health et ClinicalTrials.gov pour trouver des articles de recherche principale et des études de cas, depuis la création des bases de données jusqu’au 12 février 2019. Des essais cliniques enregistrés et la littérature grise des autorités internationales de santé publique et des Groupes techniques consultatifs nationaux pour la vaccination ont également été pris en compte. Les recherches ont été limitées aux articles publiés en anglais et en français en raison des compétences linguistiques des examinateurs. De plus, un examinateur a procédé à une recherche manuelle dans les listes de références des études évaluées afin de repérer d’autres publications pertinentes. Deux examinateurs ont filtré séparément les titres et les résumés des dossiers extraits des bases de données interrogées en vue d’établir leur admissibilité potentielle. Le texte intégral des dossiers jugés potentiellement admissibles a été obtenu et a fait l’objet d’un examen plus approfondi par les deux examinateurs à des fins possibles d’inclusion. Consultez l’Annexe A pour voir le diagramme de processus PRISMA.

Un examinateur a extrait les données des études incluses dans un tableau des données probantes à l’aide d’un modèle d’extraction des données mis à l’essai conçu pour recueillir des renseignements sur le plan d’étude, la population et les résultats d’intérêt. Un deuxième examinateur indépendant a validé les données extraites en vérifiant les désaccords ou les irrégularités résolus au moyen de discussions et de consensus. Le niveau de données probantes (c.-à-d., plan de l’étude) et la qualité méthodologique des études admises ont fait l’objet d’une évaluation indépendante par deux examinateurs qui se sont fondés sur la méthodologie d’étude indiquée à l’aide de paramètres propres au plan d’étude présentés par Harris et ses collaborateurs (2001)^{Note de bas de page 11} et adoptés par le CCNI pour évaluer la validité interne de chaque étude. Les désaccords et les irrégularités ciblés au moment de l’extraction des données et de l’évaluation de la qualité ont été résolus au moyen de discussions et de consensus. La synthèse des connaissances a été effectuée par AS et JP, et supervisée par le GTI.

Les études retenues devaient satisfaire aux critères suivants :

Population ou sous-population à l’étude comprenant des personnes âgées de 4 ans et plus;
Études évaluant l’EP et l’ER, l’immunogénicité ou l’innocuité de Flucelvax^MD Quad, ou l’innocuité de Flucelvax^MD;
Études de recherche principales tirées de la littérature scientifique revue par des pairs;
Études de cas et série de cas;
Essais cliniques enregistrés et littérature grise des autorités internationales de santé publique;
Études publiées en anglais ou en français.

Toute étude remplissant un ou plusieurs des critères suivants était exclue :

Études ne présentant aucune donnée sur : l’EP, l’ER, l’immunogénicité ou l’innocuité de Flucelvax^MD Quad, ou sur l’innocuité de Flucelvax^MD;
Études publiées dans une autre langue que l’anglais ou le français;
Études ne portant pas sur des humains ou études in vitro;
Articles non tirés d’études de recherche principales;
Éditoriaux, articles d’opinion, commentaires ou reportages;
Études économiques, lignes directrices de pratique clinique, conférences de concertation, rapport d’évaluation des technologies de la santé;
Thèses de doctorat, mémoires de maîtrise ou résumés de conférence.

Flucelvax^MD Quad possède des composantes communes à celles de Flucelvax^MD (la préparation trivalente) et est produit à l’aide de la même plateforme de fabrication MDCK^{Note de bas de page 12},^{Note de bas de page 13}. Par conséquent, les études évaluant l’innocuité de Flucelvax^MD ont également été incluses dans cet examen de la littérature a posteriori afin de compléter la base de données probantes sur les résultats d’innocuité. Les vaccins trivalents de spécialité (c.-à-d., le [VII3-HD] et le vaccin trivalent inactivé contre l’influenza avec adjuvant [VII3-Adj]) ont aussi été ajoutés à titre de comparateurs a posteriori, car ces comparaisons auraient été exclues, à l’origine, puisqu’il n’existe actuellement aucune préparation quadrivalente comparable à ces vaccins.

Élaboration des recommandations

À la suite de l’évaluation critique des études individuelles, des tableaux récapitulatifs dans lesquels la qualité des données probantes est indiquée, d’après la hiérarchie méthodologique du CCNI Tableaux 4 et 5, ont été élaborés, et les recommandations proposées quant à l’utilisation du vaccin ont été établies. Les données probantes et les recommandations proposées ont été examinées par le GTI du CCNI en juillet 2019, et par le Groupe de travail sur l’innocuité des vaccins du CCNI en août 2019. Le président du GTI et la conseillère technique (AS) de l’ASPC ont présenté les données probantes et les recommandations proposées au CCNI le 25 septembre 2019. À la suite de l’examen approfondi des données probantes, le CCNI a approuvé la recommandation contenue dans la présente déclaration en date du 16 décembre 2019. Les considérations pertinentes, la justification des décisions particulières et les lacunes dans les connaissances sont décrites dans les sections suivantes.

III. Vaccin

III.1 Préparation du vaccin antigrippal issu de cultures cellulaires de mammifères dont l'utilisation est autorisée au Canada

Flucelvax^MD Quad est un vaccin antigrippal sous-unitaire préparé à partir de VVC isolés et propagés dans une lignée cellulaire MDCK. Il est autorisé sous forme de suspension pour injection intramusculaire (IM) en seringue unidose préremplie sans aiguille de 0,5 mL, et en fiole multidose de 5 mL contenant 10 doses (0,5 mL chaque dose). Pour obtenir plus de renseignements sur Flucelvax^MD Quad, consultez la monographie de produit^{Note de bas de page 8}.

Tableau 1. Caractéristiques du vaccin antigrippal Flucelvax^MD Quad
Voie d'administration	Posologie	Ingrédients non médicinaux
Intramusculaire (IM)	Chaque dose de 0,5 mL de produit contient 15 mcg d'hémagglutinine (HA) de chacune des quatre souches du virus de la grippe contenues dans le vaccin.	Phosphate disodique dihydraté, chlorure de magnésium hexahydraté, chlorure de potassium, dihydrogénophosphate de potassium, chlorure de sodium, thimérosal (seulement dans les fioles multidoses) et eau pour injections. Chaque dose peut également contenir une quantité résiduelle des ingrédients suivants : Bêta-propiolactone, bromure de cétyltriméthylammonium et polysorbate 80.

III.2 Efficacité potentielle et efficacité réelle du vaccin

Aucune étude sur l’EP de Flucelvax^MD Quad n’a été ciblée, et les études évaluant l’EP de Flucelvax^MD outrepassaient la portée de cette revue.

Quatre études recensées, dont deux études revues par des pairs et deux études non revues par des pairs, visaient à évaluer l’ER de Flucelvax^MD Quad^{Note de bas de page 14},^{Note de bas de page 15},^{Note de bas de page 16},^{Note de bas de page 17}. De ces quatre études, deux étaient de bonne qualité^{Note de bas de page 15},^{Note de bas de page 16}, alors que la qualité des deux autres études^{Note de bas de page 14},^{Note de bas de page 15},^{Note de bas de page 16},^{Note de bas de page 17} n’a pas pu être évaluée puisque ces dernières ont été publiées sous forme de résumés de conférence ou d’affiches. Parmi les préoccupations communes relatives à la qualité des données probantes, on comptait notamment les facteurs de confusion résiduels potentiels ou non évalués, même après des ajustements statistiques^{Note de bas de page 14},^{Note de bas de page 15},^{Note de bas de page 16},^{Note de bas de page 17}, ainsi qu’une mauvaise classification de l’exposition et des résultats^{Note de bas de page 14},^{Note de bas de page 15},^{Note de bas de page 16}. La section suivante présente les principaux résultats sur l’ER tirés de l’ensemble de ces études; des détails additionnels sur les caractéristiques et les résultats de l’étude sont présentés dans le Tableau 6.

III.2.1 Efficacité réelle contre la grippe

Deux études évaluaient l’efficacité vaccinale (EV) du VII4-cc, comparativement à celle du VII à base d’œufs, contre une grippe confirmée en laboratoire durant la saison grippale 2017–2018 aux É.-U. La première était une étude revue par des pairs réalisée par DeMarcus et ses collaborateurs. (2019). Elle utilisait une méthode cas témoins avec témoins négatifs et était menée par le Department of Defense Global Respiratory Pathogen Surveillance Program des É.-U.^{Note de bas de page 15}. L’étude de DeMarcus et ses collaborateurs (2019) portait sur des bénéficiaires de soins de santé du Department of Defense (DoD) (sauf les militaires) âgés de 6 mois à 94 ans (âgé médian : 13 ans) qui se sont rendus dans un centre de traitement militaire en raison de symptômes d’un syndrome grippal (SG) et chez qui on a prélevé un échantillon dans les voies respiratoires entre le 1er octobre 2017 et le 28 avril 2018. Les personnes ayant obtenu un résultat positif pour la grippe après un test RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction), une culture virale ou les deux ont été classées comme des cas de grippe, alors que les personnes ayant obtenu des résultats négatifs étaient considérées comme des témoins^{Note de bas de page 15}. La deuxième étude, de Klein et ses collaborateurs(2018), qui n’était pas revue par des pairs, est une analyse rétrospective de cohortes portant sur l’EV contre la grippe de type A(H3N2) confirmée par PCR chez les membres de Kaiser Permanente en Californie du Nord âgés de 4 à 64 ans^{Note de bas de page 17}.

Les résultats de l’étude de DeMarcus et ses collaborateurs (2019) ont révélé que la probabilité d’avoir une grippe confirmée en laboratoire n’était pas significativement différente, du point de vue statistique, entre les personnes ayant reçu le VII4-cc et celles ayant reçu le VII à base d’œufs (préparation trivalente ou quadrivalente). Les auteurs ont effectué des sous-analyses par sous-type de grippe et par groupe d’âge, et ils ont conclu que la probabilité d’avoir la grippe de type A(H1N1)pdm09 était plus élevée en général pour les personnes à charge de DoD (rapport de cotes [RC] = 2,0; IC à 95 % : 1,1 % à 3,6 %) et chez les enfants (RC = 2,9; IC à 95 % : 1,3 % à 6,3 %) qui avaient reçu le VII4-cc, comparativement à ceux qui avaient reçu un VII à base d’œufs^{Note de bas de page 15}. La probabilité d’avoir la grippe de type A(H3N2) s’est révélée plus faible en général et chez les adultes qui ont reçu le VII4-cc, comparativement au VII à base d’œufs, mais les résultats n’ont pas atteint le seuil de signification statistique^{Note de bas de page 15}. Toutes les autres estimations n’ont démontré aucune différence statistiquement significative entre les deux types de vaccin^{Note de bas de page 15}.

Les résultats de l’étude de Klein et ses collaborateurs ont révélé que le VII4-cc et le VII à base d’œuf (trivalent – reçu par 86,2 % des membres – ou quadrivalent) présentaient tous deux une ER relativement faible quant au risque de grippe confirmée en laboratoire durant la saison grippale 2017–2018. Les auteurs n’ont observé aucune différence statistiquement significative dans l’EV contre la grippe de type A confirmée en laboratoire chez les personnes ayant reçu le VII4-cc et celles ayant reçu le VII à base d’œufs (EVr ajustée = 6,8 %; IC à 95 % : -11,2 % à 21,9 %; p = 0,43)^{Note de bas de page 17}. L’EV absolue ajustée chez les sujets ayant reçu le VII4-cc était de 30,2 % (IC à 95 % : 17,1 % à 41,3 %; p < 0,0001), et de 17,9 % (IC à 95 % : 12,1 % à 23,3 %; p < 0,0001) chez les sujets ayant reçu le VII4 ou le VII3 à base d’œufs^{Note de bas de page 17}.

III.2.2 Efficacité réelle dans la prévention des interactions en matière de soins de santé attribuables à la grippe

Une étude d’Izurieta et ses collaborateurs (2018) visait à évaluer l’EV du VII4-cc, comparativement à celle de quatre autres vaccins antigrippaux à base d’œufs (VII quadrivalent à base d’œufs à dose standard [VII4-SD], VII3 à base d’œufs, VII3-Adj à base d’œufs et VII3-HD à base d’œufs) pour prévenir les interactions en matière de soins de santé attribuables à la grippe (c.-à-d., consultations en cabinet et à l’hôpital). Les consultations en cabinet en lien avec la grippe étaient définies comme des visites au cabinet du médecin dans la collectivité et des consultations externes à l’hôpital ayant mené à la réalisation rapide d’un test de dépistage de la grippe par le professionnel de la santé et à la prescription d’un traitement par l’oseltamivir (à raison de 75 mg 2 f.p.j. pendant 5 jours) dans les deux jours suivant le test^{Note de bas de page 16}. Les consultations à l’hôpital étaient définies comme des hospitalisations et des visites au service des urgences durant lesquelles un code de la grippe (Classification internationale des maladies et des causes de décès, dixième révision, modifications cliniques) a été attribué. Cette étude rétrospective de cohortes s’appuie sur des dossiers médicaux électroniques (DMÉ) fournissant des données sur l’inscription au programme de rémunération à l’acte de Medicare, parties A et B, dans les 6 mois précédant la vaccination, les soins aux patients hospitalisés et aux patients externes, les consultations au cabinet du médecin et les médicaments d’ordonnance pour les bénéficiaires de Medicare âgés de 65 ans et plus qui ont reçu un vaccin antigrippal durant la saison 2017–2018^{Note de bas de page 16}. Les estimations ont été ajustées au moyen de la pondération par probabilité inverse de traitement, et des pondérations ont été dérivées des scores de propension^{Note de bas de page 16}. L’efficacité vaccinale relative (EVr) était définie comme la différence entre les consultations à l’hôpital relatives à une infection par le virus de la grippe chez les personnes ayant reçu le VII4-cc et celles chez les personnes ayant reçu un vaccin à base d’œufs.

Dans le cadre d’une comparaison bilatérale, le VII4-cc s’est montré significativement plus efficace, du point de vue statistique, dans la prévention des consultations en cabinet (EVr = 10,5 %; IC à 95 % : 6,8 % à 14,0 %) et des consultations à l’hôpital (EVr = 10,0 %; IC à 95 % : 7,0 % à 13,0 %), comparativement au VII4-SD à base d’œufs^{Note de bas de page 16}. Dans une analyse comparant ce vaccin à quatre autres préparations à base d’œufs, le VII4-cc s’est montré significativement plus efficace (p ≤ 0,05), du point de vue statistique, dans la prévention des consultations en cabinet, comparativement au VII4-SD et au VII3-Adj à base d’œufs, et dans la prévention des hospitalisations et des consultations externes, comparativement au VII3-SD, au VII4-SD et au VII3-Adj à base d’œufs^{Note de bas de page 16}. De plus, le VII4-cc s’est montré significativement plus efficace, du point de vue statistique, dans la prévention des consultations en cabinet, comparativement au VII3-HD à base d’œufs, mais non dans la prévention des hospitalisations et des consultations à l’hôpital^{Note de bas de page 16}.

III.2.3 Efficacité réelle contre le syndrome grippal

Une étude qui a été récemment acceptée à des fins de publication visait à évaluer l’ER de Flucelvax^MD Quad dans la prévention du SG^{Note de bas de page 14}. Boikos et ses collaborateurs (2018) ont mené une étude rétrospective de cohortes aux États-Unis durant la saison grippale 2017–2018 dans le but de déterminer l’EVr de Flucelvax^MD Quad par rapport aux vaccins antigrippaux quadrivalents inactivés à base d’œufs à dose standard contre le SG (d’après la définition du code de la CIM (Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes) du Armed Forces Health Surveillance Centre [AFHSC], partie B)^{Note de bas de page 18} chez les personnes âgées de 4 ans et plus^{Note de bas de page 14}. Les estimations de l’EVr étaient fondées sur les données relatives aux soins primaires en situation réelle tirées des DMÉ de patients âgés de 4 ans et plus ayant reçu le vaccin Flucelvax^MD Quad (n = 92 192) ou le VII4-SD à base d’œufs (n = 1 255 983). D’après les résultats, Flucelvax^MD Quad s’est révélé significativement plus efficace, du point de vue statistique, que le VII4-SD à base d’œufs dans la prévention du SG^{Note de bas de page 14}. Son EVr estimée contre le SG était de 36,2 % (IC à 95 % : 26,1% à 44,9 %; p < 0,001) après ajustement en fonction des différences d’âge, de sexe, d’état de santé et de région géographique entre les deux groupes exposés^{Note de bas de page 14}. Les résultats d’une analyse de la sensibilité utilisant des scores de propension étaient cohérents en matière d’orientation et de signification statistique, comparativement à l’estimation ajustée (EVr appariée selon le score de propension = 19,3 %; IC à 95 % : 9,5 % à 28,0 %)^{Note de bas de page 14}. Par contre, en stratifiant les données selon l’âge, on constate que Flucelvax^MD Quad s’est montré significativement plus efficace, du point de vue statistique, que le VII4-SD à base d’œufs pour la prévention du SG chez les adultes âgés de 18 à 64 ans (EVr appariée selon le score de propension = 26,8 %; IC à 95 % : 14,1 % à 37,6 %; p < 0,001), sans toutefois atteindre le seuil de signification statistique chez les enfants de 4 à 17 ans (EVr appariée selon le score de propension = 18,8 %; IC à 95 % : -53,9 % à 57,2 %) ou chez les adultes de 65 ans et plus (EVr appariée selon le score de propension = -7,3 %; IC à 95 % : -51,6 % à 24,0 %)^{Note de bas de page 14}.

III.3 Immunogénicité

Les organismes de réglementation du Canada, des États-Unis et d’Europe acceptent les essais de non-infériorité en matière d’immunogénicité qui comparent la réponse anticorps à l’inhibition de l’hémagglutination (IH) du nouveau vaccin à celle d’un vaccin existant autorisé, ou les essais contrôlés par placebo en matière d’immunogénicité qui évaluent la réponse anticorps à l’IH du nouveau vaccin. Les essais de non-infériorité et contrôlés par placebo en matière d’immunogénicité sont souvent jugés suffisants par les autorités réglementaires lorsqu’il existe des données de rapprochement afin de faire corréler les résultats d’immunogénicité à la protection clinique, ou lorsque les nouveaux vaccins sont très semblables aux vaccins déjà autorisés. Les évaluations sérologiques fondées sur la moyenne géométrique des titres (MGT) des anticorps IH utilisées par les organismes réglementaires sont : le ratio de la MGT, le taux de séroprotection et le taux de séroconversion. La FDA des É.-U. a publié les définitions en ce qui concerne ces évaluations sérologiques et les critères des données d’immunogénicité nécessaires en vue de l’autorisation des vaccins antigrippaux^{Note de bas de page 19}. Ces définitions et les critères utilisés en ce moment sont indiqués dans le Tableau 2. Aucune corrélation de protection n’a été adéquatement observée qui ne soit pas fondée sur les titres d’anticorps IH.

Deux études^{Note de bas de page 20},^{Note de bas de page 21} évaluant l’immunogénicité de Flucelvax^MD Quad comparativement à différentes préparations de VII3-cc (Flucelvax^MD, Seqirus Inc.) ont été recensées dans le cadre de cette revue. Une étude de Bart et ses collaborateurs (2016) a été menée auprès de sujets adultes âgés de 18 ans et plus, alors que l’autre étude, de Hartvickson et ses collaborateurs (2015), portait sur des enfants de 4 à 17 ans. Des renseignements supplémentaires sur les résultats d’immunogénicité tirés de ces études sont indiqués dans le Tableau 7. L’essai contrôlé randomisé (ECR) mené chez les adultes était de bonne qualité dans l’ensemble. L’une des préoccupations d’ordre méthodologique était que les antécédents de vaccination des sujets, quant aux saisons précédentes, n’étaient pas examinés dans le cadre de l’étude. La qualité des données issues de l’étude pédiatrique a été jugée passable puisque les titres d’anticorps IH des sujets ont été mesurés à différents moments, selon que le sujet avait déjà été vacciné ou non.

Bien qu’aucune étude évaluant l’immunogénicité de Flucelvax^MD Quad, comparativement à un VII à base d’œufs (trivalent ou quadrivalent), n’ait été recensée, on a pu établir la non-infériorité de son prédécesseur trivalent, Flucelvax^MD, par rapport à un VII3 à base d’œufs chez les adultes et les enfants^{Note de bas de page 22},^{Note de bas de page 23},^{Note de bas de page 24},^{Note de bas de page 25}.

III.3.1 Immunogénicité chez les adultes

Bart et ses collaborateurs (2016) ont mené une ECR de phase III à double insu pour évaluer l’immunogénicité de Flucelvax^MD Quad, comparativement à deux VII3-cc (Flucelvax^MD; Seqirus Inc.) contenant soit une souche B/Victoria ou une souche B/Yamagata, chez des adultes en bonne santé âgés de 18 ans et plus^{Note de bas de page 20}. L’étude comparait le rapport de la MGT, le taux de séroprotection et le taux de séroconversion dans les groupes témoin et de traitement 22 jours après la vaccination^{Note de bas de page 20}. On a démontré la non-infériorité de Flucelvax^MD Quad par rapport aux deux VII3-cc dans la production d’anticorps IH contre les souches grippales A(H1N1), A(H3N2) et de la lignée B contenues dans les vaccins trivalents, d’après le rapport de la MGT et les taux de séroconversion. La supériorité de Flucelvax^MD Quad a été démontrée pour la lignée grippale B qui n’était pas contenue dans le VII3-cc^{Note de bas de page 20}. Dans le cadre d’une sous-analyse, Flucelvax^MD Quad a également atteint le seuil de non-infériorité d’après le taux de séroprotection chez les adultes de 18 à 64 ans ainsi que chez ceux âgés de 65 ans et plus^{Note de bas de page 20}.

III.3.2 Immunogénicité chez les enfants

Hartvickson et ses collaborateurs (2016) ont mené une ECR pour évaluer l’immunogénicité de Flucelvax^MD Quad, comparativement à deux préparations de VII3-cc (Flucelvax^MD) contenant soit une souche B/Victoria ou une souche B/Yamagata, chez des enfants en bonne santé âgés 4 à 17 ans^{Note de bas de page 21}. Les enfants âgés de moins de 9 ans qui n’avaient pas déjà été vaccinés ont reçu deux doses du vaccin contre la grippe (n = 694)^{Note de bas de page 21}. L’étude comparait le rapport de la MGT, le taux de séroprotection et le taux de séroconversion dans les groupes témoin et de traitement, 22 jours après la vaccination chez ceux qui avaient déjà été vaccinés, et au jour 50 chez ceux qui ne l’avaient pas encore été^{Note de bas de page 21}. Flucelvax^MD Quad a satisfait aux critères de non-infériorité pour les quatre souches de grippe contenues dans les vaccins VII3-cc chez les enfants en bonne santé âgés de 4 à 17 ans^{Note de bas de page 21}. La supériorité de Flucelvax^MD Quad a également été démontrée pour les deux souches grippales B, par rapport à la souche de lignée B non appariée contenue dans le comparateur VII3-cc^{Note de bas de page 21}. Flucelvax^MD Quad a également atteint le seuil de séroprotection pour toutes les souches^{Note de bas de page 21}.

L’immunogénicité de Flucelvax^MD Quad est appuyée par les données probantes du programme de développement clinique pour Flucelvax^MD (préparation trivalente), lequel est autorisé aux É.-U. et produit avec la même plateforme de fabrication MDCK^{Note de bas de page 36}.^{Note de bas de page 37},^{Note de bas de page 38},^{Note de bas de page 39}. La non-infériorité de Flucelvax^MD a été démontrée par rapport aux comparateurs standards VII3 à base d’œuf, y compris Agrippal^MD (Seqirus Inc.; commercialisé au Canada sous le nom d’Agriflu^MD) et Fluvirin^MD (GSK), pour le production globale d’anticorps IH contre toutes les souches chez les adultes de 18 ans et plus, et contre les souches A(H1N1) et B précisément, mais pas contre la souche A(H3N2), chez les personnes âgées de 4 à 17 ans, d’après les rapports de la MGT et les taux de séroconversion après la vaccination^{Note de bas de page 22},^{Note de bas de page 23},^{Note de bas de page 24},^{Note de bas de page 25}.

III.4 Innocuité

Cet examen a permis de recenser deux études revues par des pairs^{Note de bas de page 20},^{Note de bas de page 21} évaluant l’innocuité de Flucelvax^MD Quad. Il s’agissait de deux ECR, dont l’un portait sur des adultes en bonne santé^{Note de bas de page 20}, et l’autre, sur des enfants en bonne santé^{Note de bas de page 21}. Les paramètres d’innocuité évalués des deux études comprenaient les évènements indésirables (EI) locaux et systémiques signalés sur demande survenus entre les jours 1 et 7 après la vaccination, les évènements indésirables graves (ÉIG) survenus dans les 6 mois suivant l’administration de la dernière dose de vaccin et les ÉI signalés spontanément entre les jours 1 et 23 suivant la vaccination. Aucune étude évaluant l’innocuité de Flucelvax^MD Quad, comparativement à celle d’un VII à base d’œufs (trivalent ou quadrivalent), n’a été recensée dans le cadre de cette revue.

Flucelvax^MD Quad est autorisé aux É.-U. depuis 2016 chez les adultes et les enfants âgés de 4 ans et plus. Depuis son autorisation, aucun problème d’innocuité n’a été décelé dans le cadre des activités de pharmacovigilance courantes. Les ÉI signalés durant l’utilisation postautorisation de Flucelvax^MD Quad aux É.-U. comprennent ce qui suit : réactions allergiques ou d’hypersensibilité aiguë, troubles du système nerveux (syncope, présyncope, paresthésie), réactions cutanées généralisées (prurit, urticaire ou éruption cutanée non spécifique) et enflure importante du membre vacciné. Toutefois, il n’existe aucune estimation fiable de la fréquence de ces réactions, et aucun lien de causalité définitif n’a été établi avec le vaccin Flucelvax^MD Quad.

De plus, six études cliniques revues par des pairs^{Note de bas de page 3}, ^{Note de bas de page 26},^{Note de bas de page 27},^{Note de bas de page 28},^{Note de bas de page 29},^{Note de bas de page 30} et un examen clinique des cas^{Note de bas de page 31} visant à évaluer l’innocuité de Flucelvax^MD ont été inclus dans cette revue; quatre des études visaient à évaluer l’innocuité chez les adultes, et les deux autres, l’innocuité chez les enfants. Les données probantes sur l’innocuité de Flucelvax^MD (trivalent) ont été jugées pertinentes, même si l’autorisation de Flucelvax^MD n’a jamais fait l’objet d’une demande d’autorisation au Canada; Flucelvax^MD et Flucelvax^MD Quad ont des composantes communes, et tous deux sont produits avec la même plateforme de fabrication MDCK. En plus de ces six études publiées, il convient de noter que Flucelvax^MD détient un record établi en matière d’innocuité dans d’autres pays, et qu’aucun nouveau problème d’innocuité n’a été décelé dans les activités de pharmacovigilance courantes aux É.-U. et en Europe, où le vaccin a été autorisé^{Note de bas de page 22},^{Note de bas de page 23},^{Note de bas de page 31}.

Des renseignements supplémentaires sur les données d’innocuité présentées dans cette revue sont indiqués dans le Tableau 8. À l’heure actuelle, on ne dispose d’aucune donnée clinique publiée concernant l’innocuité d’un VII4-cc ou d’un VII3-cc administré durant la grossesse pour établir les risques associés aux vaccins.

III.4.1 Évènements indésirables chez les adultes

Bart et ses collaborateurs (2015) ont évalué l’innocuité de Flucelvax^MD Quad chez des adultes en bonne santé de 18 à 64 ans et chez des personnes âgées de 65 ans et plus, comparativement à deux VII3-cc produits selon le même processus de fabrication fondé sur la culture de cellules^{Note de bas de page 20}. Dans les trois groupes vaccinés, une proportion semblable d’adultes a signalé sur demande au moins un ÉI. Les ÉI locaux et systémiques signalés sur demande étaient généralement d’intensité légère à modérée, disparaissaient spontanément et n’entraînaient pas de séquelles. De plus, aucune différence majeure n’a été observée quant à la proportion de tous les adultes (≥ 18 ans) ayant signalé spontanément des ÉI (VII4-c : 16,1 %; VII3-cc [B/Yamagata] : 14,7 %; VII3-cc [B/Victoria] : 16,5 %). Les analyses des sous-groupes en fonction de l’âge, du sexe, de la race ou de l’origine ethnique n’ont révélé aucune variation majeure dans les profils d’ÉI des trois groupes vaccinés dans le cadre de cette étude.

Évènements indésirables signalés sur demande

Une douleur au point d’injection était l’ÉI le plus souvent signalé sur demande; il a été signalé par 33,6 % des adultes dans le groupe VII4-cc, par 27,8 % du groupe VII3-cc (B/Yamagata) et par 29,4 % du groupe VII3-cc (B/Victoria)^{Note de bas de page 20}. Même si un pourcentage légèrement plus élevé d’adultes (0,2 %) dans le groupe VII4-cc a signalé une douleur intense, comparativement aux groupes VII3-cc (0,1 %), la proportion d’adultes présentant d’autres ÉI locaux signalés sur demande était généralement comparable entre les différents groupes^{Note de bas de page 20}. Il est à noter qu’un cas d’ecchymose grave et un cas d’induration grave ont été observés après l’administration du VII3-cc (B/Yamagata)^{Note de bas de page 20}. La fatigue et les céphalées étaient les ÉI systémiques le plus souvent signalés sur demande par les adultes dans cette étude^{Note de bas de page 20}. Dans le groupe VII4-cc, 13,5 % des sujets ont signalé de la fatigue, et 14,0 %, des céphalées. Une proportion semblable d’adultes dans les groupes VII3-cc ont présenté de la fatigue (VII3-cc [B/Yamagata] : 16,3 %; VII3-cc [B/Victoria] : 12,2 %) et des céphalées (VII3-cc (B/Yamagata) : 13,4 %; VII3-cc [B/Victoria] : 13,4 %)^{Note de bas de page 20}. L’incidence d’ÉIG systémiques était très faible (< 1 %) dans l’ensemble^{Note de bas de page 20}. Seulement 15 sujets dans les trois groupes vaccinés ont signalé de la fièvre après la vaccination; toutefois, dans aucun cas la fièvre n’a excédé 40 °C^{Note de bas de page 20}. Dans les études évaluant l’innocuité d’un VII3-cc, par rapport au VII3 à base d’œufs Agrippal^MD (commercialisé au Canada sous le nom d’Agriflu^MD), la douleur et la rougeur au point d’injection étaient les ÉI locaux les plus courants, alors que les céphalées, la myalgie, le malaise et la fatigue étaient les ÉI systémiques le plus souvent observés dans les différents groupes d’âge^{Note de bas de page 27},^{Note de bas de page 28},^{Note de bas de page 29}. Dans l’ensemble, les évènements locaux et systémiques signalés sur demande, ainsi que les ÉI et les ÉIG signalés spontanément, étaient comparables à ceux généralement observés chez les sujets recevant d’autres vaccins antigrippaux injectables^{Note de bas de page 27},^{Note de bas de page 28},^{Note de bas de page 29}. Aucun des décès et des ÉIG signalés au cours de ces études sur les VII3-cc n’a été considéré comme lié aux vaccins^{Note de bas de page 27},^{Note de bas de page 28},^{Note de bas de page 29}.

Évènements indésirables signalés spontanément et évènements indésirables graves

Dans l’étude réalisée par Bart et ses collaborateurs, le pourcentage d’ÉI signalés spontanément et d’ÉI nécessitant des soins médicaux (ÉIM) était un peu plus élevé chez les adultes de 65 ans et plus, comparativement aux adultes de 18 à 64 ans. Cependant, l’incidence des ÉI possiblement liés au vaccin était similaire dans ces deux groupes d’âge. Des maladies chroniques d’apparition nouvelle (MCAN), et plus particulièrement des troubles métaboliques et nutritionnels, des troubles cardiaques et des troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs, ont été signalées par 4,4 % des participants de l’étude. Cependant, il n’y avait aucune différence significative entre les groupes d’âge ou les groupes vaccinés^{Note de bas de page 20}. Chez les personnes ayant reçu le VII4-cc, on n’a observé aucun signe de troubles neurologiques d’apparition nouvelle, aucune hausse de la fréquence des ÉIG faisant l’objet d’une surveillance et aucun autre problème d’innocuité^{Note de bas de page 20}. Au cours de cette étude, 12 décès ont été signalés (5 dans le groupe VII4-cc et 7 dans les groupes VII3-cc)^{Note de bas de page 20}. La proportion de participants qui sont décédés pendant l’étude était semblable dans tous les groupes vaccinés, tant chez les personnes de 18 à 64 ans (VII4-cc : 0 %; VII3-cc [B/Yamagata] : 0 %; VII3-cc [B/Victoria] : 0,3 %) que chez celles de 65 ans et plus (VII4-cc : 0,8 %; VII3-cc [B/Yamagata] : 1,5 %; VII3-cc [B/Victoria] : 0,3 %). Aucun des ÉIG ou des ÉI entraînant le retrait prématuré de l’étude et des décès n’a été considéré comme lié au vaccin selon le promoteur^{Note de bas de page 20}. La proportion d’adultes qui ont signalé spontanément des ÉI et des ÉIG était comparable à celle généralement observée chez les sujets recevant d’autres vaccins antigrippaux injectables^{Note de bas de page 20}. Cet examen a également mis en évidence le cas d’une femme de 55 ans atteinte de nombreuses affections concomitantes et qui a présenté une neuropathie optique et un trouble visuel grave dans l’œil droit après l’administration de Flucelvax^MD^{Note de bas de page 32}. Dans ce cas, une névrite optique unilatérale évolutive est survenue à la suite d’une réaction systémique causant un vaste éventail de symptômes qui s’est manifestée deux jours après la vaccination contre la grippe^{Note de bas de page 32}. Il faut cependant noter qu’aucun lien définitif n’a été établi entre cet ÉIG très rare et la vaccination par le VII3-cc^{Note de bas de page 32}.

Un examen clinique des données de surveillance postautorisation tirées du système VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System), qui assure un suivi étroit des évènements d’anaphylaxie liés aux vaccins récemment autorisés dont l’utilisation est recommandée aux É.-U., a révélé que parmi les ÉI signalés chez les adultes âgés de 18 ans et plus qui ont reçu Flucelvax^MD (VII3-cc) au cours des deux premières saisons grippales de distribution (2013-2014 et 2014-2015), le taux de déclaration brut des réactions d’hypersensibilité était semblable ou inférieur à celui observé avec d’autres vaccins antigrippaux (12,7 cas par million de doses distribuées)^{Note de bas de page 31}. Deux déclarations de réactions anaphylactiques ont été recensées : la première satisfaisait aux critères de la Brighton Collaboration de niveau 2 alors que la seconde avait été diagnostiquée par le médecin traitant comme étant une réaction anaphylactique même si elle ne satisfaisait pas aux critères de la Brighton. Il faut noter qu’aucun lien de causalité n’a été établi entre le VII3-cc et les deux réactions anaphylactiques signalées. Le taux de déclaration brut de réactions anaphylactiques au cours de ces deux années était de 0,4 par million de doses distribuées. Cependant, le taux de déclaration brut estimé de réactions d’hypersensibilité et d’anaphylaxie doit être interprété avec prudence compte tenu de l’incertitude qui existe quant à l’exhaustivité, à la qualité et à l’uniformité des données figurant dans le VAERS et de l’utilisation des doses distribuées comme dénominateur^{Note de bas de page 31}.

III.4.2 Évènements indésirables chez les enfants

Hartvickson et ses collaborateurs (2015) ont évalué l’innocuité de Flucelvax^MD Quad chez des enfants de 4 à 18 ans en bonne santé, comparativement à deux VII3-cc (Flucelvax^MD) : l’un contenant une lignée d’influenza B/Yamagata, et l’autre contenant une lignée B/Victoria. La plupart des réactions indésirables signalées sur demande par les personnes recevant Flucelvax^MD Quad étaient d’intensité légère, et elles sont toutes disparues après quelques jours, sans laisser de séquelles^{Note de bas de page 21}. Les taux et les types d’ÉI signalés spontanément par des enfants ayant reçu le VII4-cc ou un VII3-cc comparateur étaient comparables à ceux associés aux vaccins habituellement administrés aux enfants ^{Note de bas de page 21}.

Évènements indésirables signalés sur demande

Dans tous les groupes vaccinés de l’étude de Hartvickson et ses collaborateurs (2015), l’ÉI local le plus souvent signalé sur demande était la sensibilité au point d’injection chez les enfants de 4 à 5 ans, et la douleur au point d’injection chez les enfants de 6 à 8 ans et de 9 à 17 ans^{Note de bas de page 21}. La proportion d’enfants ayant signalé sur demande des ÉI locaux était semblable dans les groupes de traitement et témoin, et dans tous les groupes d’âge^{Note de bas de page 21}. En ce qui concerne les taux d’ÉI locaux signalés, la différence la plus importante a été observée chez les enfants âgés de 4 à 5 ans : le taux d’ÉI locaux signalés spontanément était de 53 % chez les enfants du groupe VII4-cc, comparativement à 44 % et à 36 % chez les enfants des groupes VII3-cc (B/Yamagata) et VII3-cc (B/Victoria), respectivement^{Note de bas de page 21}. Chez les enfants de moins de 9 ans qui ont reçu une deuxième dose, la proportion d’ÉI locaux signalés sur demande était aussi semblable dans tous les groupes de l’étude^{Note de bas de page 21}. En général, chez les enfants qui ont reçu deux doses, la proportion d’ÉI locaux était plus grande après l’administration de la première dose qu’après l’administration de la deuxième dose^{Note de bas de page 21}. Les ÉI systémiques le plus souvent signalés sur demande étaient la somnolence chez les enfants de 4 à 5 ans, la fatigue chez les enfants de 6 à 8 ans et les céphalées chez les enfants de 9 à 17 ans, dans tous les groupes vaccinés^{Note de bas de page 21}. Par ailleurs, la proportion d’enfants de 6 à 8 ans signalant des ÉI systémiques sur demande était généralement plus élevée après l’administration de la première dose qu’après l’administration de la deuxième dose. Cependant, chez les enfants de 4 à 5 ans, le pourcentage d’ÉI systémiques signalés sur demande était de 1 à 3 % plus élevé après l’administration de la deuxième dose dans tous les groupes vaccinés^{Note de bas de page 21}.

Cet examen a mis en évidence deux études^{Note de bas de page 26},^{Note de bas de page 30} qui visaient à évaluer l’innocuité du VII3-cc comparativement à un VII3 standard à base d’œufs (Fluvirin; autorisé aux É.-U., mais non offert au Canada) chez des enfants en bonne santé. Vesikari et ses collaborateurs (2012) ont déterminé que l’ÉI local le plus courant chez les enfants de 3 à 8 ans et de 9 à 17 ans était la douleur au point d’injection, et que les ÉI systémiques les plus courants étaient la myalgie et les céphalées^{Note de bas de page 26}. Nolan et ses collaborateurs (2016) ont évalué l’innocuité du VII3-cc chez des enfants et des adolescents en bonne santé de 4 à 17 ans répartis en deux cohortes (de 4 à 8 ans et de 9 à 17 ans)^{Note de bas de page 30}. Les enfants de 4 à 8 ans qui n’avaient pas déjà été vaccinés ont reçu deux doses du vaccin antigrippal^{Note de bas de page 30}. La proportion d’enfants de 4 à 8 ans qui n’avaient pas déjà été vaccinés et qui ont signalés sur demande des ÉI locaux et systémiques était semblable dans les groupes de traitement et témoin après l’administration de la deuxième dose de vaccin^{Note de bas de page 30}. Chez les enfants de 4 à 17 ans déjà vaccinés qui ont reçu une dose unique de vaccin, la proportion d’ÉI locaux signalés sur demande était semblable à celle observée chez les enfants de 4 à 8 ans jamais vaccinés^{Note de bas de page 30}. De façon générale, aucune différence importante quant aux résultats d’innocuité n’a été constatée entre les enfants ayant reçu le VII3-cc et ceux ayant reçu le VII3 à base d’œufs^{Note de bas de page 26}, ^{Note de bas de page 30}.

Évènements indésirables signalés spontanément et évènements indésirables graves

La proportion d’ÉI signalés spontanément était semblable dans les trois groupes vaccinés de l’étude de Hartvickson et ses collaborateurs (2015), et elle variait entre 24 et 27 %^{Note de bas de page 21}. Environ 1 % des enfants de 4 à 17 ans ont présenté un ÉIG, quel qu’il soit, dans tous les groupes de l’étude^{Note de bas de page 21}). Une MCAN chez 2 % des participants de l’étude dans tous les groupes vaccinés^{Note de bas de page 21}. Aucun décès n’a été signalé au cours de l’étude, et aucun des ÉIG n’a été considéré comme lié au vaccin^{Note de bas de page 21}.

Vesikari et ses collaborateurs (2012) ainsi que Nolan et ses collaborateurs (2016) ont évalué l’innocuité du VII3-cc comparativement au VII3 à base d’œufs (Fluvirin). Des ÉI ont été signalés spontanément par 1 à 4 % des sujets de tous les groupes d’âge et de vaccin de l’étude de Vesikari et ses collaborateurs (2012), et dans 0 à moins de 1 % des cas, ils ont été considérés comme au moins possiblement liés aux vaccins à l’étude. Aucun décès n’a été signalé au cours de l’étude de Vesikari et ses collaborateurs (2012), et aucun des 28 ÉIG (4 survenus après la vaccination, 24 pendant le suivi sur l’innocuité de 6 mois) signalés pendant l’étude n’ont été considérés comme liés au vaccin. Aucun décès ni ÉIG lié aux vaccins n’a été signalé dans l’étude de Nolan et ses collaborateurs (2016), et un retrait de l’étude était attribuable à un ÉI non grave.

IV. Discussion

Le présent examen systématique portait sur des études qui visaient à évaluer l’ER, l’immunogénicité et l’innocuité de Flucelvax^MD Quad, premier vaccin contre la grippe saisonnière issu de cultures cellulaires de mammifères dont l’utilisation chez les adultes et les enfants est approuvée au Canada. Peu de données probantes revues par des pairs ont été publiées sur l’ER de Flucelvax^MD Quad fabriqué à partir de VVC entièrement issus de cellules. Quatre études d’observation sur l’EV, deux études évaluées par des pairs et deux non évaluées par les pairs, ont été recensées dans le cadre de cet examen. Certaines données indiquent que Flucelvax^MD Quad pourrait offrir une meilleure protection contre la grippe que le VII4 ou le VII3 à base d’œufs, en particulier contre le virus A(H3N2). Cependant, l’interprétation des données tirées de ces études d’observation est limitée, car les analyses ont toutes été faites à partir des données sur la saison grippale 2017-2018 aux É.-U. uniquement, saison pendant laquelle le virus de la grippe A(H3N2) prédominait. De plus, deux des études rétrospectives^{Note de bas de page 14},^{Note de bas de page 16} visant à évaluer l’EV étaient fondées sur des données sur les soins primaires en situation réelle tirées du DMÉ de certains patients. Cette méthode d’estimation de l’EV contre la grippe n’a pas encore été validée, et les sources de biais et de confusion potentielles doivent être étudiées plus en détail.

L’examen a mis en évidence deux ECR menés auprès d’adultes et d’enfants de 4 ans et plus^{Note de bas de page 20},^{Note de bas de page 21} qui visaient à évaluer spécifiquement l’immunogénicité et l’innocuité de Flucelvax^MD Quad. Cependant, les deux études avaient comme comparateur le VII3-cc Flucelvax^MD (produit par Seqirus Inc. d’après le même processus de fabrication fondé sur la culture de cellules). Elles ont aussi été réalisées pendant la saison grippale 2013-2014, c’est-à-dire avant l’approbation supplémentaire accordée par la FDA pour l’utilisation de VVC ayant été isolés et propagés dans les cellules MDCK dans la fabrication des vaccins grippaux issus de cultures cellulaires. Les deux études ont démontré la non-infériorité de Flucelvax^MD Quad d’après le rapport de la MGT et les taux de séroconversion. Le seuil de séroprotection a aussi été atteint pour toutes les souches de virus de la grippe contenues dans les vaccins VII3-cc. Les données probantes sur l’immunogénicité de Flucelvax^MD Quad sont fondées sur le programme d’essais cliniques pour le VII3-cc Flucelvax^MD. Il est à noter qu’aucune demande d’autorisation n’a été soumise au Canada pour Flucelvax^MD (trivalent). Flucelvax^MD s’est révélé non inférieur aux comparateurs (VII3 à base d’œufs homologués) pour l’ensemble des souches chez les adultes de 18 ans et plus et pour les souches A/H1N1 et B, mais pas la souche A/H3N2, chez les personnes de 4 à 17 ans. Il est à noter que le VII3-cc Flucelvax^MD a été fabriqué à partir de VVC dérivés de l’œuf avant la mise en place de méthodes de fabrication utilisant des VVC uniquement dérivés de cellules MDCK.

L’examen portait aussi sur des études^{Note de bas de page 3}, ^{Note de bas de page 26},^{Note de bas de page 27},^{Note de bas de page 28},^{Note de bas de page 29},^{Note de bas de page 30} qui visaient à évaluer l’innocuité de Flucelvax^MD, vaccin trivalent produit à partir de la même plateforme de fabrication fondée sur la culture de cellules, de façon à compléter la base de données probantes sur l’innocuité. Ces études montrent que les VII-cc sont une option de rechange sécuritaire, bien tolérée et immunogène aux vaccins antigrippaux à base d’œufs classiques, tant chez les enfants que chez les adultes. Il existe un doute théorique en ce qui concerne les réactions indésirables que pourraient causer les vaccins antigrippaux inactivés issus de cellules rénales canines (MDCK 33016-PF) chez les personnes allergiques aux chiens. Cette question a fait l’objet de deux études in vitro dans lesquelles des analyses biologiques ont été réalisées pour évaluer le potentiel allergène des vaccins à base de cellules MDCK^{Note de bas de page 33},^{Note de bas de page 34}. Les résultats de ces études semblent indiquer que les vaccins antigrippaux issus de cellules MDCK ne sont pas susceptibles de déclencher des réactions d’hypersensibilité chez les personnes ayant une allergie confirmée aux chiens. De plus, rien n’indique que le risque de réaction allergique grave soit plus élevé que celui associé aux vaccins antigrippaux à base d’œufs dans les études cliniques sur les VII-cc ou durant la surveillance de l’innocuité après la mise en marché^{Note de bas de page 33},^{Note de bas de page 34}.

L’évolutivité, la stérilité, la rapidité et la souplesse du processus de fabrication des vaccins antigrippaux peuvent être améliorées lorsqu’une technologie fondée sur la culture de cellules de mammifères est employée plutôt que la technologie habituelle à base d’œufs. L’adoption de technologies de fabrication des vaccins antigrippaux fondées sur la culture de cellules et d’autres options de rechange aux méthodes à base d’œufs permettra de diversifier les plateformes de fabrication des vaccins et, par conséquent, de prévenir les pénuries de stocks de vaccins antigrippaux, tout en augmentant la capacité de production de vaccins. Par ailleurs, des études ont indiqué que, lorsqu’ils sont cultivés dans des œufs, les virus de la grippe A(H3N2) peuvent subir une dérive antigénique les distinguant des virus circulants de type sauvage, et que certaines mutations adaptatives survenues lors de la culture sur des œufs peuvent nuire à l’immunogénicité, à l’EP et à l’ER des vaccins antigrippaux standard à base d’œufs, surtout pendant les saisons grippales dont le virus dominant est le virus de type A(H3N2)^{Note de bas de page 4},^{Note de bas de page 10},^{Note de bas de page 35},^{Note de bas de page 36},^{Note de bas de page 37},^{Note de bas de page 38},^{Note de bas de page 39}. Les vaccins antigrippaux issus de cultures cellulaires qui sont uniquement dérivés de VVC issus de cultures cellulaires ne subissent pas les modifications adaptatives propres à la production en culture sur des œufs. De plus, pendant certaines saisons, ils peuvent conférer une meilleure protection que les vaccins antigrippaux à base d’œufs standard^{Note de bas de page 3}, ^{Note de bas de page 6}, ^{Note de bas de page 10}. Quoi qu’il en soit, l’adaptation des virus des vaccins antigrippaux issus de cultures cellulaires doit faire l’objet d’études plus poussées compte tenu du potentiel de mutations des segments génétiques des protéines HA et NA entraînant le passage sériel sur les cellules MDCK^{Note de bas de page 40}, ^{Note de bas de page 41}. Il sera donc important de surveiller de façon continue l’ER, l’immunogénicité et l’innocuité des vaccins pour comparer les saisons précédentes et futures pour tous les sous-types de virus de la grippe ainsi que l’efficacité de tous les types de vaccins. Des données probantes plus rigoureuses, exhaustives et uniformes, y compris des données sur les affections concomitantes, les femmes enceintes, l’état de santé et d’autres variables de confusion potentielles^{Note de bas de page 42}, doivent aussi être obtenues pour évaluer l’efficacité réelle relative et l’innocuité de Flucelvax^MD Quad comparativement à celles d’autres vaccins antigrippaux injectables.

V. Recommandation

La section qui suit présente la recommandation émise par le CCNI concernant l’utilisation de Flucelvax^MD Quad chez les adultes et les enfants. Des renseignements additionnels sur la force des recommandations du CCNI et la cote de qualité des données probantes sont présentés dans le Tableau 3.

La recommandation suivante concernant Flucelvax^MD Quad complète la recommandation générale du CCNI sur la vaccination antigrippale, qui est accessible dans la Déclaration du CCNI sur la vaccination antigrippale. La recommandation générale du CCNI en matière de vaccination contre la grippe est d’administrer chaque année un vaccin antigrippal adéquat selon l’âge aux personnes de 6 mois et plus (forte recommandation du CCNI), en tenant compte des contre-indications relatives au produit.

Le CCNI recommande que Flucelvax^MD Quad peut être considéré parmi les VII4 offerts aux adultes et aux enfants de 9 ans et plus (recommandation discrétionnaire du CCNI).
- Le CCNI conclut qu'il existe des données probantes passables pour recommander l'administration du vaccin Flucelvax^MD Quad aux adultes et aux enfants de 9 ans et plus (données probantes de catégorie B).

Sommaire des données probantes et justification

Des données probantes passables indiquent que Flucelvax^MD Quad est efficace, sûr d’emploi et a une immunogénicité non inférieure à celle des vaccins comparables, d’après des données probantes directes recueillies chez des adultes et des enfants de 9 ans et plus.
On dispose d’une quantité limitée de données probantes revues par des pairs sur l’l’ER, l’immunogénicité et l’innocuité de Flucelvax^MD Quad fabriqué avec des virus entièrement dérivés de cellules.
Des données probantes indiquent que, dans l’ensemble, Flucelvax^MD Quad pourrait être plus efficace que les vaccins antigrippaux trivalents ou quadrivalents à base d’œufs contre les affections liées à la grippe non confirmées en laboratoire. Cependant, on ne dispose pas de données suffisantes sur les affections liées à la grippe confirmées en laboratoire. La pertinence clinique et le caractère direct des données probantes tirées des affections liées à la grippe, qui sont d’autres mesures possibles d’activité de la grippe, ainsi que la validité des études d’observation, dans lesquelles l’EV contre la grippe a été estimée d’après les données des DMÉ, restent incertains et doivent être étudiés plus en profondeur.
Bien que certaines données semblent indiquer que le VII4-cc pourrait être plus efficace que le VII à base d’œufs contre une infection par le virus de la grippe A(H3N2) confirmée en laboratoire, aucune différence constante et statistiquement significative en matière d’ER n’a été observée chez les adultes et les enfants entre le VII4-cc et le VII à base d’œufs. Aucune conclusion ne peut donc être tirée pour le moment. Le CCNI continuera d’évaluer ce point.
Toutes les études qui visaient à évaluer l’ER des vaccins ont été menées aux É.-U. pendant la même saison grippale (2017–2018), durant laquelle le virus de la grippe A(H3N2) était dominant. Comme les saisons grippales peuvent varier grandement d’une année à l’autre, de plus amples données probantes doivent être recueillies sur l’ER des vaccins pendant des saisons grippales à divers virus circulants dominants pour tirer une conclusion sur l’efficacité réelle relative des vaccins.
Le CCNI continuera de surveiller les données probantes sur les vaccins antigrippaux issus de cultures cellulaires et mettra à jour cette déclaration complémentaire à mesure que les données sur Flucelvax^MD Quad s’accumuleront au fil des saisons grippales.

L’Annexe B présente un sommaire mis à jour des caractéristiques des vaccins antigrippaux mis en marché au Canada en vue de la saison grippale 2020-2021. Pour connaître les renseignements thérapeutiques complets, les lecteurs doivent consulter la monographie des produits diffusée dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada.

Tableaux

Tableau 2. Définition des analyses sérologiques et seuils de protection établis par la Food and Drug Administration des États-Unis^{Note de tableau 19}
Analyse sérologique	Définition	Seuil
Rapport de la MGT	Rapport de la MGT après l'administration d'un vaccin autorisé et de la MGT après l'administration d'un nouveau vaccin	Non-infériorité : La limite supérieure de l'IC bilatéral à 95 % pour le rapport de la MGT ne devrait pas dépasser 1,5.
Séroprotection	Proportion de sujets atteignant un titre IH ≥ 1:40 après la vaccination	Contrôlé par placebo : La limite inférieure de l'IC bilatéral à 95 % pour le pourcentage de sujets obtenant une séroprotection devrait atteindre ou surpasser 70 % (chez les adultes < 65 ans et les enfants) ou 60 % (chez les adultes ≥ 65 ans).
Séroconversion	Proportion de sujets présentant une augmentation du titre IH de ≤ 1:10 avant la vaccination à ≥ 1:40 après la vaccination, ou des titres IH au moins 4 fois plus élevés	Non-infériorité : La limite supérieure de l'IC bilatéral à 95 % pour la différence entre les taux de séroconversion (taux du vaccin autorisé – taux du nouveau vaccin) ne devrait pas dépasser 10 %. Contrôlé par placebo : La limite inférieure de l'IC bilatéral à 95 % pour le pourcentage de sujets obtenant une séroprotection devrait atteindre ou surpasser 40 % (chez les adultes < 65 ans et les enfants) ou 30 % (chez les adultes ≥ 65 ans).
Abréviations : IC : intervalle de confiance; MGT : moyenne géométrique des titres; IH : inhibition de l'hémagglutination

Tableau 3. Recommandations du CCNI : Force de la recommandation et cote de qualité des données probantes
Force de la recommandation du ccni	Cote de qualité des données probantes
D'après des facteurs ne se limitant pas à la force des données probantes (p. ex., besoins en matière de santé publique)	Selon l'évaluation de l'ensemble des données probantes
Forte « Devrait ou ne devrait pas être réalisée » Les avantages connus ou prévus contrebalancent les désavantages connus ou prévus (« devrait ») OU les désavantages connus ou prévus contrebalancent les avantages connus ou prévus (« ne devrait pas »). Implication : Une recommandation forte s'applique à la majeure partie de la population et devrait être suivie, à moins que l'on ne puisse justifier de manière claire et convaincante l'adoption d'une autre approche.	A - Bonnes données probantes pour recommander l'immunisation
	B – Données probantes passables pour recommander l'immunisation
	C – Données probantes contradictoires; toutefois, d'autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision
	D – Données probantes passables pour déconseiller l'immunisation
	E – Bonnes données probantes pour déconseiller l'immunisation
	I – Données probantes insuffisantes (en qualité ou en quantité); toutefois, d'autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision
Discrétionnaire « Peut être considérée » Les avantages connus ou prévus sont sensiblement équilibrés avec les désavantages connus ou prévus, OU on est incertain de la preuve d'avantages et de désavantages. Implication : Une recommandation discrétionnaire peut être envisagée dans certains cas pour certaines personnes. D'autres approches peuvent se révéler acceptables.	A - Bonnes données probantes pour recommander l'immunisation
	B – Données probantes passables pour recommander l'immunisation
	C – Données probantes contradictoires; toutefois, d'autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision
	D – Données probantes passables pour déconseiller l'immunisation
	E – Bonnes données probantes pour déconseiller l'immunisation
	I – Données probantes insuffisantes (en qualité ou en quantité); toutefois, d'autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision

Tableau 4. Classement des études individuelles : niveau de données probantes selon la méthodologie de la recherche
Niveau	Description
I	Données probantes provenant d'un ou de plusieurs essais cliniques randomisés.
II-1	Données probantes provenant d'essais contrôlés sans randomisation.
II-2	Données probantes provenant d'études de cohortes ou d'études analytiques cas-témoins, réalisées de préférence dans plus d'un centre ou groupe de recherche avec des indicateurs cliniques de résultats de l'efficacité des vaccins.
II-3	Données probantes obtenues à partir de plusieurs séries chronologiques avec ou sans intervention. Les résultats spectaculaires d'expériences non contrôlées (comme les résultats de l'introduction des traitements à la pénicilline dans les années 1940) peuvent également être considérés à titre de données probantes.
III	Opinions d'autorités respectées fondées sur des expériences cliniques, des études descriptives et des rapports de cas ou rapports de comités d'experts.

Tableau 5. Classement des études individuelles : cote de qualité des données probantes (validité interne)
Cote de qualité	Description
Bonne	Une étude (comprenant les méta-analyses ou les examens systématiques) qui répond bien à tous les critères relatifs à la méthodologie^{Note de bas de tableau *}.
Passable	Une étude (comprenant les méta-analyses ou les examens systématiques) qui ne répond pas (ou ne répond pas clairement) à au moins un des critères relatifs à la conception^{Note de bas de tableau *}, mais ne comporte aucune « lacune fatale » connue.
Mauvaise	Une étude (comprenant les méta-analyses ou les examens systématiques) qui comporte au moins une « lacune fatale » relative à la méthodologie^{Note de bas de tableau*} ou une accumulation de lacunes moins importantes faisant en sorte que les résultats de l'étude sont jugés inadéquats en vue de l'élaboration des recommandations.
Notes, tableau 5 Note * Les critères généraux propres à la méthodologie sont décrits dans l'article de Harris RP, Helfand M, Woolf SH, Lohr KN, Mulrow CD, Teutsch SM, Atkins D « Current methods of the US Preventive Services Task Force: A review of the process ». Am J Prev Med (2001), 20(3):21-35.^{Note de bas de page 10} Retour à la référence de la note de bas de tableau *

Tableau 6. Sommaire des données probantes sur l'efficacité de Flucelvax^MD Quad
Détails des études					Sommaire
Étude	Vaccin	Plan de l'étude	Participants	Sommaire des principaux résultats	Niveau de données proban-tes	Qualité
DeMarcus L, Shoubaki L, Federinko S. Comparing influenza vaccine effectiveness between cell-derived and egg-derived vaccines, 2017–2018 influenza season. Vaccine. 9 juillet 2019;37(30):4015-4021	VII4-cc (sous-unitaire)	Étude cas-témoins avec témoins négatifs Saison grippale 2017-2018 Financé par le secteur des maladies respiratoires du Department of Defence (DoD) Global Emerging Infections Surveillance (DoD-GEIS) des É.-U. par l'intermédiaire du Global Respiratory Pathogen Surveillance Program En tout, 80 % des échantillons ont été prélevés aux É.-U., et 20 %, en Europe, au Moyen-Orient et dans la région du Pacifique.	Bénéficiaires de soins de santé du DoD des É.-U. âgés ≥ 6 mois à ≤ 94 ans (sauf les militaires) et présentant des symptômes de SG qui se sont présentés dans un centre de traitement militaire pour une consultation externe Âge moyen : 24 ans Âge médian : 13 ans Mode : 1 an Femmes : 57 % (n = 2 307) 1 757 cas (confirmés en laboratoire) : 531 vaccinés (192 [36,15 %] ont reçu le vaccin produit à partir d'une lignée cellulaire, et 339 [63,84 %] ont reçu le vaccin à base d'œufs). 2 280 témoins : 977 vaccinés (314 [32,13 %] ont reçu le vaccin produit à partir d'une lignée cellulaire [Flucelvax Quadrivalent^MD], et 663 [67,86 %] ont reçu le vaccin à base d'œufs [Flulaval^MD Tetra, Fluarix^MD Quadrivalent]).	Efficacité vaccinale (EV)¹ ajustée par rapport aux estimations du taux d'infection par le virus de la grippe confirmée en laboratoire chez les personnes ayant reçu un vaccin produit à partir d'une lignée cellulaire ou un vaccin à base d'œufs, comparativement aux témoins non vaccinés stratifiés en fonction du sous-type et du groupe de bénéficiaires EV ajustée estimée (IC à 95 %), % Toutes les personnes à charge - VII4-cc (sous-unitaire) : Influenza A² : 50 (37-61) Influenza B : 40 (21-55) Sous-type A(H1N1) pdm09 : 61 (38-76) Sous-type A(H3N2) : 48 (30-61) Total³: 46 (33-56) Toutes les personnes à charge - VII4 à base d'œufs (virus sous-unitaire) : Influenza A² : 54 (44-62) Influenza B : 53 (41-63) Sous-type A(H1N1) pdm09 : 86 (78-91) Sous-type A(H3N2) : 35 (20-48) Total³: 53 (45-60) Enfants - VII4-cc (sous-unitaire) : Influenza A² : 51 (26-67) Influenza B: 22 (-17-47) Sous-type A(H1N1) pdm09 : 56 (15-77) Sous-type A(H3N2) : 47 (14-67) Total³: 36 (12-54) Enfants - VII4 à base d'œufs (virus sous-unitaire) : Influenza A² : 60 (49-69) Influenza B : 49 (32-61) Sous-type A(H1N1) pdm09 : 88 (80-93 Sous-type A(H3N2) : 40 (21-64) Total³: 55 (45-64) Adultes - VII4-cc (sous-unitaire) :: Influenza A² : 54 (37-67) Influenza B : 54 (31-69) Sous-type A(H1N1) pdm09 : 71 (44-85) Sous-type A(H3N2) : 47 (25-63) Total³: 52 (36-64) Adultes - VII4 à base d'œufs (virus sous-unitaire) : Influenza ²: 37 (15-53) Influenza B : 61 (40-75) Sous-type A(H1N1) pdm09 : 81 (56-92) Sous-type A(H3N2) : 19 (-11-41) Total³: 51 (35-63) ¹ Pour calculer l'EV, on a comparé le rapport des patients infectés (cas) et des patients non infectés (témoins) par le virus de la grippe chez les personnes vaccinées et non vaccinées. ² Comprend tous les échantillons de grippe A (A/aucun sous-type, A[H1N1]pdm09, A[H3N2]) ³ Comprend tous les types et sous-types de grippe (A/aucun sous-type, A[H1N1]pdm09, A[H3N2], B) RC ajusté chez les personnes ayant reçu le vaccin produit à partir d'une lignée cellulaire (sous-unité), comparativement aux personnes ayant reçu le vaccin à base d'œufs (virus sous-unitaire), stratifiées selon le sous-type et le groupe de bénéficiaires : RC ajusté (IC à 95 %), % Toutes les personnes à charge : Influenza A¹ : 0,9 (0,6, 1,2) Influenza B : 1,2 (0,9, 1,7)) Sous-type A(H1N1) pdm09 : 2 (1,1, 3,6)) Sous-type A(H3N2) : 0,7 (0,5, 1) Total²: 1 (0,8, 1,3) Enfants : Influenza A¹ : 1 (0,6, 1,6) Influenza B : 1,3 (0,8, 2) Sous-type A(H1N1) pdm09 : 2,9 (1,3, 6,3) Sous-type A(H3N2) : 0,7 (0,4, 1,2) Total²: 1,2 (0,8, 1,7) Adultes : Influenza A¹: 0,8 (0,5, 1,1) Influenza B : 1,1 (0,7, 1,9) Sous-type A(H1N1) pdm09 : 1,6 (0,6, 4,4) Sous-type A(H3N2) : 0,7 (0,5, 1) Total²: 0,9 (0,6, 1,3) ¹ Comprend tous les échantillons de grippe A (A/aucun sous-type, A[H1N1]pdm09, A[H3N2]) ² Comprend tous les types et sous-types de grippe (A/aucun sous-type, A[H1N1]pdm09, A[H3N2], B)	II-2	Bonne
Izurieta HS, Chillarige Y, Kelman J, Wei Y, Lu Y, Xu W, Lu M, Pratt D, Chu S, Wernecke M, MaCurdy T, Forshee R. RRelative effectiveness of cell-cultured and egg-based influenza vaccines among elderly persons in the United States, 2017-18, 2017-18. J Infect Dis. 13 septembre 2019; 220(8):1255-1264	VII4-cc (sous-unitaire)	Étude rétrospective de cohorte É.-U. Saison grippale 2017-2018 Financée par la FDA des É.-U.	Bénéficiaires de Medicare âgés ≥ 65 ans Femmes : 58,6 % VII4-cc (Flucelvax Quadriva-lent^MD) : n = 653 099 VII4-SD à base d'œufs (Afluria^MD Tetra) : n = 1 844 745 VII3-SD à base d'œufs : n = 8 449 508 VII3-Adj (Fluad^MD) : n = 1 465 747 VII3-HD (Fluzone^MD Haute dose) : n = 1 007 082	* Estimations de l'EVr (sous-unitaires) d'après la comparaison bilatérale entre le VII4-cc et le VII4-SD Consultations en cabinet :10,5 %; IC à 95 % : 6,8 % à 14,0 %) Consultations à l'hôpital :10,0 %; IC à 95 % : 7,0 % à 13,0 %) Comparaison par paires de l'EVr ajustée d'après les consultations à l'hôpital relatives à une infection par le virus de la grippe tirées d'une analyse à 5 volets : EVr (IC à 95 %), % VII4-SD à base d'œufs (virus sous-unitaire) : 11,0* (7,9 à 14,0) VII3-SD à base d'œufs (virus sous-unitaire) : 10,8* (7,4 à 14,1) VII3-Adj (sous-unité) : 7,5* (4,1–10,7)) VII3-HD (virus sous-unitaire) : 2,3 (−0,8- 5,3) Les consultations à l'hôpital étaient définies comme des hospitalisations et des visites au service des urgences durant lesquelles un code de la grippe (Classification internationale des maladies et des causes de décès, dixième révision, modifications cliniques) a été attribué. * Comparativement aux personnes ayant reçu le VII4-cc * Significatif à p ≤ 0,05 Comparaison par paires de l'EVr ajustée d'après les consultations en cabinet relatives à une infection par le virus de la grippe tirées d'une analyse à 5 volets : EVr (IC à 95 %), % VII4-SD à base d'œufs (virus sous-unitaire) : 5,7 (1,9–9,4)* VII3-SD à base d'œufs (virus sous-unitaire) : 1,0 (−3,5 to 5,3) VII3-Adj (sous-unité) : 11,5 (7,9–15,0)* VII3-HD (virus sous-unitaire) : 5,1 (1,6–8,4) Statistiquement significatif à p ≤ 0,05 Comparaison par paires de l'EVr estimée (ajustée selon la pondération par probabilité inverse de traitement) d'après les hospitalisations relatives à une infection par le virus de la grippe tirées d'une analyse à 5 volets : EVr^ (IC à 95 %), %** VII4-SD à base d'œufs (virus sous-unitaire) : 9,5 (5,3–13,4)* VII3-SD à base d'œufs (virus sous-unitaire) : 11,4 (7,0–15,7)* VII3-Adj (sous-unité) : 7,1 (2,7–11,3)* VII3-HD (virus sous-unitaire) : −0,7 (−4,8 to 3,4) ^Statistiquement significatif à p ≤ 0,05 L'EVr était définie comme la différence entre les consultations à l'hôpital relatives à une infection par le virus de la grippe chez les personnes ayant reçu le VII4-cc (sous-unitaire) et celles chez les personnes ayant reçu un vaccin à base d'œufs.	II-2	Bonne
Boikos C, Sylvester G, Sampalis J, Mansi J.Effectiveness of the Cell Culture-and Egg-Derived, Seasonal Influenza Vaccine during the 2017-2018 Northern Hemisphere Influenza Season. Affiche présentée à la Conférence canadienne sur l'immunisation (CCI) 2018; du 4 au 6 décembre 2018 à Ottawa (en Ontario), au Canada	VII4-cc (sous-unitaire)	Étude rétrospective de cohorte Saison grippale 2017-2018 Financée par Seqirus Inc.	Patients ≥ 4 ans tirés d'un ensemble de données des DMÉ des É.-U. Groupe VII4-cc : n = 92,192; Âge médian : 59 ans Groupe recevant le VII4 à base d'œufs : n = 1 255 983; Âge médian : 41 ans	EVr estimée selon le score de propension chez les personnes présentant un SG (d'après la définition du code du AFHSC des É.-U., partie B) et ayant reçu le vaccin VII4-cc (sous-unitaire) c. le vaccin VII4 à base d'œufs : EVr estimée (IC à 95 %),% Ensemble de la cohorte : 36,2 (26,1-44,9) 4 à 17 ans : 18,8 (-53,9-57,2) 18 à 64 ans : 26,8 (14,1-37,6) 65 ans et plus : -7,3 (-51,6 à 24,0) Total : 33,9** (31,5-36,2) Ajusté* : 36,2** (26,1-44,9) Ajusté selon l'âge, le sexe, l'état de santé et la région géographique * Significatif à p < 0,001	II-2	S.O. (Étude récemment acceptée aux fins de publication revue par des pairs. Au moment de la rédaction, cette étude n'était accessible que sous forme d'affiche de conférence; il est impossible d'évaluer la qualité des données probantes)
Klein NP, Fireman B, Goddard K, Zerbo O, Asher J, Zhou J, King J, Lewis N. LB15. Vaccine Effectiveness of Flucelvax Relative to Inactivated Influenza Vaccine During the 2017–18 Influenza Season in Northern California. Open Forum Infect Dis, 2018;5(Suppl 1):S764	VII4-cc (sous-unitaire)	Étude rétrospective de cohortet É.-U. Saison grippale 2017-2018 Aucun financement déclaré	Membres de Kaiser Permanente (en Californie du Nord) âgés de 4 à 64 ans Groupe recevant le VII4-cc (sous-unitaire) : n = 932 874 Groupe recevant le VII à base d'œufs : n = 84 440	EVr ajustée (IC à 95 %) d'après la présence d'une infection par le virus de la grippe A (H3N2) confirmée en laboratoire chez les personnes ayant reçu le vaccin VII4-cc c. le vaccin VII à base d'œufs : 6,8 % (11,2 à 21,9; p = 0,43) EV ajustée (IC à 95 %) d'après la présence de toute infection par le virus de la grippe confirmée en laboratoire* : EV (IC à 95 %), % VII4-cc : 30,2 (17,1 à 41,3) VII à base d'œufs** : 17,9 (12,1 à 23,3) * Résultat positif à la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) ** En tout, 86,2 % des patients ont reçu le vaccin VII3 à base d'œufs.	II-2	S.O. (Étude publiée sous forme d'affiche de conférence; il est impossible d'évaluer la qualité des données probantes)
Abréviations : AFHSC = Armed Forces Health Surveillance Center; IC = intervalle de confiance; VII = vaccin inactivé contre l'influenza; VII3-Adj = vaccin trivalent inactivé contre l'influenza avec adjuvant; VII4-cc = vaccin quadrivalent inactivé contre l'influenza issu de cultures cellulaires; VII3-cc = vaccin trivalent inactivé contre l'influenza issu de cultures cellulaires; VII3-HD = vaccin trivalent inactivé contre l'influenza à haute dose; VII3-SD = vaccin trivalent inactivé contre l'influenza à dose standard; VII4-SD = vaccin quadrivalent inactivé contre l'influenza à dose standard; SG = syndrome grippal; MGT = moyenne géométrique des titres; S. O. = sans objet; RC = rapport de cotes; ECR = essai contrôlé randomisé; EVr = efficacité vaccinale relative; É.-U. = États-Unis.

Tableau 7. Sommaire des données probantes sur l'immunogénicité de Flucelvax^MD Quad
Détails des études					Sommaire
Étude	Vaccin	Plan de l'étude	Participants	Sommaire des principaux résultats	Niveau de données proban-tes	Qualité
Bart S., Cannon K., Herrington D., Mills R., Forleo-Neto E., Lindert K.,Abdul MA. Immunogenicity and safety of a cell culture-based quadrivalent influenza vaccine in adults: A phase III, double-blind, multicenter, randomized, non-inferiority study. Hum Vaccines Immunother, 2016;12(9):2278-88 ClinicalTrials.gov Safety and Immunogenicity of Three Influenza Vaccines Adults Ages 18 and Older NCT 01992094	VII4-cc (sous-unitaire)	ECR US É.-U. Multicentre (40 centres) Saison grippale 2013-2014 Financée par Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. (actuellement exploitée par Seqirus Inc.)	Adultes en bonne santé de 18 ans et plus Femmes : 54,8 % Âge moyen : 57 ans Groupe 1 : 1 335 adultes ayant reçu le VII4-cc (sous-unitaire) Groupe 2 : 676 adultes vaccinés par Flucelvax^MD (VII3-cc, B/Yamagata) (sous-unité) Groupe 3 : 669 adultes vaccinés par Flucelvax^MD (VII3-cc, B/Victoria) (sous-unité)	Rapport de la MGT 22 jours après la vaccination (groupe 2 ou 3 divisé par le groupe 1) : Estimation (IC à 95 %) : A(H1N1): 1,0 (0,9-1,1) A(H3N2): 1,0 (0,9-1,1) B/Yamagata: 0,9 (0,8-1,0) B/Victoria: 0,9 (0,8-1,0) Variation du taux de séroconversion 3 semaines (jour 22) après la vaccination (groupe 2 ou 3 - groupe 1) : Estimation (IC à 95 %) : A(H1N1): -0,5 (-5,3-4,2) A(H3N2): -2,7 (-7,2-1,9) B/Yamagata: -1,8 (-6,2-2,8) B/Victoria: -4,4 (-8,9-0,2) Production d'anticorps IH après l'administration du VII4-cc, comparativement à celle observée après l'administration du VII3-cc (B/Yamagata) et du VII3-cc (B/Victoria), contre les souches B non appariées 22 jours après la vaccination, d'après la variation (%) de la proportion de sujets présentant une séroconversion et les rapports de MGT entre les groupes (ensemble complet d'analyse de l'immunogénicité) : Taux de séroconversion (anticorps IH) 3 semaines (jour 22) après la vaccination Estimation (IC à 95 %) %: B/Yamagata : 39,7 (37,0-42,4) B/Victoria : 36,6 (34,0-39,3) Différence entre les groupes vaccinés (IC à 95 %), % : B/Yamagata: -21,7 (-25,5,-17,7) B/Victoria: -19,4 (-23,2,-15,5)	I	Bonne
Hartvickson R., Cruz M., Ervin J., Brandon D., Forleo-Neto E., Dagnew A.F., Chandra R., Lindert K.,Mateen A.A. Non-inferiority of mammalian cell-derived quadrivalent sous-unité influenza virus vaccines compared to trivalent sous-unité influenza virus vaccines in healthy children: A phase III randomized, multicenter, double-blind clinical trial. Int J Infect Dis, 2015;41:65-72 ClinicalTrial.gov Safety and Immunogenicity of Three Influenza Vaccines in Children Aged 4 Years Old to Less than 18 Years Old NCT01992107	VII4-cc (sous-unitaire)	ECR US É.-U.Multicentre De novembre 2013 à août 2014 Financée par Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. (actuellement exploitée par Seqirus Inc.)	Enfants en bonne santé âgés de 4 ans à moins de 18 ans; répartis dans 2 groupes d'âge : ≥ 4 ans à < 9 ans et ≥ 9 ans à < 18 ans Dans le groupe des enfants âgés ≥ 4 ans à < 9 ans, les sujets étaient également répartis dans les sous-groupes suivants : ceux préalablement vaccinés et ceux non préalablement vaccinés. Groupe 1 : 1 159 enfants vaccinés par Flucelvax Quadrivalent^MD (819 préalablement vaccinés et 340 non préalablement vaccinés) Filles : 48 % Groupe 2 : 593 enfants vaccinés par le VII3-cc Flucelvax^MD (B/Victoria) (420 préalablement vaccinés, 173 non préalablement vaccinés) Filles : 48 % Groupe 3 : 581 enfants vaccinés par le VII3-cc Flucelvax^MD (B/Yamagata) (400 préalablement vaccinés, 181 non préalablement vaccinés) Filles : 49 %	Rapport de MGT chez les enfants âgés de 4 à 18 ans, 3 semaines après l'administration de la dernière dose du vaccin : Estimation (IC à 95 %) - VII4-cc (sous-unitaire): B/Victoria : 6,15 (5,76–6,57) B/Yamagata : 2,12 (1,91–2,37) Estimation (IC à 95 %) - VII3-cc apparié (sous-unité) : B/Victoria : 2,38 (2,17–2,61) B/Yamagata : 8,16 (7,56–8,82) Taux de séroconversion chez les enfants âgés de 4 à 17 ans, 3 semaines après l'administration de la dernière dose du vaccin : Estimation (IC à 95 %) - VII4-cc (sous-unitaire): A(H1N1) : 73 (70–76) A(H3N2) : 47 (44–50) B/Victoria : 67 (64–70)) B/Yamagata : 73 (70–76) Estimation (IC à 95 %) - VII3-cc apparié (sous-unité) : A(H1N1) : 74 (70–77) A(H3N2) : 51 (47–55) B/Victoria : 66 (61–69)) B/Yamagata : 72 (68–76) * Les données relatives aux souches de grippe B ont été obtenues avec le VII3-cc contenant la lignée B appariée Taux de séroprotection chez les enfants âgés de 4 à 17 ans, 3 semaines après l'administration de la dernière dose du vaccin : Estimation (IC à 95 %) - VII4-cc (sous-unitaire): A(H1N1) : 99 (98–100) A(H3N2) : 100 (99–100) B/Victoria : 92 (91–94) B/Yamagata : 91 (89–93) Estimation (IC à 95 %) - VII3-cc apparié (sous-unité) : A(H1N1) : 99 (98–100) A(H3N2) : 99 (98–100) B/Victoria : 93 (90–95) B/Yamagata : 91 (88–93) * Les données relatives aux souches de grippe B ont été obtenues avec le VII3-cc contenant la lignée B appariée. Différence entre les taux de séroconversion (VII3-cc-VII4-cc) chez les enfants âgés de 4 à 17 ans, 3 semaines après l'administration de la dernière dose du vaccin : Estimation (IC à 95 %) - VII4-cc (sous-unitaire): B/Victoria : 67 (64–70) B/Yamagata : 73 (70–76) Estimation (IC à 95 %) - VII3-cc apparié (sous-unité) : B/Victoria : 33 (29–37) B/Yamagata : 26 (23–30) * Les données relatives aux souches de grippe B ont été obtenues avec le VII3-cc contenant la lignée B appariée	I	Passable
Abréviations IC = intervalle de confiance; MGT = moyenne géométrique des titres; S. O. = sans objet; VII = vaccin inactivé contre l'influenza; VII3-cc = vaccin trivalent inactivé contre l'influenza issu de cultures cellulaires; VII4-cc = vaccin quadrivalent inactivé contre l'influenza issu de cultures cellulaires; ECR = essai contrôlé randomisé; É.-U. = États-Unis.

Tableau 8. Sommaire des données probantes sur l'innocuité de Flucelvax^MD Quad et de Flucelvax^MD
Détails des études					Sommaire
Étude	Vaccin	Plan de l'étude	Participants	Sommaire des principaux résultats	Niveau de données proban-tes	Qualité
Bart S., Cannon K., Herrington D., Mills R., Forleo-Neto E., Lindert K.,Abdul MA. Immunogenicity and safety of a cell culture-based quadrivalent influenza vaccine in adults: A phase III, double-blind, multicenter, randomized, non-inferiority study. Hum Vaccines Immunother. 2016;12(9):2278-88. ClinicalTrials.gov Safety and Immunogenicity of Three Influenza Vaccines Adults Ages 18 and Older NCT 01992094	VII4-cc (sous-unitaire)	ECR É.-U. Multicentre Saison grippale 2013-2014 Financée par Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. (actuellement exploitée par Seqirus Inc.)	Adultes en bonne santé de 18 ans et plus Femmes : 54,8 % Âge moyen : 57 ans Groupe 1 : 1 335 adultes ayant reçu le VII4-cc (sous-unité) Groupe 2 : 676 adultes ayant reçu le VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) Groupe 3 : 669 adultes ayant reçu le VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité)	Proportion des ÉI locaux et systémiques le plus souvent signalés sur demande chez les adultes ≥ 18 ans 1 à 7 jours après la vaccination : *Locaux EI :** Douleur au point d'injection : VII4-cc : 33,6 VII3-cc (B/Yamagata) : 27,8 VII3-cc (B/Victoria) : 29,4 * Un cas d'ecchymose grave et un cas d'induration grave ont été observés dans le groupe VAT1c. Systémiques EI : Fatigue : VII4-cc : 13,5 VII3-cc (B/Yamagata) : 16,3 VII3-cc (B/Victoria) : 12,2 Céphalées : VII4-cc : 14,0 VII3-cc (B/Yamagata) : 13,4 VII3-cc (B/Victoria) : 13,4 Les ÉI locaux et systémiques signalés sur demande étaient généralement d'intensité légère à modérée. Un pourcentage semblable de sujets a signalé sur demande au moins un ÉI dans les trois groupes vaccinés. Proportion d'adultes signalant sur demande un ÉI (quel qu'il soit), par âge : 18 è 64 ans : VII4-cc : 61,8 VII3-cc (B/Yamagata) : 56,7 VII3-cc (B/Victoria) : 59,6 ≥ 65 ans : VII4-cc : 41,3 VII3-cc (B/Yamagata) : 39,1 VII3-cc (B/Victoria) : 43,2 Taux d'EI, quels qu'ils soient, signalés sur demande, par sexe : Femmes : VII4-cc : 57,9 VII3-cc (B/Yamagat) : 54,1 VII3-cc (B/Victoria) : 54,2 Hommes : VII4-cc : 43,9 VII3-cc (B/Yamagata) : 38,9 VII3-cc (B/Victoria) : 47,1 Dans l'ensemble, les taux d'EI, quels qu'ils soient, signalés sur demande étaient semblables parmi les sujets de diverses origines ethniques. La proportion d'adultes ≥ 18 ans signalant un EI, quel qu'il soit : VII4-cc : 16,1 VII3-cc (B/Yamagata) : 14,7 VII3-cc (B/Victoria) : 16,5 Proportion d'adultes âgés de 18 à 64 ans signalant sur demande des ÉI (entre le jour 1 et le jour 22; ÉIG, nécessitant des soins médicaux ou entraînant le retrait de l'étude, et MCAN entre le jour 1 et le jour 181) : Tout ÉI : VII4-cc : 16,1 VII3-cc (B/Yamagata) : 14,7 VII3-cc (B/Victoria) : 16,5 ÉI possiblement ou probablement lié au traitement : VII4-cc : 4,2 VII3-cc (B/Yamagata) : 2,7 VII3-cc (B/Victoria) : 4,6 Tout ÉIG : VII4-cc : 1,7 VII3-cc (B/Yamagata) : 1,8 VII3-cc (B/Victoria) : 1,5 ÉIG possiblement ou probablement lié au traitement : VII4-cc : 0 VII3-cc (B/Yamagata) : 0 VII3-cc (B/Victoria) : 0 ÉI entraînant le retrait prématuré* VII4-cc : 0 VII3-cc (B/Yamagata) : 0 VII3-cc (B/Victoria) : 0,3 ÉI nécessitant des soins médicaux (ÉIM) : VII4-cc : 21,2 VII3-cc (B/Yamagata) : 17,6 VII3-cc (B/Victoria) : 20,4 MCAN : VII4-cc : 3,6 VII3-cc (B/Yamagata) : 3,0 VII3-cc (B/Victoria) : 3,7 Décès : VII4-cc : 0 VII3-cc (B/Yamagata) : 0 VII3-cc (B/Victoria) : 0,3 Un sujet du groupe VII3-cc (B/Victoria) a été retiré de l'étude prématurément en raison de son décès. Proportion d'adultes âgés de ≥ 65 ans signalant spontanément des ÉI (entre le jour 1 et le jour 22; ÉIG, ÉIM ou entraînant le retrait de l'étude, et MCAN entre le jour 1 et le jour 181) : Tout ÉI :* VII4-cc : 42,8 VII3-cc (B/Yamagata) : 45,22 VII3-cc (B/Victoria) : 42,7 ÉI possiblement ou probablement lié au traitement :: VII4-cc : 4,4 VII3-cc (B/Yamagata) : 3,8 VII3-cc (B/Victoria) : 4,5 Tout ÉIG : VII4-cc : 6,2 VII3-cc (B/Yamagata) : 4,7 VII3-cc (B/Victoria) : 4,7 ÉIG possiblement ou probablement lié au traitement : VII4-cc : 0 VII3-cc (B/Yamagata) : 0 VII3-cc (B/Victoria) : 0 *ÉI entraînant le retrait prématuré : VII4-cc : 0,3 VII3-cc (B/Yamagata) : 0,3 VII3-cc (B/Victoria) : 0 EIM : VII4-cc : 30,8 VII3-cc (B/Yamagata) : 33,3 VII3-cc (B/Victoria) : 29,4 MCAN : VII4-cc : 5,8 VII3-cc (B/Yamagata) : 4,4 VII3-cc (B/Victoria) : 5,0 Décès :** VII4-cc : 0,8 VII3-cc (B/Yamagata) : 1,5 VII3-cc (B/Victoria) : 0,3 Un sujet du groupe VII4-cc a abandonné l'étude en raison d'une leucémie myéloïde aiguë et d'une aggravation du diabète, et un sujet du groupe VII3-cc (B/Yamagata) a été retiré en raison de son décès. En tout, 12 décès ont été signalés au cours de l'étude. Aucun décès ni ÉI entraînant le retrait prématuré n'a été considéré comme lié au vaccin à l'étude. ÉIM le plus souvent signalés spontanément, par terme privilégié de MedDRA : Total :* VII4-cc : 26,0 VII3-cc (B/Yamagata) : 25,6 VII3-cc (B/Victoria) : 25,0 Sinusite : VII4-cc : 1,8 VII3-cc (B/Yamagata) : 2,5 VII3-cc (B/Victoria) : 2,4 Bronchite : VII4-cc : 2,2 VII3-cc (B/Yamagata) : 1,5 VII3-cc (B/Victoria) : 0,9 ÉI considérés comme possiblement ou probablement liés au traitement le plus souvent signalés spontanément, par terme privilégié de MedDRA : Hémorragie au site d'injection : VII4-cc : 0,8 VII3-cc (B/Yamagata) : 0,4 VII3-cc (B/Victoria) : 0,5 Fatigue : VII4-cc : 0,5 VII3-cc (B/Yamagata) : 0,4 VII3-cc (B/Victoria) : 0,6 Myalgie : VII4-cc : 0,5 VII3-cc (B/Yamagata) : 0,1 VII3-cc (B/Victoria) : 0,5 MCAN le plus souvent signalée, par terme privilégié de MedDRA : Troubles du métabolisme et de la nutrition : VII4-cc : 0,8 VII3-cc (B/Yamagata) : 0,7 VII3-cc (B/Victoria) : 0,5 Affection cardiaques: VII4-cc : 0,8 VII3-cc (B/Yamagata) : 0,6 VII3-cc (B/Victoria) : 0,3 Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : VII4-cc : 0,8 VII3-cc (B/Yamagata) : 0,4 VII3-cc (B/Victoria) : 0,3 Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes vaccinés ou les groupes d'âge quant à la proportion de sujets atteints d'une MCAN. Proportion de sujets de l'étude signalant spontanément un ÉI ou un ÉIM, par sexe : Femmes : Tout ÉI : 32,7 ÉIM : 22,3 Hommes : Tout ÉI : 40,5 ÉIM : 28,5 Aucune différence majeure n'a été observée quant au profil d'ÉI signalés spontanément des vaccins VII4-cc, VII3-cc (B/Yamagata) et VII3-cc (B/Victoria), par groupe d'âge, sexe et race/origine ethnique.	I	Bonne
Ambrozaitis A, Groth N, Bugarini R, Sparacio V, Podda A, Lattanzi M. A novel mammalian cell-culture technique for consistent production of a well-tolerated and immunogenic trivalent subunit influenza vaccine. Vaccine. 2009;27(43):6022-9	VII3-cc (sous-unité)	ECR Lituanie Multicentre Saison grippale 2005-2006 Aucun financement déclaré	Adultes en bonne santé âgés de 18 à 60 ans Femmes : 61,0 % Âge moyen : 32,5 Nombre total de participants : 1 200 VII3-cc (3 lots de production consécutifs : A, B et C) : n = 1 028 VII3 à base d'œufs (Agrippal^MD, Seqirus Inc.; commercialisé au Canada sous le nom d'Agriflu^MD) : n = 171	Proportion de réactions locales et systémiques signalées chez les adultes de 18 à 60 ans 1 à 7 jours après la vaccination : Ensemble des réactions locales : VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 29 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 25 P=0.35 Ecchymoses :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 4 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 6 P=0.26 Érythème :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 20 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 18 P=0.666 Induration :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 11 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 11 P=0.90 Enflure :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 7 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 8 P=0.96 Douleur :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 12 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 8 P=0.19 Ensemble des réactions systémiques :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 25 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 23 P=0.54 Frissons :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 6 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 7 P=0.73 Malaise :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 13 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 12 P=0.79 Myalgie :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 6 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5 P=0.73 Arthralgie :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 P=0.300 Céphalées :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 14 II3 à base d'oeufs (sous-unité) : 12 P=0.47 Sécrétion de sueur :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 4 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 P=0.41 Fatigue:* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 13 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 11 P=0.55 Fièvre (≥38°C) :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 P=0.44* Ensemble des autres indicateurs de réactogénicité : VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 5 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 7 P=0.17 Patient resté à domicile en raison d'une réaction :* VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 P=1.00* Recours à un analgésique ou à un antipyrétique : VII3-cc Lot A+B+C (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 6 P=0.10 Valeur du test du khi carré de Pearson relative aux différences entre les groupes vaccinés (total pour le VII3-cc c. le VII3 à base d'œufs) ** Le test exact de Fisher a été utilisé dans les cas où le nombre prévu de cellules était < 1 ou lorsque le nombre prévu de cellules était < 5 pour > 20 % des cellules. Un décès a été signalé pendant la période de suivi de l'innocuité de 6 mois; 1 sujet du groupe VII3-cc s'est suicidé. Aucun décès ni ÉIG signalé au cours de l'étude n'a été considéré comme lié au vaccin VII3-cc.	I	Bonne
Szymczakiewicz-Multanowska A, Groth, N, Bugarini R, Lattanzi M, Casula D, Hilbert A, Tsai T, Podda A. Safety and Immunogenicity of a Novel Influenza Subunit Vaccine Produced in Mammalian Cell Culture. J Infect Dis. 2009;200(6): 841-8 ClinicalTrials.gov Safety and Immunogenicity of a Cell Culture-derived Influenza Vaccine in Healthy Adults and Elderly NCT00492063	VII3-cc (sous-unité)	Phase III, à l'insu de l'observateur ECR Pologne Multicentre Saison grippale 2004-2005 Financée par Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. (actuellement exploitée par Seqirus Inc.)	Adultes en bonne santé de 18 ans et plus Femmes : 58,0 % Âge moyen : Groupe d'âge de 18 à 60 ans : 38,7 Groupe d'âge > 60 ans : 69,1 N^bre total de participants compris dans l'analyse : VII3-cc : Groupe d'âge de 18 à 60 ans : n = 652 Groupe d'âge > 60 ans : n = 678 VII3 à base d'œufs (Agrippal^MD) : Groupe d'âge de 18 à 60 ans : n = 648 Groupe d'âge > 60 ans : n = 676	Proportion de participants ayant reçu le VII3-cc ou le VII3 à base d'œufs qui ont signalé sur demande des réactions locales ou systémiques, par groupe d'âge, entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : Sujets âgés de 18 à 60 ans : 40 Sujets de ≥61 ans : 33 Proportion de participants ayant signalé des réactions locales et systémiques entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination, par groupe vacciné : Réactions locales : VII3-cc (sous-unité) : 32 VII3 à base d'œufs (sous-unité) : 31 Réactions systémiques : VII3-cc (sous-unité) : 22 VII3 à base d'œufs (sous-unité) : 23 Proportion de participants qui ont signalé une douleur au point d'injection, par groupe d'âge, entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : Sujets de 18 à 60 ans : VII3-cc (sous-unité) : 22 VII3 à base d'œufs (sous-unité) : 17 P <.05 Sujets de ≥61 ans : VII3-cc (sous-unité) : 9 VII3 à base d'œufs (sous-unité) : 5 P <.001 Proportion d'adultes âgés de 18 à 60 ans ayant signalé sur demande des ÉI locaux entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : Ecchymoses : VII3-cc (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 P=0.51 Érythème :* VII3-cc (sous-unité) : 14 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 16 P=0.26 Induration:* IIV3-cc (subunit): 6 Egg-based IIV3 (subunit): 6 P=0.62 Enflure :* VII3-cc (sous-unité) : 4 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 P=0.76 Douleur :* VII3-cc (sous-unité) : 22 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 17 P=0.04* * Un test du khi carré de Pearson a été réalisé pour déterminer les différences entre les groupes vaccinés. p < 0,001 Proportion d'adultes âgés de 18 à 60 ans ayant signalé sur demande des réactions systémiques entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination :: Frissons :** VII3-cc (sous-unité) : 4 Egg-based VII3 (sous-unité) : 4 P=0.56 Malaise:* VII3-cc (sous-unité) : 11 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 11 P=0.97 Myalgie :* VII3-cc (sous-unité) : 7 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 8 P=0.655 Arthralgie :* VII3-cc (sous-unité) : 5 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 P=0.61 Céphalées :* VII3-cc (sous-unité) : 12 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 12 P=0.90 Sécrétion de sueur :* VII3-cc (sous-unité) : 4 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 P=0.91 Fatigue:* VII3-cc (sous-unité) : 11 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 11 P=0.97 Fièvre :* VII3-cc (sous-unité) : <1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 P=0.29 Un test du khi carré de Pearson a été réalisé pour déterminer les différences entre les groupes vaccinés. Proportion d'adultes âgés de 18 à 60 ans ayant signalé sur demande d'autres réactions entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : Patients resté à domicile en raison d'une réaction : VII3-cc (sous-unité) : 2 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 P=0.69 Recours à un analgésique ou à un antipyrétique :* VII3-cc (sous-unité) : 7 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 6 P=0.67 Un test du khi carré de Pearson a été réalisé pour déterminer les différences entre les groupes vaccinés. Proportion d'adultes âgés ≥ 61 ans ayant signalé sur demande des ÉI locaux entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : Ecchymoses : VII3-cc (sous-unité) : 4 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 P=0.89 Érythème :* VII3-cc (sous-unité) : 11 VII3 à base d'oeufs (sous-unité): 11 P=0.99 Induration:* VII3-cc (sous-unité) : 5 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 P=0.32 Enflure :* VII3-cc (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 P=0.34 Douleur :* VII3-cc (sous-unité) : 9 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5 P=0.001* * Un test du khi carré de Pearson a été réalisé pour déterminer les différences entre les groupes vaccinés. p < 0,001 Proportion d'adultes âgés ≥ 61 ans ayant signalé sur demande des réactions générales entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : Frissons :** VII3-cc (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 P=0.65 Malaise:* VII3-cc (sous-unité) : 10 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 11 P=0.65 Myalgie :* VII3-cc (sous-unité) : 7 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 8 P=0.25 Arthralgie :* VII3-cc (sous-unité) : 6 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 7 P=0.73 Céphalées :* VII3-cc (sous-unité) : 10 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 10 P=0.91 Sécrétion de sueur :* VII3-cc (sous-unité) : 6 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 7 P=0.66 Fatigue :* VII3-cc (sous-unité) : 11 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 12 P=0.34 Fièvre ::* VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 P=1.0 Un test du khi carré de Pearson a été réalisé pour déterminer les différences entre les groupes vaccinés. Proportion d'adultes âgés ≥ 61 ans ayant signalé sur demande d'autres réactions entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : Patient resté à domicile en raison d'une réaction : VII3-cc (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 P=0.38 Recours à un analgésique ou à un antipyrétique :* VII3-cc (sous-unité) : 5 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 P=0.53 Un test du khi carré de Pearson a été réalisé pour déterminer les différences entre les groupes vaccinés Aucune différence n'a été signalée entre les groupes vaccinés quant aux ÉI signalés spontanément (déclarés par 13 à 15 % des sujets de chaque groupe). Proportion de sujets ayant signalé des ÉI considérés comme possiblement ou probablement liés au vaccin 18 à 60 ans : VII3-cc (sous-unité) : 2 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 ≥ 61 ans : VII3-cc (sous-unité) : 2 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 Des ÉIG sont survenus chez 1 % des sujets adultes (groupe de 18 à 60 ans) et chez 3 % des sujets âgés (groupe ≥ 61 ans). Les 3 participants décédés au cours de l'étude étaient des sujets âgés (≥ 61 ans) [1 dans le groupe recevant le VII3-cc et 2 dans le groupe recevant le VII3 à base d'œufs]. Aucun des ÉIG ni des décès n'a été considéré comme lié au vaccin.	I	Bonne
Nolan T, Chotpitayasunondh T, Rasrio Capeding M, Carson S, David Senders S, Jaehnig P, de Rooij R, Chandra R. Safety and tolerability of a cell culture derived trivalent sous-unité inactivated influenza vaccine administered to healthy children and adolescents: A Phase III, randomized, multicenter, observer-blind study. Vaccine, 2016; 34:230-236	VII3-cc (sous-unité)	Phase III, à l'insu de l'observateur ECR Multicentre :: É.-U. (18 centres) Australie (6 centres) Nouvelle-Zélande (2 centres) Philippines (5 centres) Thaïlande (3 centres) Saison grippale 2013-2014 Financée par Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. (actuellement exploitée par Seqirus Inc.)	Enfants et adolescents de 4 à 17 ans en bonne santé Filles (%) : Groupe d'âge de 4 à 8 ans : 52 % Groupe d'âge de 9 à 17 ans : 50 % Âge moyen : Groupe d'âge de 4 à 8 ans : 5,9 ans Groupe d'âge de 9 à 17 ans : 12,3 ans N^bre total de participants : n = 2 055 VII3-cc : n = 1 372 VII3 à base d'œufs (Fluvirin) : n = 683	Proportion de participants âgés de 4 à 8 ans (jamais vaccinés) ayant signalé sur demande des réactions dans les 7 jours suivant l'administration de la première dose : Tout ÉI : VII3-cc (sous-unité) : 61 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 63 Locaux : VII3-cc (sous-unité) : 48 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 43 Systémiques : VII3-cc (sous-unité) : 34 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 32 Proportion de participants âgés de 4 à 8 ans ayant signalé sur demande toute réaction dans les 7 jours suivant l'administration de la deuxième dose : Tout ÉI : VII3-cc (sous-unité) : 48 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 52 Locaux : VII3-cc (sous-unité) : 40 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 43 Systémiques : VII3-cc (sous-unité) : 21 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 22 Proportion de participants âgés de 4 à 17 ans ayant signalé sur demande des réactions dans les 7 jours suivant l'administration de la dose unique : Tout ÉI : VII3-cc (sous-unité) : 63 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 54 Locaux : VII3-cc (sous-unité) : 53 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 43 Systémiques : VII3-cc (sous-unité) : 37 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 30 Proportion de participants âgés de 4 à 8 ans ayant signalé sur demande toute réaction (grave* entre parenthèses) locale dans les 7 jours suivant la vaccination : Douleur : VII3-cc (sous-unité) : 56 (1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 55 Érythème : VII3-cc (sous-unité) : 22 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 17(<1) Induration : VII3-cc (sous-unité) : 16 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 13 Enflure : VII3-cc (sous-unité) : 13 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 11 Ecchymoses : VII3-cc (sous-unité) : 10 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 9 Proportion de participants âgés de 9 à 17 ans ayant signalé sur demande toute réaction (grave* entre parenthèses) locale dans les 7 jours suivant la vaccination : Douleur : VII3-cc (sous-unité) : 52 (< 1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 42 Érythème : VII3-cc (sous-unité) : 11 (< 1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 11 Induration : VII3-cc (sous-unité) : 7 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 10 Enflure : VII3-cc (sous-unité) : 5 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 8 Ecchymoses : VII3-cc (sous-unité) : 4 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 Proportion de participants âgés de 4 à 8 ans ayant signalé sur demande toute réaction (grave* entre parenthèses) systémique dans les 7 jours suivant la vaccination : Malaise : VII3-cc (sous-unité) : 16(1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 13(1) Myalgie : VII3-cc (sous-unité) : 16(1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 12(<1)) Céphalées : VII3-cc (sous-unité) : 15(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 12(<1) Fatigue : VII3-cc (sous-unité) : 13(1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 10(1) Perte d'appétit : VII3-cc (sous-unité) : 10(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 7(1) Nausée : VII3-cc (sous-unité) : 8(1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 8(1) Frissons : VII3-cc (sous-unité) : 7(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5(1) Sécrétion de sueur : VII3-cc (sous-unité) : 6(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 6 Arthralgie : VII3-cc (sous-unité) : 6(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5(<1) Température corporelle (>38̊C) : VII3-cc (sous-unité) : 7 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 9 Analgésique/antipyrétique (prévention) : VII3-cc (sous-unité) : 9 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 9 Analgésique/antipyrétique (traitement) : VII3-cc (sous-unité) : 13 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 12 Proportion de participants âgés de 9 à 17 ans ayant signalé sur demande toute réaction (grave* entre parenthèses) systémique dans les 7 jours suivant la vaccination : Malaise : VII3-cc (sous-unité) : 15 (< 1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 14 (< 1) Myalgie : VII3-cc (sous-unité) : 19 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 13 (< 1) Céphalées : VII3-cc (sous-unité) : 16 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 16 (<1) Fatigue : VII3-cc (sous-unité) : 19 (1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 17(< 1) Perte d'appétit : VII3-cc (sous-unité) : 7 (< 1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 Nausée : VII3-cc (sous-unité) : 7 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5 Frissons : VII3-cc (sous-unité) : 6 (< 1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 (< 1) Sécrétion de sueur : VII3-cc (sous-unité) : 8 (<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 7 Arthralgie : VII3-cc (sous-unité) : 8 (<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 Température corporelle (>38̊C) : VII3-cc (sous-unité) : 2 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 Analgésique/antipyrétique (prévention) : VII3-cc (sous-unité) : 4 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 Analgésique/antipyrétique (traitement) : VII3-cc (sous-unité) : 6 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5 * Les réactions étaient classées d'intensité légère, modérée ou grave selon qu'elles n'empêchaient pas, empêchaient un peu ou empêchaient complètement d'effectuer les activités quotidiennes, respectivement. Proportion de participants âgés de 4 à 8 ans ayant spontanément signalé des ÉI après l'administration de la première dose : Tout ÉI : VII3-cc (sous-unité) : 33 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 31 ÉI au moins possiblement lié au vaccin : VII3-cc (sous-unité) : 7 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 6 ÉIG : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 ÉIM : VII3-cc (sous-unité) : 12 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 11 MCAN : VII3-cc (sous-unité) : 0.3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 0 Chez les participants de 4 à 8 ans n'ayant jamais été vaccinés contre la grippe, des renseignements sur les ÉI ont été recueillis aux jours 1 à 49, et des renseignements sur les ÉIG, les ÉIM et les MCAN ont été recueillis jusqu'au jour 213. Proportion de participants âgés de 4 à 8 ans ayant spontanément signalé des ÉI après l'administration de la deuxième dose : Tout ÉI : VII3-cc (sous-unité) : 19 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 22 ÉI au moins possiblement lié au vaccin : VII3-cc (sous-unité) : 2 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 ÉIG : VII3-cc (sous-unité) : 2 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 ÉIM : VII3-cc (sous-unité) : 38 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 42 MCAN : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 Chez les participants de 4 à 8 ans n'ayant jamais été vaccinés contre la grippe, des renseignements sur les ÉI ont été recueillis aux jours 1 à 49, et des renseignements sur les ÉIG, les ÉIM et les MCAN ont été recueillis jusqu'au jour 213. Proportion de participants âgés de 9 à 17 ans (déjà vaccinés) ayant spontanément signalé des ÉI après l'administration d'une dose unique : Tout ÉI : VII3-cc (sous-unité) : 23 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 26 ÉI au moins possiblement lié au vaccin : VII3-cc (sous-unité) : 5 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 6 ÉIG : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 ÉIM : VII3-cc (sous-unité) : 25 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 31 MCAN : VII3-cc (sous-unité) : 0,4 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 0,3 Chez les participants de 9 à 17 ans, des renseignements sur les ÉI ont été recueillis aux jours 1 à 28, et des renseignements sur les ÉIG, les ÉIM et les MCAN ont été recueillis jusqu'au jour 183. Proportion de participants âgés de 3 à 8 ans (jamais vaccinés ou déjà vaccinés) ayant signalé spontanément des ÉI, par terme privilégié : Infection des voies supérieures : VII3-cc (sous-unité) : 11 E VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 12 Rhinopharyngite : VII3-cc (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 Infection virale : VII3-cc (sous-unité) : 4 E VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 Toux : VII3-cc (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 Pyrexie : VII3-cc (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 Céphalées : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 Vomissements : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 Gastroentérite : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 Rhinorrhée : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 Douleur oropharyngée : VII3-cc (sous-unité): 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 Proportion de participants âgés de 9 à 17 ans (déjà vaccinés) ayant signalé spontanément des EI, par terme privilégié : Infection des voies supérieures : VII3-cc (sous-unité) : 5 E VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 6 Rhinopharyngite : VII3-cc (sous-unité) : 2 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 Infection virale : VII3-cc (sous-unité) : 1 E VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 Toux : VII3-cc (sous-unité) : 0,6 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 0,3 Pyrexie : VII3-cc (sous-unité) : 0,3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 0,6 Céphalées : VII3-cc (sous-unité) : 2 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 Vomissements : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 Gastroentérite : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 Rhinorrhée : VII3-cc (sous-unité) : 0,3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 Douleur oropharyngée : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 Aucun décès ni ÉIG lié au vaccin n'a été signalé au cours de l'étude. Aucun participant n'a abandonné l'étude en raison d'ÉI.	I	Passable
Vesikari T, Block SL, Guerra F, Lattanzi M, Holmes S, Izu A, Gaitatzis N, Katrin Hilbert A, Groth N. Immunogenicity, Safety and Reactogenicity of a Mammalian Cell-Culture-Derived Influenza Vaccine in Healthy Children and Adolescents Three to Seventeen Years of Age. Pediatr Infect Dis J. 2012; 31(5).494-500 ClinicalTrials.gov Pediatric Safety and Immunogenicity Study of Cell-Culture Derived and Egg-based Subunit Influenza Vaccines in Healthy Children and Adolescents NCT00645411	VII3-cc	ECR de phase II/III à l'insu de l'observateur Multicentre : É.-U. (16 centres) Finlande (14 centres) Croatie (9 centres) Hongrie (8 centres) Lituanie (6 centres) Italie (5 centres) Roumanie (2 centres) D'octobre 2007 à juillet 2008 Financée en partie par les fonds publics de l'Office of Public Health Emergency Preparedness, Office of Research and Development Coordination du gouvernement fédéral américain, par contrat à Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc.(actuelle-ment exploitée par Seqirus Inc.)	Enfants et adolescents de 3 à 17 ans en bonne santé Âge moyen : 7,4 ans Filles : 48,5 % N^bre total de participants compris dans l'analyse VII3-cc, 2 doses (3 à 8 ans) : n = 1 599 VII3 à base d'œufs (Fluvirin), 2 doses (3 à 8 ans) :n = 1 013 VII3-cc, dose unique (9 à 17 ans) : n = 652 VII3 à base d'œufs (Fluvirin), dose unique (9 à 17 ans) : n = 316	Proportion de sujets âgés de 3 à 8 ans ayant signalé tout ÉI local entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : 1^ere Dose : VII3-cc (sous-unité): 38 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 35 2^e Dose : VII3-cc (sous-unité) : 35 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 34 Proportion de sujets âgés de 3 à 8 ans ayant signalé tout ÉI systémique entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : 1^ere Dose: VII3-cc (sous-unité) : 23 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 26 2^e Dose: VII3-cc (sous-unité) : 15 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 19 • Proportion de sujets âgés de 9 à 17 ans ayant signalé tout ÉI entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : Locaux : VII3-cc (sous-unité) : 42 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 45 Systémiques : VII3-cc (sous-unité) : 29 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 30 Proportion de sujets âgés de 3 à 8 ans ayant signalé sur demande des ÉI locaux d'intensité légère ou grave (entre parenthèses) entre le jour 1 et le jour 7 suivant l'administration de la 1^redose de vaccin : Douleur : VII3-cc (sous-unité) : 28 (<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 25 (<1) Érythème : VII3-cc (sous-unité) : 12 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 14 Induration : VII3-cc (sous-unité) : 5 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 Ecchymoses : VII3-cc (sous-unité) : 6 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 6 Enflure : VII3-cc (sous-unité) : 4 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5 Proportion de sujets âgés de 3 à 8 ans ayant signalé sur demande des ÉI locaux d'intensité légère ou grave (entre parenthèses) entre le jour 1 et le jour 7 suivant l'administration de la 2e dose de vaccin : Douleur : VII3-cc (sous-unité) : 27 (<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 27 (<1) Érythème : VII3-cc (sous-unité) : 13 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 12 Induration : VII3-cc (sous-unité) : 4 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5 Ecchymoses : VII3-cc (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 Enflure : VII3-cc (sous-unité) : 5 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5 Proportion de sujets âgés de 3 à 8 ans ayant signalé sur demande des ÉI systémiques d'intensité légère ou grave (entre parenthèses) entre le jour 1 et le jour 7 suivant l'administration de la 1re dose de vaccin : Frissons : VII3-cc (sous-unité) : 3(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5(<1) Malaise : VII3-cc (sous-unité) : 6(1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 8(1) Myalgie : VII3-cc (sous-unité) : 9(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 7(<1) Arthralgie : VII3-cc (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 Céphalées : VII3-cc (sous-unité) : 8(1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 10(<1)) Sécrétion de sueur : VII3-cc (sous-unité) : 2(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2(<1) Fatigue: VII3-cc (sous-unité) : 10(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 12(1) Fièvre (≥38°C) : VII3-cc (sous-unité) : 3(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4(<1) Analgésique/antipérytique : VII3-cc (sous-unité) : 9 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 10 Patient resté à la maison : VII3-cc (sous-unité) : 3 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4 Proportion de sujets âgés de 3 à 8 ans ayant signalé sur demande des ÉI systémiques d'intensité légère ou grave (entre parenthèses) entre le jour 1 et le jour 7 suivant l'administration de la 2e dose de vaccin : Frissons : VII3-cc (sous-unité) : 2 (<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 (<1) Malaise : VII3-cc (sous-unité) : 5(1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5 (<1) Myalgie : VII3-cc (sous-unité) : 6 (<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 7 (<1) Arthralgie : VII3-cc (sous-unité) : 2 (<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 Céphalées : VII3-cc (sous-unité) : 5 (<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 7 (<1) Sécrétion de sueur : VII3-cc (sous-unité) : 1 (<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 Fatigue : VII3-cc (sous-unité) : 6 (1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 8 (<1) Fièvre (≥38°C) : VII3-cc (sous-unité) : 2 (<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 Analgésique/antipérytique : VII3-cc (sous-unité) : 7 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 6 Patient resté à la maison : VII3-cc (sous-unité) : 2 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 2 Proportion de sujets âgés de 9 à 17 ans ayant signalé sur demande des ÉI locaux d'intensité légère ou grave (entre parenthèses) entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : Douleur : VII3-cc (sous-unité) : 34(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 38(1) Érythème : VII3-cc (sous-unité) : 14 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 14 Induration : VII3-cc (sous-unité) : 7 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 9 Ecchymoses : VII3-cc (sous-unité) : 5 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 Enflure : VII3-cc (sous-unité) : 5 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5 Proportion de sujets âgés de 9 à 17 ans ayant signalé sur demande des ÉI systémiques d'intensité légère ou grave (entre parenthèses) entre le jour 1 et le jour 7 suivant la vaccination : Frissons : VII3-cc (sous-unité) : 4(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4(<1) Malaise : VII3-cc (sous-unité) : 9(1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 11(1) Myalgie : VII3-cc (sous-unité) : 15(<1) II3 à base d'oeufs (sous-unité) : 9(1) Arthralgie : VII3-cc (sous-unité) : 4(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5 Céphalées : VII3-cc (sous-unité) : 14(<1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 14(1) Sécrétion de sueur : VII3-cc (sous-unité) : 2 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1(<1) Fatigue : VII3-cc (sous-unité) : 9(1) VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 13(1) Fièvre (≥38°C) : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 1 Analgésique/antipérytique : VII3-cc (sous-unité) : 6 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 10 Patient resté à la maison : VII3-cc (sous-unité) : 1 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 3 Les réactions locales et systémiques graves signalées sur demande étaient rares et comparables entre les groupes d'âge et les vaccins; ≤ 1 % des réactions étaient classées d'intensité grave. Proportion de sujets âgés de 3 à 8 ans ayant signalé spontanément des ÉI* pendant les 50 jours de l'étude : 1^ere Dose : VII3-cc (sous-unité) : 32 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 34 2^e Dose : VII3-cc (sous-unité) : 18 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 20 * De 5 à 8 % des ÉI étaient considérés comme possiblement liés au vaccin. De 19 à 20 % des sujets de 8 à 17 ans ont signalé spontanément des ÉI pendant les 29 jours de l'étude, dont 3 % étaient considérés comme au moins possiblement liés au vaccin. Des ÉI ont été signalés spontanément par 1 à 4 % des sujets de tous les groupes d'âge et de vaccin; entre 0 et < 1 % de ces ÉI étaient considérés comme au moins possiblement liés aux vaccins à l'étude. En tout, 28 ÉIG ont été signalés au cours de l'étude (4 durant le mois suivant la vaccination et 24 pendant le suivi de l'innocuité de 6 mois). Aucun de ces ÉIG n'a été considéré comme lié au vaccin. Aucun décès n'a été signalé.	I	Passable
Frey S, Vesikari T, Szymczakiewicz-Multanowska A, Lattanzi M, Izu A, Groth N, Holmes S. Clinical Efficacy of Cell Culture-Derived and Egg-Derived Inactivated Subunit Influenza Vaccines in Healthy Adults. Clin Infect Dis. 2010; 51(9):997-1004. ClinicalTrials.gov Efficacy Study of Two Influenza Vaccines and Placebo in Healthy Adult Subjects NCT00630331	VII3-cc (sous-unité)	ECR à l'insu de l'observateur Multicentre : É.-U. Finlande Pologne Saison grippale 2007-2008 Financée par Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. (actuellement exploitée par Seqirus Inc.)	Adultes de 18 à 49 ans en bonne santé Âge moyen : 32,7 à 33,0 ans Femmes : 54 à 55 % N^bretotal de participants compris dans l'analyse (innocuité) : VII3-cc : n = 3 813 VII3 à base d'œufs (Agrippa^MD) : n = 3 669 Placebo : n = 3 894	La proportion globale de participants ayant signalé sur demande des réactions locales et systémiques entre les jours 1 et 7 suivant la vaccination (sauf les ÉIG) par terme de MedDRA était de 51,11 % dans le groupe recevant le VII3-cc, de 46,42 % dans le groupe recevant le VII3 à base d'œufs et de 35,62 % dans le groupe placebo Proportion de participants ayant signalé sur demande des réactions locales entre les jours 1 et 7 suivant la vaccination (sauf les ÉIG) par terme de MedDRA : Érythème : VII3-cc (sous-unité) : 13,38 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 13,41 Placebo : 10,04 Induration : VII3-cc (sous-unité) : 6,27 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5,64 Placebo : 2,59 Douleur : VII3-cc (sous-unité) : 30,37 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 24,34 Placebo : 9,63 Enflure : VII3-cc (sous-unité) : 5,72 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 4,93 Placebo : 2,65 Proportion de participants ayant signalé sur demande des réactions systémiques entre les jours 1 et 7 suivant la vaccination (sauf les ÉIG) par terme de MedDRA : Frissons : VII3-cc (sous-unité) : 5,56 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 5,78 • Placebo : 5,78 Placebo : 5,78 Fatigue : VII3-cc (sous-unité) : 10,23 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 11,01 Placebo : 9,91 Malaise : VII3-cc (sous-unité) : 7,61 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 7,09 Placebo : 6,11 Myalgie : VII3-cc (sous-unité) : 11,83 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 10,06 Placebo: 7,14 Céphalées : VII3-cc (sous-unité) : 14,98 VII3 à base d'oeufs (sous-unité) : 15,10 Placebo : 15,33 Des ÉI possiblement ou probablement liés au vaccin ont été signalés spontanément par 1 à 2 % des participants à l'étude entre les jours 1 et 7 et par < 1 % des participants entre les jours 8 et 23. Aucun ÉI n'a été signalé entre les jours 23 et 181. En tout, 4 décès ont été signalés au cours de l'étude : 2 dans le groupe VII3-cc, 1 dans le groupe VII3, et 1 dans le groupe placebo. Les décès ont été considérés comme non liés au vaccin à l'étude. Dans l'ensemble, 127 autres ÉIG ont été signalés au cours de l'étude : 42 dans le groupe VII3-cc, 35 dans le groupe VAT et 38 dans le groupe placebo. Les ÉIG ont été considérés comme non liés aux vaccins à l'étude.	I	Passable
Hartvickson R., Cruz M., Ervin J., Brandon D., Forleo-Neto E., Dagnew A.F., Chandra R., Lindert K.,Mateen A.A. Non-inferiority of mammalian cell-derived quadrivalent subunit influenza virus vaccines compared to trivalent subunit influenza virus vaccines in healthy children: A phase III randomized, multicenter, double-blind clinical trial. Int J Infect Dis. 2015;41:65-72. ClinicalTrial.gov Safety and Immunogenicity of Three Influenza Vaccines in Children Aged 4 Years Old to Less than 18 Years Old NCT01992107	VII4-cc (sous-unitaire)	ECR É.-U.Multicentre Saison grippale 2013-2014 Financée par Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. (actuellement exploitée par Seqirus Inc.)	Enfants et adolescents de 4 à 17 ans en bonne santé Groupe 1 : 1 159 enfants ayant reçu le VII4-cc Flucelvax^MD (819 préalablement vaccinés et340 non préalablement vaccinés) Filles : 48 % Groupe 2 : 593 enfants vaccinés par le VII3-cc Flucelvax^MD (B/Yamagata) (420 préalablement vaccinés, 173 non préalablement vaccinés) Filles : 48 % Groupe 3 : 581 enfants vaccinés par le VII3-cc Flucelvax^MD (B/Victoria)(400 préalablement vaccinés, >181 non préalablement vaccinés) Filles : 49 %	Proportion d'enfants ayant signalé sur demande des ÉI (selon l'âge) dans les 7 jours suivant l'administration de la 1re dose du vaccin : Sujets de 4 à 5 ans : Tout ÉI : VII4-cc (sous-unité) : 65 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 58 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 57 Locaux : VII4-cc (sous-unité) : 57 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 56 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 51 Systémiques : VII4-cc (sous-unité) : 28 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 20 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 18 Autres : VII4-cc (sous-unité) : 10 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 5 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 4 Sujets de 6 à 8 ans : Tout ÉI : VII4-cc (sous-unité) : 69 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 72 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 69 Locaux : VII4-cc (sous-unité) : 64 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 67 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 62 Systémiques : VII4-cc (sous-unité) : 31 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 36 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 35 Autres : VII4-cc (sous-unité) : 9 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 9 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 9 Sujets de 9 à 18 ans : Tout ÉI : VII4-cc (sous-unité) : 71 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 68 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 61 Locaux : VII4-cc (sous-unité) : 65 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 60 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 55 Systémiques : VII4-cc (sous-unité) : 40 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 41 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 33 Autres : VII4-cc (sous-unité) : 6 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 8 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 7 * Les sujets de 4 à 5 ans et de 6 à 9 ans n'ayant jamais été vaccinés ont reçu 2 doses de vaccin, et les sujets de 4 à 5 ans, de 6 à 8 ans et de 9 à 17 ans déjà vaccinés ont reçu 1 dose de vaccin. Les données sur la 1re dose de vaccin comprennent les sujets de 4 à 5 ans et de 6 à 8 ans déjà vaccinés et jamais vaccinés. Proportion d'enfants ayant signalé sur demande des ÉI (selon l'âge) dans les 7 jours suivant l'administration de la 2e dose du vaccin : Sujets de 4 à 5 ans* : Tout ÉI : VII4-cc (sous-unité) : 60 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 49 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 43 Locaux : VII4-cc (sous-unité) : 53 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 44 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 36 Systémiques : VII4-cc (sous-unité) : 31 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 23 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 19 Autres : VII4-cc (sous-unité) : 4 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 8 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 2 Sujets de 6 à 8 ans* :** Tout ÉI : VII4-cc (sous-unité) : 57 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 63 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 64 Locaux : VII4-cc (sous-unité) : 50 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 57 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 57 Systémiques : VII4-cc (sous-unité) : 22 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 27 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 23 Autres : VII4-cc (sous-unité) : 8 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 7 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 10 * Les sujets de 4 à 5 ans et de 6 à 9 ans n'ayant jamais été vaccinés ont reçu 2 doses de vaccin, et les sujets de 4 à 5 ans, de 6 à 8 ans et de 9 à 17 ans déjà vaccinés ont reçu 1 dose de vaccin. Dans tous les groupes vaccinés, l'ÉI local le plus souvent signalé sur demande était la sensibilité au point d'injection chez les enfants de 4 à 5 ans et la douleur au point d'injection chez les enfants de 6 à 8 ans et de 9 à 17 ans. Les ÉI systémiques le plus souvent signalés sur demande dans tous les groupes vaccinés étaient la somnolence, la fatigue et les maux de tête chez les enfants de 4 à 5 ans, de 6 à 8 ans et de 9 à 17 ans, respectivement. Pourcentages d'enfants ayant signalé spontanément des EI, par groupe : Tout ÉI : VII4-cc (sous-unité) : 24 VII3-cc (B/Yamagata) (sous-unité) : 24 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 27 Au moins possiblement lié au vaccin : VII4-cc (sous-unité) : 5 VII3-cc (B/Yamagata (sous-unité) : 6 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 5 ÉIG : VII4-cc (sous-unité) : 1 VII3-cc (B/Yamagata (sous-unité) : 1 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : <1 ÉIM : VII4-cc (sous-unité) : 27 VII3-cc (B/Yamagata (sous-unité) : 27 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 27 MCAN : VII4-cc (sous-unité) : 2 VII3-cc (B/Yamagata (sous-unité) : 2 VII3-cc (B/Victoria) (sous-unité) : 2 Aucun ÉIG n'était considéré comme lié au vaccin à l'étude selon les chercheurs. Aucun décès n'a été signalé pendant l'étude.	II-2	Passable
Loebermann M, Fritzsche C, Geerdes-Fenge H, Heijnen E, Kirby D, Reisinger EC. A phase III, open-label, single-arm, study to evaluate the safety and immunogenicity of a trivalent, surface antigen inactivated sous-unité influenza virus vaccine produced in mammalian cell culture (Optaflu®) in healthy adults. Infection, 2019; 47:105-109 ClinicalTrial.gov Safety and Immunogenicity of a Cell Derived Subunit Trivalent Nonadjuvanted Influenza Study Vaccine in Adults Aged 18 Years and Above NCT01880697	VII3-cc (sous-unité)	Étude ouverte de phase III à un seul groupe Allemagne Centre unique Saison grippale 2013-2014 Financée par Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. (actuellement exploitée par Seqirus Inc.))	Adultes de 18 à ≤ 60 ans et ≥ 61 ans en bonne santé Âge moyen : 53,8 ans Femmes : 56 % N^bre total de participants : n = 126 Adultes de 18 à ≤ 60 ans : n = 63 Adultes ≥ 61 ans : n = 63	Proportion de sujets de 18 à ≤ 60 ans ayant signalé sur demande des ÉI après l'administration du VII3-cc : Tout ÉI : 57 Locaux* : 51 Douleur au site d'injection : 49 Induration : 8 Systémiques** : 27 Céphalées : 17 Fatigue : 16 Malaise : 5 Arthralgie : 5 Seuil de l'érythème, des ecchymoses et de l'induration : grade 0 (< 10 mm), quel qu'il soit (≥ 10 mm) * Comprend les sujets ayant une température corporelle ≥ 38̊ C quelle que soit la méthode de mesure Proportion de sujets de ≥ 61 ans ayant signalé sur demande des ÉI après l'administration du VII3-cc : Tout ÉI : 35 Locaux* : 29 Douleur au site d'injection : 29 Induration : < 2 Systémiques** : 13 Céphalées : 10 Fatigue : S.O. Malaise : S.O. Arthralgie : 5 * Seuil de l'érythème, des ecchymoses et de l'induration : grade 0 (< 10 mm), quel qu'il soit (≥ 10 mm) ** Comprend les sujets ayant une température corporelle ≥ 38̊ C quelle que soit la méthode de mesure Proportion de tous les sujets ayant signalé sur demande des ÉI après l'administration du VII3-cc : Tout ÉI : 46 Locaux* : 40 Douleur au site d'injection : 39 Induration : 5 Systémiques : 20 Céphalées : 14 Fatigue : S.O. Malaise : S.O. Arthralgie : 5 Seuil de l'érythème, des ecchymoses et de l'induration : grade 0 (< 10 mm), quel qu'il soit (≥ 10 mm) Comprend les sujets ayant une température corporelle ≥ 38̊ C quelle que soit la méthode de mesure Proportion de sujets de 18 à ≤ 60 ans ayant signalé spontanément des ÉI après l'administration du VII3-cc : Tout ÉI : 10 ÉI au moins possiblement liés au vaccin : 3 ÉIG : 2 ÉÉIG au moins possiblement liés au vaccin : 0 ÉIM : 6 ÉI menant à l'abandon de l'étude : 0 Décès : 0 Proportion de tous les sujets ayant signalé spontanément des ÉI après l'administration du VII3-cc : Tout ÉI : 8 ÉI au moins possiblement liés au vaccin : 2 ÉIG : 1 ÉÉIG au moins possiblement liés au vaccin : 0 ÉIM : 6 ÉI menant à l'abandon de l'étude: 0 Décès : 0	II-3	Passable
Moro PL, Winiecki S, Lewis P, Shimabukuro TT, Cano M. Surveillance of adverse events after the first trivalent inactivated influenza vaccine produced in mammalian cell culture (Flucelvax) reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), United States, 2013-2015.Vaccine. 2015; 33(45):6684-6688.	VII3-cc (sous-unité)	Examen clinique des cas ciblés au moyen du système VAERS cogéré par les Centers for Disease Control and Prevention et la FDA des É.-U. Saisons grippales 2013-2014 et 2014-2015 Aucune source externe de financement	Personnes ayant reçu le VII3-cc entre le 1er juillet 2013 et le 31 mars 2015 (déclarations reçues au plus tard le 30 avril 2015), sauf les personnes à l'extérieur des É.-U. Filles et femmes : 55,5 % Âge moyen : 18,5 ans Plage : 0,7 à 85 ans N^bre total de déclarations examinées : n = 629 Déclarations d'ÉI : n = 309 Déclarations pendant la saison grippale 2013-2014 : n = 389 Déclarations pendant la saison grippale 2014-2015 : n = 240	Proportion de participants ayant signalé des réactions locales et systémiques : Troubles généraux et anomalies au site d'administration : 49,20 Réactions locales : 23,95 Affection du système immunitaire : 23,60 Anaphylaxie : 0,65 Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : 11,90 Affections du système nerveux : 4,50 Syndrome de Guillain-Barré : 1,30 Paralysie de Bell: 0,65 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: 3,60 Affections gastro-intestinales : 1,60 Affection cardiaques : 1,60 Affections de la peau et du tissu sous-cutané : 1,00 Infections et infestations : 1,00 Affections de l'oreille et du labyrinthe : 0,60 Autres : 1,30 * Chaque déclaration a été classée dans une catégorie clinique principale selon les classes de système, d'appareil ou d'organe définies dans le MedDRA. En tout, 19 (6,1 %) des 309 ÉI signalés étaient des ÉIG. Une utilisation chez des personnes d'âge inapproprié a été signalée dans 313 cas (271 durant la saison grippale 2013-2014 où le VII3-cc a été utilisé pour la première fois); des 10 ÉI signalés, aucun n'était grave. Les ÉIG signalés comprenaient un décès survenu chez une femme de 77 ans ayant des antécédents de diabète, de maladie pulmonaire obstructive chronique, d'arthrite et de dépression qui a reçu le VII-cc. Il a été déterminé que le décès était attribuable à une maladie cardiovasculaire consécutive au diabète.	III	Bonne
Abréviations : ÉI = évènement indésirable; IC = intervalle de confiance; MedDRA = Dictionnaire médical des affaires réglementaires; S. O. = sans objet; VII4-cc : vaccin quadrivalent inactivé contre l'influenza issu de cultures cellulaires; ECR = essai contrôlé randomisé; VII3-cc = vaccin trivalent inactivé contre l'influenza issu de cultures cellulaires; É.-U. = États-Unis; VAERS = Vaccine Adverse Event Reporting System.

Liste des abréviations

Abréviation: Terme
ASPC: Agence de la santé publique du Canada
CCNI: Comité consultatif national de l'immunisation
DMÉ: Dossier médical électronique
DoD: Department of Defense (États-Unis)
ECR: Essai contrôlé randomisé
ÉI: Évènement indésirable
ÉIG: Évènement indésirable grave
ÉIM: Événement indésirable nécessitant des soins médicaux
EP: Efficacité potentielle
ER: Efficacité réelle
É.-U.: États-Unis
EV: Efficacité vaccinale
EVr: Efficacité vaccinale relative
FDA: Food and Drug Administration (États-Unis)
GTI: Groupe de travail sur l'influenza
HA: Hémagglutinine
IC: Intervalle de confiances
IH: Inhibition de l'hémagglutination
MCAN: Maladie chronique d'apparition nouvelle
MDCK: Cellules rénales canines Madin-Darby
MedDRA: Dictionnaire médical des affaires réglementaires
MGT: Moyenne géométrique des titres
RC: Rapport de cotes
S. O.: Sans objet
SG: Syndrome grippal
VAERS: Vaccine Adverse Event Reporting System (États-Unis)
VVC: Virus vaccinal candidat
VII: Vaccin inactivé contre l'influenza (anc. « VAI »)
VII3-cc: Vaccin trivalent inactivé contre l'influenza issu de cultures cellulaires
VII3-Adj: Vaccin trivalent inactivé contre l'influenza avec adjuvant
VII3-SD: Vaccin trivalent inactivé contre l'influenza à dose standard
VII3-HD: Vaccin trivalent inactivé contre l'influenza à haute dose
VII4-cc: Vaccin quadrivalent inactivé contre l'influenza issu de cultures cellulaires
VII4-SD: Vaccin quadrivalent inactivé contre l'influenza à dose standard
VVAI: Vaccin vivant atténué contre l'influenza
VVAI3: Vaccin trivalent vivant atténué contre l'influenza
VVAI4: Vaccin quadrivalent vivant atténué contre l'influenza

Remerciements

La présente déclaration a été préparée par A. Sinilaite, J. Przepiorkowski, K. Young, I. Gemmill et R. Harrison, et approuvée par le CCNI.

Le CCNI remercie vivement les personnes suivantes de leur contribution : A. House (Centre de l’immunisation et des maladies respiratoires infectieuses [CIMRI], ASPC), M. Laplante (CIMRI, ASPC) et Kate Merucci (Bibliothèque de la santé, SC).

Groupe de travail sur l'influenza du CCNI

Membres : I. Gemmill (président), L. Cochrane, N. Dayneka, R. Harrison, K. Klein, D. Kumar, J. Langley, J. McElhaney, A. McGeer, D. Moore, S. Smith, B. Warshawsky.

Représentante de liaison : L. Grohskopf (Centers for Disease Control and Prévention [CDC], États-Unis).

Représentants d’office : C. Bancej (CIMRI, ASPC), P. Wolfe-Roberge (Direction générale de la santé des Premières nations et des Inuits [DGSPNI], Services aux Autochtones Canada [SAC]) et J. Xiong (Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques [DPBG], SC).

CCNI

Membres : C. Quach (présidente), S. Deeks (vice-présidente), N. Dayneka, P. De Wals, V. Dubey, R. Harrison, K. Hildebrand, K. Klein, J. Papenburg, C. Rotstein, B. Sander et S. Smith.

Anciennes membres du CCNI : M. Salvadori et N. Sicard.

Représentants de liaison : L. M. Bucci (Association canadienne de santé publique), E. Castillo (Société des obstétriciens et gynécologues du Canada), A. Cohn (Centers for Disease Control and Prevention, États-Unis), M. Naus (Comité canadien sur l’immunisation), J. Emili (Collège des médecins de famille du Canada), D. Moore (Société canadienne de pédiatrie) et A. Pham-Huy (Association pour la microbiologie médicale et l’infectiologie Canada).

Représentants d’office : C. Rossi (ministère de la Défense nationale et Forces armées canadiennes), E. Henry (CIMRI, ASPC), J. Gallivan (Direction des produits de santé commercialisés [DPSC], M. Lacroix (Groupe consultatif en matière d’éthique en santé publique, ASPC), Santé Canada [SC]), J. Pennock (CIMRI, ASPC), R. Pless (Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques [DPBTG], SC), G. Poliquin (Laboratoire national de microbiologie, ASPC) et T. Wong (Direction générale de la santé des Premières nations et des Inuits [DGSPNI], Services aux Autochtones Canada [SAC]).

Ancienne représentante d’office : K. Barnes (ministère de la Défense nationale et Forces armées canadiennes).

Références

Notes de bas de page

Note de bas de page 1

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Note de bas de page 36

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Annexe A : Organigramme PRISMA

**Efficacités potentielle et réelle, immunogénicité et innocuité de Flucelvax Quadrivalent^MD – 12-02-2019**

Figure 1 - Text description

Annex A: Organigramme PRISMA

L'organigramme PRISMA décrit le processus par lequel les documents ont été sélectionnés pour la revue de la littérature. Le processus se divise en quatre étapes : l'identification, la présélection, l'admissibilité et l'inclusion.

Étape 1: Identification

816 documents ont été repérés le 12 février 2019 lors de la recherche dans les bases de données et 11 documents ont été repérés dans d'autres sources.
De ces documents, il en restait 827 après l'élimination des doublons.

Étape 2: Présélection

827 documents sont ensuite passés à l'étape de la présélection.
686 documents en ont été exclus.

Étape 3: Admissibilité

141 articles en texte intégral ont fait l'objet d'une évaluation de l'admissibilité.
Sur les 141 articles en texte intégral, 128 ont été exclus : 31 étaient des recherches secondaires, 5 étaient des éditoriaux, 49 étaient aucun résultats d'intérêt, 8 étaient des doublons, 1 thèse de doctorat, 26 n'évaluaient pas Flucelvax Quadrivalent^MD ni Flucelvax^MD et 8 données insuffisantes.

Étape 4: Inclusion

La synthèse finale comprenait 13 articles: 8 essais cliniques (7 ERC, 1 étude de phase III ouverte à un seul groupe), 4 études d'observation and 1 revue clinique.

Appendix B: Characteristics of Inlfuenza Vaccines Available For Use in Canada, 2020–2021^{Footnote *}

Annexe B : Caractéristiques des vaccines antigrippaux offerts au Canada, 2020–2021^{Note de bas de page *}
Nom du produit (fabricant)	Caractéristique du vaccin
Nom du produit (fabricant)	Type de vaccin	Voie d'administration	Groupe d'âge pour lequel le vaccin est approuvé	Quantité d'antigènes de chacune des souches	Adjuvant	Présentations offertes	Durée de conservation des fioles multidoses après perforation	Thimérosal	Antibiotiques (traces)	Milieu de production
Quadrivalent
Flulaval^MD Tetra (GSK)	VII4-SD (à virion fragmenté) (split virus)	IM	6 mois et plus	15 µg de HA par dose de 0,5 mL	Aucun	Fioles multidoses de 5 mL Single dose pre-filled syringe	28 jours	Oui (Fioles multidoses seulement)	Aucun	Œuf (aviaire)
Fluzone^MD Quadrivalent (Sanofi Pasteur)	IIV4-SD (à virion fragmenté)	IM	6 mois et plus	15 µg de HA par dose de 0,5 mL	Aucun	Fioles multidoses de 5 mL Fioles à dose unique Seringues préremplies à dose unique sans aiguilles attachées	Jusqu'à la date de péremption indiquée sur l'étiquette de la fiole	Oui (Fioles multidoses seulement)	Aucun	Œuf (aviaire)
Afluria^MD Tetra (Seqirus Inc.))	IIV4-SD (à virion fragmenté)	IM	5 ans et plus	15 µg de HA par dose de 0,5 mL	Aucun	Fioles multidoses de 5 mL Seringues préremplies à dose unique sans aiguilles attachées	Jusqu'à la date de péremption indiquée sur l'étiquette de la fiole	Oui (Fioles multidoses seulement)	Néomycine et sulfate de polymyxine - B	Œuf (aviaire)
Influvac^MD Tetra (BGP Pharma ULC, faisant affaire sous le nom de Mylan)	IIV4-SD (sous-unitaire)	IM ou injection sous-cutanée profonde	3 ans et plus	15 µg de HA par dose de 0,5 mL	Aucun	Seringues préremplies à dose unique avec ou sans aiguilles	Sans objet	Non	Gentamicine ou néomycine et sulfate de polymyxine B§^{Noted de bas de tableau§}	Œuf (aviaire)
Flucelvax^MD Quad (Seqirus Inc.)	IIV4-cc (sous-unitaire)	IM	9 ans et plus	15 µg de HA par dose de 0,5 mL	Aucun	Fioles multidoses de 5 mL Seringues préremplies à dose unique sans aiguilles attachées	28 jours	Oui (Fioles multidoses seulement)	Aucun	Cellule (de mammifère)
FluMist^MD Quadrivalent (AstraZeneca)	VVAI4 (vivant atténué)	Intranasale	2 à 59 ans	10^6.5-7.5 UFF de virus vivants atténués et réassortis par dose de 0,2 mL (administrée sous forme de dose de 0,1 mL dans chaque narine)	Non	Vaporisateur de verre prérempli à usage unique	Sans objet	Non	Gentamicine	Œufs d'oiseaux
Trivalent
Agriflu^MD (Seqirus Inc.)	VII3-SD (sous-unitaire)	IM	6 mois et plus	15 µg de HA par dose de 0,5 mL	Aucun	Fioles multidoses de 5 mL Seringues préremplies à dose unique sans aiguilles attachées	28 jours	Oui (Fioles multidoses seulement)	Kanamycine et néomycine	Œuf (aviaire)
Fluviral^MD (GSK)	VII3-SD (à virion fragmenté)	IM	6 mois et plus	15 µg de HA par dose de 0,5 mL	Aucun	Fioles multidoses de 5 mL	28 jours	Oui	Aucun	Œuf (aviaire)
Fluzone^MD Haute dose (Sanofi Pasteur)	VII3-HD (à virion fragmenté)	IM	65 ans et plusr	60 µg de HA par dose de 0,5 mL	Aucun	Seringues préremplies à dose unique	Sans objet	Non	Aucun	Œuf (aviaire)
Fluad Pediatric^MD et Fluad^MD (Seqirus Inc.)	VII3-Adj (sous-unitaire)	IM	Enfants : 6 à 23 mois Adultes : 65 ans et plus	Enfants : 7,5 µg de HA par dose de 0,25 mL Adultes : 15 µg de HA par dose de 0,5 mL	MF59	Seringues préremplies à dose unique sans aiguilles	Sans objet	Non	Kanamycine et néomycine	Œuf (aviaire
Abréviations : HA : hémagglutinine; IM : intramusculaire; VII3-Adj : vaccin trivalent inactivé contre l'influenza avec adjuvant; VII3-HD : vaccin trivalent inactivé contre l'influenza à haute dose; VII3-SD : vaccin trivalent inactivé contre l'influenza à dose standard; VII4-cc : vaccin quadrivalent inactivé contre l'influenza issu de cultures cellulaires; VII4-SD : vaccin quadrivalent inactivé contre l'influenza à dose standard; VVAI4 : vaccin quadrivalent vivant atténué contre l'influenza. Notes de bas de tableau Note * Voir la monographie pour des renseignements complets sur la composition de chaque vaccin dont l'utilisation est autorisée au Canada, y compris les autres ingrédients non médicinaux, ainsi qu'une brève description de sa fabrication. Retour à la référence de la note de bas de tableau* Note § La néomycine et le sulfate de polymyxine B ne sont utilisés que s'il est impossible d'utiliser la gentamicine. Aucune trace de néomycine ni de sulfate de polymyxine B si on a utilisé la gentamicine. Retour à la référence de la note de bas de tableau§

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Date de modification :: 2020-09-10

Déclaration supplémentaire – Vaccins antigrippaux issus de cultures cellulaires de mammifères

Table des matières

Préambule

Sommaire de l'information contenue dans la présente déclaration supplémentaire du CCNI

I. Introduction

II. Méthodologie

Question de recherche

Élaboration des recommandations

III. Vaccin

III.1 Préparation du vaccin antigrippal issu de cultures cellulaires de mammifères dont l'utilisation est autorisée au Canada

III.2 Efficacité potentielle et efficacité réelle du vaccin

III.2.1 Efficacité réelle contre la grippe

III.2.2 Efficacité réelle dans la prévention des interactions en matière de soins de santé attribuables à la grippe

III.2.3 Efficacité réelle contre le syndrome grippal

III.3 Immunogénicité

III.3.1 Immunogénicité chez les adultes

III.3.2 Immunogénicité chez les enfants

III.4 Innocuité

III.4.1 Évènements indésirables chez les adultes

Évènements indésirables signalés sur demande

Évènements indésirables signalés spontanément et évènements indésirables graves

III.4.2 Évènements indésirables chez les enfants

Évènements indésirables signalés sur demande

Évènements indésirables signalés spontanément et évènements indésirables graves

IV. Discussion

V. Recommandation

Sommaire des données probantes et justification

Tableaux

Notes, tableau 5

Liste des abréviations

Remerciements

Groupe de travail sur l'influenza du CCNI

CCNI

Références

Notes de bas de page

Annexe A : Organigramme PRISMA

Appendix B: Characteristics of Inlfuenza Vaccines Available For Use in Canada, 2020–2021Footnote *

Notes de bas de tableau

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Appendix B: Characteristics of Inlfuenza Vaccines Available For Use in Canada, 2020–2021^{Footnote *}