ARCHIVÉ - Rapport national sur l'immunisation au Canada, 2006

Volume : 32S3 - novembre 2006

5. Innocuité des vaccins : surveillance des effets secondaires suivant l'immunisation

5.1 Introduction et contexte historique

La surveillance post-commercialisation des médicaments, y compris des vaccins, a été instaurée par le Bureau de l'épidémiologie du Laboratoire de lutte contre la maladie (LLCM), à la suite de l'épidémie d'embryopathies causées par la thalidomide au début des années 1960. En 1987, la surveillance postcommercialisation des médicaments a été confiée à la Direction des médicaments (maintenant la Direction des produits de santé commercialisés), tandis que la surveillance de l'innocuité des vaccins est demeurée la responsabilité du LLCM, devenu depuis le Centre de prévention et de contrôle des maladies infectieuses (CPCMI) au sein de l'ASPC. La déclaration spontanée des effets secondaires (surveillance passive) effectuée par les prestateurs de soins de santé, les fabricants et les consommateurs constitue la pierre angulaire du système canadien de surveillance post-commercialisation de l'innocuité des vaccins. En outre, il existe au Canada 12 hôpitaux pédiatriques qui assurent une surveillance active des effets secondaires suivant l'immunisation (ESSI) par le truchement du réseau IMPACT (section 3.5). Le formulaire canadien de déclaration des effets secondaires est disponible en ligne à ( http://www.phac-aspc.gc.ca/dird-dimr/pdf/hc4229f.pdf), ainsi que dans le Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques, dans tous les centres de santé, les cliniques et les hôpitaux. La plupart des rapports sont d'abord présentés aux provinces et aux territoires pour assurer la prise de mesures d'intervention et de suivi en santé publique, puis acheminés à l'échelon national, où tous les rapports sont regroupés et stockés dans une base de données informatisée exploitable sur le Web. Par contre, certains rapports sont envoyés directement à l'échelon national (pour une description plus détaillée, consultez l'adresse http://www.phac-aspc.gc.ca/im/vs-sv/caefiss-fra.php). Mis sur pied en 1994, le Comité consultatif sur l'évaluation de la causalité (CCEC) examine systématiquement certains rapports, au cas par cas, afin d'évaluer la probabilité qu'un effet secondaire soit directement causé par un vaccin.

Le but premier du présent rapport est de fournir les données de surveillance de l'innocuité des vaccins pour 2004, mais puisqu'il s'agit du premier sommaire publié depuis 1998, il aborde également la question des tendances temporelles.

5.2 Méthodologie

Le présent rapport examine les effets secondaires signalés après la période de vaccination s'échelonnant du 1er janvier au 31 décembre 2004. Les rapports ne comportant pas de date ont été exclus de l'étude. À l'aide des programmes statistiques SAS, on a effectué une analyse descriptive des rapports de cas afin de les caractériser selon l'âge et le sexe de la personne vaccinée, les vaccins administrés, la recherche de soins médicaux, les effets secondaires déclarés, le temps écoulé entre l'immunisation et l'apparition de l'effet secondaire, la causalité attribuée par le CCEC et la rapidité de la déclaration. On présente ici les résultats de tous les rapports, peu importe le ou les vaccins administrés.

Le cas échéant, on a comparé les données de 2004 à celles recueillies au cours des années précédentes afin d'examiner les tendances temporelles de la fréquence et du taux de déclaration des effets secondaires, de la répartition selon l'âge, des vaccins administrés et du profil des effets secondaires. Pour les besoins de l'analyse, on s'est servi des données publiées pour les années antérieures à 1997^43-49, alors qu'on a récupéré et analysé les données provenant de l'actuel Système canadien de surveillance des effets secondaires suivant l'immunisation (SCSESSI) pour les années 1997 à 2004.

Les taux de déclaration ont été calculés à partir des doses totales de vaccin distribuées chaque année de 1992 à 2004. Puisqu'on ne retrouve aucune donnée sur la distribution des doses pour certains vaccins administrés entre 1999 et 2004, les rapports sur les effets secondaires de ces vaccins ont été exclus du calcul. Les taux présentés ici doivent donc être considérés comme une estimation des taux réels.

Avant 1997, on ne faisait aucune distinction entre les aînés et les autres adultes, et on fixait la limite entre les groupes d'âge préscolaire et scolaire à < 5 ans et ≥ 5 ans respectivement, alors qu'elle est établie à < 7 ans et ≥ 7 ans depuis 1997. Outre ces différences, les groupes d'âge sont restés les mêmes durant toutes les années de déclaration. On a résumé les évaluations de la causalité effectuées par le CCEC pour les cas graves survenus après une immunisation ayant eu lieu entre 1997 et 2004. Le CCEC établit la causalité à l'aide de six critères inspirés de ceux initialement décrits par l'OMS : très probable, probable, possible, peu probable, non relié ou non classifiable⁴⁹. Pour les besoins du présent rapport, on a combiné les critères « très probable/probable » et « peu probable/non relié », qui ont été renommés « probablement relié » et « probablement non relié », respectivement. Pour la période allant de 1997 à 2004, on a évalué la rapidité des déclarations à partir des dates de l'administration du vaccin, de rédaction du formulaire du SCSESSI et de réception du rapport du SCSESSI à l'échelon national.

5.3 Résultats

Au 1^er mars 2006, on avait reçu 3 625 rapports d'ESSI à la suite de vaccins administrés en 2004. Selon l'analyse de la rapidité des déclarations reçues au cours des 5 dernières années, on s'attend à ce que > 95 % des rapports d'ESSI liés aux vaccins administrés durant une année civile donnée fassent l'objet d'une analyse effectuée un an après la fin de l'année civile en question.

Au total, on a détecté 8 409 effets secondaires parmi les 3 625 rapports reçus en 2004. Le tableau 5 illustre le nombre total de cas déclarés pour chaque effet secondaire, et leur proportion respective par rapport à l'ensemble des rapports de cas. Les trois effets secondaires les plus souvent signalés sont une réaction locale (32,4 % des 3 625 cas), une réaction allergique, y compris les éruptions cutanées (31,7 %), et de la fièvre (23 %).

Tableau 5. Profil des effets secondaires signalés suivant l'immunisation, 2004

Les tendances concernant la survenue déclarée d'effets secondaires suivant l'immunisation antigrippale qui répondent à la définition de cas du SOR (voir la légende du tableau 5) ont été analysées et précédemment décrites en détail pour les saisons grippales entre 1997-1998 et 2003-2004⁵⁰. Quant à la saison 2004-2005, le taux de déclaration du SOR était de 0,4 cas pour 100 000 doses du vaccin antigrippal distribuées.

On a précisé le temps écoulé entre le moment de la vaccination et l'apparition d'ESSI pour 7 160 d'entre eux (85,2 %). Au total, on note que 49 % des ESSI déclarés sont survenus en moins d'un jour, 89,4 %, en moins d'une semaine et 99,3 %, en moins d'un mois suivant l'immunisation.

La figure 10 présente le nombre total de rapports d'effets secondaires reçus et les taux de déclaration associés pour 100 000 doses de vaccin distribuées par année, de 1992 à 2004.

Figure 10. Nombre de rapports d'ESSI et taux de déclaration pour 100 000 doses de vaccin distribuées*, de 1992 à 2004

* Nombre net de doses distribuées (doses distribuées moins doses retournées)

On a pu calculer l'âge de 3 584 personnes vaccinées (95 %) ayant déclaré des effets secondaires après l'administration d'un ou plusieurs vaccins en 2004. La répartition selon l'âge est la suivante :

< 1 an, 12,3 % (n = 447); de 1 à < 2 ans, 17,2 % (n = 623); de 2 à < 7 ans, 14,5 % (n = 524); de 7 à < 20 ans, 12,5 % (n = 453); de 20 à < 65 ans, 31,5 % (n = 1,146); et > 65 ans, 6,8 % (n = 248). L'âge médian et moyen étaient respectivement de 23 et 10 ans (intervalle : de la naissance à 101 ans). La figure 11 illustre les tendances de la répartition par âge de 1989 et de 1992 à 2004, ainsi que la proportion de rapports ne contenant aucune donnée sur l'âge.

Figure 11. Répartition des ESSI signalés selon l'âge, 1989 et de 1992 à 2004*

* Les chiffres contenus dans les colonnes indiquent le nombre total de rapports reçus pour chaque groupe d'âge.

Avant 1997, la distinction entre les enfants d'âge préscolaire et scolaire se faisait à 5 ans, et non à 7 ans; les ≥ 65 ans faisaient partie du groupe d'âge des 20 à < 65 ans. Il n'existe aucune donnée publiée sur les groupes d'âge pour 1990 et 1991.

Dans l'ensemble, 60 % des 3 625 rapports concernaient des personnes de sexe féminin, bien que la répartition par sexe varie selon l'âge. Chez les enfants âgés de < 7 ans, on constate une prédominance de garçons (54 %), tandis que les filles prédominent après 7 ans, selon les proportions par groupe d'âge suivantes : de 7 à < 20 ans, 55 % de sexe féminin; de 20 à < 65 ans, 81 % de sexe féminin; ≥ 65 ans, 76 % de sexe féminin.

En 2004, les 3 625 rapports d'ESSI mentionnaient le nom de 4 905 vaccins distincts. La figure 12 illustre les tendances dans les types de vaccins mentionnés dans les rapports d'ESSI entre 1992 et 2004.

Figure 12. Types de vaccins contenus dans les rapports d'ESSI, selon l'année de vaccination, de 1992 à 2004

De son côté, la figure 13 illustre la tendance temporelle, entre 1992 et 2004, des effets secondaires relativement fréquents, surtout ceux qui représentent ≥ 5 % de tous les effets secondaires déclarés pour au moins une des années présentées.

Figure 13. Répartition des ESSI relativement fréquents*, de 1992 à 2004

*Représentent ≥ 5 % de tous les effets secondaires signalés pour aumoins une des années présentées.

En 2004, les soins médicaux associés aux rapports d'ESSI étaient les suivants : hospitalisation dans 5 % des cas (n = 173), évaluation au service des urgences dans 7 % des cas (277), consultation externe non urgente dans 31 % des cas (1 113), aucun soin médical dans 28 % des cas (1 021) et soins médicaux non indiqués dans 28 % des cas (1 020).

Des données sur le rétablissement des personnes ayant vécu un ESSI ont été fournies dans 2 947 rapports (81 %). De ce nombre, 2 488 personnes (84 %) étaient complètement rétablies, 272 (9 %) étaient en voie de rétablissement et 179 (6 %) subissaient des effets résiduels au moment de la déclaration. Huit rapports signalaient le décès de la personne atteinte (0,3 %).

Le tableau 6 présente les résultats de l'évaluation de la causalité effectuée par le CCEC dans 502 cas d'ESSI graves déclarés entre 1997 et 2004. Les décès considérés comme probablement reliés à l'immunisation concernaient des nourrissons des Premières nations qui avaient reçu le vaccin BCG et qui sont morts des suites du BCG disséminé en raison d'un déficit immunitaire combiné sévère sous-jacent, mais non diagnostiqué⁵¹.

Tableau 6. Évaluation de la causalité du CCEC dans le cas d'ESSI graves, de 1997 à 2004 (n = 502)

Pour tous les rapports reçus entre 1997 et 2004, on a calculé la rapidité de la déclaration. Le temps médian écoulé entre la date d'administration du vaccin et celle de la rédaction du rapport d'ESSI était de 15 jours (intervalle de 0 jour à 7 ans). Le temps médian entre la date de rédaction du rapport d'ESSI et celle de sa réception à l'échelon national était de 2,2 mois (intervalle de 0 jour à 8 ans).

5.4 Analyse

Il faut se souvenir que les résultats rapportés ici correspondent à des données de surveillance, et non de recherche. Le type de renseignements demandés et les conventions de codage ont changé au fil des ans, et continueront d'évoluer. La grande majorité des rapports présentés au SCSESSI le sont volontairement, et ils contiennent des renseignements dont la qualité et la quantité varient de façon marquée d'un rapport à l'autre. Le nombre total de rapports reçus fluctue également d'une année à l'autre, et ce, pour diverses raisons liées non seulement aux modifications apportées aux programmes de vaccination (p. ex., modification du type et du nombre de vaccins fournis dans le cadre de programmes financés par l'État; programmes de vaccination massive à la suite d'une éclosion; programmes de rattrapage), mais aussi aux procédures et à la capacité d'entrée des données et de déclaration des effets secondaires (p. ex., changements de personnel au sein des services fédéraux, provinciaux/territoriaux et locaux de santé; changement d'orientation quant aux types de rapports destinés à faire partie de la base de données nationale; changement des systèmes informatiques provoquant un retard dans l'acheminement des rapports, qui peut durer de 4 à 6 ans). Il importe également de se souvenir que le but premier du système de déclaration volontaire est de détecter des signaux préoccupants, ce qui ne nécessite pas la saisie de tous les cas. Malgré ces limites, on peut clairement déceler un certain nombre de tendances très intéressantes.

Le nombre total annuel de rapports d'ESSI a varié de près du double, passant d'un nombre aussi bas que 3 022 à un sommet de 5 992, sans qu'on puisse y observer de tendance constante, ni à la hausse ni à la baisse, au fil des ans. Le taux de déclaration pour 100 000 doses de vaccin distribuées a également varié environ du double (de 16 à 40 rapports) sans tendance constante, mais il est clair que ces deux variables sont indépendantes l'une de l'autre. Voilà qui offre un bel exemple pour illustrer à quel point il est dangereux de se fier au seul nombre absolu de rapports lorsqu'il s'agit d'examiner les données de surveillance de l'innocuité des vaccins.

On observe certains changements marqués et constants liés à l'âge dans les tendances en matière de déclaration des ESSI pour les nourrissons de < 1 an, les enfants d'âge scolaire et les adultes (figure 11). On a exprimé énormément d'inquiétude concernant l'accroissement du nombre et de la complexité des vaccins administrés aux nourrissons au cours de la dernière décennie. Pourtant, il y a manifestement eu une diminution constante tant du nombre absolu que relatif de rapports d'ESSI présentés pour des nourrissons de < 1 an. Puisque la couverture vaccinale de ce groupe d'âge n'a subi aucun changement radical, il est tout probable que ce revirement puisse en grande partie s'expliquer par le remplacement du vaccin à germes entiers par le vaccin anticoquelucheux acellulaire pour la vaccination des nourrissons dans l'ensemble des provinces et des territoires en 1997- 1998. Le fait que le nombre absolu et relatif de rapports concernant les bambins et les enfants d'âge préscolaire n'a pas autant changé au cours de la même période laisse croire que la tendance pour les nourrissons n'est pas seulement attribuable à la variation des pratiques de déclaration ni à la mesure dans laquelle les rapports sont acheminés à l'échelon national.

Chez les enfants d'âge scolaire et les adolescents (de 5 à 7 ans jusqu'à < 20 ans), on observe une hausse presque 10 fois supérieure du nombre de rapports annuels reçus, qui est passé de 232 en 1989 à 2 268 en 1996. De la même façon, la proportion des rapports concernant ce groupe d'âge par rapport à l'ensemble des rapports reçus est passée de 10 % à 40 %. Plusieurs facteurs peuvent expliquer cet écart, notamment les campagnes de vaccination contre le méningocoque ciblant les enfants d'âge scolaire de plusieurs provinces et territoires; l'introduction d'une immunisation universelle contre l'hépatite B dans les écoles d'un bout à l'autre du Canada du milieu à la fin des années 1990; l'adoption de programmes de vaccination antirougeoleuse prévoyant l'administration de deux doses avec campagnes de rattrapage chez les enfants d'âge scolaire en 1996. Depuis 2002, le nombre total de rapports concernant les enfants d'âge scolaire et les adolescents s'est stabilisé à environ 400 par année, ce qui représente un peu plus de 10 % de tous les rapports d'ESSI présentés.

Pour ce qui est des adultes, on observe une nette augmentation de la fréquence des rapports dès 2000, surtout à la suite de l'apparition du SOR associé au vaccin antigrippal utilisé cette année-là, ainsi qu'une hausse subséquente des déclarations grâce à la fois à une meilleure vigilance de la part du public et des fournisseurs de soins de santé et à une surveillance accrue des provinces et des territoires. L'adoption par l'Ontario d'un programme d'immunisation universelle contre l'influenza a également pu y jouer un rôle. Alors que la proportion des rapports d'ESSI concernant des adultes est demeuré élevée, soit un peu moins de 40 % de tous les rapports reçus, le nombre total de rapports a connu une chute radicale au cours des 3 dernières années, en grande partie à cause du déclin des déclarations pour les cas de SOR. La répartition des ESSI reçus selon l'âge s'est un peu modifiée au cours des 2 dernières, alors que le nombre total de rapport est demeuré sous les 4 000, malgré le fait qu'un nombre de plus en plus élevé de provinces et de territoires ont ajouté la vaccination contre la varicelle, S. pneumoniae et N. meningitidis à leur programme universel d'immunisation des nourrissons et des jeunes enfants. Cette tendance doit toutefois être interprétée avec circonspection, puisque certains secteurs de compétence ont temporairement cessé d'envoyer des rapports pour des raisons d'ordre technique.

La figure 12 illustre très clairement les changements marqués qu'ont subis les programmes d'immunisation au Canada au cours des 17 dernières années. Le nombre et la proportion accrus des rapports liés au vaccin antigrippal témoignent non seulement de la survenue du SOR en 2000, mais aussi de la hausse marquée de la couverture vaccinale au cours des 5 dernières années. L'écart dans le nombre de rapports concernant les vaccins contenant le virus de la rougeole, lequel a connu un sommet en 1996, reflète la mise en oeuvre d'un programme de vaccination prévoyant l'administration de deux doses du vaccin contre la rougeole au lieu d'une seule, ainsi que les campagnes de rattrapage mises en oeuvre cette année-là. En outre, le nombre total de rapports concernant les vaccins RRO est demeuré très stable tout au long de la période illustrée. La figure montre également, depuis 1997, l'arrêt de l'utilisation du vaccin à germes entiers contre la coqueluche et du vaccin antipoliomyélitique oral et l'introduction de nouveaux vaccins au Canada : d'abord les préparations vaccinales acellulaires pour enfants contre la coqueluche, suivies du vaccin à virus vivant atténué contre la varicelle et le zona, des vaccins conjugués contre le pneumocoque et le méningocoque et, dernièrement, des formulations pour adultes du vaccin anticoquelucheux acellulaire contenant l'anatoxine diphtérique et tétanique (dT). Il importe manifestement d'examiner d'un oeil critique tout changement dans la déclaration des ESSI pendant plusieurs années suivant l'introduction de nouveaux vaccins. Outre le nombre imposant de nouveaux vaccins ajoutés au calendrier de vaccination au cours des dernières années, le fait que bon nombre d'entre eux soient administrés en une seule préparation vient compliquer la tâche de surveiller l'innocuité des vaccins. On est actuellement à faire l'analyse des données relatives aux ESSI portant spécifiquement sur les vaccins (en commençant par le vaccin contre l'hépatite B, le RRO et le vaccin antigrippal), et on en publiera les résultats sur Internet en 2006 et dans le RMTC dans un avenir rapproché.

Quant à l'apparition de certains effets secondaires, la tendance temporelle la plus radicale qui ait été observée chez les enfants est la diminution marquée de la fréquence des rapports faisant état d'une fièvre de ≥ 39 ^oC et d'épisodes de cris et de pleurs persistants depuis l'introduction, en 1997, des vaccins acellulaires contre la coqueluche. Malgré l'apparition de plusieurs nouveaux vaccins à administration universelle au Canada depuis les 5 dernières années, et l'adoption rapide de ces vaccins par les provinces et les territoires au cours de 2003 et 2004, la répartition des ESSI signalés assez fréquemment, comme l'illustre la figure 13, a légèrement changé depuis 2000, à la seule exception du SOR. Bien que les données de 2004 ne révèlent aucune tendance inquiétante quant aux effets secondaires suivant l'administration des nouveaux vaccins, il est beaucoup trop tôt pour en tirer des conclusions, outre la nécessité d'assurer une surveillance constante.

Le niveau des soins médicaux associés aux ESSI n'ayant pas été fourni de façon constante dans les rapports précédents, il a été impossible d'évaluer les tendances temporelles quant aux soins médicaux dans le présent rapport. La proportion des hospitalisations observée pour les ESSI associés aux vaccins administrés en 2004 (5 %) est semblable à celle déclarée en 1989 (5,2 %) et en 1992 (3,0 %)^45,48.

Cela dit, le présent rapport sur l'innocuité des vaccins innove en présentant une analyse de la rapidité de la déclaration des ESSI à l'échelle régionale et nationale. La vaste majorité des ESSI signalés surviennent dans les 30 jours suivant l'immunisation. Cependant, la rapidité avec laquelle les ESSI sont détectés et signalés dépend de nombreux facteurs, notamment leur degré de gravité, le niveau de préoccupation de la personne vaccinée ou de celle qui la soigne à l'égard de l'effet secondaire et la reconnaissance, par un professionnel de la santé, de la possibilité qu'il y ait un lien entre l'effet secondaire et le vaccin administré. En règle générale, les rapports d'ESSI écrits sont d'abord envoyés au service local de santé, puis aux ministères PT de la Santé et ensuite à l'ASPC pour qu'ils soient entrés au SCSESSI. Ces nombreuses étapes peuvent donc générer un retard dans le traitement des déclarations, souvent pour de bonnes raisons, par exemple les retards causés par l'examen approfondi d'un diagnostic médical précis ou la recherche des facteurs étiologiques autre que le vaccin qui auraient pu causer l'ESSI. Néanmoins, il est très important de recevoir les rapports en temps opportun pour détecter rapidement tout signe inquiétant en matière d'innocuité. La collecte et l'analyse des rapports d'ESSI à l'échelon national augmentent la probabilité de détecter de façon hâtive tout ESSI rare ou inhabituel, puisqu'il est ainsi possible d'examiner les tendances dans plusieurs secteurs de compétence qui auraient pu autrement ne pas être notables dans une seule région. Il n'est pas rare que les provinces et les territoires communiquent avec le bureau national à propos d'un nouvel ESSI possible ou de la fréquence accrue d'un ESSI connu. Il est clair que la validité de l'analyse qu'on effectue à partir des données nationales pour examiner ces questions repose sur l'acheminement en temps utile des rapports par l'ensemble des provinces et des territoires. C'est pourquoi nous avons choisi d'examiner les tendances dans les délais de déclaration d'une année à l'autre comme moyen d'évaluer la qualité et l'utilité de la surveillance de l'innocuité des vaccins au Canada. Au cours de l'année qui vient, on consentira les efforts nécessaires pour améliorer la rapidité de la déclaration des effets secondaires graves à l'échelle nationale, de concert avec nos partenaires provinciaux et territoriaux et le réseau IMPACT.