Page 9 : Recommandations pour la qualité de l'eau potable au Canada : document technique – le chlorure de vinyle
Partie II. Science et considérations techniques (continué)
Chez le rat, le chlorure de vinyle est facilement absorbé par voie orale et par inhalation, et il est rapidement distribué dans tout l'organisme. Après intubation gastrique de rates Wistar mâles et administration de solutions aqueuses contenant des concentrations de chlorure de vinyle de 2,26 à 2,82 mg/mL (dose totale de 22,6 à 28,2 mg/animal) par cette voie, les concentrations maximales dans le sang (6 à > 40 µg/mL) ont été atteintes en moins de 10 minutes, et l'absorption a été presque complète (Withey, 1976; Feron et coll., 1981). Une dose de 450 mg/kg poids corporel (p.c.) administrée à des rats par voie orale a été absorbée à 98,7 % à partir du tractus gastro-intestinal (Green et Hathway, 1977).
On ne s'attend pas à ce que l'absorption de chlorure de vinyle gazeux par voie cutanée soit significative, puisque seulement 0,031 % et 0,023 % des doses totales de chlorure de vinyle (7 000 ppm et 800 ppm, respectivement) ont été absorbées chez les singes rhésus mâles, la plus grande partie de la dose ayant été exhalée (Hefner et coll., 1975a).
L'inhalation de concentrations de chlorure de vinyle de 7,5, 15, 30 et 60 mg/m3 pendant 6 heures a été suivie d'une absorption rapide par les poumons et d'une rétention de 40 % de la dose chez 5 jeunes volontaires adultes sains de sexe masculin, peu importe la concentration d'exposition (Krajewski et coll., 1980).
La métabolisation du chlorure de vinyle chez l'humain a été évaluée de manière quantitative d'après des expériences sur l'absorption du produit gazeux, dans lesquelles l'absorption continue de chlorure de vinyle, après l'absorption initiale de chlorure de vinyle, est principalement attribuée à la métabolisation. Lorsqu'ils ont exposé des jeunes hommes à des concentrations de chlorure de vinyle de 7,5, 15, 30 et 60 mg/m3 par l'intermédiaire d'un masque à gaz pendant 6 heures, Krajewski et coll. (1980) ont constaté que la rétention du chlorure de vinyle ne dépendait pas de la concentration inhalée et ne changeait pas avec l'accroissement des concentrations de chlorure de vinyle, ce qui laisse supposer que la principale voie métabolique n'était pas saturée par une exposition à des concentrations de chlorure de vinyle allant jusqu'à 60 mg/m3.
Le devenir du chlorure de vinyle dans l'organisme des animaux semble dépendre de la dose (Watanabe et Gehring, 1976), ce qui est principalement dû à la cinétique linéaire de la voie métabolique du chlorure de vinyle à faibles doses. Il a été établi que la métabolisation du chlorure de vinyle se fait suivant une cinétique de Michaelis-Menten chez les rats, avec saturation enzymatique après exposition à une concentration d'environ 100 ppm dans l'air, ou de 1 à 100 mg/kg p.c. par jour dans le cas d'une dose unique administrée par gavage (Hefner et coll. 1975b; Watanabe et coll. 1976a).
La voie métabolique du chlorure de vinyle fait intervenir l'oxydase à fonction mixte du cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) tant in vitro, dans des isolats cellulaires de la fraction microsomale (S9) provenant de rats (Kappus et coll., 1976; Guengerich et Shimada, 1991; el Ghissassi et coll., 1998) et d'humains (Guengerich et coll., 1991) et dans une lignée de cellules B-lymphoblastoïdes humaines (Chiang et coll., 1997), que in vivo, chez les rats (Watanabe et coll., 1976a, 1976b) et les singes rhésus (Buchter et coll., 1980). La toxicité hépatique (vacuolisation du parenchyme centrolobulaire) augmente avec la teneur en P450 dans le foie chez les rats après exposition par inhalation à des concentrations de 50 000 ppm de chlorure de vinyle pendant 6 heures (Reynolds et coll., 1975).
Une inhibition de la métabolisation du chlorure de vinyle dans les microsomes de rats et d'humains a été observée lorsque l'exposition au chlorure de vinyle était subie en présence de diéthyldithiocarbamate, un inhibiteur sélectif des CYP2E1 (Guengerich et coll., 1991; el Ghissassi et coll., 1998). Chez des rats Sprague-Dawley prétraités avec un agent bloquant les oxydases à fonction mixte (SKF-525A), la métabolisation du chlorure de vinyle inhalé en concentration de 1 000 ppm a été gênée (Hefner et coll., 1975b).
La transformation enzymatique du chlorure de vinyle en vue de l'excrétion génère des intermédiaires polaires (Antweiler, 1976; Kappus et coll., 1976; Rannug et coll., 1976). Les deux principaux métabolites du chlorure de vinyle dans le foie sont l'oxyde de chloroéthylène (OCE), très réactif et ayant une courte durée de vie (Whysner et coll., 1996; el Ghissassi et coll., 1998), et le chloroacétaldéhyde (CAA), un composé α-halocarbonylé qui entraîne un réarrangement rapide de l'OCE (Pessayre et coll.; 1979; Whysner et coll., 1996; el Ghissassi et coll., 1998). Ces deux métabolites sont détoxifiés principalement par conjugaison avec le glutathion (GSH) (Leibman, 1977; Tarkowski et coll., 1980; Jedrychowski et coll., 1985), comme le confirment l'observation d'une baisse des concentrations de sulfhydryle non protéinique après exposition à de fortes concentrations de chlorure de vinyle (Tarkowski et coll., 1980; Jedrychowski et coll., 1985), ainsi que l'excrétion de métabolites conjugués avec le GSH dans l'urine chez les rats après exposition au chlorure de vinyle (Hefner et coll., 1975b; Watanabe et coll., 1976c). Le CAA peut aussi se combiner directement ou grâce à des enzymes avec le GSH, cela par l'intermédiaire de la glutathion-transférase (GST), pour former du S-formylméthylglutathion. Le S-formylméthylglutathion peut interagir directement avec la cystéine dérivée du GSH pour former de la N-acétyl-S-(2-hydroxyéthyl)cystéine, qui est un autre métabolite urinaire important du chlorure de vinyle (Green et Hathway, 1975). Les conjugués avec le GSH sont ensuite hydrolysés, ce qui entraîne l'excrétion de conjugués cystéiniques dans l'urine (Hefner et coll., 1975b). Les deux principaux métabolites caractérisés dans l'urine de rats après exposition au chlorure de vinyle étaient la N-acétyl-S-(2-hydroxyéthyl)cystéine et l'acide thiodiglycolique (Watanabe et coll., 1976b).
Le chlorure de vinyle est rapidement distribué dans l'organisme entier, mais il n'y persiste pas en raison de sa métabolisation et de son élimination rapides (OEHHA, 2000; ATSDR, 2006).
Chez des rats exposés à des concentrations de 4,5 à 70 ppm de chlorure de vinyle radiomarqué au 14C pendant 5 heures, on a observé que le chlorure de vinyle se logeait principalement dans le foie et, dans une moindre mesure, dans l'intestin grêle, les reins, les poumons et la rate; ce profil de distribution dans les organes concorde avec le caractère lipophile du chlorure de vinyle, dont témoigne son coefficient de partage octanol-eau peu élevé, soit 1,62 (U.S. EPA, 2000a). Chez des singes exposés par voie cutanée à du chlorure de vinyle gazeux radiomarqué au 14C, on a également mesuré une activité détectable de 14C dans la bile, le foie et les reins; cependant, aucune activité notable n'a été détectée dans d'autres fluides ou tissus (Hefner et coll., 1975a; Bolt et coll., 1980).
Dans le cadre d'une expérience, on a administré à des rats des doses orales uniques (par gavage) de 0,05, 1,0, 20,0 ou 100 mg/kg p.c. de chlorure de vinyle radiomarqué au 14C en solution dans de l'huile de maïs; le pourcentage de la dose exhalée sous forme de chlorure de vinyle intact dans les 72 heures suivant le traitement était de 1,4 %, de 2,1 %, de 41,4 et de 66,6 %, respectivement. L'excrétion urinaire représentait 68,3 %, 59,3 %, 22,6 % et 10,8 % de la dose, respectivement. Le 14CO2 dans l'air expiré correspondait à 9,0 %, 13,3 %, 4,8 % et 2,5 % de la dose, respectivement. Une fraction de 0,47 à 2,39 % n'a pas été absorbée et a été excrétée intacte dans les matières fécales. C'est le foie qui a conservé le pourcentage maximal d'activité à toutes les doses, soit 3 à 5 fois le pourcentage enregistré dans les muscles, les poumons ou les graisses (Watanabe et Gehring, 1976).
Des rats Alderley Park (souche dérivée des rats) exposés à du chlorure de vinyle à raison de 1 à 450 mg/kg p.c. par les poumons ont excrété le chlorure de vinyle intact en 3 à 4 heures, tandis que des métabolites polaires et du dioxyde de carbone radiomarqués ont continué d'être excrétés pendant 3 jours (Green et Hathway, 1977).
Lorsque des rats Sprague-Dawley ont été exposés à plus de 100 ppm (260 mg/m3) de chlorure de vinyle dans l'air pendant 5 heures, 69 % de la dose absorbée a été excrétée sous forme de métabolites par l'urine, en passant par les reins, en 24 heures (Watanabe et coll., 1976b; OEHHA, 2000). On a mesuré 1,7 % de la dose dans l'urine 24 à 48 heures plus tard (Bolt et coll., 1976). La demi-vie pour l'excrétion urinaire chez les rats était d'environ 4 heures. La concentration dans le sang a chuté rapidement après le retrait du chlorure de vinyle de l'air (Withey, 1976).
L'injection de chlorure de vinyle par voie intraveineuse (250 µg de chlorure de vinyle radiomarqué au 14C par kg dans du N-(β-hydroxyéthyl)lactamide) aurait été suivie par une élimination presque complète par l'air expiré (99 %) en 1 heure chez les rats (Green et Hathway, 1975).
Des adduits d'acide désoxyribonucléique (ADN) ont été observés dans divers tissus (testicules, reins, rate, poumons, foie, lymphocytes) chez des rats exposés à 500 ppm de chlorure de vinyle dans l'air, ce qui laisse supposer une migration de l'OCE par le sang après métabolisation dans le foie (Guichard et coll., 1996; Barbin, 1999). On n'a pas trouvé d'adduits d'éthénoguanine ou de 7-(oxoéthyl)-guanine dans le cerveau de rats exposés à 1 100 ppm de chlorure de vinyle pendant 4 semaines (Morinello et coll., 2002a). Cependant, dans la même étude, on a noté une augmentation des adduits chez les rats sevrés (Morinello et coll., 2002a).
Quelle que soit la voie d'administration, à mesure que la dose de chlorure de vinyle augmente, la proportion de la dose (non métabolisée) exhalée croît elle aussi; par contre, la fraction de la dose qui est excrétée par l'urine et les matières fécales diminue avec l'augmentation de la dose (Green et Hathway, 1975; Hopkins, 1979).
Plusieurs modèles PBPK ont été élaborés pour le chlorure de vinyle. Clewell et coll. (1995) ont mis au point un modèle PBPK pour préciser le calcul des risques associés au chlorure de vinyle à partir d'extrapolations entre les animaux et les humains fondées sur des données pharmacocinétiques. Pour illustrer la pharmacocinétique du chlorure de vinyle, le modèle doit comprendre quatre compartiments : le foie, les graisses, ainsi que les tissus fortement et faiblement vascularisés, le foie constituant le site de la métabolisation et l'organe cible où se développent les angiosarcomes du foie (Clewell et coll., 1995). Le modèle incorpore également la biotransformation ultérieure de l'OCE, qui génère du dioxyde de carbone, cause un appauvrissement en glutathion et entraîne la liaison de produits métaboliques réactifs avec des macromolécules dans le foie. On a constaté que le risque estimé pour l'exposition au chlorure de vinyle était constant d'une espèce ainsi que d'une voie et d'un milieu d'exposition à l'autre, ce qui montrent que les résultats et les méthodes d'évaluation des risques concordent.
Clewell et coll. (2001, 2004) ont raffiné leur modèle PBPK afin d'y inclure la dynamique du glutathion et des extrapolations en fonction de l'âge, d'après la maturation des enzymes CYP2E1 et la capacité de clairance selon le poids corporel; le modèle raffiné prend aussi en compte chaque stade de vie, avec une exposition cumulative de 1 µg/kg p.c. par jour sur toute la durée de vie. On a constaté que les concentrations du composé d'origine dans le sang atteignaient leur maximum très tôt dans la vie (< 6 mois), puis décroissaient pendant la jeune enfance. Le plateau atteint à l'âge adulte s'explique par la maturation rapide des CYP2E1 chez les sujets de plus de six mois et par des changements de la capacité de clairance en fonction du poids corporel (Clewell et coll., 2004).
Il existe d'autres modèles PBPK, dont ceux de Gentry et coll. (2003), de Chiu et White (2006) ainsi que de Yoon et coll. (2007). Le modèle de Gentry et coll. (2003) porte sur les différences au niveau des paramètres sanguins et tissulaires entre la mère et le fœtus (humains) pendant la grossesse et l'allaitement. Dans ce modèle, on ajoute comme compartiments au modèle de l'adulte le foie, le sang et d'autres tissus fœtaux, cela pour traduire les transferts par le placenta et le lait maternel, ainsi que les différences d'activité enzymatique entre l'adulte et le fœtus. Les concentrations de chlorure de vinyle dans le sang du fœtus devraient être similaires aux concentrations dans le sang de la mère pendant la grossesse; cependant, pendant l'allaitement, les concentrations dans le sang du nouveau-né devraient être beaucoup plus faibles que chez la mère. Le modèle ne détermine par les concentrations de chlorure de vinyle et d'OCE dans le foie. En l'absence d'un système enzymatique CYP2E1 développé, Gentry et coll. (2003) ont conclu que l'exposition des fœtus aux métabolites réactifs du chlorure de vinyle devrait être négligeable. Cependant, les études chez les rats fournissent des indications selon lesquelles l'exposition transplacentaire pourrait avoir des effets cancérogènes, et la demi-vie de l'OCE pourrait être suffisante pour permettre à ce métabolite réactif de traverser le placenta après avoir été généré dans les tissus maternels (Rice, 1981). Le modèle PBPK de Chiu et White (2006) pour l'humain intègre moins de paramètres, et est fondé sur l'hypothèse selon laquelle tout le chlorure de vinyle est métabolisé dans le foie suivant une cinétique de premier ordre. Ce modèle est une réplique de celui de Clewell et coll. (2001) pour ce qui est de l'extrapolation entre l'exposition par voie orale et l'exposition par inhalation au chlorure de vinyle; cependant, comme il suppose une cinétique de premier ordre, son utilisation n'est appropriée que sur la gamme de doses pour lesquelles la métabolisation est à peu près linéaire. Un modèle de Yoon et coll. (2007), validé sur des rats Sprague-Dawley rats, prend en compte l'effet des CYP2E1 extrahépatiques sur les résultats de la modélisation PBPK. Les résultats de la modélisation indiquent que la métabolisation par les CYP2E1 extrahépatiques n'a pas beaucoup d'incidence sur les résultats obtenus en se fondant uniquement sur la métabolisation dans le foie, ce qui montre que les modèles PBPK ne prenant en compte que la métabolisation dans le foie sont appropriés pour l'évaluation des risques associés au chlorure de vinyle.
Santé Canada (2011) a élaboré un modèle PBPK d'après celui de Clewell et coll. (2001, 2004) afin de faciliter les extrapolations des animaux aux humains et des fortes doses aux faibles doses en ce qui concerne le chlorure de vinyle. Le modèle a été révisé pour inclure une composante cutanée; ainsi, il peut servir à estimer la contribution des douches et des bains à l'exposition au chlorure de vinyle. Le modèle a été validé à l'aide de données pharmacocinétiques obtenues chez des animaux (Feron et coll., 1981; Til et coll., 1983) et chez des humains (Buchter et coll., 1978) exposés à du chlorure de vinyle. On a déterminé que des effets non cancérogènes (toxicité hépatique) et une progression tumorale (adduits d'ADN, mutations) découlaient de la formation d'OCE; par conséquent, le paramètre approprié pour estimer le risque de cancer et les autres risques en fonction de la dose est la quantité de métabolites du chlorure de vinyle produits, divisée par le volume du foie.
Des données tirées de Feron et coll. (1981) ainsi que de Til et coll. (1991) ont été employées aux fins de la modélisation PBPK par Santé Canada. Les doses externes provenant de ces études ont été fournies au modèle PBPK pour le rat afin de déterminer la dose interne cumulative pendant toute une vie de métabolites de chlorure de vinyle générée par litre de foie pour plusieurs effets liés aux tumeurs du foie chez les rats mâles et femelles. Lors de la modélisation, l'absorption orale du chlorure de vinyle a été déclarée d'ordre zéro (indépendante de la concentration) et répartie sur 24 heures; ceci a permis de s'assurer que la saturation de la voie métabolique serait évitée, générant ainsi une valeur maximale de la dose métrique qui est conservatrice par rapport à ce qui peut réellement survenir avec une dose orale. Cette approche, couplée à l'utilisation des mêmes processus métaboliques dans le foie pour l'inhalation et l'absorption par voie orale, accroît la confiance dans les doses métriques dérivées des apports oraux. Elle traite aussi des inquiétudes quant à une confiance moindre dans les doses métriques dérivées des études orales comparativement à celles dérivées des études d'inhalation (comme l'indique les données expérimentales). À l'aide du modèle multistades du cancer du logiciel de doses repères BMDS de l'U.S.EPA (2010), on a déterminé les concentrations internes de métabolites de chlorure de vinyle associées à un excès de risque de cancer à vie de 10−4, 10−5 et 10−6 chez les rats mâles et femelles pour plusieurs effets liés au cancer afin de déterminer le point de départ (PDD) le plus approprié à utiliser avec le modèle humain PBPK. La dose interne cumulative à vie pour les métabolites du chlorure de vinyle associée à des tumeurs du foie combinées (nodules néoplasiques, carcinome hépatocellulaire (CHC) et ASL) a été déterminée comme étant le PDD le plus approprié à utiliser avec le modèle PBPK pour l'humain, cela afin d'estimer les doses externes associées, chez l'humain, à chaque niveau de risque après une exposition sur toute la durée de vie (70 ans). Les doses externes générées par le modèle représentent les concentrations dans l'eau potable qui seraient associées à un excès de risque de cancer à vie de 10−4, 10−5 et 10−6 chez les humains exposés de manière quotidienne à l'eau potable par ingestion (1,5 L-eq) de même que par inhalation (0,4 L-eq) et par voie cutanée (1,9 L-eq) pendant un bain de 30 minutes.
La contribution estimée pour l'exposition par voie cutanée constitue vraisemblablement une surestimation puisque le modèle PBPK tient compte de l'exposition au chlorure de vinyle en phase gazeuse et liquide pendant un bain. D'après les propriétés physiques et chimiques du chlorure de vinyle et les caractéristiques physiologiques de l'humain, on estime avec le modèle PBPK une absorption par inhalation de 33 %; on estime à 94 % l'absorption par voie cutanée pour la phase liquide (c'est-à-dire l'eau contenant du chlorure de vinyle en solution), soit la majeure partie de la contribution associée à la voie cutanée et on a déterminé que la phase gazeuse produit une contribution L-eq négligeable vu l'absorption très faible du chlorure de vinyle gazeux par la peau. Ceci est une approche conservatrice utilisée en l'absence de données publiées sur la proportion de chlorure de vinyle solubilisé qui pourrait être présent pendant une douche ou un bain. Santé Canada a déterminé que cette approche conservatrice est appropriée pour estimer la contribution en L-eq suite à une exposition cutanée.
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