Examen de la littérature sur le vaccin contre la grippe saisonnière à forte dose chez les adultes de 65 ans et plus

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Organisation :Agence de la santé publique du Canada

Date publiée : 2016

Préambule

Le Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI) donne à l'Agence de la santé publique du Canada (ci-après appelée l'Agence) des conseils continus et à jour liés à l'immunisation dans le domaine de la médecine, des sciences et de la santé publique. L'Agence reconnaît que les conseils et les recommandations figurant dans la présente déclaration reposent sur les connaissances scientifiques les plus récentes et diffuse ce document à des fins d'information. Les personnes qui administrent le vaccin doivent également connaître le contenu de la monographie de produit pertinente. Les recommandations d'utilisation et les autres renseignements qui figurent dans le présent document peuvent différer du contenu de la monographie de produit rédigée par le fabricant du vaccin au Canada. Les fabricants ont fait approuver les vaccins et ont démontré leur innocuité et leur efficacité uniquement lorsqu'ils sont utilisés conformément à la monographie de produit. Les membres du CCNI et les agents de liaison doivent se conformer à la politique de l'Agence régissant les conflits d'intérêts, notamment déclarer chaque année les conflits d'intérêts possibles.

Table des matières

Résumé
I. Introduction
II. Méthodologie
III. Résultats
IV. Lacunes en matière de données probantes
- IV.1 Personnes âgées qui présentent des facteurs de risque
- IV.2 Types de vaccins comparés
V. Résumé des discussions
VI. Conclusions
VII. Mise à jour de l'analyse de la littérature
VIII. Liste des abréviations
IX. Références
Annexe A : Stratégie et résultats de recherche
Annexe B : Organigramme
Annexe C : Niveau de données probantes selon la méthodologie de la recherche et de la cote de qualité des données probantes (validité interne)
Annexe D : Résumé des données probantes liées à l'efficacité potentielle et réelle des vaccins antigrippaux à forte dose chez les adultes de 65 ans et plus
Annexe E : Résumé des données probantes liées à l'immunogénicité des vaccins contre la grippe saisonnière à forte dose chez les adultes de 65 ans et plus
Annexe F : Résumé des données probantes liées à l'innocuité des vaccins contre la grippe saisonnière à forte dose chez les adultes de 65 ans et plus

Résumé

Les adultes âgés de 65 ans et plus sont plus à risque de tomber gravement malades ou de mourir s'ils contractent la grippe et leur réponse immunitaire aux vaccins contre la grippe est inférieure à celle des personnes plus jeunes. Plusieurs vaccins antigrippaux ont été mis au point pour tenter d'induire des réponses anticorps plus élevées, ce qui peut accroître l'efficacité du vaccin chez les adultes plus âgés, y compris Fluad^®, qui est un vaccin à adjuvant comprenant la même quantité d'antigène (15 μg d'hémagglutinine (HA) par souche de virus) que le vaccin antigrippal inactivé à dose standard, Intanza^®qui est un vaccin administré par voie intradermique (15 μg d'HA/souche), et le vaccin à forte dose Fluzone^®qui contient quatre fois la concentration de l'antigène du virus antigrippal que le vaccin inactivé à dose standard. Comme il a été mentionné dans la Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison 2015-2016 (à la suite de l'achèvement de l'examen initial de la littérature), Sanofi Pasteur a confirmé que Intanza^®n'est plus offert sur le marché canadien, mais les études portant sur Intanza^®sont toujours résumées dans le présent examen, car cette annonce n'a pas été réalisé avant la fin de la préparation du présent rapport. En outre, le vaccin Fluzone^®à forte dose a depuis (automne 2015) reçu l'autorisation d'utilisation au Canada.

Dans un essai contrôlé randomisé à grande échelle, les personnes de 65 ans et plus ayant reçu le vaccin Fluzone^®à forte dose étaient de 18 à 24 % moins susceptibles de souffrir de la grippe confirmée en laboratoire que les personnes ayant reçu le vaccin Fluzone^®(dose standard). Il a été démontré que le vaccin Fluzone^®à forte dose entraîne des taux nettement plus élevés de production d'anticorps (séroconversion, séroprotection et titres moyens géométriques d'anticorps après la vaccination) que Fluzone^®(15 μg d'HA/souche) et que le vaccin antigrippal inactivé à dose standard, Intanza^®administré par voie intradermique (15 μg d'HA/souche). Le vaccin à forte dose et le vaccin intradermique ont entraîné des taux plus élevés de réactions après l'injection que la dose standard, mais elles ont été de courte durée.

En conclusion, chez les personnes âgées de 65 ans et plus, les vaccins antigrippaux inactivés contenant des doses plus fortes de l'antigène (15 μg d'HA/souche du vaccin par voie intradermique et 15 μg d'HA/souche du vaccin par voie intramusculaire) entraînent des réponses sérologiques relativement plus élevées. Quelques études ont révélé une réduction de la grippe par rapport à la dose standard du vaccin inactivé intramusculaire. Un taux plus élevé d'effets indésirables locaux après l'injection a été observé avec la dose plus élevée du produit.

Remarque : Une mise à jour de l'examen de la littérature a été réalisée afin de trouver de nouvelles études indexées entre le 27 juin 2014 et le 22 juin 2015. Les documents additionnels apportaient un soutien supplémentaire aux résultats initiaux (voir la section VII pour obtenir plus de détails).

I. Introduction

Contexte

Chez les adultes, le risque de tomber gravement malade ou de mourir d'une infection par le virus de la grippe augmente avec l'âge. Au cours des saisons grippales de 2003-2004 à 2010-2011, à l'exception de la pandémie de 2009, de 55 à 65 % des congés d'hôpitaux au Canada et environ 87 % des décès attribuables à la grippe ont eu lieu chez les citoyens de 65 ans ou plus, même si ce groupe d'âge ne représentait qu'environ 14 % de la population^{Note de bas de page 1}. Même si la vaccination contre la grippe est la meilleure stratégie pour prévenir la maladie^{Note de bas de page 2}, des études ont montré une réduction de la réponse aux vaccins avec l'âge^{Note de bas de page 3}, la présence d'une ou de plusieurs maladies chroniques étant un marqueur de réduction de la réponse^{Note de bas de page 4},^{Note de bas de page 5}. On suppose que l'immunosénescence joue un rôle dans la réponse des personnes âgées aux vaccins. Goodwin et al.^{Note de bas de page 3} estiment que, après ajustement en fonction des facteurs liés au vaccin et à l'hôte, les taux de séroconversion et de séroprotection chez les personnes âgées étaient de 50 à 75 % plus faibles que ceux observés chez des adultes plus jeunes.

Dans une méta-analyse récente, Beyer et al.^{Note de bas de page 6} estiment que l'efficacité du vaccin contre les cas de grippe confirmés en laboratoire était d'environ 49 % (IC à 95 % : 33, 62) chez les adultes de 65 ans et plus. Ce pourcentage est légèrement inférieur à celui de l'efficacité de 59 % (IC à 95 % : 51, 67) observé chez les adultes de 18 à 64 ans en santé, comme l'estiment Osterholm et al.^{Note de bas de page 7} dans leur méta-analyse de la littérature. La pression pour améliorer l'efficacité du vaccin antigrippal est de plus en plus forte, en particulier chez les personnes âgées qui sont exposées à un risque accru de complications lorsqu'elles contractent la grippe.

Il existe des vaccins antigrippaux formulés précisément pour les personnes âgées. Fluad^®, qui est offert au Canada, est un vaccin à adjuvant qui comprend 15 μg d'hémagglutinine par souche et qui est injecté par voie intramusculaire; Intanza^®, qui a déjà été offert au Canada, comprend 15 μg d'hémagglutinine par souche et est injecté par voie intradermique. La formulation à 15 μg d'Intanza^®est considérée comme étant une forte dose par rapport à la formulation à 9 μg qui avait été conçue pour les adultes âgés de 18 à 59 ans. Les produits à 9 μg et à 15 μg par voie intradermique ne sont plus offerts au Canada. Fluzone^®à forte dose, qui est autorisée au Canada depuis l'automne 2015, contient 60 μg d'hémagglutinine par souche et est injecté par voie intramusculaire. Un autre vaccin dont il est question dans le présent examen est Flublok^®. Il s'agit d'un vaccin antigrippal recombinant administré par voie intramusculaire qui utilise des cellules d'insectes dans la réplication plutôt que des œufs de poulet et qui contient 45 μg d'hémagglutinine de chaque souche. Il est autorisé aux États-Unis pour les adultes de 18 ans et plus, mais il n'est pas autorisé au Canada.

But et objectifs

L'objectif du présent rapport est d'examiner, d'évaluer et de faire la synthèse de la littérature actuellement disponible afin de déterminer si le fardeau de la maladie liée à la grippe est plus faible chez les personnes de 65 ans et plus (ou chez des sous-groupes de cette population) qui ont reçu une forte dose de vaccin antigrippal trivalent inactivé, par rapport aux personnes ayant reçu une dose standard de vaccin antigrippal trivalent inactivé, de vaccin antigrippal trivalent inactivé avec adjuvant, ou de vaccin antigrippal quadrivalent inactivé.

II. Méthodologie

Ce projet comprend des renseignements à l'intention des personnes de 65 ans et plus, sans limite liée à leurs problèmes de santé sous-jacents. Les publications comprenant des données issues d'un plus grand éventail de groupes d'âge sont incluses lorsque les données des sous-groupes sont disponibles pour certains ou tous les groupes d'âge cibles (65 ans et plus). L'examen comprend toutes les fortes doses de vaccins antigrippaux, qu'ils soient autorisés ou non, mais ils sont accompagnés d'une explication claire qui indique s'ils sont autorisés au Canada, expérimentaux ou autorisés dans d'autres pays^{Note de bas de page a}. L'examen exclut le vaccin contre la grippe pandémique H1N1 de 2009 et les vaccins expérimentaux en cas de pandémie (p. ex. H5N1 ou H7N9).

La recherche documentaire a été menée dans trois bases de données : Medline, Embase et EBM reviews-Cochrane Central Register of Controlled Trials. La stratégie de recherche a été conçue avec des mots-clés et des limites visant à recueillir tous les articles dans ces bases de données ayant trait aux maladies, aux interventions, aux résultats, à la population et à la période d'intérêt de l'examen systématique. L'annexe A présente la stratégie de recherche détaillée qui a été appliquée à chacune des trois bases de données le 27 juin 2014 pour recueillir les documents publiés depuis le 1er janvier 2000. Les essais cliniques qui sont inscrits sur le site clinicaltrials.gov ont également été téléchargés et jumelés, dans la mesure du possible, avec les publications existantes correspondantes. Deux études possédaient des données disponibles, mais n'avaient pas encore été publiées ou n'avaient été publiées que sous forme de résumé. Ces données ont été incluses dans l'examen.

La recherche a fourni 8 338 documents uniques (annexe B). Deux personnes ont passé en revue les titres et les résumés pour en déterminer la pertinence. Les documents ont été exclus lorsqu'il était clair, selon leur titre et leur résumé, que leur population à l'étude ne comportait pas au moins une certaine proportion d'adultes de 65 ans et plus, qu'ils n'étaient pas été liés à la vaccination antigrippale, ou qu'ils ne portaient que sur les vaccins contre la grippe pandémique et qu'aucune analyse n'avait pour objet la grippe saisonnière. Enfin, certains documents ont été exclus lorsqu'il était clair que leurs résultats ne comprenaient aucun des éléments suivants : l'efficacité réelle ou des renseignements sur l'efficacité potentielle (grippe confirmée en laboratoire, consultations en clinique ou auprès d'un médecin, hospitalisation, mortalité liée à la grippe), les données immunologiques (séroconversion, séroprotection ou titres d'anticorps) ou l'innocuité (réactogénicité locale ou systémique ou effets indésirables). En appliquant ces critères, 7 779 documents ont été exclus. Les autres documents ont été récupérés aux fins d'examen du texte intégral.

Chacun des 559 articles récupérés aux fins d'examen du texte intégral a été passé à nouveau en revue pour en déterminer la pertinence par deux examinateurs. Seuls les articles évalués comme étant non admissibles par les deux examinateurs ont été exclus. Si les deux examinateurs étaient en désaccord quant à l'admissibilité de l'article, il était évalué par un troisième examinateur. Les articles ont été désignés comme non admissibles si plus de 10 % de leur population à l'étude se situait à l'extérieur de la fourchette d'âge ou s'ils ne comprenaient pas d'analyse distincte pour le groupe d'âge d'intérêt. Les articles ont aussi été exclus s'ils ne présentaient pas certaines données liées aux vaccins contre la grippe saisonnière, soit au moyen d'analyses de sous-groupe ou autre, y compris des données en matière d'efficacité potentielle et réelle, d'immunogénicité, d'innocuité ou de réactogénicité du vaccin. De plus, des articles de recherche secondaire ont été exclus, de même que des articles analysant des données qui étaient déjà comprises dans l'examen par l'entremise d'un autre article (à moins qu'il ne fournisse des renseignements supplémentaires pertinents pour l'examen). Enfin, des études ont été exclues si la quantité d'information pour évaluer l'admissibilité de l'article était insuffisante aux fins de l'examen ou si l'article était rédigé dans une langue étrangère ne pouvant pas être traduite de façon fiable en anglais aux fins d'évaluation. Selon ces critères, 531 articles ont été exclus à la suite de l'examen du texte intégral.

Tous les autres articles ont été évalués en fonction de leur niveau de données probantes (annexe C, tableau 1) et de la qualité de l'étude (annexe C, tableau 2). L'annexe D contient des renseignements sur l'efficacité potentielle et réelle extraits des articles, l'annexe E sur l'immunogénicité et l'annexe F sur l'innocuité.

III. Résultats

III.1 Épidémiologie

Des maladies causées par les virus de la grippe surviennent tout au long de l'année, et des vagues saisonnières étendues surviennent presque chaque année. On estime le taux d'attaque mondial annuel de la grippe à 5 à 10 % chez les adultes et à 20 à 30 % chez les enfants^{Note de bas de page 8}. Même si les taux d'infection grippale sont plus élevés chez les enfants, les taux les plus élevés de morbidité grave et de mortalité sont observés chez les enfants de moins de 2 ans, les adultes de 65 ans ou plus et les personnes ayant des problèmes médicaux sous-jacents^{Note de bas de page 8},^{Note de bas de page 9}.

Molinari et al.^{Note de bas de page 12} ont estimé les taux d'attaque à 20 % chez les enfants américains de moins de 5 ans, à 10 % chez les enfants de 5 à 17 ans, à 6,6 % chez les adultes de 18 à 64 ans et à 9 % chez les adultes de 65 ans et plus. Selon les données des saisons grippales 2011-2012 à 2013-2014 issues du système canadien de surveillance national de la grippe, Surveillance de l'influenza, les personnes âgées représentaient de 21 à 44 % de l'ensemble des cas de grippe détectés par saison. Une plus grande proportion de personnes âgées a obtenu un résultat positif pour le sous-type de grippe A(H3) (intervalle : 35-56 % par saison) comparativement au sous-type de grippe A(H1) (8-12 %) ou au virus de la grippe B (20-37 %) au cours des trois dernières saisons, mais c'est aussi en partie attribuables à la prédominance de la grippe A(H3N2) durant 2011-2012 et 2012-2013. Le nombre d'éclosions confirmées en laboratoire dans les établissements de soins de longue durée signalées au programme Surveillance de l'influenza a varié de 180 au cours de la saison grippale de 2013-2014, dont le virus prédominant était la grippe A(H1N1), à 676 au cours de la saison grippale de 2012-2013, dont le virus prédominant était la grippe A(H3N2)^{Note de bas de page 13}.

Au Canada, on estime que 175 000 visites au service des urgences par année sont attribuables à une maladie liée à la grippe^{Note de bas de page 11},^{Note de bas de page 14} ^{Note de bas de page 1}. De 1997 à 2004, les taux de consultations de professionnels de la santé et de visites aux salles d'urgence pour une pneumonie ou une maladie liée à la grippe étaient plus élevés chez les enfants canadiens de moins de 5 ans (107/1 000) et les adultes de 65 ans et plus (81/1 000) que chez les personnes âgées de 5 à 64 ans (34/1 000) ^{Note de bas de page 15}.

On estime également qu'il survient en moyenne 12 200 hospitalisations liées à la grippe chaque année au Canada^{Note de bas de page 1},^{Note de bas de page 11},^{Note de bas de page 14}. Les taux d'hospitalisations attribuables à la grippe sont les plus élevés chez les adultes de 65 ans et plus (18/1 000), suivis des taux de 8/1 000 chez les enfants de moins de 5 ans et de 1/1 000 chez les personnes de 5 à 64 ans^{Note de bas de page 15}. Les données déclarées au programme Surveillance de l'influenza par le Réseau de surveillance des cas sévères (SOS) du Réseau de recherche sur l'influenza de l'Agence de la santé publique du Canada et des Instituts de recherche en santé du Canada (PCIRN) indiquent que, pour les saisons grippales de 2011-2012 à 2013-2014, les personnes âgées de 65 ans et plus représentaient de 33 à 68 % des personnes hospitalisées et de 34 à 58 % des personnes admises à l'unité de soins intensifs qui étaient atteintes de grippe confirmée en laboratoire. Les adultes âgés de 65 ans et plus représentent environ 15 % de la population au Canada^{Note de bas de page 61}.

Au Canada, jusqu'à 4 000 décès (de 300 à 6 700 décès annuellement) peuvent être attribuables, directement ou indirectement, à la grippe^{Note de bas de page 14},^{Note de bas de page 16}. On observe le taux de mortalité le plus élevé chez les personnes de 65 ans et plus (108,8/100 000), suivies des personnes de 50 à 64 ans (4,0/100 000) et des personnes âgées de moins de 50 ans (0,04/100 000)^{Note de bas de page 16}. Même chez les personnes âgées, l'estimation du risque de décès attribuables à la grippe augmente avec l'âge, de 23/100 000 chez les Canadiens âgés de 65 à 69 ans à 831/100 000 chez les personnes de 90 ans et plus^{Note de bas de page 17}. Le risque estimé de décès attribuable à la grippe est environ 12 fois plus élevé chez les personnes âgées atteintes d'une maladie pulmonaire chronique que chez celles qui n'en étaient pas atteintes et environ 5 fois plus élevé chez les personnes atteintes d'une cardiopathie que chez celles qui n'en étaient pas atteintes^{Note de bas de page 17}. Les données déclarées au programme Surveillance de l'influenza par le Réseau de surveillance des cas sévères indiquent que, pour les saisons grippales de 2011-2012 à 2013-2014, les personnes de 65 ans et plus représentaient de 55 à 85 % des personnes atteintes de grippe confirmée en laboratoire qui sont décédées.

La déclaration annuelle sur la vaccination antigrippale saisonnière du CCNI contient des renseignements généraux complets sur la grippe et une description des vaccins offerts au Canada.

III.2 Efficacité potentielle et réelle

Quatre études comparant l'efficacité relative des vaccins à forte dose ont été relevées et sont décrites ci-dessous.

L'efficacité relative du vaccin Fluzone^®à forte dose (60 μg d'HA/souche) comparativement à celle du vaccin Fluzone^®(15 μg d'HA/souche) a été évaluée dans le cadre de deux études à ce jour. La première étude a été menée en 2009-2010 auprès de 9 158 adultes recevant des soins ambulatoires, médicalement stables et âgés de 65 ans et plus, lors de la pandémie de grippe H1N1Note de bas de page 21. L'efficacité relative était de 12,5 % en faveur du vaccin Fluzone^®à forte dose contre la grippe confirmée en laboratoire, mais comprenait des limites de confiance extrêmement larges (IC à 95 % : -140, 66); dans cette étude, 21 des 22 cas symptomatiques de grippe étaient causés par la souche de grippe A(H1N1)pdm09, qui n'était pas dans le vaccin contre la grippe saisonnière.

La deuxième étude a été menée en 2011-2012 et en 2012-2013^{Note de bas de page 22}. Dans cette étude menée auprès de près de 32 000 personnes âgées, de 18 à 24 % moins de maladies causées par la grippe sont survenues chez les personnes ayant reçu le vaccin Fluzone^®à forte dose comparativement à celles ayant reçu le vaccin Fluzone^®(dose standard). L'efficacité relative du vaccin contre la grippe confirmée en laboratoire à forte dose comparativement à celle du vaccin à dose standard était de 18 % (IC à 95 % : 5,30) chez les participants qui ont fourni des écouvillons lorsqu'ils étaient atteints d'une maladie respiratoire aiguë, dont 2,0 % et 2,4 %, respectivement, avaient reçu un diagnostic de grippe. L'efficacité relative du vaccin contre la grippe confirmée en laboratoire était de 24 % (IC à 95 % : 10,36), chez les personnes qui ont fourni des écouvillons lorsqu'ils étaient atteints d'un syndrome grippal (c.-à-d. maladie respiratoire aiguë accompagnée d'un ou plusieurs symptômes systémiques), dont 1,4 % et 1,9 %, respectivement, avaient reçu un diagnostic de la grippe.

L'efficacité relative du vaccin FluBlok^®(~45 μg d'HA/souche), comparativement à celle du vaccin Fluzone^®(15 μg d'HA/souche) contre la grippe confirmée par culture était de 25 %(IC à 95 % : -448, 96) chez les adultes de 65 ans et plus et de 50 % (IC à 95 % : -76, 68) contre la grippe confirmée par culture ou test sérologique dans le cadre de ce petit essai (N = 836) mené aux États-UnisNote de bas de page 23. Le vaccin FluBlok^®n'est pas autorisé au Canada; aux États-Unis, il est seulement autorisé pour utilisation chez les adultes de 18 à 49 ansNote de bas de page 24.

L'efficacité potentielle relative du vaccin Intanza^®(15 μg d'HA/souche) comparativement à celle du vaccin Inflexal^®V (15 μg d'HA/souche), vaccin antigrippal virosomal sous-unitaire avec adjuvant, était de 33 % (IC à 95 % : 15, 48) contre les hospitalisations associées à la grippe chez les personnes âgées qui résident dans la communauté en Espagne^{Note de bas de page 25}. Cette vaste étude de cohorte rétrospective (N = 164 021) a restreint l'analyse aux admissions à l'hôpital en raison d'une grippe confirmée en laboratoire ou à un diagnostic de grippe au moment du congé d'hôpital en 2011-2012. Aucun de ces vaccins n'est actuellement disponible au Canada.

III.3 Critères sérologiques pour l'évaluation des vaccins antigrippaux

Une mesure commune de l'immunogénicité consiste à évaluer la concentration d'anticorps sériques produits en réaction aux antigènes inclus dans le vaccin au moyen d'un test de laboratoire, l'épreuve d'inhibition de l'hémagglutination. La séroconversion est mesurée par la proportion de participants présentant au minimum des titres quatre fois plus élevés après qu'avant l'immunisation (de ≤ 1:10 à ≥ 1:40 ou une augmentation des titres par un facteur d'au moins quatre). La séroprotection est une mesure de la proportion de participants présentant un titre ≥ 1:40 (ou ≥ 1:32 dans certaines études) à l'épreuve d'inhibition de l'hémagglutination après la vaccination^{Note de bas de page 26}, et il est généralement accepté qu'il existe une corrélation avec une réduction de 50 % du risque de grippe^{Note de bas de page 27}. Le titre moyen géométrique (TMG) est la moyenne géométrique des concentrations d'anticorps sériques des participants (moyenne des valeurs logarithmiques des titres). Le facteur d'augmentation de la moyenne géométrique est le rapport entre les titres d'anticorps anti-hémagglutinine sériques après l'immunisation et ces mêmes titres avant l'immunisation.

Lorsque l'on compare deux vaccins, on utilise communément deux évaluations : 1) le rapport des titres moyens géométriques, qui utilisent le rapport des TMG après l'immunisation chez les personnes recevant chaque vaccin et 2) la différence dans la proportion de personnes présentant une séroconversion dans chaque groupe^{Note de bas de page 27}.
La comparaison de la non-infériorité d'un nouveau vaccin par rapport à un vaccin autorisé exige que : 1) le rapport des TMG après la vaccination (TMG1/TMG0) ait une limite supérieure d'intervalle de confiance bilatéral à 95 % < 1,5 [ou une limite inférieure > 0,67] et 2) la différence des taux de séroconversion (séroconversion1 - séroconversion0) ait une limite supérieure d'intervalle de confiance bilatéral à 95 % < 10 points de pourcentage.

**Tableau 1 : Critères d'évaluation des vaccins contre la grippe saisonnière pour les adultes de 60 ans et plus** (ne sont pas utilisés pour l'évaluation des vaccins vivants atténués)
Comité	Séroconversion (ou augmentation importante)	Séroprotection (HA à 1:40)	FATMG	Exigence
Comité des spécialités pharmaceutiques (Europe)^{Note de bas de page 26}	> 30 % des participants	> 60 % des participants	> 2,0	Au moins une des trois mesures
Center for Biologics Evaluation & Research (États-Unis)^{Note de bas de page 27}	Limite inférieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % ≥ 30 %	Limite inférieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % ≥ 60 %	s.o.	Répond aux deux exigences

III.4 Immunogénicité

L'immunogénicité désigne la capacité d'un vaccin d'induire une réponse immunitaire et elle est utilisée pour prédire l'efficacité des vaccins. Tel qu'il est indiqué dans la section précédente, il existe trois mesures courantes de la réponse immunitaire : séroprotection, séroconversion et concentrations des titres d'anticorps mesurées par les moyennes géométriques.

Vaccins par voie intramusculaire à forte dose (> 15 μg d'HA/souche) par rapport aux vaccins à dose standard (15 μg d'HA/souche)

Vaccins inactivés par voie intramusculaire à 60 μg d'HA/souche

Quatre études accessibles au moment du présent examen comparaient les taux de séroconversion pour les participants à l'étude ayant reçu un vaccin contenant 60 μg (forte dose) par rapport à ceux des participants ayant reçu un vaccin contenant 15 μg (dose standard) d'hémagglutinine (HA) par souche grippale. Les taux de séroconversion étaient environ 19 % plus élevés (variation de 10 à 28 %) chez les personnes ayant reçu le vaccin à forte dose - pour les trois souches dans les vaccins et dans les quatre études^{Note de bas de page 28},^{Note de bas de page 29},^{Note de bas de page 30},^{Note de bas de page 31},^{Note de bas de page 32}. Dans deux études évaluant la signification, les taux de séroconversion étaient nettement plus élevés pour les trois souches dans le vaccin^{Note de bas de page 28},^{Note de bas de page 29}. De même, les taux de séroconversion étaient plus élevés chez les personnes ayant reçu le vaccin à forte dose comparativement à celles ayant reçu la dose standard pour les participants de 75 ans et plus et pour une cohorte de participants souffrant d'une maladie cardio-pulmonaire sous-jacente^{Note de bas de page 28}.

Cinq études ont signalé des taux plus élevés de séroprotection chez les personnes âgées ayant reçu le vaccin à 60 μg/souche comparativement à celles ayant reçu le vaccin à 15 μg/soucheNote de bas de page 21,Note de bas de page 28,Note de bas de page 29,Note de bas de page 30,Note de bas de page 31,Note de bas de page 32,Note de bas de page 33. Quatre des cinq études ont évalué la signification; la séroprotection était significativement plus élevée dans les groupes recevant le vaccin à forte dose pour toutes les trois souches dans trois de ces étudesNote de bas de page 28,Note de bas de page 33,Note de bas de page 34, mais seulement dans le vaccin contre la grippe A(H1N1) dans la quatrième étudeNote de bas de page 29. Le manque relatif de différence dans la réponse au vaccin à forte dose dans la quatrième étude peut être attribuable au fait que 78 % des participants ont été vaccinés contre les mêmes souches de la grippe dans les 6 mois précédant l'étude.

Les ratios des titres moyens géométriques des réponses des participants aux vaccins antigrippaux à forte dose par rapport à celles aux vaccins à dose standard ont été signalés par plusieurs auteurs et ont été calculés pour les études qui indiquaient les titres de chacun des groupes après la vaccination pour chacun des vaccins. La séroréaction aux souches de grippe B dans les vaccins était environ 1,5 fois plus élevée (1,3-1,7) pour les vaccins à forte dose que pour les vaccins à dose standard. Le rapport des titres moyens géométriques des souches de grippe A était environ 1,8 fois plus élevé chez les personnes ayant reçu un vaccin à forte dose que chez celles ayant reçu un vaccin à dose standard; il variait de 1,6 à 2,3, selon l'étudeNote de bas de page 21,Note de bas de page 28,Note de bas de page 29,Note de bas de page 30,Note de bas de page 31,Note de bas de page 32,Note de bas de page 33.

Une étude non publiée^{Note de bas de page 35} a effectué le suivi de personnes âgées pendant deux ans après la vaccination avec le vaccin contenant 15 ou 60 μg d'HA/souche. Deux ans après la vaccination, les moyennes géométriques des titres d'anticorps ne différaient pas d'un petit groupe à l'autre (N = 50).

Les auteurs d'une étude ont signalé que les personnes âgées ayant reçu le vaccin Fluzone^®à forte dose présentaient des taux plus élevés de séroconversion et de séroprotection et que leur rapport des titres moyens géométriques après la vaccination était significativement plus élevé (1,3-1,4 par rapport à 1,0) pour les trois souches que les personnes ayant reçu le vaccin Intanza^®(15 μg d'HA par souche)^{Note de bas de page 32}.

Vaccins inactivés par voie intramusculaire à 30 μg d'HA/souche

Della Cioppa et al. ont^{Note de bas de page 36},^{Note de bas de page 37} effectué un essai comparant les réponses immunitaires d'un petit nombre de personnes âgées à différentes concentrations de l'antigène de la souche H3N2 (6 par rapport à 12 et 15 par rapport à 30 μg d'HA), à différentes quantités d'adjuvant (0-100 % de la quantité utilisée dans le vaccin autorisé, Fluad^®) ainsi que l'administration par voie intradermique comparativement à l'administration par voie intramusculaire. Aucune différence significative de la séroréaction n'a été observée entre les personnes ayant reçu 15 μg par rapport à 30 μg d'HA de l'antigène de la grippe A(H3N2) par voie intramusculaire ou entre les personnes ayant reçu 6 μg par rapport à 12 μg d'HA de l'antigène de la grippe A(H3N2) par voie intradermique.

Un essai a comparé les résidents de maisons de soins infirmiers ayant reçu une double dose (deux injections de 15 μg d'HA/souche du vaccin antigrippal autorisé dans le même bras la même journée) avec les résidents ayant reçu une dose standard unique^{Note de bas de page 38}. Une proportion significativement plus élevée de résidents ayant reçu une double dose ont présenté une séroconversion et une séroprotection contre la souche A(H3N2) 25 jours après la vaccination et ont présenté une séroprotection 84 jours plus tard. Les groupes ne présentaient aucune différence 106 jours après la vaccination. Seuls les résultats pour la souche A(H3N2) ont été signalés.

Vaccins sous unitaires par voie intramusculaire à 60 μg d'HA/souche

En 1988, Palache et al.^{Note de bas de page 39} ont mené un essai contrôlé randomisé chez les personnes âgées vivant dans des maisons de soins infirmiers aux Pays-Bas ayant reçu 10, 20 ou 60 μg d'HA/souche du vaccin antigrippal trivalent sous-unitaire (Duphar BV). Les taux de séroprotection étaient plus élevés chez les personnes ayant reçu le vaccin à 60 μg d'HA/souche que chez celles ayant reçu les vaccins à doses plus faibles. Le rapport des titres moyens géométriques n'a pas varié selon la dose pour l'antigène de la grippe A(H1N1). Toutefois, chez les personnes ayant reçu le vaccin à 60 μg/souche, le rapport des titres moyens géométriques était de 1,6 pour la grippe A(H3N2) et de 2,1 pour la souche de la grippe B comparativement à celles ayant reçu le vaccin à 10 μg/souche.

Vaccin d'hémagglutinine recombiné par voie intramusculaire

Un essai contrôlé randomisé comparant le vaccin antigrippal recombiné, Flublok^®, qui contient ~45 μg d'HA/souche avec le vaccin Fluzone^®, qui contient 15 μg/souche, a été mené auprès des personnes de 65 ans et plus vivant dans la communauté^{Note de bas de page 23}. Les taux de séroconversion étaient nettement plus élevés pour les deux souches de grippe A chez les personnes ayant reçu le vaccin à forte dose. En fait, les taux de séroprotection étaient semblables pour les deux vaccins. La souche B n'a pas pu être comparée étant donné que les souches n'étaient pas les mêmes dans les deux vaccins.

Un essai contrôlé randomisé a comparé l'immunogénicité de différentes concentrations d'antigène d'un vaccin antigrippal recombiné avec le vaccin Fluzone^®contenant 15 μg/souche administré aux participants de 65 ans et plus^{Note de bas de page 40}. Les taux de séroprotection et de séroconversion étaient plus élevés chez les personnes ayant reçu les concentrations de 45 μg et de 135 μg d'HA/souche du vaccin recombiné que chez les personnes ayant reçu le vaccin Fluzone^®pour la souche A(H3N2), mais les taux étaient semblables pour les souches de grippe A(H1N1) et B. À titre de comparaison, les participants ayant reçu 15 μg/souche du vaccin recombinant présentaient des réponses similaires à la souche A(H3N2) et des réponses plus faibles aux souches de la grippe A(H1N1) et B que ceux ayant reçu Fluzone^®.

Vaccins antigrippaux par voie intradermique à forte dose (> 9 μg d'HA/souche)

Vaccin inactivé par voie intradermique à 15 μg d'HA/souche par rapport au vaccin inactivé par voie intramusculaire à dose standard

Sept essais contrôlés randomisés ont été menés auprès de personnes âgées dans le but de comparer leur réponse immunitaire aux vaccins antigrippaux par voie intradermique à 15 μg d'HA/souche à celle aux vaccins par voie intramusculaire à 15 μg d'HA/souche^{Note de bas de page 41},^{Note de bas de page 42},^{Note de bas de page 43},^{Note de bas de page 44},^{Note de bas de page 45},^{Note de bas de page 46},^{Note de bas de page 47}. Les taux de séroconversion et de séroprotection ainsi que le rapport des titres moyens géométriques étaient généralement plus élevés chez les personnes ayant reçu le vaccin intradermique à forte dose que chez celles ayant reçu le vaccin intramusculaire à dose standard. Toutefois, les différences étaient statistiquement significatives dans seulement deux de ces études, qui comprenaient toutes deux de grandes tailles d'échantillons^{Note de bas de page 42},^{Note de bas de page 46}. Arnou et al.^{Note de bas de page 46} ont mené une étude dans le cadre de laquelle des personnes âgées étaient vaccinées au moyen du même vaccin chaque année pendant trois ans. Même si les taux de séroconversion et de séroprotection étaient plus élevés chez les personnes ayant reçu le vaccin intradermique au cours de la première année de l'étude, les groupes présentaient des taux semblables les deux années suivantes, lorsque la taille de l'échantillon avait grandement diminué. Holland et al.^{Note de bas de page 42} ont signalé une plus grande réponse au vaccin par voie intradermique comparativement au vaccin par voie intramusculaire à dose standard, selon le rapport des titres moyens géométriques et des taux nettement plus élevés de séroconversion pour les trois souches. Le rapport des titres moyens géométriques après la vaccination pour les personnes ayant reçu le vaccin intradermique comparativement à celles ayant reçu le vaccin par voie intramusculaire était environ 1,3 fois plus élevé (intervalle de 1,0 à 1,8) dans le cadre de toutes les études.

Vaccin inactivé par voie intradermique à 15 μg d'HA/souche par rapport au vaccin inactivé par voie intramusculaire à 60 μg d'HA/souche

Dans la seule étude ayant comparé les séroréactions, un pourcentage plus élevé de participants ayant reçu le vaccin intramusculaire à 60 μg d'HA/souche ont présenté une séroconversion et étaient séroprotégés que ceux ayant reçu le vaccin intradermique à 15 μg d'HA/souche^{Note de bas de page 32}. Les titres moyens géométriques après la vaccination des personnes ayant reçu le vaccin par voie intramusculaire à 60 μg d'HA/souche étaient significativement plus élevés que celles ayant reçu le vaccin intradermique à 15 μg d'HA/souche.

Vaccin inactivé par voie intradermique à 15 μg d'HA/souche par rapport au vaccin avec adjuvant par voie intramusculaire à dose standard

Cinq essais randomisés ont comparé les réponses sérologiques des personnes âgées ayant reçu un vaccin antigrippal intradermique à 15 μg d'HA/souche à celles de personnes âgées ayant reçu un vaccin avec adjuvant intramusculaire à 15 μg d'HA/souche^{Note de bas de page 41},^{Note de bas de page 45},^{Note de bas de page 48},^{Note de bas de page 49},^{Note de bas de page 50}. Dans le cadre d'une étude menée auprès de 905 participants, le vaccin avec adjuvant par voie intramusculaire a produit des taux nettement plus élevés de réponse immunologique que le vaccin intradermique^{Note de bas de page 41}, tandis que les participants des quatre autres études présentaient des taux semblables de séroconversion, de séroprotection et des ratios des titres moyens géométriques semblables. Le rapport des titres moyens géométriques après la vaccination des personnes ayant reçu le vaccin antigrippal inactivé avec un adjuvant par voie intramusculaire était légèrement plus élevé que celui des personnes ayant reçu un vaccin intradermique, environ 1,1-1,2 (intervalle de 0,9 à 1,3).

III.5 Innocuité et effets secondaires

Chez les adultes de 60 ans et plus, les réactions locales courantes aux vaccins antigrippaux sans adjuvant administrés par voie intramusculaire comprennent les rougeurs, l'enflure, la douleur et l'induration. Les réactions locales les plus courantes aux vaccins administrés par voie intradermique comprennent les démangeaisons, la sensibilité, la rougeur, l'enflure, la douleur et l'induration. Ces réactions durent deux ou trois jours et nuisent rarement aux activités normales. Les réactions systémiques courantes chez les adultes de 60 ans et plus qui reçoivent des vaccins antigrippaux comprennent les céphalées, les malaises, la myalgie, l'épuisement, l'arthralgie et la fièvre.

Vaccins par voie intramusculaire à forte dose (> 15 μg d'HA/souche) par rapport aux vaccins à dose standard (15 μg d'HA/souche)

Vaccins antigrippaux inactivés par voie intramusculaire à 60 μg d'HA/souche

Les vaccins à 60 μg d'HA/souche entraînent un taux significativement plus élevé de réactions systémiques que les vaccins à 15 μg d'HA/souche auxquels ils ont été comparés. Une étude a signalé un taux plus élevé de réaction systémique sans indiquer la réaction précise^{Note de bas de page 32}. D'autres études ont signalé des taux nettement plus élevés de malaise^{Note de bas de page 28}, de myalgie^{Note de bas de page 28},^{Note de bas de page 31} et de fièvre modérée ou forte^{Note de bas de page 28}.

Les taux de réactions systémiques dans les sept premiers jours suivant la vaccination comprennent (vaccin à 15 μg par rapport au vaccin à 60 μg, respectivement) : la myalgie (15-18 % par rapport à 13-29 %), les malaises (13-14 % par rapport à 16-18 %), les céphalées (14-17 % par rapport à 11-17 %) et la fièvre (0,5-2,3 % par rapport à 0,7-4,4 %)^{Note de bas de page 28},^{Note de bas de page 29},^{Note de bas de page 31}. Les taux de réactions locales comprennent : (vaccin à 15 μg par rapport au vaccin à 60 μg, respectivement) : la douleur (14-24 % par rapport à 36-53 %), les rougeurs (5-28 % par rapport à 9-29 %) et l'œdème (3-18 % par rapport à 6-24 %)^{Note de bas de page 28},^{Note de bas de page 29},^{Note de bas de page 31}.

La fréquence des effets indésirables graves était comparable entre le vaccin à 15 et à 60 μg d'HA/souche. Chez les 25 440 personnes âgées ayant reçu le vaccin à 60 μg d'HA/souche, 6 (2,36/10 000) effets indésirables graves associés au vaccin ont été signalés, y compris une douleur thoracique cardiaque^{Note de bas de page 21}, un syndrome oculo-respiratoire^{Note de bas de page 29}, une paralysie du sixième nerf crânien^{Note de bas de page 33}, un choc hypovolémique^{Note de bas de page 33}, une encéphalomyélite aiguë disséminée^{Note de bas de page 33} et une exacerbation de maladie de Crohn^{Note de bas de page 28}. Ces événements ont été classés comme étant liés au vaccin par les chercheurs de l'étude.

Vaccins antigrippaux inactivés par voie intramusculaire à 30 μg d'HA/souche

Les deux études n'ont signalé aucune différence dans les taux de réactions locales ou systémiques chez les personnes ayant reçu un vaccin à 15 ou à 30 μg d'HA/souche. Aucun effet indésirable grave associé au vaccin n'a été signalé chez les 80 personnes ayant reçu un vaccin contenant 30 μg d'HA/souche^{Note de bas de page 30},^{Note de bas de page 37}.

Vaccin d'hémagglutinine recombiné

Les vaccins antigrippaux recombinés sous-unitaires provoquent des taux nettement plus élevés de douleur au site d'injection^{Note de bas de page 40} et de rougeur immédiate au site d'injection^{Note de bas de page 23} que les vaccins antigrippaux inactivés à dose standard. Aucun effet indésirable grave n'a été signalé chez les 730 personnes qui l'ont reçu.

Vaccins par voie intradermique à forte dose (> 9 μg d'HA/souche)

Vaccin par voie intradermique à 15 μg d'HA/souche

L'administration de vaccins antigrippaux par voie intradermique produit des taux nettement plus élevés de réaction locale, y compris les rougeurs, l'enflure, l'induration et le prurit, que l'administration d'un vaccin inactivé à dose standard, avec ou sans adjuvant^{Note de bas de page 41},^{Note de bas de page 42},^{Note de bas de page 43},^{Note de bas de page 44},^{Note de bas de page 45},^{Note de bas de page 46},^{Note de bas de page 49},^{Note de bas de page 50}. Les taux de réactions locales et systémiques (vaccin intramusculaire sans adjuvant par rapport au vaccin intradermique, respectivement) sont les suivants : les céphalées (11-18 % par rapport à 4-17 %), la myalgie (6-19 % par rapport à 6-23 %), les malaises (6-13 % par rapport à 5-20 %), la fièvre (0-4 % par rapport à 1-3 %), la douleur (6-21 % par rapport à 4-30 %), les rougeurs (4-15 % par rapport à 26-76 %), l'enflure (2-13 % par rapport à 19-62 %), l'induration (5-17 % par rapport à 25-64 %) et le prurit (2-9 % par rapport à 20-29 %)^{Note de bas de page 41},^{Note de bas de page 42},^{Note de bas de page 43},^{Note de bas de page 46},^{Note de bas de page 50}.

Quatre effets indésirables graves qui pourraient avoir été liés à l'administration du vaccin par voie intradermique ont été signalés chez 4 815 personnes âgées (8,31/10 000), y compris la myopéricardite^{Note de bas de page 46}, la névralgie faciale^{Note de bas de page 46}, la névrite brachiale^{Note de bas de page 42} et la pneumonie^{Note de bas de page 49}.

Pour un aperçu des contre-indications et des précautions à prendre pour les vaccins antigrippaux en général, veuillez consulter la Déclaration annuelle sur la vaccination antigrippale saisonnière du CCNI.

IV. Lacunes en matière de données probantes

IV.1 Personnes âgées qui présentent des facteurs de risque

La majorité des études examinées dans le présent rapport ont été menées auprès de personnes âgées ambulatoires qui résident dans la communauté, qui ne souffrent pas de maladies immunosuppressives et qui ne prennent pas de médicaments immunosuppresseurs. En outre, l'âge moyen des participants se situe à un peu plus de 70 ans, âge où la réponse immunitaire devrait être meilleure que celle d'adultes plus âgés. Il faut mener des études auprès de personnes âgées qui souffrent d'affections immunosuppressives ou qui prennent des médicaments immunosuppresseurs, les personnes qui sont institutionnalisées, ainsi qu'auprès d'adultes de 75 ans et plus afin de déterminer si ces vaccins sont aussi efficaces dans ces cohortes que dans les cohortes de personnes âgées plus jeunes et en meilleure santé.

IV.2 Types de vaccins comparés

Il n'existe aucune étude, à l'heure actuelle, qui compare l'efficacité potentielle ou réelle du vaccin antigrippal inactivé par voie intramusculaire à 60 μg d'HA/souche à celle 1) du vaccin antigrippal inactivé avec adjuvant par voie intramusculaire à 15 μg d'HA/souche ou 2) du vaccin inactivé par voie intradermique à 15 μg d'HA/souche. Étant donné que ces vaccins sont fabriqués précisément à l'intention d'une utilisation chez les personnes âgées, une comparaison directe permettrait d'orienter les décideurs. Une seule étude a comparé la réponse immunitaire des personnes âgées ayant reçu un vaccin à 60 μg d'HA/souche à celles ayant reçu un vaccin intradermique à 15 μg d'HA/souche, et aucune n'a comparé l'immunogénicité du vaccin à 60 μg d'HA/souche à celle du vaccin antigrippal avec adjuvant par voie intramusculaire à15 μg d'HA/souche.

Il n'existe également aucune étude qui compare l'un ou l'autre de ces vaccins aux vaccins antigrippaux quadrivalents. Même si un examen précédent a révélé des réponses immunitaires et des profils d'innocuité similaires entre les vaccins quadrivalents inactivés et les vaccins antigrippaux trivalents inactivés chez les personnes âgées, aucune étude n'a été menée pour évaluer l'efficacité potentielle et réelle des vaccins quadrivalents chez les personnes âgées.

V. Résumé des discussions

Dans un essai contrôlé randomisé à grande échelle, les personnes de 65 ans et plus ayant reçu le vaccin Fluzone^®à forte dose étaient de 18 à 24 % moins susceptibles de souffrir de la grippe confirmée en laboratoire que les personnes ayant reçu le vaccin Fluzone^®(dose standard) ^{Note de bas de page 33}. Il a été démontré que le vaccin à forte dose entraîne des taux nettement plus élevés de séroconversion et de séroprotection que ses homologues à dose standard de 15 μg d'HA/souche. Les titres moyens géométriques après la vaccination chez les personnes ayant reçu le vaccin à forte dose étaient d'environ 1,5 à 1,8 fois plus élevés que ceux des personnes ayant reçu le vaccin à dose standard, ce qui indique une réponse immunitaire relative des anticorps plus élevée 28 jours après la vaccination. Toutefois, le vaccin à forte dose a entraîné des taux plus élevés de réactions après l'injection, mais elles ont été de courte durée.

Une étude de cohorte rétrospective a révélé que le vaccin Intanza^®(15 μg d'HA/souche), conçu pour les adultes de 60 ans et plus, réduit les hospitalisations associées à la grippe de 33 % par rapport au vaccin antigrippal trivalent virosomal sous-unitaire à dose standard chez les adultes de 65 ans et plus qui résident dans la communauté^{Note de bas de page 25}. Comparativement aux vaccins antigrippaux intramusculaires à dose standard, les taux de séroconversion et de séroprotection sont légèrement plus élevés chez les personnes ayant reçu le vaccin Intanza^®. Les titres moyens géométriques après la vaccination des personnes ayant reçu le vaccin Intanza^®sont environ 1,3 fois plus élevés que ceux des personnes ayant reçu le vaccin par voie intramusculaire à dose standard. À titre de comparaison, les personnes ayant reçu le vaccin Intanza^®(15 μg d'HA/souche) présentaient des réponses sérologiques inférieures à celles des personnes ayant reçu Fluzone^®à forte dose, mais semblables à celles des personnes ayant reçu des préparations vaccinales antigrippales avec adjuvant. Le vaccin intradermique a entraîné des taux plus élevés de réactogénicité que le vaccin antigrippal intramusculaire sans adjuvant.

VI. Conclusions

Le vaccin antigrippal trivalent inactivé par voie intramusculaire à forte dose chez les personnes âgées^{Note de bas de page b} devrait offrir une protection supérieure comparativement aux vaccins par voie intramusculaire à dose standard, mais on ignore, à l'heure actuelle, s'il est supérieur aux préparations vaccinales avec adjuvant par voie intramusculaire offertes actuellement. Le vaccin antigrippal par voie intradermique à forte dose indiqué pour les personnes âgées induit une réponse immunitaire sérologique plus élevée que les vaccins par voie intramusculaire à dose standard auxquels il a été comparé, des réponses similaires à celles provoquées par les vaccins antigrippaux inactivés avec adjuvant, mais plus faibles que celles provoquées par le vaccin antigrippal inactivé par voie intramusculaire à forte dose. Le vaccin par voie intradermique n'est plus offert au Canada. Les vaccins antigrippaux Fluzone^®à forte dose et Intanza^®(15 μg) induisent des taux plus élevés de réactions après l'injection, mais elles sont de courte durée.

VII. Mise à jour de l’analyse de la littérature

Bien qu’attendu, un vaccin contre la grippe saisonnière à forte dose par voie intramusculaire n’était pas disponible sur le marché au Canada à la fin de l’examen initial de la littérature. Une mise à jour a été menée pour assurer que les recommandations quant à l’utilisation d’un tel vaccin soient corroborées par des données tirées de la littérature la plus récente. La stratégie de recherche initiale a été reproduite dans Medline et EMBASE, pour ce qui a trait à la littérature indexée entre le 27 juin 2014 et le 22 juin 2015. Le vaccin intradermique (Intanza®) n’est plus offert au Canada, les études fondées sur le vaccin contre la grippe par voie intradermique à forte dose en tant que comparateur ont été exclues.

La recherche a produit 1 003 documents uniques, et 73 articles ont été soumis à l’examen du texte intégral. L’examen des résultats de la recherche a été effectué par deux examinateurs. Seuls les articles évalués comme étant non admissibles par les deux examinateurs ont été exclus. Si les deux examinateurs étaient en désaccord quant à l’admissibilité de l’article, il était évalué par un troisième examinateur. Les titres et les résumés, et le texte intégral des articles ont été évalués en ce qui a trait à la pertinence et aux raisons de l’exclusion et étaient les mêmes que lors de l’examen initial par les deux examinateurs (voir la section Méthodes). Ont aussi été exclus les articles qui avaient déjà été inclus dans l’examen.

Deux articles ont par la suite été inclus dans l’examen et ont été évalués quant à leur niveau de données probantes (annexe C, tableau 1) et la qualité de l’étude (annexe C, tableau 2). L’annexe D contient des renseignements sur l’efficacité potentielle et réelle, l’annexe E, sur l’immunogénicité.

Une étude a comparé l’efficacité relative du vaccin à forte dose et une autre a évalué l’immunogénicité. Les deux études sont décrites ci-dessous.

Izurieta et al. (2015) ont évalué l’efficacité relative du vaccin [Fluzone® à forte dose (60 μg d’HA/souche)], et d’un vaccin antigrippal à dose standard (15 μg d’HA/souche) administrés au cours de la saison grippale 2012-2013 contre les cas probables de la maladie liés à la grippe au sein de la communauté (rencontre médicale avec un test de diagnostic rapide de la grippe et la distribution de l’oseltamivir) et patient admis à l’hôpital ou au service des urgences donnant lieu à un diagnostique de grippe^{Note de bas de page 62}. Les 2 545 275 participants à l’étude, des personnes âgées de 65 ans et plus de la communauté, étaient inscrits au régime américain d’assurance-maladie Medicare. Moins d’événements ont été observés chez les personnes ayant reçu le vaccin à forte dose dans les deux cas, et l’efficacité relative était de 22 % en faveur du vaccin à forte dose dans les deux cas (IC à 95 % : 15, 29 pour les cas probables de la maladie liée à la grippe, et IC à 95 % :16, 27 pour l’hospitalisation ou une visite au service des urgences). L’efficacité relative des cas probables de la maladie liée à la grippe a augmenté à 36 % (IC à 95 % : 13, 54) chez les sujets âgés de 85 ans et plus.

Des mesures de l’immunogénicité ont été évaluées dans le cadre d’une étude menée par Nace et al., (2015) comparant le vaccin antigrippal à forte dose [Fluzone® à forte dose (60 μg d’HA/souche)], et un vaccin antigrippal à dose standard (15 μg d’HA/souche) chez 187 adultes fragiles âgés de 65 ans et plus résidant dans des établissements de soins de longue durée au cours de deux saisons grippales (2011-2012, 2012-2013) ^{Note de bas de page 63}. Bien que les données de base soient comparables, au jour 30, les TMG étaient significativement plus élevés chez les sujets ayant reçu le vaccin à forte dose pendant les deux saisons, sauf pour le virus H1N1 en 2012-2013. La séroprotection était significativement plus élevée pour le virus H3N2 et B pendant les deux saisons. Au jour 180, les TMG étaient significativement plus élevés pour le virus H3N2 seulement et la séroprotection était plus élevée que dans le cas des virus H1N1 et H3N2, au cours de la saison 2011-2012 chez les sujets ayant reçu le vaccin à forte dose.

Ces deux études soutiennent davantage la conclusion de l’examen original voulant que le vaccin antigrippal trivalent inactivé par voie intramusculaire à forte dose chez les personnes âgées devrait offrir une protection supérieure comparativement aux vaccins par voie intramusculaire à dose standard. Les travaux de Izurieta et al., (2015) démontrent que cette protection supérieure relative chez les personnes âgées est accrue chez les 85 ans et plus. Nace et al. (2015) ontété les premiers chercheurs à étudier l’utilisation d’un vaccin antigrippal administré par voie intramusculaire à forte dose dans la population d’adultes plus âgés fragiles et à signaler les lacunes dans les données. Toutefois, il existe toujours un besoin pour des études portant sur le vaccin antigrippal trivalent inactivé par voie intramusculaire à forte dose chez les patients à risque élevé de tous les groupes d’âge et pour effectuer des comparaisons directes entre les essais du vaccin antigrippal, du vaccin antigrippal avec adjuvant par voie intramusculaire à forte dose, et du vaccin antigrippal quadrivalent.

VIII. Liste des abréviations

Abréviation	Terme
EI	Effet indésirable
VAD	Vaccin avec adjuvant
MRA	Maladie respiratoire aiguë
FATMG	Facteur d’augmentation des titres moyens géométriques (TMG après le vaccin/TMGavant le vaccin)
TMG	Titre moyen géométrique
RTMG	Rapport des titres moyens géométriques (GMT1 après le vaccin/GMT0 après le vaccin)
IH	Inhibition de l’hémagglutinine
ID	Vaccin administré par voie intradermique
SG	Syndrome pseudogrippal
GS	Vaccin administré par voie intramusculaire
VVAI	Vaccin antigrippal vivant atténué
EIG	Événement indésirable grave
c.	Contre, par rapport à

IX. Références

Notes de bas de page 1

Mitchell, R., Taylor, G., McGeer, A., Frenette, C., Suh, K.N., Wong, A., et al. Understanding the burden of influenza infection among adults in Canadian hospitals: a comparison of the 2009-2010 pandemic season with the prepandemic and postpandemic seasons. Am J Infect Control. 2013 Nov; 41(11):1032-1037.

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Notes de bas de page 2

McElhaney, J.E., Coler, R.N., Baldwin, S.L. Immunologic correlates of protection and potential role for adjuvants to improve influenza vaccines in older adults. Expert review of vaccines. 2013 Jul; 12(7):759-766. Epub 2013/07/28.

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Goodwin, K., Viboud, C., Lone, S. Antibody response to influenza vaccination in the elderly: A quantitative review. Vaccine. 2006; 24(8):1159-1169.

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Notes de bas de page 4

Grubeck-Loebenstein, B., Della Bella, S., Iorio, A.M., Michel, J.P., Pawelec, G., Solana, R. Immunosenescence and vaccine failure in the elderly. Aging-Clinical & Experimental Research. 2009 Jun; 21(3):201-209.

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Notes de bas de page 5

McElhaney, J.E. Influenza vaccine responses in older adults. Ageing Research Reviews. 2011; 10(3):379-388.

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Beyer, W.E., McElhaney, J., Smith, D.J., Monto, A.S., Nguyen-Van-Tam, J.S., Osterhaus, A.D. Cochrane re-arranged: support for policies to vaccinate elderly people against influenza. Vaccine. 2013 Dec 5; 31(50):6030-6033. Epub 2013/10/08.

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Organisation mondiale de la Santé. Grippe (saisonnière) 2014 [mis à jour en mars 2014; consulté le 4 mai 2014]. Accès : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/fr/.

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Nguyen-Van-Tam, J.S. Epidemiology of influenza. In: Nicholson, K.G., Webster, R.G., Hay, A.J. (éditeurs). Textbook of influenza: Blackwell Science; 1998. p. 181-206.

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Schanzer, D.L., McGeer, A., Morris, K. Statistical estimates of respiratory admissions attributable to seasonal and pandemic influenza for Canada. Influenza and other respiratory viruses. 2013 Sep; 7(5):799-808. Epub 2012/11/06.

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Notes de bas de page 13

Sans auteur. FluWatch summary - burden of illness in seniors. In: Coleman, B.L. (éditeur). Ottawa, ON: Public Health Agency of Canada; 2014.

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Notes de bas de page 14

Schanzer, D.L., Sevenhuysen, C., Winchester, B., Mersereau, T. Estimating influenza deaths in Canada, 1992-2009. PloS one. 2013 27 Nov; 8(11).

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Notes de bas de page 15

Kwong, J.C., Stukel, T.A., Lim, J., McGeer, A.J., Upshur, R.E.G., Johansen, H., et al. The effect of universal influenza immunization on mortality and health care use. PLoS Medicine. 2008 October; 5(10):1440-1452.

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Notes de bas de page 16

Schanzer, D.L., Tam, T.W.S., Langley, J.M., Winchester, B.T. Influenza-attributable deaths, Canada 1990-1999. Epidemiology and Infection. 2007 (135):1109-1116.

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Notes de bas de page 17

Schanzer, D.L., Langley, J.M., Tam, T.W. Co-morbidities associated with influenza-attributed mortality, 1994-2000, Canada. Vaccine. 2008 Aug 26; 26(36):4697-4703. Epub 2008/07/16.

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Notes de bas de page 18

Fiore, A.E., Shay, D.K., Broder, K., Iskander, J.K., Uyeki, T.M., Mootrey, G., et al. Prevention and control of influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2008. Morbidity and Mortality Weekly. 2008; 57(RR-7):1-64.

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Notes de bas de page 19

Kwong, J.C., Rosella, L.C., Johansen, H. Trends in influenza vaccination in Canada, 1996/1997 to 2005. Health reports. 2007 Nov; 18(4):9-19. Epub 2007/12/14.

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Notes de bas de page 20

Agence de la santé publique du Canada. Une déclaration d'un comité consultatif (DCC) – Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI). Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison 2014-2015. Ottawa (Ont.) : Agence de la santé publique du Canada; 2014.

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Notes de bas de page 21

DiazGranados, C.A., Dunning, A.J., Jordanov, E., Landolfi, V., Denis, M., Talbot, H.K. High-dose trivalent influenza vaccine compared to standard dose vaccine in elderly adults: safety, immunogenicity and relative efficacy during the 2009-2010 season. Vaccine. 2013 Jan 30; 31(6):861-866.

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Notes de bas de page 22

DiazGranados, C.A., Dunning, A.J., Robertson, C.A., Talbot, H.K., Landolfi, V., Greenberg, D.P. Efficacy and immunogenicity of high-dose influenza vaccine in older adults by age, comorbidities, and frailty. J Am Geriatr Soc. 2014 March; 62:S37-S38.

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Notes de bas de page 23

Keitel, W.A., Treanor, J.J., El Sahly, H.M., Gilbert, A., Meyer, A.L., Patriarca, P.A., et al. Comparative immunogenicity of recombinant influenza hemagglutinin (rHA) and trivalent inactivated vaccine (TIV) among persons > or =65 years old. Vaccine. 2009 Dec 11; 28(2):379-385.

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Notes de bas de page 24

Centers for Disease Control and Prevention. Flublok seasonal influenza (flu) vaccination Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention; 2013 [mis à jour le 8 août 2013; consulté le 28 août 2014]. Accès : http://www.cdc.gov/flu/protect/vaccine/qa_flublok-vaccine.htm.

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Notes de bas de page 25

Puig-Barbera, J., Natividad-Sancho, A., Calabuig-Perez, J., Lluch-Rodrigo, J.A., Pastor-Villalba, E., Martinez-Ubeda, S., et al. Intradermal and virosomal influenza vaccines for preventing influenza hospitalization in the elderly during the 2011-2012 influenza season: A comparative effectiveness study using the Valencia health care information system. Vaccine. 2014 Aug 12. Epub 2014/08/19.

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Notes de bas de page 26

Agence européenne pour l'évaluation des médicaments. Note for guidance on harmonization of requirements for influenza vaccines1997. [consulté le 2 février 2011]. Accès : www.emea.europa.eu/pdfs/human/bwp/02149en.pdf.

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Notes de bas de page 27

Center for Biologics Evaluation and Research. Guidance for industry: clinical data needed to support the licensure of seasonal inactivated influenza vaccines. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services; 2007 [consulté en 2013]. Accès : http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Vaccines/ucm091990.pdf.

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Notes de bas de page 28

Falsey, A.R., Treanor, J.J., Tornieporth, N., Capellan, J., Gorse, G.J. Randomized, double-blind controlled phase 3 trial comparing the immunogenicity of high-dose and standard-dose influenza vaccine in adults 65 years of age and older. J Infect Dis. 2009 Jul 15; 200(2):172-180.

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Notes de bas de page 29

Couch, R.B., Winokur, P., Brady, R., Belshe, R., Chen, W.H., Cate, T.R., et al. Safety and immunogenicity of a high dosage trivalent influenza vaccine among elderly subjects. Vaccine. 2007 Nov 1; 25(44):7656-7663.

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Notes de bas de page 30

Keitel, W.A., Atmar, R.L., Cate, T.R., Petersen, N.J., Greenberg, S.B., Ruben, F., et al. Safety of high doses of influenza vaccine and effect on antibody responses in elderly persons. Arch Intern Med. 2006 May 22; 166(10):1121-1127.

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Notes de bas de page 31

Study of Fluzone® influenza virus vaccines 2012-2013 formulation among adults. 2013 [consulté le 14 juillet 2014]. Accès : www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01361339.

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Notes de bas de page 32

Tsang, P., Gorse, G.J., Strout, C.B., Sperling, M., Greenberg, D.P., Ozol-Godfrey, A., et al. Immunogenicity and safety of Fluzone intradermal and high-dose influenza vaccines in older adults >65 years of age: A randomized, controlled, phase II trial. Vaccine. 2014 01 May; 32(21):2507-2517.

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Notes de bas de page 33

DiazGranados, C.A., Dunning, A.J., Kimmel, M., Kirby, D., Treanor, J., Collins, A., et al. Efficacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older adults. The New England Journal of Medicine. 2014; 371(7):635-645.

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Notes de bas de page 34

Martinez-Baz, I., Martinez-Artola, V., Reina, G., Guevara, M., Cenoz, M.G., Moran, J., et al. Effectiveness of the trivalent influenza vaccine in Navarre, Spain, 2010-2011: a population-based test-negative case-control study. BMC Public Health. 2013; 13:191.

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Notes de bas de page 35

U.S. National Institutes of Health. Cell mediated immunity in older adults (CMI). 2014.

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Notes de bas de page 36

Della Cioppa, G., Nicolay, U., Lindert, K., Leroux-Roels, G., Clement, F., Castellino, F., et al. Superior immunogenicity of seasonal influenza vaccines containing full dose of MF59® adjuvant: results from a dose-finding clinical trial in older adults. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2012; 8(2):216-227.

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Notes de bas de page 37

Della Cioppa, G., Nicolay, U., Lindert, K., Leroux-Roels, G., Clement, F., Castellino, F., et al. A dose-range study in older adults to compare the safety and immunogenicity profiles of MF59-adjuvanted and non-adjuvanted seasonal influenza vaccines following intradermal and intramuscular administration. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2014; 10(6):1701-1710.

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Notes de bas de page 38

Cools, H.J., Gussekloo, J., Remmerswaal, J.E., Remarque, E.J., Kroes, A.C. Benefits of increasing the dose of influenza vaccine in residents of long-term care facilities: a randomized placebo-controlled trial. J Med Virol. 2009 May; 81(5):908-914.

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Notes de bas de page 39

Palache, A.M., Beyer, W.E., Sprenger, M.J., Masurel, N., de Jonge, S., Vardy, A., et al. Antibody response after influenza immunization with various vaccine doses: a double-blind, placebo-controlled, multi-centre, dose-response study in elderly nursing-home residents and young volunteers. Vaccine. 1993; 11(1):3-9.

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Notes de bas de page 40

Treanor, J.J., Schiff, G.M., Couch, R.B., Cate, T.R., Brady, R.C., Hay, C.M., et al. Dose-related safety and immunogenicity of a trivalent baculovirus-expressed influenza-virus hemagglutinin vaccine in elderly adults. J Infect Dis. 2006 May 1; 193(9):1223-1228.

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Notes de bas de page 41

Scheifele, D.W., McNeil, S.A., Ward, B.J., Dionne, M., Cooper, C., Coleman, B., et al. Safety, immunogenicity, and tolerability of three influenza vaccines in older adults: Results of a randomized, controlled comparison. Human Vaccines and Immunotherapeutics. 2013 November; 9(11):2460-2473.

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Notes de bas de page 42

Holland, D., Booy, R., De Looze, F., Eizenberg, P., McDonald, J., Karrasch, J., et al. Intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produces superior immunogenicity in elderly adults: a randomized controlled trial. J Infect Dis. 2008 Sep 1; 198(5):650-658.

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Notes de bas de page 43

Hoon Han, S., Hee Woo, J., Weber, F., Joo Kim, W., Ran Peck, K., Il, Kim S., et al. Immunogenicity and safety of Intanza®/IDflu® intradermal influenza vaccine in South Korean adults: a multicenter, randomized trial. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2013 Sep; 9(9):1971-1977. Epub 2013/06/20.

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Notes de bas de page 44

Chan, T.C., Hung, I.F., Chan, K.H., Li, C.P., Li, P.T., Luk, J.K., et al. Immunogenicity and safety of intradermal trivalent influenza vaccination in nursing home older adults: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Directors Association. 2014 Aug; 15(8):607 e605-607 e612. Epub 2014/06/25.

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Notes de bas de page 45

Seo, Y.B., Choi, W.S., Lee, J., Song, J.Y., Cheong, H.J., Kim, W.J. Comparison of the immunogenicity and safety of the conventional subunit, MF59-adjuvanted, and intradermal influenza vaccines in the elderly. Clinical and vaccine immunology : CVI. 2014 Jul; 21(7):989-996. Epub 2014/05/16.

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Notes de bas de page 46

Arnou, R., Icardi, G., De Decker, M., Ambrozaitis, A., Kazek, M.P., Weber, F., et al. Intradermal influenza vaccine for older adults: a randomized controlled multicenter phase III study. Vaccine. 2009 Dec 9; 27(52):7304-7312.

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Notes de bas de page 47

Sibunruang, S. Two-site intradermal influenza vaccination in elderly. Clinical Microbiology and Infection. 2011 May; 17:S425-S426.

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Notes de bas de page 48

Camilloni, B., Basileo, M., Di Martino, A., Donatelli, I., Iorio, A.M. Antibody responses to intradermal or intramuscular MF59-adjuvanted influenza vaccines as evaluated in elderly institutionalized volunteers during a season of partial mismatching between vaccine and circulating A(H3N2) strains. Immunity and Ageing. 2014 16 May; 11(1).

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Notes de bas de page 49

Van Damme, P., Arnou, R., Kafeja, F., Fiquet, A., Richard, P., Thomas, S., et al. Evaluation of non-inferiority of intradermal versus adjuvanted seasonal influenza vaccine using two serological techniques: a randomised comparative study. BMC Infectious Diseases. 2010; 10:134.

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Notes de bas de page 50

Ansaldi, F., Orsi, A., de Florentiis, D., Parodi, V., Rappazzo, E., Coppelli, M., et al. Head-to-head comparison of an intradermal and a virosome influenza vaccine in patients over the age of 60: evaluation of immunogenicity, cross-protection, safety and tolerability. Hum Vaccin Immunother. 2013 Mar; 9(3):591-598. Epub 2013/01/09.

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Notes de bas de page 51

Laboratoires Abbott, Limitée. Monographie d'INFLUVAC®, vaccin antigrippal, antigène de surface, inactivé. 2014.

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Notes de bas de page 52

GlaxoSmithKline Inc. 2014. Monographie de FLUVIRAL® (2014-2015), vaccin antigrippal trivalent, inactivé, A virion fragmenté. 2014.

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Notes de bas de page 53

Sanofi Pasteur. Monographie de Vaxigrip®, vaccin antigrippal inactivé trivalent de types A et B (à virion fragmenté). 2013-2014. In: Pasteur, S. (éd.), Sanofi Pasteur Limited, Canada; 2013.

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Notes de bas de page 54

Sanofi Pasteur. IntanzaTM, vaccin grippal (virion fragmenté, inactivé). Toronto, Canada, 2010.

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Notes de bas de page 55

Sanofi Pasteur. Fluzone® High dose highlights of prescribing information. In: Pasteur S, editor. 2013.

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Notes de bas de page 56

Novartis. Monographie de Fluad®, vaccin antigrippal inactivé à antigènes de surface, contenant l’adjuvant MF59C.1. 2014.

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Notes de bas de page 57

Study of Fluzone® Influenza Virus Vaccine 2011-2012 Formulation (Intramuscular Route) Among Adults. U.S. National Institutes of Health. 2013 [consulté le 2 août 2014]. Accès : http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01430819.

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Notes de bas de page 58

Robertson, C.A., Greenberg, D.P., Decker, M.D. Safety and immunogenicity comparison of 2011-2012 high-dose and standard intramuscular influenza vaccines in older adults. IDWeek 2012; San Diego, CA: IDWeek; 2012.

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Notes de bas de page 59

Cell mediated immunity in older adults (CMI). U.S. National Institutes of Health. 2014 [consulté le 2 août 2014]. Accès : http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01189123.

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Notes de bas de page 60

Roos-Van Eijndhoven, D.G., Cools, H.J., Westendorp, R.G., Ten Cate-Hoek, A.J., Knook, D.L., Remarque, E.J. Randomized controlled trial of seroresponses to double dose and booster influenza vaccination in frail elderly subjects. J Med Virol. 2001 Apr; 63(4):293-298.

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Notes de bas de page 61

Statistique Canada. Tableau 051-0001, Estimations de la population, selon le groupe d'âge et le sexe au 1er juillet, Canada, provinces et territoires, annuel (personnes sauf indication contraire). Base de données CANSIM. [consulté le 4 septembre 2015].

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Notes de bas de page 62

Izurieta, H.S., Thadani, N., Shay, D.K., Lu, Y., Maurer, A., Foppa, I.M., et al. Comparative effectiveness of high-dose versus standard-dose influenza vaccines in US residents aged 65 years and older from 2012 to 2013 using Medicare data: a retrospective cohort analysis. Lancet Infectious Diseases. 2015 Mar; 15(3):293-300.

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Notes de bas de page 63

Nace, D.A., Lin, C.J., Ross, T.M., Saracco, S., Churilla, R.M., Zimmerman, R.K. Randomized, controlled trial of high-dose influenza vaccine among frail residents of long-term care facilities. Journal of Infectious Diseases. 2015 Jun; 211(12):1915-1924.

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Annexe A : Stratégie et résultats de recherche

Ensemble	Historique	Résultats	Commentaires
MEDLINE
1	((influenza* ou flu ou « caiv-t » ou laiv ou grippe ou « h1n1 » ou « h3n2 ») adj5 (vaccin* ou inocul* ou inject*)).mp.	23 003	Termes textword sur le vaccin antigrippal
2	(admune ou afluria ou agrippal ou agriflu ou alorbat ou adiugrip ou berigripina ou biaflu-zonale ou celvapan ou chiromas ou evagrip ou flu-imune ou fluogen ou fluvaccin ou gripavac ou grippe-impfstoff ou grippeimpfstoff ou imovax ou inflexal ou influenzainum ou influmix ou influpozzi ou influsplit ou influvac ou influvirus ou isiflu ou miniflu ou nasalflu ou niligrip ou prodigrip ou sandovac ou anflu ou batrevac ou begrivac ou « flu immune » ou « flu imune » ou « flu-vac » ou flulaval ou fluvirin ou fluzone ou fluarix ou alluria ou fluad ou fluarix ou fluax ou « adju-fluax » ou flublok ou flucelvax ou fluenz ou flumist ou fluinsure ou « intranasal TIV » ou flulaval ou fluogen ou flushield ou fluvax ou fluviral ou fluvirin* ou fluzone ou gammaflu ou grippovac ou idflu ou intanza ou inflexal ou influject ou influpozzi ou influsplit ou influvac ou intanza ou invivac ou mastaflu ou « mfv ject » ou munevan ou mutagrip ou niligrip ou optaflu ou preflucel ou previgrip ou trivalent ou vacciflu ou vaxigrip ou « x-flu »).mp.	5 006	Termes textword sur un vaccin précis
3	(fluvax ou Imuvac ou Viroflu ou Fluval ou virosome ou virosomal ou Enzira ou fluvirix ou AS03 ou MF59 ou AS04 ou virsomes).mp.	946	Termes textword sur un vaccin précis
4	Influenza Vaccines/	16 309	Termes MeSH sur les vaccins antigrippaux
5	orthomyxoviridae infections/ ou influenza, human/	41 942	Termes MeSH sur le virus de la grippe
6	influenzavirus a/ ou influenza a virus/ ou influenza a virus, h1n1 subtype/ ou influenza a virus, h3n2 subtype/ ou influenzavirus b/ ou influenza b virus/	28 418	Termes MeSH sur le virus de la grippe
7	ou/1-6	64 873	Termes MEDLINE sur le vaccin antigrippal ou le virus de la grippe*
8	limite 7 à (« Toutes les personnes âgées de 65 ans et plus ou toutes les personnes âgées de 80 ans et plus »)	7 844	Limite de groupe d’âge
9	nursing homes/ ou Homes for the Aged/ ou (aged ou senior* ou « older adult* » ou geriatric ou retired ou retiree* ou elder* ou pensioner*).ti,ab.	561 491	Termes MeSH ou textword sur les personnes âgées
10	8 ou (7 et 9)	10 017	Résultats pour les groupes d’âge gériatriques – Ensemble clinique de base
11	(clinical trial, phase iii ou clinical trial, phase iv ou controlled clinical trial ou meta analysis ou multicenter study ou randomized controlled trial ou pragmatic clinical trial).pt. ou clinical trials, phase iii as topic/ ou clinical trials, phase iv as topic/ ou controlled clinical trials as topic/ ou randomized controlled trials as topic/ ou pragmatic clinical trials as topic/ ou multicenter studies as topic/ ou observational study as topic/ ou meta-analysis as topic/ ou double-blind method/ ou single-blind method/ ou (rct ou rcts ou random* ou multicent* ou placebo* ou metaanalysis* ou « meta-analysis » ou sham ou effectiveness ou efficacy ou compare*).mp. ou (meta adj5 analysis).mp. ou ((singl: ou doubl: ou tripl: ou trebl:) adj5 (mask: ou blind:)).mp.	3 492 788	Termes MeSH et Textword sur les essais cliniques
12	10 et 11	3 982	Résultats d’essais cliniques uniques
13	case-control studies/ ou cohort studies/ ou follow-up studies/ ou longitudinal studies/ ou prospective studies/ ou retrospective studies/ ou ((observational ou evaluation ou comparative) adj3 (study ou studies ou studied)).mp.	3 167 204	Termes MeSH et textword sur les études de cohorte et d’observation
14	10 et 13	2 732	Résultats de l’étude de cohorte
15	14, pas 12	1 154	Résultats de la cohorte unique
EMBASE
1	((influenza* ou flu ou « caiv-t » ou laiv ou grippe ou « h1n1 » ou « h3n2 ») adj5 (vaccin* ou inocul* ou inject*)).mp.	45 225	Termes textword sur le vaccin antigrippal
2	(admune ou afluria ou agrippal ou agriflu ou alorbat ou adiugrip ou berigripina ou biaflu-zonale ou celvapan ou chiromas ou evagrip ou flu-imune ou fluogen ou fluvaccin ou gripavac ou grippe-impfstoff ou grippeimpfstoff ou imovax ou inflexal ou influenzainum ou influmix ou influpozzi ou influsplit ou influvac ou influvirus ou isiflu ou miniflu ou nasalflu ou niligrip ou prodigrip ou sandovac ou anflu ou batrevac ou begrivac ou « flu immune » ou « flu imune » ou « flu-vac » ou flulaval ou fluvirin ou fluzone ou fluarix ou alluria ou fluad ou fluarix ou fluax ou « adju-fluax » ou flublok ou flucelvax ou fluenz ou flumist ou fluinsure ou « intranasal TIV » ou flulaval ou fluogen ou flushield ou fluvax ou fluviral ou fluvirin* ou fluzone ou gammaflu ou grippovac ou idflu ou intanza ou inflexal ou influject ou influpozzi ou influsplit ou influvac ou intanza ou invivac ou mastaflu ou « mfv ject » ou munevan ou mutagrip ou niligrip ou optaflu ou preflucel ou previgrip ou trivalent ou vacciflu ou vaxigrip ou « x-flu »).mp.	9 190	Termes textword sur un vaccin précis
3	(fluvax ou Imuvac ou Viroflu ou Fluval ou virosome ou virosomal ou Enzira ou fluvirix ou AS03 ou MF59 ou AS04 ou virsomes).mp.	1 478	Termes textword sur un vaccin précis
4	influenza vaccination/ ou influenza vaccine/	30 200	Termes EMBASE sur les vaccins antigrippaux
5	influenza/ ou orthomyxovirus infection/ ou seasonal influenza/	56 842	Termes EMBASE sur le virus de la grippe
6	influenza virus/ ou influenza a/ ou 1977 russian influenza/ ou 2009 h1n1 influenza/ ou asian influenza/ ou hong kong influenza/ ou « influenza a (h1n1) »/ ou « influenza a (h2n2) »/ ou « influenza a (h3n2) »/ ou influenza virus a h1n2/ ou influenza virus a h2n2/ ou influenza virus a h3n2/ ou influenza virus a h3n8/ ou influenza virus b/ ou influenza b/ ou « influenza b virus (b/jing fang/76/98) »/	34 222	Termes EMBASE sur le virus de la grippe
7	ou/1-6	103 871	Termes EMBASE sur le vaccin antigrippal ou le virus de la grippe*
8	limite 7 aux personnes âgées de <65+ ans>	8 936	Limite de groupe d’âge
9	nursing home/ ou nursing home patient/ ou elderly care/ ou exp geriatric care/ ou home for the aged/ ou (aged ou senior* ou « older adult* » ou geriatric ou retired ou retiree* ou elder* ou pensioner*).ti,ab.	840 992	Termes EMBASE ou textword sur les personnes âgées
10	8 ou (7 et 9)	13 301	Résultats pour les groupes d’âge gériatriques – Ensemble clinique de base
11	limite 10 à (clinical trial ou randomized controlled trial ou controlled clinical trial ou multicenter study ou phase 3 clinical trial ou phase 4 clinical trial)	2 223	Limite d’EMBASE aux essais cliniques
12	limite 10 à (meta analysis ou « systematic review »)	165	Limite d’EMBASE aux méta-analyses
13	clinical trial/ ou controlled clinical trial/ ou randomized controlled trial/ ou multicenter study/ ou phase 3 clinical trial/ ou phase 4 clinical trial/ ou meta analysis/ ou « clinical trial (topic) »/ ou « controlled clinical trial (topic) »/ ou « randomized controlled trial (topic) »/ ou « multicenter study (topic) »/ ou « phase 3 clinical trial (topic) »/ ou « phase 4 clinical trial (topic) »/ ou « meta analysis (topic) »/ ou control group/ ou crossover procedure/ ou double blind procedure/ ou single blind procedure/ ou triple blind procedure/ ou (rct ou rcts ou random* ou multicent* ou placebo* ou metaanalysis* ou « meta-analysis » ou sham ou effectiveness ou efficacy ou compare*).mp. ou (meta adj5 analysis).mp. ou ((singl: ou doubl: ou tripl: ou trebl:) adj5 (mask: ou blind:)).mp.	5 442 758	Termes EMBASE et Textword sur les essais cliniques
14	11 ou 12 ou (10 et 13)	6 349	Résultats d’essais cliniques uniques
15	cohort analysis/ ou observational study/ ou comparative study/ ou comparative effectiveness/ ou case control study/ ou hospital based case control study/ ou population based case control study/ ou longitudinal study/ ou postmarketing surveillance/ ou drug surveillance program/ ou ((observational ou evaluation ou comparative) adj3 (study ou studies ou studied)).mp.	1 151 928	Termes EMBASE et textword sur les études de cohorte et d’observation
16	10 et 15	1 522	Résultats de l’étude de cohorte
17 %	16, pas 14	534	Résultats de la cohorte unique
EBM reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials
1	((influenza* ou flu ou « caiv-t » ou laiv ou grippe ou « h1n1 » ou « h3n2 ») adj5 (vaccin* ou inocul* ou inject*)).mp.	2 187	Termes textword sur le vaccin antigrippal
2	(admune ou afluria ou agrippal ou agriflu ou alorbat ou adiugrip ou berigripina ou biaflu-zonale ou celvapan ou chiromas ou evagrip ou flu-imune ou fluogen ou fluvaccin ou gripavac ou grippe-impfstoff ou grippeimpfstoff ou imovax ou inflexal ou influenzainum ou influmix ou influpozzi ou influsplit ou influvac ou influvirus ou isiflu ou miniflu ou nasalflu ou niligrip ou prodigrip ou sandovac ou anflu ou batrevac ou begrivac ou « flu immune » ou « flu imune » ou « flu-vac » ou flulaval ou fluvirin ou fluzone ou fluarix ou alluria ou fluad ou fluarix ou fluax ou « adju-fluax » ou flublok ou flucelvax ou fluenz ou flumist ou fluinsure ou « intranasal TIV » ou flulaval ou fluogen ou flushield ou fluvax ou fluviral ou fluvirin* ou fluzone ou gammaflu ou grippovac ou idflu ou intanza ou inflexal ou influject ou influpozzi ou influsplit ou influvac ou intanza ou invivac ou mastaflu ou « mfv ject » ou munevan ou mutagrip ou niligrip ou optaflu ou preflucel ou previgrip ou trivalent ou vacciflu ou vaxigrip ou « x-flu »).mp.	537	Termes textword sur un vaccin précis
3	(fluvax ou Imuvac ou Viroflu ou Fluval ou virosome ou virosomal ou Enzira ou fluvirix ou AS03 ou MF59 ou AS04 ou virsomes).mp.	277	Termes textword sur un vaccin précis
4	Influenza Vaccines/ ou influenza vaccination/ ou influenza vaccine/	1 071	Termes MEDLINE et EMBASE sur les vaccins antigrippaux
5	orthomyxoviridae infections/ ou influenza, human/ ou influenza/ ou orthomyxovirus infection/ ou seasonal influenza/	1 049	Termes MEDLINE et EMBASE sur le virus de la grippe
6	influenzavirus a/ ou influenza a virus/ ou influenza a virus, h1n1 subtype/ ou influenza a virus, h3n2 subtype/ ou influenzavirus b/ ou influenza b virus/ ou influenza virus/ ou influenza a/ ou 1977 russian influenza/ ou 2009 h1n1 influenza/ ou asian influenza/ ou hong kong influenza/ ou « influenza a (h1n1) »/ ou « influenza a (h2n2) »/ ou « influenza a (h3n2) »/ ou influenza virus a h1n2/ ou influenza virus a h2n2/ ou influenza virus a h3n2/ ou influenza virus a h3n8/ ou influenza virus b/ ou influenza b/ ou « influenza b virus (b/jing fang/76/98) »/	708	Termes EMBASE sur le virus de la grippe
7	ou/1-6	2 724	Termes MEDLINE, EMBASE et textword sur le vaccin antigrippal ou le virus de la grippe*
8	nursing homes/ ou Homes for the Aged/ ou nursing home/ ou nursing home patient/ ou elderly care/ ou exp geriatric care/ ou home for the aged/ ou (aged ou senior* ou « older adult* » ou geriatric ou retired ou retiree* ou elder* ou pensioner*).ti,ab.	46 889	Termes sur le groupe d’âge
9	7 et 8	707	Résultats FINAUX

Annexe B : Organigramme

Examen de la documentation sur le vaccin contre la grippe saisonnière à forte dose chez les adultes de 65 ans et plus

Équivalent textuel - Figure 1

L’organigramme d’attrition illustre le processus de sélection des articles pour l’examen de la documentation. Le processus est réparti en quatre étapes : l’identification, l’analyse, l’admissibilité et l’inclusion.

Étape 1 : Identification

15 292 dossiers ont été obtenus par l’entremise de la recherche dans la base de données et 28 ont été obtenus par l’entremise des essais cliniques affichés sur le site https://clinicaltrials.gov/
Il restait 8 338 dossiers après la suppression des dossiers en double sur un total de 15 320 dossiers.

Étape 2 : Analyse

Au total, 8 338 dossiers ont été évalués.
De ces 8 338 dossiers, 7 779 dossiers ont été exclus. Voici la procédure pour la répartition de l’exclusion : 4 818 dossiers sur les vaccins non antigrippaux, 443 dossiers sur les vaccins non antigrippaux saisonniers et les vaccins pandémiques, 990 dossiers sur l’âge, 561 dossiers ne présentant aucune intervention d’intérêt, 884 dossiers ne présentant aucun résultat d’intérêt et 83 dossiers sur les sujets non humains.

Étape 3 : Admissibilité

En tout, 559 articles en texte intégral ont été évalués aux fins d’admissibilité.
De ces 559 articles en texte intégral, 532 ont été exclus. Voici la procédure pour la répartition de l’exclusion : cinq articles sur les vaccins non antigrippaux saisonniers et les vaccins pandémiques, 154 articles sur l’âge, 306 articles ne présentant aucune intervention d’intérêt, quatre articles ne présentant aucun résultat d’intérêt, 50 articles sur la recherche secondaire et 13 autres articles.

Étape 4 : Inclusion

Des 559 articles en texte intégral évalués pour déterminer l’admissibilité, 27 études ont été insérées dans la synthèse. On a recensé 26 essais contrôlés randomisés et une étude prospective.

Annexe C : Niveau de données probantes selon la méthodologie de la recherche et de la cote de qualité des données probantes (validité interne)

**Tableau 1 : Niveaux de données probantes selon la méthodologie de la recherche**
I	Données probantes provenant d’un ou de plusieurs essais cliniques comparatifs randomisés.
II-1	Données probantes provenant d’un ou de plusieurs essais cliniques contrôlés sans randomisation.
II-2	Données probantes obtenues dans le cadre d’études analytiques de cohortes ou cas/témoins, réalisées de préférence dans plus d’un centre ou par plus d’un groupe de recherche utilisant des indicateurs cliniques de résultats de l’utilité d’un vaccin.
II-3	Données probantes obtenues à partir de plusieurs séries chronologiques avec ou sans intervention. Les résultats spectaculaires obtenus dans un contexte non contrôlé (comme les résultats de l’introduction de la pénicilline dans les années 1940) pourraient aussi être considérés comme faisant partie de ce type de données probantes.
III	Opinions d’autorités respectées fondées sur des expériences cliniques, études descriptives et rapports de cas ou rapports de comités d’experts.

**Tableau 2 : Définition de la qualité générale de l'étude**
Bon	Étude (notamment les méta-analyses ou les recensions systématiques) répondant bien à tous les critères propres à la méthodologie*.
Passable	Étude (notamment les méta-analyses ou les recensions systématiques) ne répondant pas (ou du moins pas clairement) à au moins un critère propre à la méthodologie*, mais n'ayant pas de « lacune majeure » connue.
Mauvaise	Étude (notamment les méta-analyses ou les recensions systématiques) ayant au moins une « lacune majeure » propre à la méthodologie ou une accumulation de lacunes moins importantes ne permettant pas de formuler des recommandations à partir des résultats de l'étude.
Les critères généraux propres à la méthodologie sont décrits dans l'article de Harris et al.*, 20011.

Annexe D : Résumé des données probantes liées à l’efficacité potentielle et réelle des vaccins antigrippaux à forte dose chez les adultes de 65 ans et plus

DÉTAILS DE L'ÉTUDE

RÉSUMÉ

Étude

Vaccin

Modèle d'étude

Participants

Résumé des principaux résultats

Niveau des données probantes

Qualité

Diaz Granados (2013)^{Note de bas de page 21}

NCT00976027

60 μg : Fluzone^®à forte dose (Sanofi Pasteur)
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

15 μg : Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/Brisbane/59/07 (H1N1)
A/Uruguay/716/2007 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

ECR
à double insu
multicentrique
Phase 3b

Pays
É.-U.
99 centres

Année 2009-2010

Âge ≥65 ans
Moyenne de 72,8 ans
(64-99 ans)
Hommes 46,3 %

N = 9 158
60 μg = 6 107
15 μg = 3 051

85 % de race blanche
89 % vaccinés au cours de la saison précédente

Soins ambulatoires, état stable

Exclue
Patients cloués au lit, maladie immunosuppressive

Suivi : 7 mois, pendant la saison pdm 2009
Résultat : SPG confirmé en laboratoire par écouvillon NP

Grippe confirmée par RCP (tous les sous-types)
Taux d'attaque (selon le protocole)
15 μg	60 μg
2,66/1000	2,33/1000

Efficacité relative du vaccin
SPG	12,5% (-140,9, 65,7)

Remarques :
21/22 cas étaient des virus de type A/California/7/2009

24 % des participants ont reçu 60 μg et 15 μg du vaccin H1N1 2009pdm, respectivement

SPG défini comme suit : ≥ 1 des symptômes suivants : température >37,2 oC, fébrilité, frissons, fatigue, céphalée ou myalgie; et ≥ 1 des symptômes suivants : congestion nasale, rhinorrhée, mal de gorge, toux, production d'expectoration, respiration sifflante, oppression thoracique, souffle court ou douleurs thoraciques en respirant

Niveau 1

Bon

Diaz Granados
(2014)^{Note de bas de page 33}

NCT01427309

60 μg : Fluzone^®à forte dose
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

15 μg : Fluzone^®
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches de 2011-2012
A/California/
7/2009 (H1N1) A/Victoria/210/2009 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

Souches de 2012-2013
A/California/7/2009 (H1N1) A/Victoria/361/
2011 (H3N2)
B/Texas/6/2011

ECR
à double insu
multicentrique de phase 3b-4

Pays
É.-U., Canada
126 centres

Année 2011-2012
et 2012-2013

Âge ≥ 65 ans, moyenne : 73,3 ans
Hommes 43,4 %

N = 31 983
60 μg = 15 990
15 μg = 15 993

95 % de race blanche
74 % vaccinés antérieurement
67 % ≥ 1 affection chronique

Suivi : actif hebdomadaire de janvier au 30 avril

Résultat : SPG confirmé en laboratoire par écouvillon NP

Grippe confirmée en laboratoire
Taux d'attaque : (tous les sous-types)
	15 μg	60 μg
SPG	1,9	1,4%
MRA	2,4	2,0%

Efficacité relative
	60μg:15μg
SPG	24,2% (9,7,:36,5)^S
MRA	18,3% (5,0:29.8)

Remarques :
SPG : ≥ 1 des symptômes suivants : mal de gorge, toux, production d'expectoration, respiration sifflante ou difficulté à respirer et ≥ 1 des symptômes suivants : température > 37,2 ^oC, frissons, fatigue, céphalée ou myalgie
MRA : éternuements, congestion nasale, rhinorrhée, mal de gorge, toux, production d'expectoration, respiration sifflante ou difficulté à respirer

Niveau 1

Bon

Izurieta (2015)62

IM : Fluzone^®à forte dose (Sanofi Pasteur) (60 μg d'HA/souche)

IM : dose de vaccin standard (15 µg d'HA/souche)

Cohorte rétrospective

Pays : É.-U.

Année : 2012-2013

Adultes de la communauté, ≥ 65 ans

N = 2 545 275
60 µg = 929 730
15 µg = 1 615 545

Les participants devaient répondre aux critères d'inscription au régime d'assurance-maladie Medicare, de la durée et de la survie, et avoir reçu le vaccin dans une pharmacie communautaire qui avait vacciné au moins un autre bénéficiaire avec une autre formulation vaccinale dans les deux semaines suivant la vaccination de référence

Résultat principal : Épisode probable de maladie liée à la grippe défini comme une rencontre médicale communautaire donnant lieu à un test de diagnostic rapide de la grippe, suivi de la distribution de l'oseltamivir au cours d'une période de 2 jours)

Résultat secondaire : patient admis à l'hôpital ou au service des urgences donnant lieu à un diagnostic de grippe

Résultats pour 10 000 semaines-personnes
	60µg	15 µg	différence des risques
Primaire	1,01	1,30	0,29 (0,19, 0,38)
Secondaire	0,86	1,10	0,24 (0,17, 0,30)

Efficacité relative du vaccin (60 µg c. 15 µg) :
Principal : 22 % (15, 29)
Secondaire : 22 % (16, 27)

Remarques :

Groupes bien équilibrés, et seulement des différences substantielles notées à l'égard de la région géographique
Estimations de l'effet concordantes, que ce soit par régression de Poisson univariée ou multivariée
EV relative pour les résultats principaux a augmenté à 36 % (13, 54) pour les personnes âgées de ≥ 85 ans

II-2

Bon

Keitel (2009)^{Note de bas de page 23}

NCT00395174

45 μg : FluBlok^®(Protein
Sciences Corp)
~ 45 μg d'HAr/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/Wisconsin (H3N2)
A/New Caledonia (H1N1)
B/Ohio

15 μg : Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/Wisconsin (H3N2)
A/New Caledonia (H1N1)
B/Malaysia

ECR
à double insu
multicentrique de phase 3

Pays
É.-U.
7 centres

Année 2006-2007

Âge ≥65 ans
Moyenne :
45 μg 72,9 ans
15 μg 73,9 ans
Hommes : 47 %

N = 869
45 μg N = 436
15 μg N = 433

98 % de race blanche
83 % vaccinés au cours de la saison précédente

Soins ambulatoires, état stable,
résidant dans la communauté
enflure

Suivi : saison de 2006-2007

Résultat : SPG confirmé par culture d'écouvillons nasaux et de la gorge

Grippe confirmée en laboratoire
Taux d'attaque : (tous les sous-types)
	15 μg	45μg
Culture	0,5%	0,2%
Tests sérologiques	2.,8%	2,1%

EV relative (calculée)
Culture	0,50 (0,01; 9,56)
Tests sérologiques	0,79 (0,27; 2,25)
Un ou l'autre	0,74 (0,27; 1,94)

Remarques :
SPG : fièvre avec toux ou mal de gorge

Niveau 1

Bon

Puig-Barberà (2014)^{Note de bas de page 25}

ID : Intanza^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

IM : Inflexal-V^®(Crucell) virosomal, sous-unitaire
15 µg d'HA/souche 0,5 mL/dose

Souches
A/California/7/2009 (H1N1)
A/Perth/16/2009 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

Cohorte rétrospective

Pays
Espagne
9 régions de services hospitaliers

Année 2011-2012

Âge ≥65 ans
Moyenne : 76,7 ans
Hommes : 44,7 %

N = 164 021
ID = 101 963
IM = 62 058

87 % vaccinés au cours de la saison précédente

Exclusions : réadmissions dans les 30 jours, personnes institutionnalisées, réception d'autres
Vaccins antigrippaux

Suivi : décembre 2011 à mars 2012

*Hospitalisations* associées à la grippe
Taux/100 000 personnes par semaine
	ID	IM	RR(IC95%)
Tous les âges	8,8	13,9	0,64 (0,50; 0,81)
65-69 ans	1,9	6,0	0,31 (0,12; 0,83)
70-74 ans	5,9	8,8	0,67 (0,36; 1,27)
75-79 ans	10,4	15,5	0,67 (0,42; 1,07)
80-84 ans	12,9	20,1	0,64 (0,40; 1,02)
≥85 ans	16,0	23,4	0,68 (0,42; 1,14)

Efficacité potentielle relative
	ID:IM
Brute	36% (19 :50)
Ajustée	33% (15 :48)

Remarques :
Hospitalisation associée à la grippe :
Vaccin ≥ 15 jours avant le début de l'hospitalisation et l'un des éléments suivants :

diagnostic de grippe au moment du congé d'hôpital
grippe confirmée par la RCP au moment de l'admission

Niveau II-2

Bon

Annexe E : Résumé des données probantes liées à l’immunogénicité des vaccins contre la grippe saisonnière à forte dose chez les adultes de 65 ans et plus

DÉTAILS DE L'ÉTUDE

Étude

Vaccin

Modèle d'étude

Participants

Résumé des principaux résultats

Niveau des données probantes

Qualité

Couch (2007)^{Note de bas de page 29}

NCT00115531 NCT00170508
NCT00170482

60 μg : Expérimental
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose IM

15 μg : Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose IM

Souches
A/New Caledonia/20/99 (H1N1), A/Wyoming/03/2003 (H3N2) B/Jiangsu/10/2003

ECR
à double insu
à plusieurs sites
Phase II

Pays : É.-U.

Année 2004-2005

Stratifiés par administration du vaccin antigrippal au cours de la même saison

Âge ≥ 65 ans
Moyenne : 73-74 ans
Hommes : 51 %

N = 414
60 μg = 206
15 μg = 208

78 % vaccinés à l'automne de 2004 (même saison)

96 % de race blanche

Suivi : 28 jours

**Séroconversion**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	23,6	51,5%*
A(H3N2)	24,5	41,3*
B	16,8	35,0*

**Séroprotection** ≥ 1:32
	15 μg	60μg
A(H1N1)	48,1	62,6%*
A(H3N2)	91,8	94,7
B	57,2	62,1

RTMG
Significativement plus élevés pour la dose de 60 μg, toutes les souches*

Remarques :
Mêmes participants que dans l'étude de Chen et al. (2011).

Niveau I

Bon

DiazGranados (2013)^{Note de bas de page 21}

NCT00976027

60 μg : Fluzone^®à forte dose (Sanofi Pasteur)
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

15 μg : Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/Brisbane/59/07 (H1N1)
A/Uruguay/716/2007 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

ECR
à double insu
multicentrique
Phase 3b

Pays
É.-U.
99 centres

Année 2009-2010

Âge ≥65 ans
Moyenne de 72,8 ans
(64-99 ans)
Hommes : 46,3 %

N = 9 158
60 μg = 6 107
15 μg = 3 051

85 % de race blanche
89 % vaccinés au cours de la saison précédente
Soins ambulatoires, état stable

Exclue
Patients cloués au lit, maladie immunosuppressive

Suivi : 28 jours

**Séroprotection :**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	87,4 (85,2; 89,4)	94,9 (93,9; 95,9)*
A(H3N2)	94,8 (93,2; 96,1)	97,3 (96,5; 98,0)*
B	84,5 (82,1; 86,7)	93,4 (92,2; 94,4)*

**FATMG**
	60/15μg
A(H1N1)	1,57 (1,44; 1,71)*
A(H3N2)	1,74 (1,57; 1,94)*
B	1,61 (1,48; 1,75)*

Niveau 1

Bon

DiazGranados,
(2014)^{Note de bas de page 33}

NCT01427309

60 μg : Fluzone^®à forte dose (Sanofi Pasteur)
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

15 μg : Fluzone^®
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches de 2011-2012
A/California/
7/2009 (H1N1) A/Victoria/210/2009 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

Souches de 2012-2013
A/California/7/2009 (H1N1) A/Victoria/361/
2011 (H3N2)
B/Texas/6/2011

ECR
à double insu
multicentrique de phase IIIb-IV

Pays
É.-U., Canada
126 centres

Année 1 : 2011-2012

Année 2 : 2012-2013

Âge ≥ 65 ans, moyenne : 73,3 ans
Hommes 43,4 %

Sous-ensemble d'immunogénicité

Année 1
60 μg = 2 375
15 μg = 2 382

Année 2
60 μg = 2 879
15 μg = 2 872

95 % de race blanche
74 % vaccinés antérieurement
67 % ≥ 1 affection chronique

Suivi : 28 jours

Séroprotection

**Année 1**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	94,2 (93,2; 95,1)	98,1 (97,5; 98,6)*
A(H3N2)	96,5 (95,6; 97,2)	99,2 (98,7; 99,5)*
B	83,9 (82,3; 85,3)	91,6 (90,4; 92,7)*

**Année 2**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	93,3 (92,3; 94,2)	98,8 (98,3; 99,2)*
A(H3N2)	95,0 (94,2; 95,8)	98,6 (98,2; 99,0)*
B	72,8 (71,1; 74,4)	86,2 (84,9; 87,4)*

FATMG

**Année 1**
	60:15 μg
A(H1N1)	1,8 (1,6; 1,9)*
A(H3N2)	2,0 (1,8; 2,1)*
B	1,4 (1,3;1,5)*

**Année 2**
	60:15 μg
A(H1N1)	1,8 (1,7; 1,9)*
A(H3N2)	1,8 (1,7; 1,9)*
B	1,6 (1,5; 1,7)*

Niveau 1

Bon

Falsey (2009)^{Note de bas de page 28}

NCT0091053

60 μg : VTI expérimentaux à virion fragmenté
60 μg/souche
0,5 mL/dose

15 μg : Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 µg d'HA/souche 0,5 mL/dose

Souches
A/New Caledonia/20/99 (H1N1)
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)
B/Malaysia/2506/04

ECR
à double insu
multicentrique de phase III

Pays : É.-U.
30 centres

Année 2006-2007

Âge ≥ 65 ans
(65-97)
Moyenne : 73 ans
Hommes : 52 %

N = 3 876
60 μg = 2 576
15 μg = 1 275

82 % vaccinés au cours de la saison précédente
79 % affection sous-jacente

État stable, résidant dans la communauté

Suivi : 28 jours

**Séroconversion** (%) (IC à 95 %)
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	23,1 (20,2; 25,6)	48,6 (46,6; 50,5)S
A(H3N2)	50,7 (47,9; 53,5)	69,1 (67,3; 70,9)S
B	29,9 (27,4; 32,6)	41,8 (39,8; 43,7)N

**Séroprotection**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	76,8 (74,3; 79,1)	89,9 (88,7; 91,0)*
A(H3N2)	96,5 (95,3; 97,4)	99,3 (98,9; 99,6)*
B	67,6 (64,9; 70,2)	79,3 (77,6; 80,3)*

**FATMG**
	60/15 μg
A(H1N1)	1,7 (1,6; 1,8)S
A(H3N2)	1,8 (1,7; 2,0)S
B	1,3 (1,2; 1,4)N

Cohorte de ≥ 75 ans

**Séroconversion :**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	20,7 (17,1; 24,8)	46,8 (43,5; 50,2)
A(H3N2)	15,2 (9,6; 20,7)	52,5 (47,7; 57,2)
B	10,1 (5,0; 15,2)	25,4 (21,4; 29,7)

**Rapport des TMG des ≥ 75**
	60:15 μg
A(H1N1)	1,8 (1,7; 2,0)S
A(H3N2)	1,8 (1,6; 2,0)S
B	1,3 (1,2; 1,4)N

Cohorte de patients atteints d'une maladie cardiopulmonaire

**Séroconversion**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	22,0 (19,3; 24,8	48,4 (46,0; 50,7)*
A(H3N2)	48,5 (45,5; 52,2)	68,5 (66,3; 70,6)*
B	13,1 (9,4; 16,8)	28,4 (25,5; 31,4)*

**Rapport des TMG**
	60:15 μg
A(H1N1)	1,8 (1,6; 1,9)S
A(H3N2)	1,8 (1,7; 2,0)S
B	1,3 (1,2; 1,4)N

Niveau I

Bon

Nace, (2015) 63

NCT01654224

IM : Fluzone^®à forte dose (Sanofi Pasteur) (60 μg d'HA/souche)

IM : dose de vaccin standard (15 µg d'HA/souche)

ECR
En simple aveugle
15 établissements communautaires de soins de longue durée

Pays : É.-U.

Années : 2011-2012 et 2012-2013

Âge ≥ 65 ans
Moyenne : 86,7 (71 % ≥ 85 ans)
Hommes : 32 %

N à 30 jours = 187
60 μg = 89
15 µg = 98

Frêles et résidant dans les établissements de soins de longue durée

Suivi : 30 et 180 (±14) jours par rapport aux données de base

TMG 60 µg c. 15 µg

**Année 1 - Jour 0**
	60 μg	15 μg
A(H1N1)	17,1 (11,3, 25,9)	16,6 (10,3, 26,7)
A(H3N2)	8,9 (6,5, 12,3)	7,3 (5,3, 10,0)
B	15,3 (10,3, 22,6)	11,6 (8,6, 15,5)

**Année 1 - Jour 30**
	60 μg	15 μg
A(H1N1)	78,2 (45,1, 135,7)	27,4 (17,44,3)*
A(H3N2)	26,2 (17,1; 40,0)	10,2 (7,0, 14,8)*
B	25,6 (18,7, 34,9)	14,3 (11,1, 18,4)*

**Année 1 - Jour 180**
	60 μg	15 μg
A(H1N1)	59,7 (33,5, 106,3)	28,3 (15,3, 52,4)
A(H3N2)	22,3 (14,5, 34,3)	9,4 (6, 14,8)*
B	22,9 (16,3, 32)	15,4 (11,8, 20,2)

**Année 2 - Jour 0**
	60 μg	15 μg
A(H1N1)	23,6 (16,7, 33,4)	32,3 (23,8, 43,9)
A(H3N2)	7,2 (6,1, 8,3)	6,2 (5,4, 7,1)
B	7,9 (6,5, 9,5)	9,1 (7,5, 11)

**Année 2 - Jour 30**
	60 μg	15 μg
A(H1N1)	45,6 (32,9, 63,2)	50,0 (37,4, 67)
A(H3N2)	23,4 (17,6, 31)	14,2 (11,0, 18,4)*
B	26,0 (21,2, 31,9)	17,4 (13,9, 21,9)*

**Année 2 - Jour 180**
	60 μg	15 μg
A(H1N1)	46,8 (33,2, 65,9)	51,8 (37,8, 71,1)
A(H3N2)	24,7 (18,3, à 33,2)	13,4 (10,3, 17,5)*
B	25,3 (20,8; 30,9)	18,9 (14,9, 23,9)

Séroprotection ( %)

**Année 1 - Jour 0**
	60 μg (n=31)	15 μg (n=33)
A(H1N1)	32,3	36,4
A(H3N2)	6,5	6,1
B	25,8	15,2

**Année 1 - Jour 30**
	60 μg (n=31)	15 μg (n=33)
A(H1N1)	71,0	51,5
A(H3N2)	45,2	18,2*
B	45,2	21.2*

**Année 1 - Jour 180**
	60 μg (n=26)	15 μg (n=24)
A(H1N1)	76,9	45,8*
A(H3N2)	42,3	12,5*
B	23,1	4,2

**Année 2 - Jour 0**
	60 μg (n=58)	15 μg (n=65)
A(H1N1)	44,8	53,8
A(H3N2)	3,4	4,6
B	8,6	6,2

**Année 2 - Jour 30**
	60 μg (n=58)	15 μg (n=65)
A(H1N1)	58,6	72,3
A(H3N2)	51,7	24,6*
B	48,3	29,2*

**Année 2 - Jour 180**
	60 μg (n=53)	15 μg (n=59)
A(H1N1)	47,2	52,5
A(H3N2)	52,8	39,0
B	32,1	33,9

Passable

Sanofi Pasteur (2013)^{Note de bas de page 57}
Robertson (2012)^{Note de bas de page 58}

NCT01430819

60 μg : Fluzone^®à forte dose (Sanofi Pasteur)
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

15 μg : Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/California/07/2009 (H1N1)
A/Victoria/210/2009 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

ECR
à double insu
multicentrique
Phase IV

Pays
É.-U.
6 centres

Année 2011-2012

Âge ≥65 ans
Moyenne : 72,1 ans
Hommes : 39 %

N = 300
60 μg = 145
15 μg = 147

96 % de race blanche

96,3
96,3

Suivi : 21 jours

**Séroconversion :**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	36 (28;44)	61 (53;69)
A(H3N2)	41 (33;49)	69 (61;76)
B	22 (15;29)	41 (33;50)

Séroprotection

**(≥1 :40)**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	94	97
A(H3N2)	99	100
B	80	88

**≥1 :160**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	71	86
A(H3N2)	82	95
B	28	39

**RTMG**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	3,3 (2,7; 4,0)	7,1 (5,6; 9,1)
A(H3N2)	3,5 (2,9; 4,2)	8,2 (6,4; 10,5)
B	2,1 (1,9; 2,4)	3,1 (2,7; 3,7)

Niveau 1

Bon

Talbot (2014)^{Note de bas de page 59}

NCT01189123

60 μg : Fluzone^®à forte dose (Sanofi Pasteur)
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

15 μg : Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches non indiquées

ECR
à double insu
unicentrique

Pays
É.-U.

Années : non indiquées

67-79 ans
Moyenne : 73 ans
Hommes : 51,4 %

N = 105
60 μg = 47
15 μg = 50

Suivi : 2 ans

**TMG**
	15 μg	60 μg
A(H1N1)	40 (10;80)	80 (40;140)
A(H3N2)	20 (20;40)	80 (10;160)
B	40 (20;80)	40 (40;80)

Remarques :
Données sur les CD4+ et les CD8+ non résumées

Niveau 1

Bon

Échantillon de petite taille

Tsang (2014)^{Note de bas de page 32}

NCT00551031

60 IM : IM 15 à forte dose (Sanofi Pasteur)
60 μg/souche
0,5 mL IM

ID 15 : (Sanofi Pasteur)
15 μg/souche
0,1 mL/dose ID
21ID : (Sanofi Pasteur) 21 μg/souche
0,1 mL/dose ID

15 IM : Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg/souche
0,5 mL/dose IM

Souches A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1); A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) B/Malaysia/2506/2004

ECR
ouverte pour la voie d'administration
à double insu pour la dose
multicentrique de phase II

Pays : É.-U.
31 centres

Année : 2007-2008

47-99 ans
Moyenne : 73 ans
Hommes : 44 %

N = 1 912
60 μg IM = 319
15 μg IM = 320
15 μg ID = 635
21 μg ID = 635

87 % vaccinés antérieurement
94 % de race blanche

état stable
soins ambulatoires

Suivi : 28 jours

60 μg c. 15 μg IM

Différence des taux de **séroconversion**
	(60-15μg)
A(H1N1)	19,7 (12,8; 26,6)
A(H3N2)	16,8 (9,2; 24,5)
B	16,4 (10,7; 22,1)

Différence des taux de **séroprotection**
	(60-15μg)
A(H1N1)	13,6 (8,4; 18,8)
A(H3N2)	1,9 (-0,2; 4,0)
B	15,6 (8,5; 22,7)

**Ratios de RTMG**
	(60/15IM)
A(H1N1)	2,1 (1,7; 2,6)*
A(H3N2)	1,8 (1,5; 2,1)*
B	1,4 (1,2; 1,6)*

60 IM c. 15 ID

Différence des taux de **séroconversion**
	(60/15IM)
A(H1N1)	9,2 (3,6; 14,7)
A(H3N2)	13,7 (7,0; 20,4)
B	10,5 (5,0; 16,1)

Différence des taux de **séroprotection**
	(60/15IM)
A(H1N1)	5,7 (2,0; 9,5)
A(H3N2)	1,0 (-0,6; 2,5)
B	12,4 (6,4; 18,3)

**RTMG**
	(60IM/15ID)
A(H1N1)	1,4 (1,2; 1,6)*
A(H3N2)	1,4 (1,2; 1,6)*
B	1.3 (1.2,1.5)*

60 IM c. 21 ID

Différence des taux de **séroconversion**
	(60IM-21ID)
A(H1N1)	6,3 (0,8; 11,8)
A(H3N2)	13,1 (6,4;19,8)
B	10,2 (4,6; 15,7)

Différence des taux de **séroprotection**
	(60IM-21ID)
A(H1N1)	3,7 (0; 7,3)
A(H3N2)	1,6 (0; 3,3)
B	10,6 (4,7; 16,6)

**RTMG**
	(60IM/21ID)
A(H1N1)	1,3 (1,1; 1,5)*
A(H3N2)	1,3 (1,1; 1,5)*
B	1,2 (1,1; 1,4)*

15 ID c. 15 IM

Différence des taux de **séroconversion**
	(ID-IM)
A(H1N1)	10,5 (4,1; 16,9)
A(H3N2)	3,5 (-3,0; 10,1)
B	5,8 (1,7; 10,0)

**RTMG**
	(15ID/15IM)
A(H1N1)	1,50 (1,3; 1,8)S
A(H3N2)	1,23 (1,1; 1,4)S
B	1,04 (0,9; 1,2)N

21 ID c. 15 IM

Différence des taux de **séroconversion**
	(ID-IM)
A(H1N1)	13,4 (7,0; 19,8)
A(H3N2)	4,2 (-2,4; 10,8)
B	6,2 (2,0; 10,4)

**RTMG**
	(21ID/15IM)
A(H1N1)	1,6 (1,4; 1,9)S
A(H3N2)	1,3 (1,2; 1,5)S
B	1,1 (1,0; 1,2)N

Niveau 1

Bon

Intramusculaire, autres

Della Cioppa (2012)
Della Cioppa (2014)^{Note de bas de page 37}

NCT00848848

IM 15 : 15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose
sans adjuvant

IM 30 : 30 μg d'H3N2, 15 μg d'H1N1 et 15 μg de B; 0,5 mL/dose sans adjuvant

VAD 15 : Fluad^®(Novartis)
15 μg/souche
0,5 mL/dose
100 % de MF59

VAD 30 : 30 μg d'H3N2, 15 μg d'H1N1 et 15 μg de B
0,5 mL/dose
100 % de MF59

ID 6 : 6 μg d'HA/souche
0,2 mL/dose

ID 12 : 12 μg d'H3N2, 6 μg d'H1N1 et 6 μg de B; 0,2 mL/dose

Souches
A/Brisbane/59/2007 (H1N1) A/Uruguay/716/2007 (H3N2) B/Florida/4/2006

ECR
à l'insu de l'observateur
multicentrique

Pays
Pologne
Belgique
Allemagne

Année 2008-2009

Âge ≥65 ans
Moyenne : 69 ans
Hommes : 40-68 %

N = 450
IM 15 = 43
IM 30 = 43
VAD 15 = 46
VAD 30 = 42
ID 6 = 43
ID 12 = 46

(les autres groupes sont exclus)

73-81 % vaccinés antérieurement

Volontaires en santé

Les personnes dont le système immunitaire est affaibli sont exclues.

Suivi : 22 jours

**Séroconversion** A(H3N2) seulement
IM15	IM30
70	63

VAD15	VAD30
87	95

ID6	ID12
77	71

**Séroprotection**
IM15	IM30
93	80

VAD15	VAD30
96	100

ID6	ID12
88	90

**FATMG**
IM15	IM30
9,0	7,3

VAD15	VAD30
15,0	19,0

ID6	ID12
16,0	13,0

**Séroconversion**
	IM	VAD	ID
A(H1N1)	30	62	44
B	30	49	36

**Séroprotection**
	IM	VAD	ID
A(H1N1)	77	95	84
B	49	66	61

**FATMG**
	IM	VAD	ID
A(H1N1)	2,8	7,1	5,1 (ID>IM*)
B	2,5	4,1	3,0

	VAD:ID	IM:ID
A(H1N1)	1,6 (1,1; 2,3)*	0,7 (0,5; 1,0)*
B	1,4 (1,0; 1,8)*

Remarques :

L'augmentation de la dose de l'antigène H3N2 n'a pas eu d'incidence sur la réponse anticorps aux souches H1N1 et B.
L'augmentation de la concentration d'antigène H3N2 n'a pas augmenté les réponses.
L'inclusion d'un adjuvant a amélioré la réponse sérologique.

Niveau 1

Bon

Échantillon de petite taille

Keitel (2006)^{Note de bas de page 30}

60 μg : VTI à sous-virion
(Aventis Pasteur)
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose
30 μg : VTI à sous-virion (Aventis Pasteur)
30 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

15 μg : VTI à sous-virion
(Aventis Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Placebo : solution saline

Souches
A/NewCaledonia/20/99 (H1N1) A/Panama/2007/99 (H3N2)
B/Victoria/504/2000

ECR
unicentrique

Pays
É.-U.

Année 2001-2002

Âge ≥ 65 ans
Moyenne : 72,4 ans
(65-88 ans)
Hommes : 59 %

N = 202
60 μg = 50
30 μg = 51
15 μg = 51
Solution saline = 50

97 % de race blanche
82 % vaccinés au cours de la saison précédente

Soins ambulatoires, état stable
.

Suivi : 28 jours

**Séroconversion**
	15 μg	30 μg	60 μg
A(H1N1)	17,6	31,4	38,0
A(H3N2)	21,6	27,5	32,0
B	23,5	21,6	42,0

Séroprotection : ≥ 1:32
Augmentations en fonction de la dose pour tous les sous-types

FATMG
Différences importantes pour tous les sous-types (p < 0,01)
Augmentations en fonction de la dose pour tous les sous-types

Niveau 1

Bon

Échantillon de petite taille

Mêmes
antigènes que la saison précédente

60 µg « expérimental » sous-unitaire par voie intramusculaire

Palache (1993)^{Note de bas de page 39}

60 μg : Expérimental trivalent sous-unitaire (Duphar BV)
60 µg d'HA/souche 0,5 mL/dose

10 μg : 10 μg d'HA/souche
20 μg : 20 μg d'HA/souche
Expérimental trivalent sous-unitaire
Solution saline/placebo
0,5 mL/dose

Souches : A/Taiwan/2/86 (H1N1)
A/Sichuan/2/87 (H3N2)
B/Beijing/1/87

ECR
à double insu
multicentrique
contrôlée par placebo

Pays : Pays-Bas
Israël

Année 1988

Voir la remarque (1993) pour les mêmes participants - pour les réponses IgG, IgA et IgM à la souche H3N2

Données pour les 65 ans et plus
68-99 ans
Moyenne : 80 ans

N = 262
60 μg = 66
10 μg = 67
20 μg = 64
Solution saline = 65

22 % vaccinés antérieurement

Résidents de maisons de soins infirmiers

Exclue
Traitement au moyen de médicaments immunodépresseurs

Suivi : 21 jours

Séroconversion
S.O.

Séroprotection : (≥ 1:100 pour A; ≥ 1:200 pour B)
	10 μg	20 μg	60 μg
A(H1N1)	33	33	42
A(H3N2)	72	75	80
B	23.52	67	77

**FATMG**
	20/10μg	60/10μg
A(H1N1)	aucun effet dose-réponse
A(H3N2)	1,3	1,6
B	1,4	2,1

Niveau 1

Bon

Échantillon de petite taille

Vaccins recombinés

Keitel (2009)^{Note de bas de page 23}

NCT00395174

FluBlok^®(Protein
Sciences Corp.)
~ 45 μg d'HAr/souche
0,5 mL/dose
(Total : 131 μg)

Souches
A/Wisconsin (H3N2)
A/New Caledonia (H1N1)
B/Ohio

15 μg : Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/Wisconsin (H3N2)
A/New Caledonia (H1N1)
B/Malaysia

ECR
à double insu
multicentrique de phase 3

Pays
É.-U.
7 centres

Année 2006-2007

Âge ≥65 ans
Moyenne
45 μg 72,9 ans
15 μg 73,9 ans
Hommes : 47 %

N = 869 (tous)
45 μg = 431
15 μg = 430

≥ 75 ans
45 μg = 163
15 μg = 159

98 % de race blanche
83 % vaccinés au cours de la saison précédente

Soins ambulatoires, état stable,
résidant dans la communauté
enflure

Suivi : 28 jours

**Séroconversion :**
	15 μg	45 μg
A(H1N1)	33(28;37)	43(39;48)N
A(H3N2)	58(53;62)	78(74;82)N
B/Ohio	39(34;44)	29(25;34)
B/Malaysia	10(7;12,8)	20(16; 23,5)

**Séroprotection**
	15 μg	45 μg
A(H1N1)	95(92;97)	95(92;97)
A(H3N2)	93(90;95)	97(94;98)
B/Ohio	97(95;99)	92(89;94)
B/Malaysia	30(26;34)	40(35;45)

**FATMG** (IC à 95 %)
	15:45μg
A(H1N1)	0,84 (0,81; 0,86)N
A(H3N2)	0,59 (0,57; 0,60)N
B/Ohio	1,30 (1,26; 1,34)N
B/Malaysia	1,37 (1,0; 1,7)

**Séroconversion**
	45 μg	15 μg
A(H1N1)	43(39;48)	33(28;37)*N
A(H3N2)	78(74;82)	58(53;62)*N
B/Ohio	29(25;34)	39(34;44)
B/Malaysia	10(7;13)	20(16;23)

Cohorte de ≥ 75 ans

**Séroprotection**
	15 μg	45 μg
A(H1N1)	94(91;98)	91(87;96)
A(H3N2)	93(89;97)	96(93;99)
B/Ohio	99(98;100)	96(93;99)
B/Malaysia	31(24;38)	47(39;54)

**FATMG**
	15:45μg
A(H1N1)	0,82 (0,79; 0,85)N
A(H3N2)	0,59 (0,58; 0,61)N
B/Ohio	1,21 (1,18; 1,24)N
B/Malaysia	1,40 (1,1; 1,7)

Niveau 1

Bon

Différentes
souches B dans les vaccins

Treanor (2006)^{Note de bas de page 40}

expression par baculorivus (HAr)
135 μg d'HAr/souche
45 μg d'HAr/souche
15 μg d'HAr/souche
0,5 mL/dose

IM 15 : Fluzone^®(Sanofi Pasteur).
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/Panama/2007/99 (H3N2)
A/NewCaledonia/20/99 (H1N1)
B/HongKong/330/2001

ECR
à double insu

Pays
É.-U.

Année non indiquée (2002-2003 ou 2003-2004)

65-90 ans
Moyenne : 72 ans
Hommes : 49 %

N = 399
135 HAr = 101
45 HAr = 99
15 HAr = 98
IM 15 = 98

96 % de race blanche

résidant dans la communauté, état stable

Suivi : 28 jours

**Séroconversion**
	IM15	15rHA	45rHA	135HAr
A(H1N1)	37	16	32	37
A(H3N2)	33	38	55	88*
B	63	51	65	66

**Séroprotection :** ≥ 1 :128
	IM15	15rHA	45HAr	135HAr
A(H1N1)	21	12	26	20
A(H3N2)	49	95	76	88*
B	63	51	65	66

*Significativement plus élevée (p ≤ 0,01) comparativement à IM 15

Niveau 1

Bon

Double dose; VTI 15 μg/souche

Cools (2009)^{Note de bas de page 38}
Roos-van Eijndhoven (2001)^{Note de bas de page 60}

30 μg : 15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose x 2 doses (même bras) Virion fragmenté (Pasteur Mérieux)

15 μg : 15 μg d'HA/souche 0,5 mL/dose Virion fragmenté (Pasteur Mérieux)

Souches :
A/Nanchang/933/95 (H3N2),
A/Johannes-
burg/82/96 (H1N1) et B/Harbin/7/94

ECR
multicentrique

Pays : Pays-Bas
14 maisons de soins infirmiers

Année 1997-1998

96 % âgés de 65 ans ou plus
Médiane : 83-84
Hommes : 25 %

N = 815
30 μg (15*2)
Jour 25 = 360
Jour 84 = 340
Jour 106 = 155

15 μg
Jour 25 = 347
Jour 84 = 325
Jour 106 = 158

39 % vaccinés antérieurement

Résidents d'établissements de soins de longue durée

Suivi : 25, 84, 109 jours
DONNÉES pour la souche A(H3N2) seulement

**Séroconversion**
	15 μg	30 μg
Jour 25	33,3	45,3*
Jour 84	28,6	37,1*
Jour 106	27,1	35,4

**Séroconversion :** 15 μg c. 30 μg
	15 μg	30 μg
Jour 25	66,3	73,3*
Jour 84	61,2	67,6
Jour 106	63,9	64,6

**GMT**
	15 μg	30 μg
Jour 25	57,8 (49,2; 68,2)	70,6 (61,1; 81,7)
Jour 84	48,6 (41,1; 56,9	53,5 (45,9; 61,9)
Jour 106	49,3 (39,5; 61,9)	46,9 (37,6; 58,8)

Remarques :
Taux de séroprotection et de séroconversion considérablement plus élevés aux jours 25 et 84 chez les participants qui présentaient des titres de < 1:40 avant la vaccination (seulement au jour 25 pour les titres ≥ 1:40)
Données sur les doses de rappel non résumées

Niveau 1

Bon

15 µg Intradermique

Arnou (2009)^{Note de bas de page 46}

NCT00383526

ID : (Sanofi Pasteur; expérimental) 15 µg d'HA/souche 0,1 mL/dose

15IM : Vaxigrip^®(Sanofi Pasteur)
15 µg d'HA/souche 0,5 mL/dose

Souches, selon les recommandations pour
2006-2007
2007-2008
2008-2009

*L'analyse ne comprend que les participants vaccinés avec le même vaccin dans un ordre séquentiel.

ECR
ouverte
multicentrique

Pays :
France, Belgique, Lituanie, Italie

Années
2006-2009

60-95 ans
Moyenne : 71 ans
Hommes : 20 %

N = 3 707

Année 1
ID = 2 604
IM = 1 081

Année 2
ID→ID = 133
IM→IM = 143

Année 3
ID→ID→ID = 121
IM→IM→IM = 67

65 % affection chronique

Exclusions : immunodéficience congénitale ou acquise

IDàID signifie une injection par voie ID au cours de la première année, suivie d'une injection par voie ID au cours de la deuxième année.

Suivi : 21 jours après la vaccination

Première vaccination en 2006
TMG non inférieurs pour les 3 souches (ID c. IM)
Séroprotection supérieure pour les 3 souches (ID c. IM)
FATMG pour les 3 souches, nettement plus élevé pour ID (p < 0,0001) que pour IM
Séroconversion ID nettement plus élevé (p < 0,001) que IM

Deuxième vaccination en 2007

**Séroconversion**
	ID→ID	IM→IM
A(H1N1)	74,2 (65,9; 81,5)	63,6 (55,2; 71,5)
A(H3N2)	36,6 (28,4; 45,5)	40,1 (32,0; 48,7)
B	14,3 (8,8; 21,4)	9,8 (5,5; 15,9)

**Séroprotection**
	ID→ID	IM→IM
A(H1N1)	95,5 (90,4; 98,3)	81,8 (74,5; 87,8)
A(H3N2)	98,5 (94,6; 99,8)	95,8 (91,0; 98,4)
B	55,6 (46,8; 64,2)	53,1 (44,6; 61,5)

**FATMG**
	ID→ID	IM→IM
A(H1N1)	9,64 (7,70; 12,1)	7,24 (5,82; 9,02)
A(H3N2)	2,92 (2,43; 3,51)	2,88 (2,43; 3,41)
B	1,77 (1,57; 2,00)	1,67 (1,50; 1,86)

Troisième vaccination en 2008

**Séroconversion**
	ID→ID→ID	IM→IM→IM
A(H1N1)	37,2 (28,6; 46,4)	31,8 (20,9; 44,4)
A(H3N2)	73,6 (64,8; 81,2)	60,6 (47,8; 72,4)
B	47,1 (38,0; 56,4)	26,9 (16,8; 39,1)

**Séroprotection**
	ID→ID→ID	IM→IM→IM
A(H1N1)	81,8 (73,8; 88,2)	74,2 (62,0; 84,2)
A(H3N2)	92,6 (86,3; 96,5)	77,3 (65,3; 86,7)
B	70,2 (61,3; 78,2)	55,2 (42,6; 67,4)

**FATMG**
	ID→ID→ID	IM→IM→IM
A(H1N1)	2,88 (2,43; 3,41)	2,86 (2,31; 3,54)
A(H3N2)	8,45 (6,79; 10,5)	6,94 (5,15; 9,36)
B	3,76 (3,16; 4,46)	2,40 (1,93; 2,98)

Niveau I

Bon

Chan (2014)^{Note de bas de page 44}

NCT01967368

ID : Intanza^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

IM : Vaxigrip^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/California/7/2009 (H1N1), A/Victoria/361/2011 (H3N2) et B/Massachusetts/2/2012

ECR
ouverte
unicentrique

Pays :
Chine (Hong Kong)

Année 2013-2014

Âge ≥ 65 ans
Moyenne : 83 ans
Hommes : 36 %

Total : N = 100
ID = 50
IM = 50

Résidents de maisons de soins infirmiers

Suivi : 21 jours

Jour 21

**Séroconversion**
	ID	IM
A(H1N1)	60	36*
A(H3N2)	30	16
B	20	22

**Séroprotection**
	ID	IM
A(H1N1)	96	90
A(H3N2)	96	98
B	98	94

**TMG**
	ID	IM
A(H1N1)	8,6 (5,1; 12,1)	5,2 (2,4; 7,9)
A(H3N2)	2,7 (1,9; 3,5)	2,3 (1,0; 3,5)
B	4,9 (1,4; 8,4)	2,0 (1,6; 2,4)

**RTMG**
	IM/ID
A(H1N1)	0,85 (0,55; 1,01)
A(H3N2)	0,60 (0,47; 0,65)
B	0,28 (0,40; 1,13)

Jour 180

**Séroconversion**
	ID	IM
A(H1N1)	38	22
A(H3N2)	16	2*
B	20	6

**Séroprotection**
	ID	IM
A(H1N1)	82	78
A(H3N2)	96	98
B	90	86

**TMG**
	ID	IM
A(H1N1)	3,8 (2,3; 5,3)	2,6 (1,8; 3,3)
A(H3N2)	2,0 (1,4; 2,7)	1,2 (0,9; 1,5)*
B	2,4 (1,6; 3,2)	1,4 (0,0; 1,8)*

Niveau I

Bon

Hoon Han (2013)^{Note de bas de page 43}

NCT01215669

ID : Intanza^®(IDflu)
15 µg d'HA/souche 0,1 mL/dose

IM : Vaxigrip^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches A/California/7/2009 (H1N1); A/Perth/16/2009 (H3N2); B/Brisbane/60/2008

ECR
ouverte, multicentrique de phase IV

Pays : Corée du Sud
6 sites

Année 2010-2011

≥ 18 ans
Données pour les ≥ 60 ans
Moyenne : 64,5-64,9 ans
Hommes : 38 %

N = 120
ID = 60
IM = 60

38 % vaccinés l'année précédente

Suivi : 21 jours

Données des figures uniquement

Les trois souches des vaccins ID et IM satisfont aux critères du CHMP.
Aucune différence statistiquement importante des taux de séroprotection et de séroconversion ou de RTMG pour les vaccins ID et IM.

Niveau I

Passable à bonne

(des données limitées pourraient être résumées)

Holland (2008)^{Note de bas de page 42}

NCT00296829

15 ID : 15 µg d'HA/souche
21 ID : 21 µg d'HA/souche
Intradermique à virion fragmenté (Sanofi Pasteur)
0,1 mL/dose

15 IM : 15 µg d'HA/souche
Vaxigrip^®(Sanofi Pasteur)
0,5 mL/dose

Souches
A/New Caledonia/20/99 (H1N1)
A/Wellington/1/2004 (H3N2)
B/Jiangsu/10/2003

ECR
ouverte pour la voie d'administration
à double insu pour la dose
multicentrique
Phase II

Pays
Nouvelle-Zélande
Australie

Année 2006

65-85 ans
Hommes : 47 %

Total : N = 1 101
15 ID = 366
21 ID = 369
15 IM = 366

~85 % vaccinés la saison précédente

état stable

Suivi : 21 jours

Séroconversion
Significativement plus élevée (p < 0,05) pour ID que pour IM, pour toutes les souches et pour les deux concentrations

**Séroprotection**
A(H1N1)	aucune différence
A(H3N2)	significativement plus élevée pour ID que pour IM
B	significativement plus élevée pour ID que pour IM

**RTMG**
	15ID/15IM	21ID/15IM
A(H1N1)	1,52 (1,28; 1,78)S	1,59 (1,36; 1,84)S
A(H3N2)	1,70 (1,41; 2,04)S	1,70 (1,42; 2,03)S
B	1,49 (1,27; 1,74)S	1,40 (1,20; 1,64)S

Remarques :
Le vaccin ID à 21 g n'a pas entraîné de différence statistiquement significative des réponses par rapport au vaccin ID à 15 µg.

Niveau I

Bon

Seo (2014)^{Note de bas de page 45}

ID : (Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

Comparateur
IM 15 : Agrippal S1^®(Novartis)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

VAD : Fluad^®(Novartis)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose
adjuvant

Année 2011-2012
Souches
A/California/7/2009 (H1N1) A/Perth/16/2009 (H3N2) B/Brisbane/60/2008

ECR
multicentrique

Pays
Corée du Sud

Âge ≥ 65 ans
Médiane : 71-73 ans
Hommes : 32-39 %

N = 335
IM 15 = 113
VAD = 111
ID = 111

résidant dans la communauté
bonne santé

28 jours, suivi

**Séroconversion**
	ID	IM15	VAD
A(H1N1)	42,5 (34; 52)	38,7 (30; 49)	54,1 (45; 63)
A(H3N2)	43,2 (34,2; 54,3)	26,5 (18,6; 34,5)	45,0 (36,0; 54,1)
B	7,2 (2,7; 12,6)	1,8 (0; 4,4)	7,2 (2,7; 11,7)

**Séroprotection**
	ID	IM15	VAD
A(H1N1)	78,8 (71,7; 86,7)	72,1 (63,1; 80,2)	84,7 (78,4; 91,0)
A(H3N2)	83,8 (75,7; 91,0)	71,7 (63,7; 79,6)	89,2 (82,9; 94,6)
B	18,6 (12,4; 25,7)	18,0 (10,8; 25,2)	24,3 (17,1; 33,3)

**RTMG**
	ID	IM15	VAD
A(H1N1)	3,6 (2,3; 5,6)	3,5 (2,2; 5,7)	4,4 (2,7; 6,3)
A(H3N2)	3,5 (2,4; 5,2)	1,9 (1,3; 2,8)	3,4 (2,2; 5,2),
B	1,4 (1,0; 1,9)	1,2 (0,8; 1,6)	1,6 (1,1; 2,4)

180 jours, suivi

**Séroconversion**
	ID	IM15	VAD
A(H1N1)	8,8 (3,5; 15,0)	10,8 (5,4; 17,1)	5,4 (1,8; 9,9)
A(H3N2)	34,2 (25,2; 43,2)	37,8 (27,9; 47,7)	28,3 (20,4; 37,2)
B	1,8 (0; 4,5)	1,8 (0; 4,5)	2,7 (0; 5,3)

**Séroprotection**
	ID	IM15	VAD
A(H1N1)	53,1 (44,2; 61,9)	51,4 (42,3; 61,3)	37,8 (28,8; 46,8)
A(H3N2)	74,8 (66,7; 82,9)	77,5 (70,3; 84,7)	64,6 (56,6; 73,5)
B	18,6 (12,4; 25,7)	16,2 (9,9; 24,3)	9,9 (4,5; 16,2)

**FATMG**
	ID	IM15	ADV
A(H1N1)	1,4 (0,9; 2,2)	1,6 (1,0; 2,6)	1,3 (0,8; 2,1)
A(H3N2)	2,5 (1,7; 3,7)	2,1 (1,4; 3,2)	1,3 (0,6; 1,7)
B	1,0 (0,8; 1,4)	1,2 (0,8; 1,7)	1,0 (0,7; 1,4)

Niveau I

Bon

Scheifele (2013)^{Note de bas de page 41}

NCT01368796

ID : Intanza^®
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

Comparateurs :
VAD : Fluad^®(Novartis)
15 μg d'HA/souche
Adjuvant : MF59
0,5 mL/dose

IM :15 Agriflu^®
(Novartis)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/California/7/2009 (H1N1) A/Perth/16/2009 (H3N2) B/Brisbane/60/2008

ECR
à l'insu de l'évaluateur
multicentrique

Pays : Canada
(8 centres)

Année 2011-2012

Âge ≥ 65 ans
Moyenne : 74 ans
Hommes : 41 %

ID = 301
VAD = 299
IM 15 = 305

95 % de race blanche

100 % vaccinés au cours d'une ou de deux des deux saisons précédentes

résidant dans la communauté ou dans des établissements, nécessitant un minimum d'aide

21 jours, suivi

**Séroconversion**
	ID	VAD	IM15
A(H1N1)	39,0	49,5	36,3
A(H3N2)	35,3	44,7	24,7
B	15,8	16,6	10,9

**Séroprotection**
	ID	VAD	IM15
A(H1N1)	81,0	91,2	78,7
A(H3N2)	76,1	87,9	76,5
B	98,3	98,6	98,7

**FATMG**
	ID	VAD	IM15
A(H1N1)	3,1 (2,9; 3,5)	4,2 (3,7; 4,8)*	2,7 (2,5; 3,0)
A(H3N2)	2,7 (2,5; 3,1)	3,4 (3,1; 3,8)*	2,3 (2,1; 2,5)
B	1,6 (1,5; 1,8)	1,6 (1,5; 1,7)	1,4 (1,3; 1,5)*

180 jours, suivi
Les taux de séroprotection ont diminué de 21,3-25,6 % pour la souche A(H1N1), de 17,4-26,7 % pour la souche H3N2 et de < 3 % pour la B.

Remarques : Les données pour les tests d'hémolyse radiale simple et de microneutralisation n'ont pas été résumées, mais elles étaient généralement similaires à celles du test d'inhibition de l'hémagglutination. ID et IM 15 semblables par rapport à SP;

Niveau I

Bon

Sibunruang
(2011)^{Note de bas de page 47}

ID 12 :
12 μg/souche
(6 μg/souche/site x 2 sites)

ID6 : 6 μg d'HA/souche (3 μg/souche/site x 2 sites)

IM : (Sanofi Pasteur)
15 μg HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/California/7/2009 (H1N1) A/Perth/16/2009 (H3N2) B/Brisbane/60/2008

ECR
ouverte

Pays : Thaïlande

Année : 2010

60-90 ans
Moyenne : 67 ans
Hommes : 20 %

N = 180
12 ID = 60
6 ID = 60
IM = 60

en bonne santé, résidant dans la communauté

28 jours, suivi

**Séroconversion**
	12ID	6ID	IM
A(H1N1)	45,0	33,3	43,3
A(H3N2)	25,0	28,3	35,0
B	71,7	75,0	86,7

Séroprotection
	12ID	6ID	IM
A(H1N1)	23,3	25,0	36,0
A(H3N2)	26,7	23,3	38,3
B	76,7	73,3	76,7

**FATMG**
	12ID	6ID	IM
A(H1N1)	2,4	2,3	2,7
A(H3N2)	2,0	2,2	2,4
B	5,2	5,4	7,3

Niveau 1

Passable à bonne

Échantillon de petite taille

Résumé (peu de données disponibles)

Camilloni (2014)^{Note de bas de page 48}

ID : Intanza^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

Comparateur :
VAD : Fluad^®(Novartis) 15 μg/souche
0,5 mL/dose
MF59

Randomisation à l'insu non indiquée

Pays : Italie
Maisons de soins infirmiers

Saisons : 2011 et 2012

Âge ≥ 65 ans
Moyenne : 85 ans
Hommes : 15 %

N = 80
ID = 40
VAD = 40

100 % vaccinés antérieurement
100 % maladie chronique sous-jacente
Résident dans une maison de soins infirmiers

Suivi : 1 et 6 mois
Un mois

**Séroprotection**
	ID	VAD
A(H1N1)	70,0 (57,1; 80,3)	72,5 (59,7; 82,4)
A(H3N2)	92,5 (82,6; 97,0)	87,5 (76,4; 93,8)
B	75,0 (62,4; 84,4)	75,0 (62,4; 84,4)

**Séroconversion**
	ID	VAD
A(H1N1)	42,5 (30,5; 55,5)	50,0 (37,3; 62,6)
A(H3N2)	60,0 (47,0; 71,7)	47,5 (35,1; 60,2)
B	40,0 (28.3; 53,0)	10,0 (4,6; 20,5)*

**FATMG**
	ID	VAD
H1N1	3,8 (2,2; 6,8)	3,7 (2,4; 5,6)
H3N2	4,6 (2,8; 7,8)	3,3 (1,9; 5,7)
B	3,2 (1,7; 6,0)	1,6 (1,3; 2,0)

6 mois, suivi

**Séroprotection**
	ID	VAD
H1N1	50,0 (37,3; 62,6)	40,0 (28,3; 53,0)
H3N2	67,5 (54,5; 78,2)	66,5 (52,0; 76,1)
B	60,0 (47,0; 71,7)	57,5 (44,5; 69,5)

**Séroconversion**
	ID	VAD
H1N1	7,5 (3,0; 17,4)	17,5 (9,8; 29,4)
H3N2	17,5 (9,8; 29,4)	30,0 (19,6; 42,9)
B	0,0 (0; 6,3)	17,5 (9,8; 29,4)*

**FATMG**
	ID	VAD
H1N1	1,9 (1,2; 2,8)	1,5 (1,1; 2,0)
H3N2	2,4 (1,3; 4,4)	2,1 (1,1; 4,1)
B	1,8 (1,0; 3,1)	1,0 (0,9; 1,1)

Niveau II

Bon

Échantillon de petite taille

Ansaldi (2013)^{Note de bas de page 50}

EUDRACT : 2009-014637-24

ID : Intanza^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

Comparateur :
VAD : Inflexal^®V (Crucell)
15 µg d'HA/souche 0,5 mL/dose
Adjuvant : virosome

Souches : A/California/7/2009(H1N1)
A/Perth/16/2009 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

ECR
ouverte
multicentrique
Phase IV

Pays : Italie

Année 2010

≥ 60 ans
Moyenne : 75-77 ans

Total : N = 50 pour les tests sérologiques
ID = 24
VAD = 23

Exclusions : alcoolisme, maladie chronique instable

Suivi : 28 jours

**Séroconversion**
	ID	VAD
A(H1N1)	50 (31;69)	43 (26;43)
A(H3N2)	50 (31;69)	35 (19;55)
B	46 (28;65)	0 (0;14)

**Séroprotection**
	ID	ADV
A(H1N1)	63 (43;79	57 (37;74)
A(H3N2)	71 (51;85)	48 (29;67)
B	100 (86;100)	100 (86;100)

**FATMG** (IC à 95 %)
	ID	ADV
A(H1N1)	3,4 (1,9; 5,9)	2,3 (1,3; 3,8)
A(H3N2)	2,9 (1,8; 4,8)	2,1 (1,4; 3,1)
B	2,7 (1,5; 4,9)	1,5 (1,0; 2,3)

3 mois, suivi

**Séroprotection**
	ID	IM
A(H1N1)	45 (26;66)	47 (27;68)
A(H3N2)	60 (39;78)	32 (15;54)
B	95 (76;99)	100 (83;100)

Niveau I

Passable à bonne

Petit nombre de tests sérologiques

Van Damme
(2010)^{Note de bas de page 49}

NCT00554333

ID : Intanza^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

VAD : Fluad^®(Novartis)
15 μg d'HA/souche
Adjuvant : MF59 0,5 mL/dose

Souches A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1); A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) B/Malaysia/2506/2004

ECR
ouverte
à groupes parallèles
multicentrique de phase II

Pays : Belgique, France
10 centres

Année : 2007-2008

Âge ≥65 ans
Moyenne : 74,3 ans
Hommes : 46,5 %

N = 795
ID = 390
VAD = 385

72 % vaccinés l'année précédente
53 % maladie sous-jacente

Suivi : 21 jours

**Séroprotection**
	ID	VAD
A(H1N1)	81,3	87,1

**FATMG** (IC à 95 %)
	VAD/ID
A(H1N1)	1,13 (0,95; 1,34)N
A(H3N2)	1,31 (1,13; 1,53)
B	1,08 (0,95; 1,23)N

**RTMG**
	VAD/ID
A(H1N1)	1,12
A(H3N2)	1,31
B	1,07

Niveau 1

Bon

Annexe F : Résumé des données probantes liées à l’innocuité des vaccins contre la grippe saisonnière à forte dose chez les adultes de 65 ans et plus

DÉTAILS DE L'ÉTUDE

Étude

Vaccin

Modèle d'étude

Participants

Résumé des principaux résultats

Niveau des données probantes

Qualité

Vaccins inactivés par voie intramusculaire à 60 μg d'HA/souche

Couch (2007)^{Note de bas de page 29}

NCT00115531
NCT00170508

Expérimental IM
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Comparateur :
Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/New Caledonia/20/99 (H1N1), A/Wyoming/03/2003 (H3N2) B/Jiangsu/10/2003

ECR
à double insu
à plusieurs sites
Phase II

Pays : É.-U.

Année 2004-2005

Stratifiés par administration du vaccin antigrippal au cours de la même saison

Âge ≥ 65 ans
Moyenne : 73-74 ans
Hommes : 51 %

N = 414
60 μg = 206
15 μg = 208

78 % vaccinés à l'automne de 2004 (même saison)

96 % de race blanche

Suivi : 7 jours actif; 210 jours passif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	15μg	60μg
Fièvre (≥ 37,5 ^oC)	0,5	4,4
Myalgie	15,4	12,6
Céphalée	17,3	11,1
Malaise	13,0	16,5
Réactions locales
Douleur	19,7	40,3
Rougeur	27,9	29,1
Enflure	18,3	23,8

EIG liés au vaccin
60 μg : syndrome oculo-respiratoire le jour de la vaccination

Niveau 1

Bon

DiazGranados (2013)^{Note de bas de page 21}

NCT00976027

Fluzone^®à forte dose (Sanofi Pasteur)
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Comparateur :
Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/Brisbane/59/07 (H1N1)
A/Uruguay/716/2007 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

ECR
à double insu
multicentrique
Phase 3b

Pays
É.-U.
99 centres

Année 2009-2010

Âge ≥65 ans
Moyenne de 72,8 ans
(64-99 ans)
Hommes 46,3 %

N = 9 158
60 μg N = 6 107
15 μg N = 3 051

85 % de race blanche
89 % vaccinés au cours de la saison précédente

Soins ambulatoires, état stable

Principaux critères d'exclusion :
Patients cloués au lit, maladie immunosuppressive

Suivi : 180 jours, visites hebdomadaires
Événements indésirables

60μg

3 cas de paralysie de Bell (116, 126 et 178 jours après la vaccination)

15 μg

2 cas de paralysie de Bell (34 et 176 jours après la vaccination)

**Effets indésirables graves**
	15μg	60μg
Au moins un	197 (6,5%)	408 (6,7%)
EIG mortel	10 (0,3%)	24 (0,4%)
Liés au vaccin	2	1

**EIG liés au vaccin**
60μg	15μg
douleurs thoraciques cardiaques ayant commencé une journée après la vaccination (rétablissement en 2 jours)	Paralysie de Bell 34 jours après l'injection, non résolue à l'achèvement de l'étude. Thrombocytopénie immunitaire 13 jours après l'injection, rétablissement après 5 jours

Aucune donnée recueillie en matière de réactogénicité

Niveau 1

Bon

DiazGranados (2014)^{Note de bas de page 33}

NCT01427309

Fluzone^®à forte dose (Sanofi Pasteur)
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Fluzone^®
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

ECR
à double insu
multicentrique de phase IIIb-IV

Pays
É.-U., Canada
126 centres

Année 1 : 2011-2012

Année 2 : 2012-2013

Âge ≥ 65 ans, moyenne : 73,3 ans
Hommes 43,4 %

N = 31 983
60 μg = 15 990
15 μg = 15 993

95 % de race blanche
74 % vaccinés antérieurement
67 % ≥ 1 affection chronique

Suivi : ~180 jours

**EIG liés au vaccin**
60μg	15μg
3	0

60μg

paralysie du sixième nerf crânien (1 jour après la vaccination)
choc hypovolémique comprenant de la diarrhée (1 jour après la vaccination)
encéphalomyélite aiguë disséminée (117 jours après la vaccination)

Niveau 1

Bon

Falsey (2009)^{Note de bas de page 28}

NCT00391053

VTI expérimental à virion fragmenté
60 μg/souche
0,5 mL/dose

Comparateur : Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 µg d'HA/souche 0,5 mL/dose

Souches
A/New Caledonia/20/99 (H1N1)
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)
B/Malaysia/2506/04

ECR
à double insu
multicentrique de phase III

Pays : É.-U.
30 centres

Année 2006-2007

65-97 ans
Moyenne : 73 ans
Hommes : 52 %

N = 3 876
60 μg = 2 576
15 μg = 1 275

82 % vaccinés au cours de la saison précédente
79 % affection sous-jacente

État stable, résidant dans la communauté

Suivi : 7 jours actif, 180 jours passif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	60μg	15μg
Fièvre (≥ 37,5 ^oC)	3,6 (2,9; 4,4) 1,1 (0,8; 1,6)	2,3 (1,5; 3,3) 0,3 (0,1; 0,8)* mod./grave
Myalgie	21,4 (19,8; 23,0) 5,8 (5,0; 6,8)	18,3 (16,2; 20,5) 3,4 (2,5; 4,6)* mod./grave
Céphalée	16,8 (16,5; 19,5)	14,4 (12,1; 16,0)
Malaise	18,0 (16,5; 19,5)	14,0 (12,1; 16,0)*
Toute réaction systémique	34,3 (32,5; 36,2)	29,4 (26,9; 32,0)*
Réactions locales
Douleur	36	24
Rougeur	15	11
Enflure	6	4

**EIG**
60μg	15μg
6%	7%

**EIG liés au vaccin**
60μg	15μg
Exacerbation de la maladie de Crohn nécessitant une hospitalisation (2 jours après la vaccination)	Myasthénie grave (~ 1 mois après la vaccination)

Niveau 1

Bonne

Sanofi Pasteur (2013)^{Note de bas de page 57}
Robertson (2012)^{Note de bas de page 58}

NCT01430819

Fluzone^®à forte dose (Sanofi Pasteur)
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Comparateur :
Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/California/07/2009 (H1N1)
A/Victoria/210/2009 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

ECR
à double insu
multicentrique
Phase IV

Pays
É.-U.
6 centres

Année 2011-2012

Âge ≥65 ans
Moyenne : 72,1 ans
Hommes : 39 %

N = 300
60 μg = 145
15 μg = 147

96 % de race blanche

96,3
96,3

Suivi : 7 jours actif, 21 jours passif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	60μg	15μg
Fièvre (≥ 37,5 ^oC)	0,7	1,3
Myalgie	29,3	16,7*
Céphalée	16,7	17,3
Malaise	16,0	14,0
Réactions locales
Douleur	52,7	24,0*
Rougeur	8,7	4,7
Enflure	6,7	2,7

EIG liés au vaccin
Aucun

Niveau 1

Bon

Talbot (2014)^{Note de bas de page 59}

NCT01189123

Fluzone^®à forte dose (Sanofi Pasteur)
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Comparateur :
Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches non indiquées

ECR
à double insu
unicentrique

Pays
É.-U.

Années : non indiquées (possiblement 2010-2012)

67-79 ans
Moyenne : 73 ans
Hommes : 51,4 %

N = 105
60 μg = 47
15 μg = 50

Suivi : non précisé

EIG liés au vaccin
Aucun EIG

Niveau 1

Passable

Échantillon de petite taille

Tsang (2014)^{Note de bas de page 32}

NCT00551031

60 IM : IM 15 à forte dose (Sanofi Pasteur)
60 μg/souche
0,5 mL IM

Expérimental ID (Sanofi Pasteur)
15ID : 15 μg/souche
0,1 mL/dose ID
21ID : 21 μg/souche
0,1 mL/dose

Comparateur :
Fluzone^®(Sanofi Pasteur)
15IM : 15 μg/souche
0,5 mL/dose

Souches A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1); A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) B/Malaysia/2506/2004

ECR
ouverte pour la voie d'administration
à double insu pour la dose, multicentrique de phase II

Pays : É.-U.
31 centres

Année : 2007-2008

47-99 ans
Moyenne : 73 ans
Hommes : 44 %

N = 1 912
60 IM = 319
15 IM = 320
15 ID = 635
21 ID = 635

87 % vaccinés antérieurement
94 % de race blanche

état stable
soins ambulatoires

Suivi : 7 jours actif, 180 jours passif

Réactogénicité

**Réactions locales**
15ID	21 ID
76,5 (73,0; 79,8)	77,3 (73,8; 80,5)

60IM	15IM
34,5 (29,3; 40,0)	49,5 (43,9; 55,2)*

**Réactions générales**
15ID	21 ID
27,2 (23,8; 30,9)	31,1 (27,5; 34,9)

15IM	60IM
25,7 (21,0; 30,9)	36,4 (31,1; 41,9)*

Effets indésirables immédiats
15 ID : étourdissements modérés d'une durée d'une journée
15 IM : douleur modérée à la mâchoire d'une durée d'une journée

**Effets indésirables liés au vaccin**
15ID	21 ID
2,7 (1,6; 4,3)	2,4 (1,3; 3,9)

15IM	60IM
1,6 (0,5; 3,6)	1,6 (0,5; 3,6)

Effets indésirables graves non mortels liés au vaccin
21 ID : éruption cutanée grave au site d'injection
60 IM : vomissements graves (le jour de la vaccination)
60 IM : toux grave (9 jours après la vaccination)

EIG 15 ID c. 21 ID 5,4 (3,7; 7,4) c. 6,0 (4,3; 8,1) 15 IM c. 60 IM 6,6 (4,1; 9,9) c. 5,0 (2,9; 8,0)

15ID	21 ID
5,4 (3,7; 7,4)	. 6,0 (4,3; 8,1)

15IM	60IM
6,6 (4,1; 9,9)	5,0 (2,9; 8,0)

EIG liés au vaccin
Aucun effet déclaré

Niveau I

Bon

30 µg inactivé, intramusculaire

Keitel (2006)^{Note de bas de page 30}

VTI à sous-virion
(Aventis Pasteur)
30 μg d'HA/souche
60 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Comparateur :
VTI à sous-virion
(Aventis Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose
Placebo : solution saline
Souches
A/NewCaledonia/20/99 (H1N1) A/Panama/2007/99 (H3N2)
B/Victoria/504/2000

ECR
unicentrique

Pays
É.-U.

Année 2001-2002

Âge ≥ 65 ans
Moyenne : 72,4 ans
(65-88 ans)
Hommes : 59 %

N = 202
60 μg = 50
30 μg = 51
15 μg = 51
Solution saline = 50

97 % de race blanche
82 % vaccinés au cours de la saison précédente

Soins ambulatoires, état stable
.

Suivi : 7 jours; 180 jours passif

**Réaction locale**
	60 μg	30 μg	15 μg	Solution saline
Toute réaction	12	24	20	22(non importante)
Rougeur/enflure	6 % du vaccin à forte dose

Augmentations importantes de la rougeur, de l'enflure et de l'inconfort liés à la dose (P < 0,005)

Réaction systémique (%)
Aucune différence significative entre les groupes

EIG
3 dans chacun des groupes de vaccin

EIG liés au vaccin
Aucun

Niveau 1

Bon

60 μg intramusculaire - sous-unitaire

Palache (1993)^{Note de bas de page 39}

Expérimental trivalent sous-unitaire (Duphar BV)
60 µg d'HA/souche 0,5 mL/dose

Comparateur(s) :
10 μg d'HA/souche
20μg HA/souche
Solution saline (placebo)
0,5 mL/dose

Souches : A/Taiwan/2/86 (H1N1)
A/Sichuan/2/87 (H3N2)
B/Beijing/1/87

ECR
à double insu
multicentrique
contrôlée par placebo

Pays : Pays-Bas
Israël

Année 1988

Voir la remarque (1993) pour les mêmes participants - pour les réponses IgG, IgA et IgM à la souche H3N2

Données pour les 65 ans et plus
68-99 ans
Moyenne : 80 ans

N = 262
60μg = 66
10μg = 67
20μg = 64
Solution saline = 65

22 % vaccinés antérieurement

Résidents de maisons de soins infirmiers

Exclue
Traitement au moyen de médicaments immunodépresseurs

Suivi : 2 jours de suivi actif

**Réactogénicité**
	Placebo	10 μg	20 μg	60 μg
Réactions générales	1	0	2	0
Réactions locales	3	1	5	6

EIG
Aucun effet déclaré

Niveau I

Bon

Vaccins recombinés

Keitel (2009)^{Note de bas de page 23}

NCT00395174

FluBlok^®(Protein
Sciences Corp.)
~ 45 μg d'HAr/souche
0,5 mL/dose
(Total : 131 μg)

Souches
A/Wisconsin (H3N2)
A/New Caledonia (H1N1)
B/Ohio

IM 15 : Fluzone^®(Sanofi Pasteur).
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

ECR
à double insu
multicentrique de phase 3

Pays
É.-U.
7 centres

Année 2006-2007

Âge ≥65 ans
Moyenne :
45 μg 72,9 ans
15 μg 73,9 ans
Hommes : 47 %

N = 869
HAr 45 = 431
IM 15 = 430

98 % de race blanche
83 % vaccinés au cours de la saison précédente

Soins ambulatoires, état stable,
résidant dans la communauté
enflure

Suivi : 7 jours actif, 180 jours passif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	HAr45	IM15
Toute réaction	47	50%
Fièvre (≥ 37,6 ^oC)	2,5	2,1
Céphalée	11	10
Fatigue	14	15
Épuisement	9	10
Réactions locales
Inconfort	22	23
Érythème	10	12
Enflure	7	10

Érythème immédiatement après l'injection 6,1 c. 0,6*

**Effets indésirables**
HAr45	IM15
21%	20%

EIG liés au vaccin
Aucun

Niveau 1

Bon

Treanor (2006)^{Note de bas de page 40}

expression par baculorivus (HAr)
135 μg d'HAr/souche
45 μg d'HAr/souche
15 μg d'HAr/souche
0,5 mL/dose

Comparateur
IM 15 : Fluzone^®(Sanofi Pasteur).
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/Panama/2007/99 (H3N2)
A/NewCaledonia/20/99 (H1N1)
B/HongKong/330/2001

ECR
à double insu

Pays
É.-U.

Année non indiquée (2002-2003 ou 2003-2004)

65-90 ans
Moyenne : 72 ans
Hommes : 49 %

N = 399
135 HAr = 101
45 HAr = 99
15 HAr = 98
IM = 98

96 % de race blanche

résidant dans la communauté, état stable

Suivi : 7 jours actif, 28 jours passif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	135 HAr	45 HAr	15HAr	IM
Fièvre (≥ 37,5 ^oC)	4,0	4,0	3,0	2,0
Myalgie	15,0	8,0	11,1	8,1
Céphalée	15,0	14,0	15,2	10,1
Malaise	15,0	14,0	13,1	7,1
Réactions locales
Douleur	19,0	15,0	11,1	6,1*
Enflure	11,0	0	1,0	3,0
Sensibilité	29,0	20,0	14,1	29,3

EIG liés au vaccin
Aucun

Niveau 1

Bon

15 µg inactivé intradermique

Ansaldi (2013)^{Note de bas de page 50}

EUDRACT : 2009-014637-24

ID : Intanza^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

Comparateur :
Inflexal^®V (Crucell)
15 µg d'HA/souche 0,5 mL/dose

Souches : A/California/7/2009(H1N1)
A/Perth/16/2009 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

ECR
ouverte
multicentrique
Phase IV

Pays : Italie

Année 2010

≥ 60 ans
Moyenne : 75-77 ans

Total : N = 500
ID : N = 250
IM : N = 250

Exclusions : alcoolisme, maladie chronique instable

Suivi : 21 jours actif, 180 jours passif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	IM	ID
Toute réaction	10 (7;15)	11 (7;15)
Fièvre (≥ 38 ^oC)	2 (1;14)	2 (1;14)
Frissons/tremblements	5 (3;9)	3 (2;6)
Myalgie	7 (4;11)	6 (4;10)
Céphalée	6 (3;10)	4 (2;8)
Malaise	6 (3;10)	5 (3;9)
Réactions locales
Toute réaction	20 (15;26)	43 (36;49)
Douleur	12 (8;17)	13 (9;18)
Rougeur	7 (4;11)*	33 (27;39)
Enflure	5 (2;8)*	19 (14;24)
Protubérance	7 (4;11)*	25 (20;31)
Prurit	5 (3;9)*	20 (16;26)

**Effets indésirables**
IM	ID
2.0 (0.8,5.3)	0.9% (0.2,3.1)

Effets indésirables graves
Aucun effet déclaré

Niveau I

Bon

Arnou (2009)^{Note de bas de page 46}

NCT00383526

Expérimental ID (Sanofi Pasteur)
15 µg d'HA/souche 0,1 mL/dose

Comparateur :
Vaxigrip^®(Sanofi Pasteur)
15 µg d'HA/souche 0,5 mL/dose

Souches, selon les recommandations pour
2006-2007
2007-2008
2008-2009

*L'analyse ne comprend que les participants vaccinés avec le même vaccin dans un ordre séquentiel.

ECR
ouverte
multicentrique

Pays :
France, Belgique, Lituanie, Italie

Années
2006-2009

60-95 ans
Moyenne : 71 ans
Hommes : 20 %

N = 3 707

Année 1
ID = 2 604
IM = 1 081

Année 2
ID→ID = 133
IM→IM = 143

Année 3
ID→ID→ID = 121
IM→IM→IM = 67

65 % affection chronique

Exclusions : immunodéficience congénitale ou acquise

Suivi : 7 jours actif; 21 jours passif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	IM	ID
Fièvre (> 37,5 ^oC et ≥ 24 h)	3,4 (2,4; 4,7)	2,5 (1,9; 3,1)
Frissons	6,1 (4,7; 7,7)	4,6 (3,8; 5,5)
Myalgie	10,9 (9,1; 12,9)	10,6 (9,5; 11,9)
Céphalée	12,7 (10,8; 14,9)	13,0 (11,8; 14,4)
Malaise	7,8 (6,3; 9,6)	8,5 (7,4; 9,6)
Réactions locales
Douleur	17,2 (15,0; 19,6)	22,7 (21,1; 24,4)
Rougeur	15,1 (13,0; 17,3)*	70,9 (69,1; 72,7)
Enflure	8,4 (6,8; 10,2)*	35,8 (33,9; 37,7)
Protubérance	11,3 (9,5; 13,3)*	37,6 (35,8; 39,5)
Prurit	6,1 (4,7; 7,7)*	29,5 (27,7; 31,2)
Ecchymose	3,7 (2,7; 5,0)	3,4 (2,7; 4,2)

Réactions indésirables (jours 0-21)
IM	ID
1,8 (1,1; 2,8)	1,6 (1,2; 2,2)

**EIG**
IM	ID
0,6 (0,2; 1,2)	0,5 (0,3; 0,9)

EIG possiblement liés au vaccin
IM = 0 c. ID = 2

myopéricardite 4 mois après la vaccination chez une personne ayant des antécédents d'infarctus du myocarde
neuralgie du visage 8 semaines après la vaccination

Niveau 1

Bon

Chan (2014)^{Note de bas de page 44}

NCT01967368

Intanza^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

Comparateur :
Vaxigrip^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/California/7/2009 (H1N1), A/Victoria/361/2011 (H3N2) et B/Massachusetts/2/2012

ECR
ouverte
unicentrique

Pays :
Chine (Hong Kong)

Année 2013-2014

Âge ≥ 65 ans
Moyenne : 83 ans
Hommes : 36 %

Total : N = 100
ID = 50
IM = 50

Résidents de maisons de soins infirmiers

Suivi : 7 jours actif, 180 jours passif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	IM	ID
Fièvre (≥ 37,5 ^oC)	4	2
Myalgie	6	10
Arthralgie	4	8
Céphalée	6	6
Malaise	8	12
Réactions locales
Douleur	6	4
Rougeur	4	26*
Enflure	2	20*
Protubérance	0	0

Effets indésirables graves :
Aucun EIG lié au vaccin

Niveau I

Bon

Hoon Han (2013)^{Note de bas de page 43}

NCT01215669

Intanza^®(IDflu)
15 µg d'HA/souche 0,1 mL/dose

Comparateur :
Vaxigrip^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches A/California/7/2009 (H1N1); A/Perth/16/2009 (H3N2); B/Brisbane/60/2008

ECR
ouverte, multicentrique de phase IV

Pays : Corée du Sud
6 sites

Année 2010-2011

≥ 18 ans
Données pour les ≥ 60 ans
Moyenne : 64,5-64,9 ans
Hommes : 38 %

N = 120
ID : N = 60
IM : N = 60

38 % vaccinés l'année précédente

Suivi : 7 jours actif, 21 jours passif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	IM	ID
Fièvre (> 38,0 ^oC et ≥ 1 jour)	0	0
Tremblements	13,3	18,3
Malaise	13,3	20,0
Réactions locales
Induration (≥50mm & ≥3 jours)	0	0
La douleur, l'érythème, l'œdème, l'induration et le prurit étaient plus élevés chez les personnes ayant reçu le vaccin par voie ID que chez celles ayant reçu le vaccin par voie IM

**Effets indésirables**
	IM	ID
Tout effet	25	23,3
Lié au vaccin	3,3	3,3

EIG
Aucun

Niveau I

Bon

Holland (2008)^{Note de bas de page 42}

NCT00296829

Intradermique à virion fragmenté (Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
21 µg d'HA/souche 0,1mL/dose

Comparateur : Vaxigrip^®(Sanofi Pasteur)
15 µg d'HA/souche 0,5 mL/dose

Souches
A/New Caledonia/20/99 (H1N1)
A/Wellington/1/2004 (H3N2)
B/Jiangsu/10/2003

ECR
ouverte pour la voie d'administration
à double insu pour la dose
multicentrique
Phase II

Pays
Nouvelle-Zélande
Australie

Année 2006

65-85 ans
Hommes : 47 %

Total : N = 1 101
15 ID = 366
21 ID = 369
15 IM = 366

~85 % vaccinés la saison précédente

état stable

Suivi : 7 jours pour la réactogénicité; 180 jours pour les EIG

**Réactogénicité**
Réactions générales
	15IM	15ID	21ID
Toute réaction	27,4	30,2	29,1
Fièvre (> 37,5^oC et > 24 h)	4,1	3,9	4,1
Frissons	0,8	0,5	2,2
Myalgie	12,2	12,4	12,2
Céphalée	17,4	18,1	16,0
Malaise	10,1	13,2	10,1
Réactions locales
Toute réaction	39,7*	89,6	88,0
Douleur	16,8	18,4	16,3
Érythème	19,1*	78,8	77,7
Enflure	13,4*	62,3	58,2
Prurit	8,7*	27,2	32,1
Induration	16,7*	64,6	65,2

EIG lié au vaccin (180 jours)
15 ID : -1 névrite brachiale liée au vaccin

Niveau 1

Bon

Seo (2014)^{Note de bas de page 45}

ID : (Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

IM 15 : Agrippal S1^®(Novartis)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

VAD : Fluad^®(Novartis)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose
adjuvant

Année 2011-2012
Souches
A/California/7/2009 (H1N1) A/Perth/16/2009 (H3N2) B/Brisbane/60/2008

ECR
multicentrique

Pays
Corée du Sud

Âge ≥ 65 ans
Médiane : 71-73 ans
Hommes : 32-39 %

N = 335
IM = 113
VAD = 111
ID = 111

résidant dans la communauté
bonne santé

Suivi : 7 jours actif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	IM	ID	VAD
Fièvre (≥ 38 ^oC)	0	0,9	0
Frissons/tremblements	1,2	0	2,7
Myalgie	0,9	5,4	8,1
Arthralgie	0,9	2,7	5,4
Céphalée	0,9	4,5	2,7
Épuisement	0,9	5,4	5,4
Malaise	0	4,5	5,4
Réactions locales
Douleur	7,1	6,3	10,8
Rougeur	3,5	9,9	5,4
Enflure	3,5	6,3	2,7

EIG
Aucun effet déclaré

Niveau I

Passable

Court suivi des EIG

Scheifele (2013)^{Note de bas de page 41}

NCT01368796

ID : Intanza^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

Comparateurs
VAD : Fluad^®(Novartis)
15 μg d'HA/souche
Adjuvant : MF59
0,5 mL/dose

IM 15 : Agriflu^®
(Novartis)
15 μg d'HA/souche
0,5 mL/dose

Souches
A/California/7/2009 (H1N1) A/Perth/16/2009 (H3N2) B/Brisbane/60/2008

ECR
à l'insu de l'évaluateur
multicentrique

Pays : Canada
(8 centres)

Année 2011-2012

Âge ≥ 65 ans
Moyenne : 74 ans
Hommes : 41 %

ID = 301
VAD = 299
IM = 305

95 % de race blanche

100 % vaccinés au cours d'une ou de deux des deux saisons précédentes

résidant dans la communauté ou dans des établissements, nécessitant un minimum d'aide

Suivi : 7 jours actif; 180 jours passif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	IM	ID	ADV
Toute réaction	39,4 (34,1; 45,0)	43,6 (38,1; 49,2)*	c. 39,9 (34,5; 45,5)
Fièvre	0,7-1,7 % parmi les groupes
Myalgie	18,9 (14,9; 23,6	22,8 (18,4; 27,8)*	25,9 (21,3; 31,1)*
Céphalée	11,4 (8,3; 15,4)	14,5 (11,0; 18,9)	9,6 (6,8; 13,5)
Malaise	11,4 (8,3; 15,4)*	16,2 (12,5; 20,7)*	c. 11,0 (7,9; 15,0)*
Fatigue	21,2 (17,0; 26,1)*	23,8 (19,3; 28,9)*	18,6 (14,6; 23,4)*
Arthralgie	11,1 (8,0; 15,1)	14,2 (10,7; 18,6)	. 12,6 (9,3; 16,9)
Troubles du sommeil	7,2 (4,8; 10,6)	7,9 (5,4; 11,5)	8,3 (5,7; 12,0)
Réactions locales
Douleur	20,8	29,7	37,9
Rougeur	12,7	76,2*	13,0
Enflure	6,2	49,2*	12,0
Protubérance	4,6	46,5*	8,0
Démangeaisons	1,6	20,8*	3,0

**EIG**
Jour 0-20	8
Jour 21-180	37

EIG liés au vaccin
Aucun

Niveau 1

Bon

Van Damme (2010)^{Note de bas de page 49}

NCT00554333

ID : Intanza^®(Sanofi Pasteur)
15 μg d'HA/souche
0,1 mL/dose

Comparateur
VAD : Fluad^®(Novartis)
15 μg d'HA/souche
Adjuvant : MF59 0,5 mL/dose

Souches A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1); A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) B/Malaysia/2506/2004

ECR
ouverte
à groupes parallèles
multicentrique de phase II

Pays : Belgique, France
10 centres

Année : 2007-2008

Âge ≥65 ans
Moyenne : 74,3 ans
Hommes : 46,5 %

N = 795
ID = 390
VAD = 385

72 % vaccinés l'année précédente
53 % maladie sous-jacente

Suivi : 7 jours actif; 21 jours passif

**Réactogénicité**
Réactions générales
	ID	VAD
Fièvre (≥ 38 ^oC)	4,0	5,8
Frissons/tremblements*	6,0 (3,9; 8,8)	5,8 (3,7; 8,6)
Malaise	4,8 (2,9; 7,4)	5,0 (3,1 c. 7,7)
Réactions locales
Douleur	19,8	20,9
Rougeur	63,1	13,4*
Enflure	34,2	8,6*
Protubérance (induration)	32,9	10,6*
Prurit	28,1	6,5*
Au moins une	70,1	33,8

Aucun EI immédiat

**Effets indésirables**
	ID	VAD
Total	26,4	25,9
Severe	2,0	1,8

EIG liés au vaccin
ID : pneumonie (un jour après la vaccination)
VAD : zona sur le visage (trois jours après la vaccination)

Niveau I

Bon

Della Cioppa (2012)^{Note de bas de page 36}
Della Cioppa (2014)^{Note de bas de page 37}

NCT00848848

IM 30 : 30 μg de la souche H3N2, 15 μg de la souche H1N1 et 15 μg de la souche B
(sans adjuvant) 0,5mL/dose

VAD 30 : 30 μg de la souche H3N2, 15 μg de la souche H1N1, 15 μg de la souche B et 15 μg de MF59 (100 %)
0,5 mL/dose
IM 15 : 15 μg/souche (sans adjuvant) 0,5mL/dose

VAD 15 :15 μg/souche et MF59 (100 %)
Fluad^®(Novartis)
0,5 mL/dose

Souches
A/Brisbane/59/2007 (H1N1) A/Uruguay/716/2007 (H3N2) B/Florida/4/2006

ECR
à l'insu de l'observateur
multicentrique

Pays
Pologne
Belgique
Allemagne

Année 2008-2009

Âge ≥65 ans
Moyenne : 69 ans
Hommes : 40-68 %

N = 450
IM 30 = 43
VAD 30 = 42
IM 15 = 43
VAD 15 = 46
ID 12 = 46

(les autres groupes sont exclus)

73-81 % vaccinés antérieurement

Volontaires en santé

**Suivi :** 7 jours actif, 21 jours passif
Systémique
	IM30	VAD30	IM15	VAD15	ID12
Fièvre (≥ 38,0 ^oC)	0	0	0	0	NI
Frissons	0	2	0	2	NI
Myalgie	2	2	0	2	6
Céphalée	2	0	0	0	NI
Malaise	0	2	0	0	NI
Arthralgie	0	2	0	2	NI
Réactions locales
Douleur	significativement plus élevée pour VAD que pour IM ou ID
Érythème	0	2	0	0	47-52
Enflure	significativement plus élevée pour ID
Induration	significativement plus élevée pour ID
Prurit	non indiqué pour IM; ID 12-2-6 %

EIG liés au vaccin
Aucun

NI : non indiqué

Niveau 1

Bon

VAD: vaccin avec adjuvant;
ID: vaccin par voie intradermique;
IM: vaccin par voie intramusculaire;
EI: effets indésirables;
EIG: effets indésirables graves

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Date de modification :: 2016-04-11