ARCHIVÉ - Déclaration sur l'usage recommandé des vaccins pentavalents et hexavalents

 

Relevé des maladies transmissibles au Canada

Relevé des maladies transmissibles au Canada
Volume 33 • DCC-1
le 1er février 2007

Une déclaration d'un comité consultatif (DCC)

Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI)*†

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16 Pages - 1.26 MB

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Préambule

Le Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI) offre constamment à l'Agence de la santé publique du Canada des conseils à jour liés à l'immunisation dans le domaine de la médecine, des sciences et de la santé publique. L'Agence de santé publique du Canada reconnaît que les conseils et les recommandations figurant dans la présente déclaration reposent sur les connaissances scientifiques les plus récentes et diffuse le document à des fins d'information. Les personnes qui administrent les vaccins devraient également connaître le contenu des monographies de produit pertinentes. Les recommandations d'utilisation et les autres renseignements qui figurent dans le présent document peuvent différer du contenu des monographies de produit établies par les fabricants de vaccins au Canada. Les fabricants ont fait approuver les vaccins et démontré leur innocuité et leur efficacité uniquement lorsqu'ils sont utilisés conformément à la monographie de produit. Les membres du CCNI et les agents de liaison doivent se conformer à la politique de l'Agence de santé publique du Canada régissant les conflits d'intérêts, notamment déclarer chaque année les conflits d'intérêts possibles.

Les vaccins combinés contre la diphtérie, la coqueluche, la poliomyélite, le tétanos et Haemophilus influenzae de type b (Hib) sont devenus les outils de référence pour la primovaccination systématique des nourrissons au Canada1. Depuis l'approbation de tels vaccins contenant un composant acellulaire contre la coqueluche en 1997, seul un fabricant (sanofi pasteur) offre ce vaccin combiné sur le marché canadien, sous le nom commercial de Pentacel®. En 2000, Pediacel®, également fabriqué par sanofi pasteur, a été approuvé au Canada, mais n'a pas été commercialisé. Tout comme les vaccins monovalents qui le composent, Pentacel® a été très efficace contre ces maladies infectieuses au Canada, mais offre l'avantage additionnel de requérir moins d'injections. Toutefois, en 2004, le Canada a éprouvé de graves difficultés d'approvisionnement en raison des problèmes de production qu'a connus sanofi pasteur.

En 2004, GlaxoSmithKline (GSK) a reçu l'approbation de mettre en marché au Canada deux vaccins multivalents : un vaccin pentavalent (InfanrixMC-VPI/Hib) et un vaccin hexavalent (InfanrixMC-hexa), qui protègent également contre l'hépatite B. Ces produits sont disponibles depuis des années dans la plupart des pays de l'Union européenne et plus récemment en Australie. L'approbation d'un second fournisseur des vaccins combinés pour nourrissons au Canada permet aux programmes de vaccination d'avoir un plus grand choix et pourrait assurer une protection contre les pénuries lorsqu'un fabricant connaît des problèmes avec un de ces produits. La décision d'utiliser le vaccin d'un fabricant donné et l'interchangeabilité des produits dépendent de l'efficacité réelle et potentielle et de l'innocuité de chacun d'eux.

Dans la présente déclaration, nous examinerons la composition et les données cliniques à l'appui de l'efficacité des produits multivalents des deux fabricants et formulerons des recommandations quant à leur utilisation. Nous mettrons également à jour l'information fournie dans la déclaration du CCNI du 1er février 2005 intitulée « Interchangeabilité des vaccins combinés contre la diphtérie, le tétanos, acellulaire contre la coqueluche, contre la poliomyélite, Haemophilus influenzae de type b actuellement approuvés au Canada pour les enfants de 7 ans »2.

Vaccins pentavalents et hexavalents dont l'usage est approuvé au Canada

Au Canada, deux fabricants, sanofi pasteur (Pentacel® et Pediacel®) et GSK (InfanrixMC-VPI-Hib), fournissent les trois vaccins combinés pentavalents contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, la poliomyélite et Hib. Un fabricant (GSK) produit un vaccin hexavalent contre les infections susmentionnées en plus de l'hépatite B (InfanrixMC-hexa). La composition de ces quatre produits est indiquée au tableau 12. Les vaccins pentavalents ne contiennent pas de thimérosal (le thimérosal est utilisé dans la fabrication du vaccin contre l'hépatite B, et on peut en trouver des quantités infimes dans InfanrixMC-hexa), et tous les vaccins pentavalents et hexavalents doivent être conservés à une température située entre +2 oC et +8 oC. Compte tenu des similitudes entre les différents vaccins, leurs noms commerciaux seront utilisés pour réduire au minimum la confusion entre les produits.

Pentacel®

Depuis 1997, Pentacel® est utilisé au Canada pour la série primaire de trois doses (à l'âge de 2, 4 et 6 mois) et la dose de rappel à l'âge de 18 mois1. Son usage est approuvé chez les enfants à partir de l'âge de 2 mois jusqu'à leur 7e anniversaire. Pentacel® est reconstitué juste avant son administration en mélangeant une poudre lyophilisée renfermant du polyribose ribitol phosphate conjugué à la protéine tétanique (PRP-T) (Act-Hib®) avec Quadracel®, une suspension liquide contenant le vaccin acellulaire contre la coqueluche, les anatoxines diphtérique et tétanique adsorbées et le vaccin inactivé contre la poliomyélite. Le vaccin contre la coqueluche compte cinq antigènes : anatoxine coquelucheuse (AC), hémagglutinine filamenteuse (FHA), pertactine (PRN) et fimbriae 2 et 3 (FIM2 et FIM3). Les anatoxines diphtérique et tétanique sont dénaturées au formaldéhyde. Les trois types de poliovirus sont cultivés sur des cellules diploïdes humaines et inactivées au formol.

Tableau 1. Composition des vaccins pentavalents ou hexavalents homologués
pour la vaccination systématique des nourrissons au Canada*

Contenu
(pour chaque dose de 0,5 mL)

Pentacel®
(sanofi pasteur)

Pediacel®
(sanofi pasteur)

InfanrixMC-VPI/Hib
(GlaxoSmithKline)

InfanrixMC-hexa
(GlaxoSmithKline)

Anatoxine diphtérique

15 Lf

15 Lf

25 Lf (30 IU)

25 Lf (30 IU)

Anatoxine tétanique

5 Lf

5 Lf

10 Lf (40 IU)

10 Lf (40 IU)

Coqueluche :

 

 

 

 

Anatoxine coquelucheuse

20 μg

20 μg

25 μg

25 μg

Hémagglutinine filamenteuse

20 μg

20 μg

25 μg

25 μg

Pertactine

3μg

3 μg

8 μg

8 μg

Fimbriae (agglutinogènes 2 et 3)

5 μg

5 μg

aucun

aucun

Polio :

 

 

 

 

Type 1

40 DU

40 DU

40 DU

40 DU

Type 2

8DU

8 DU

8DU

8 DU

Type 3

32 DU

32 DU

32 DU

32 DU

Hépatite B

 

 

 

 

AgHBs recombinant

aucun

aucun

aucun

10 μg

Hib :

 

 

 

 

PRP

10 μg

10 μg

10 μg

10 μg

Protéine de liaison

20 μg
d'anatoxine tétanique

20 μg
d'anatoxine tétanique

30 μg
d'anatoxine tétanique

30 μg
d'anatoxine tétanique

Forme

Poudre lyophilisée

Prémélangé dans une ampoule avec d'autres composants

Poudre lyophilisée

Poudre lyophilisée

Autres ingrédients :

 

 

 

 

Aluminium

1.5 mg
Al3PO4

1.5 mg
Al3 PO4

0.5 mg
Al(OH)3

0.7 mg
Sels d'aluminium

2-phénoxyéthanol

0.6% v/v

0.6% v/v

2.5 mg

2.5 mg

Tween 80

10 ppm
(par calcul)

Moins de
0,1 % (par calcul)

 

 

Autres

Sérum bovin :

  • ≤ 50 ng
  • Quantités de formaldéhyde à l'état de traces.
  • Des quantités infimes de polymyxine B et de néomycine peuvent avoir été transférées du milieu de croissance cellulaire

Sérum bovin :

  • ≤ 50 ng
  • Quantités de formaldéhyde à l'état de traces.
  • Des quantités infimes de néomycine, de streptomycine et de polymyxine B peuvent être présentes dans le produit final

 

Lactose (comme agent stabilisant) :

  • 12.6 mg
  • Chlorure de sodium : 4.5 mg.
  • Résidus de formaldéhyde, polysorbate 80, M199 (comme agent stabilisant), chlorure de potassium, phosphate disodique, phosphate monobasique de potassium, glycine et quantités infimes de sulfate de néomycine et de sulfate de polymyxine

Lactose (comme agent stabilisant) :

  • 12.6 mg
  • Chlorure de sodium : 4.5 mg.
  • Résidus de formaldéhyde, polysorbate 80, M199 (comme agent stabilisant), chlorure de potassium, phosphate disodique, phosphate monobasique de potassium, glycine et quantités infimes de sulfate de néomycine et de sulfate de polymyxine

* Adaptation du CCNI 2. PRP = polyribosyl ribitol phosphate, Lf = limites de floculation, UD = unités d'antigènes D.
Remarque :
Le composantHib de Pentacel® et celui d'InfanrixMC-VPI/Hib sont également commercialisés séparément sous la marque Act-HIB® et HiberixMC, respectivement. Lorsqu'ils sont utilisés séparément, un diluant est fourni. Lorsqu'ils font partie d'un produit pentavalent, Act-HIB® est reconstitué avec Quadracel® pour former Pentacel®, HiberixMC est reconstitué avec InfanrixMC-VPI pour former InfanrixMC-VPI/Hib. Lorsqu'ils sont intégrés dans le produit hexavalent, HiberixMC est reconstitué avec Pediarix® (DCaT-VHB-VPI).
Les quatre vaccins doivent être conservés à une température située entre +2 oC et +8 oC. Ils doivent être jetés s'ils ont été congelés.


Pediacel®

Pediacel® a été homologué au Canada en 2000 pour la série primaire de trois doses et la dose de rappel à l'âge de 18 mois. Son usage est approuvé chez les enfants à partir de l'âge de 2 mois jusqu'au 7e anniversaire. Il diffère de Pentacel® en ce que le composant Hib est prémélangé sous forme liquide dans une ampoule contenant les autres composants. Il n'a donc pas besoin d'être reconstitué avant d'être administré. Bien que les concentrations et les types des trois souches de poliovirus dans Pediacel® soient identiques à ceux de Pentacel®, les souches sont cultivées dans des lignées de cellules de rein de singe Vero. Le vaccin contre la coqueluche contient les cinq antigènes aux mêmes concentrations que dans Pentacel®; les quantités d'anatoxines tétanique et diphtérique sont également similaires.

InfanrixMC-VPI-Hib

InfanrixMC-VPI-Hib est approuvé pour les enfants de 6 semaines à < 5 ans. C'est un vaccin pentavalent qui doit être reconstitué avant d'être administré. Pour ce faire, on combine une poudre lyophilisée contenant le vaccin PRP-T (Hiberix®) avec InfanrixMC-VPI, produit composé d'un vaccin acellulaire contre la coqueluche, d'anatoxines diphtérique et tétanique adsorbées et du vaccin inactivé contre la polio. Ce vaccin diffère des vaccins de sanofi pasteur en ce que le composant anticoquelucheux est dérivé de trois antigènes : AC, PRN et FHA. Les concentrations de chacun de ces antigènes dépassent de 5 μg celles que l'on retrouve dans les vaccins à cinq composants anticoquelucheux fabriqués par sanofi pasteur. Le vaccin ne contient pas de FIM2 ni de FIM3. Les concentrations des anatoxines tétanique et diphtérique dépassent de 5 Lf et de 10 Lf (limites de floculation) par dose, respectivement, celles contenues dans les produits de sanofi pasteur.

InfanrixMC-hexa

L'usage d'InfanrixMC-hexa est approuvé pour les enfants de 6 semaines à 2 ans. Ce vaccin hexavalent qui combine les anatoxines diphtérique et tétanique, le vaccin acellulaire contre la coqueluche, le vaccin recombinant contre l'hépatite B (VHB), le vaccin inactivé contre la polio et le vaccin PRP-T contre Hib doit être reconstitué avant d'être administré. Pour ce faire, on mélange la dose unique de la seringue préremplie de Pediarix® (suspension injectable de DCaT-VHB-VPI) avec le contenu d'un flacon unidose du vaccin conjugué en poudre contre Hib (poudre lyophilisée Hiberix®).

Évaluation de l'efficacité

Dépouillement de la littérature

Afin de retracer les essais cliniques prospectifs évaluant l'efficacité des quatre vaccins homologués, une recherche systématique dans MEDLINE (janvier 1966 à août 2006) et dans EMBASE (janvier 1966 à août 2006) a été effectuée. On retrouvait parmi les mots clés les noms commerciaux des vaccins et les abréviations très connues de leurs composants. En tout, 82 articles dans leur version intégrale ont été retracés et examinés. Les études portant sur des préparations non homologuées au Canada ont été exclues. Les articles traitant à la fois de la primovaccination ou de la première dose de rappel ont été sélectionnés pour l'extraction de données plus détaillées. En tout, 20 publications faisant état des résultats de 22 essais cliniques sur l'immunogénicité ou la réactogénicité de Pentacel®, Pediacel®, InfanrixMC-VPI/Hib et InfanrixMC-hexa ont été retenues pour les besoins du présent rapport3-22.

Données à l'appui de l'efficacité des vaccins

Dans aucun essai clinique, on n'a comparé une série complète des vaccins pentavalents différents produits par les deux fabricants. Dans une étude, on a administré au hasard une dose de rappel en utilisant Pentacel® et InfanrixMC-VPI-Hib à des nourrissons ou bambins qui avaient déjà reçu trois doses de Pentacel® et l'on a conclu que l'immunogénicité des deux produits était similaire20. Aucune évaluation directe de ces deux produits utilisés pour la primovaccination n'a été effectuée; or, pour évaluer l'efficacité des vaccins, il faut en premier lieu que les réponses sérologiques aient été évaluées dans différentes études. Un grand nombre d'essais cliniques et de données épidémiologiques recueillies sur le terrain pendant une longue période ont démontré la grande efficacité réelle et potentielle de différents vaccins combinés DCaT 23 . L'efficacité d'autres composants, en particulier Hib, lorsqu'ils sont administrés dans des vaccins combinés fait l'objet de discussions scientifiques constantes24-28. La grande efficacité à court et à moyen terme d'au moins trois des quatre vaccins étudiés, à l'exception de Pediacel®, a été signalée29,30. Si l'on prend en considération la très grande similarité de Pediacel® et de Pentacel®, on pourrait s'attendre à une efficacité comparable. Il convient de noter que les essais n'ont pas été effectués dans des populations sélectionnées, telles que la population autochtone canadienne; d'autres données doivent être recueillies.

Réponse sérologique aux différents composants antigéniques

Anatoxine diphtérique : Un mois après la fin de la série primaire de trois doses, ≥ 97 % des vaccinés dans toutes les études avaient obtenu un titre au moins ≥ 0,01 UI/mL d'anticorps contre la diphtérie, niveau jugé protecteur, peu importe le type de vaccin utilisé. D'une étude à l'autre, la concentration moyenne géométrique (CMG) d'anticorps variait de 0,1 UI/mL à 9,6 UI/mL, et une CMG de < 1 UI/mL a été observée dans seulement trois études3,8,31 avec trois vaccins différents (Pediacel®, InfanrixMC-VPI-Hib et InfanrixMC-hexa). Dans ces trois études, les vaccins ont été administrés à l'âge de 2, 3 et 4 mois. Les titres d'anticorps les plus élevés (9,6 UI/mL) ont été observés dans une étude portant sur InfanrixMC-hexa15, lorsque le vaccin a été administré à l'âge de 2, 4 et 6 mois. Dans toutes les études évaluant la réponse à la vaccination de rappel, 100 % des vaccinés présentaient un titre d'anticorps supérieur à 0,1 UI/mL (CMG de 3,4 à 6,9 UI/mL) 1 mois après la dose de rappel, peu importe le type de vaccin utilisé.

Anatoxine tétanique : Un mois après la fin de la série primaire de trois doses, au moins 99 % des vaccinés possédaient un titre d'anticorps ≥ 0,1 UI/mL, niveau jugé protecteur, peu importe le type de vaccin utilisé. Dans une étude seulement5 sur le vaccin Pentacel® administré à l'âge de 2, 4 et 6 mois, la CMG était de < 1 UI/mL (0,9 UI/mL). Dans cette étude, Pentacel® a été administré en même temps que le vaccin VHB, dans des membres différents (cuisses), et des dosages sanguins ont été effectués 8 semaines après la troisième dose. Dans toutes les autres études, les titres d'anticorps variaient entre 1,5 UI/mL et 5,7 UI/mL. Dans les études sur la vaccination de rappel, les titres d'anticorps ne semblaient pas dépendre du calendrier de primovaccination ni du type de vaccin utilisé. Les taux de séroprotection observés atteignaient 100 % dans toutes les études, quels que soient le calendrier de primovaccination ou le type de vaccin utilisé.

Antigènes de poliovirus : Dans toutes les études sauf une, on a observé que 1 mois après la série primaire de trois doses, au moins 95 % des vaccinés avaient un titre d'anticorps séroprotecteur (≥ 1:8 inverse de dilution) contre les trois types de poliovirus. Dans l'étude qui faisait exception, on avait administré Pentacel® en même temps que le vaccin VHB à l'âge de 2, 4 et 6 mois, dans des membres différents (cuisses), et les tests sérologiques avaient été effectués 8 semaines après la troisième dose5. Entre 85 % et 92,5 % des sujets avaient un titre d'anticorps séroprotecteur contre les trois types de poliovirus. Dans cette étude, Prevnar® a également été administré à l'âge de 3, 5 et 7 mois. Il importe de noter que, dans cette étude, les tests sérologiques ont été effectués après 8 semaines plutôt qu'après 4 semaines. Après 8 semaines, les titres d'anticorps commencent à décliner, ce qui fait qu'il est plus difficile d'effectuer des comparaisons avec les études où les tests sérologiques ont été réalisés après 4 semaines5. Des variations des titres moyens géométriques (TMG) ont été observées d'une étude à l'autre et pour différents types de poliovirus. Ces variations peuvent être dues à des différences dans les calendriers de vaccination, les populations étudiées, les techniques de laboratoire ou l'interprétation des résultats. Malgré cette variation, des TMG élevés d'anticorps neutralisants contre les trois types de poliovirus ont néanmoins été enregistrés dans toutes les études. Dans les études évaluant la réponse à la vaccination de rappel, les taux de séroprotection contre les trois poliovirus 1 mois après la dose de rappel oscillaient entre 99 % et 100 %, peu importe le type de vaccin utilisé. Les TMG d'anticorps se situaient à un niveau élevé (entre 976 AN/mL et 3 697 AN/mL).

Composant contre Haemophilus influenzae de type b : Se basant sur les titres d'anticorps relevés chez les enfants étudiés qui n'ont pas développé une maladie invasive à Hib, on estime qu'un titre d'anticorps de 0,10 μg/mL ou de 0,15 μg/mL d'anticorps au moment de l'exposition à Hib est nécessaire pour conférer une protection contre la maladie invasive. Compte tenu de la baisse démontrée des titres d'anticorps avec le temps, il semble qu'un titre post-immunisation de 1 μg/mL est nécessaire pour une protection à long terme afin de s'assurer que le titre demeure à un niveau minimal de 0,10 μg/mL durant la deuxième année de vie. On se demande de plus en plus, cependant, si ces niveaux de référence, tirés d'études sur des vaccins PRP non conjugués s'appliquent également aux réponses immunitaires produites par des vaccins conjugués. Non seulement les vaccins conjugués induisent des réponses immunitaires plus fortes, mais une maturation de la réponse immunitaire est associée à ces vaccins (augmentation de la capacité fonctionnelle des anticorps) et se traduit par une augmentation de l'avidité des anticorps avant et après la dose de rappel. En outre, les titres induits par les vaccins combinés DCaT-Hib demeurent dans la gamme des titres d'anticorps obtenus après l'administration séparée d'autres vaccins conjugués contre Hib approuvés.

Un mois après la troisième dose du vaccin, les taux de réponse à la PRP (≥ 0,15 μg/mL d'anticorps anti-PRP) variaient de 78 % à 100 % dans 19 études; le taux était ≥ 95 % dans toutes les études sauf quatre3,5,6,31. Dans deux de ces études, le vaccin utilisé était Pentacel®5,6 et il avait été administré à l'âge de 2, 4 et 6 mois. Dans ces deux études, le vaccin a été donné en même temps que le vaccin VHB, et 78 % et 83 % des sujets, respectivement, avaient obtenu des titres protecteurs. Dans les deux autres études où les taux de réponse à la PRP étaient de < 95 %, le vaccin avait été administré à l'âge de 2, 3 et 4 mois et les taux de réponse s'élevaient à 93 % après Pediacel® et à 91 % après InfanrixMC-hexa6,31. En général, des taux de réponse plus élevés, de l'ordre de 95 % à 100 %, ont été observés dans d'autres études où le vaccin avait été administré à l'âge de 2, 4 et 6 mois, plutôt que suivant des calendriers comprimés (2, 3 et 4 mois ou 3, 4 et 5 mois). Un titre d'anticorps anti-PRP ≥ 1 μg/mL a été obtenu par 43 % à 97 % des vaccinés. Une proportion plus faible (60 % à 77 %) d'enfants vaccinés selon les calendriers comprimés ont obtenu ce titre d'anticorps comparativement à ceux qui avaient été vaccinés à l'âge de 2, 4 et 6 mois (82 % à 97 %). La seule exception était l'étude dont nous avons discuté précédemment où le vaccin Pentacel® avait été administré à l'âge de 2, 4 et 6 mois en même temps que le vaccin VHB et où les tests sérologiques avaient été effectués après 8 semaines5. Seulement 43 % des sujets ont obtenu un titre d'anticorps anti-PRP ≥ 1 μg/mL. Dans toutes les études, les TMG d'anticorps anti-PRP variaient de 0,6 μg/mL à 11,4 μg/mL en fonction du calendrier et de la population.

Dans les études évaluant la réponse à la vaccination de rappel, on a observé un titre d'anticorps anti-PRP de ≥ 0,15 μg/mL chez 99 % à 100 % des antivaccinés après la dose de rappel, peu importe le vaccin initialement utilisé pour la série primaire ou administré en rappel. La proportion de vaccinés qui présentaient un titre d'anticorps anti-PRP ≥ 1,0 μg/mL a été mentionnée dans quatre études sur la vaccination de rappel et variait entre 94 % et 100 %. Dans les études où la série primaire d'InfanrixMC a été administrée à l'âge de 2, 4 et 6 mois, 99 % à 100 % des vaccinés ont obtenu un titre d'anticorps anti-PRP ≥ 1,0 μg/mL après une dose de rappel. Dans une étude canadienne sur l'interchangeabilité de deux vaccins après une série de trois doses de Pentacel®, 98,4 % des sujets dans le groupe ayant reçu Pentacel® et 100 % (valeur p > 0,05) de ceux dans le groupe ayant reçu InfanrixMC-VPI/Hib ont obtenu un titre ≥ 1,0 μg/mL20. Dans cette étude, le groupe ayant reçu InfanrixMC-VPI/Hib avait une CMG moins élevée que le groupe ayant reçu Pentacel® pour la dose de rappel (19,1 μg/mL c. 29,0 μg/mL, respectivement).

Antigènes coquelucheux : Il n'y a aucun consensus en ce qui concerne les titres sérologiques assurant une protection contre la coqueluche. Différentes interprétations de la réponse sérologique aux antigènes coquelucheux ont été utilisées dans les études analysées. Aux problèmes entourant l'évaluation sérologique non standardisée et non validée de l'efficacité s'ajoute le fait que les composants vaccinaux diffèrent d'un fabricant à l'autre. Les produits de sanofi pasteur contiennent l'AC, la FHA, la PRN et les FIM2 et FIM3. Les produits de GSK ne renferment que l'AC, la FHA et la PRN, mais la concentration de chaque composant est supérieure (5 μg de plus). Bien que les données d'essais cliniques semblent indiquer que les vaccins monovalents à trois composants et à cinq composants anticoquelucheux ont une efficacité comparable contre la coqueluche confirmée par une culture et accompagnée d'une toux qui persiste depuis au moins 21 jours, les vaccins à cinq composants peuvent conférer une protection accrue contre les formes plus bénignes de la maladie32. Dans aucun essai clinique publié, on n'a comparé directement l'efficacité clinique d'une série complète de vaccins pentavalents différents contenant le vaccin acellulaire à trois ou à cinq composants.

La réponse au vaccin (RV) a été définie comme étant l'apparition d'anticorps chez des sujets séronégatifs avant la vaccination ou, à tout le moins, le maintien des titres d'anticorps d'avant la vaccination chez les sujets qui étaient initialement séropositifs, ou une multiplication par quatre des titres d'anticorps. Dans toutes les études sauf une, la RV était de plus de 90 % et de 95 % contre l'AC et la PRN, respectivement. La RV à la FHA variait de 77 % à 100 %. La seule exception était une étude où le vaccin Pentacel® avait été administré en même temps que le vaccin VHB à l'âge de 2, 4 et 6 mois, dans des membres différents (cuisses) et où les tests sérologiques avaient été effectués 8 semaines après la troisième dose5. La RV à l'AC, à la PRN et à la FHA était de 80 %, 78 % et 57 %, respectivement. Selon les résultats publiés, il semble que la CMG des anticorps anti-AC soit plus élevée chez les personnes ayant reçu Pediacel® et que la CMG contre la PRN et la FHA soit supérieure chez celles qui ont reçu InfanrixMC-VPI/Hib et InfanrixMC-hexa. Les anticorps dirigés contre les antigènes coquelucheux FIM2 et FIM3 ont été mesurés dans deux études sur Pediacel®10,11. Une multiplication par 4 du titre d'anticorps anti-FIM2 et anti-FIM3 a été observée chez 100 % des sujets. Les produits de GSK ne contiennent pas de FIM2 et FIM3 et, partant, les réponses immunitaires à ces antigènes n'ont pas été évaluées. Dans des études évaluant la réponse à la vaccination de rappel, la RV variait de 91 % à 100 %, de 90 % à 100 % et de 95 % à 100 %, pour l'AC, la FHA et la PRN, respectivement. Dans ces études, la CMG des anticorps contre l'AC, la FHA et la PRN variait de 12 UE/mL à 100 UE/mL, de 132 UE/mL à 521 UE/mL et de 167 UE/mL à 664 UE/mL, respectivement.

Composant contre l'hépatite B : Les taux de séroprotection contre l'hépatite B ont été mesurés dans plusieurs études sur les vaccins pentavalents (Pentacel® et InfanrixMC-VPI-Hib), où le vaccin contre l'hépatite B (Recombivax-HB® ou Engerix®-B) a été administré en même temps, mais dans des membres différents (cuisses), ainsi que dans des vacciétudes sur InfanrixMC-hexa5,8. Des titres d'anticorps anti-VHB ≥ 10 mUI/mL sont considérés comme protecteurs. Dans toutes les études, les taux de séroprotection variaient entre 95 % et 100 %, peu importe le type de vaccin utilisé. La CMG variait de 169 mUI/mL à 439 mUI/mL lorsque le vaccin Recombivax® de 5 μg était administré en même temps que Pentacel®5 ou lorsque les vaccins étaient donnés suivant le calendrier comprimé (à l'âge de 2, 3 et 4 mois)11,31. Dans les études où les vaccins ont été administrés à l'âge de 2, 4 et 6 mois, la CMG variait entre 867 mUI/mL et 1 827 mUI/mL. Dans ces dernières études, le vaccin Engerix®-B de 10 μg a été administré en même temps qu'InfanrixMC-VPI-Hib ou comme composant du vaccin InfanrixMC-hexa. Dans deux études évaluant la réponse à la vaccination de rappel après trois doses d'InfanrixMC-hexa, les taux de séroprotection s'élevaient à 96 % et à 98 % contre l'hépatite B, et après la quatrième dose de rappel d'InfanrixMC-hexa, ils oscillaient entre 99 % et 100 %, et les CMG d'anticorps anti-HBs (anticorps dirigés contre l'antigène de surface du virus de l'hépatite B) étaient élevées (5 754 à 6 539 mUI/mL)13,31.

Deux études ont mesuré l'immunogénicité d'InfanrixMC-hexa administré à l'âge de 3, 5 et 11mois18,19. Dans une étude, on a comparé des injections uniques d'InfanrixMC-hexa avec des injections séparées d'InfanrixMC-VPIHib et de VHB, et dans l'autre, l'injection unique d'InfanrixMC-hexa avec l'administration séparée des vaccins DCaT-VHB-VPI et Hib. On a observé une excellente réponse sérologique aux six antigènes (diphtérie, tétanos, poliovirus, Hib, coqueluche et hépatite B) dans ces deux études.

Administration simultanée d'autres vaccins

Les vaccins combinés DCaT peuvent être administrés en même temps que les vaccins conjugués contre le méningocoque et les vaccins conjugués contre le pneumocoque. Le vaccin contre l'hépatite B peut être donné durant l'adolescence ou la première année de vie, et le calendrier varie selon la province et les territoires au Canada. Le risque d'interaction des vaccins pentavalents et hexavalents contenant le DCaT avec ces trois autres vaccins a été étudié dans plusieurs essais cliniques.

Schmitt et coll.8 ont comparé l'administration concomitante d'InfanrixMC-VPI/Hib et de Prevnar® (Wyeth) à l'âge de 2, 3, 4 mois et entre 11 et 15 mois avec la vaccination par InfanrixMC-VPI/Hib au même âge en plus d'une « vaccination de rattrapage » avec Prevnar® à l'âge de 6, 7, 8 mois et entre 11 à 15 mois (groupe témoin). Les auteurs ont constaté que les CMG des anticorps contre les composants DCaT-VPI/Hib étaient comparables dans les deux groupes. Les concentrations d'anticorps antidiphtériques étaient plus élevées dans le groupe ayant reçu en même temps le vaccin Prevnar® (99 % contre 97 % ≥ 0,1 UI/mL), et toutes les concentrations d'anticorps anticoquelucheux étaient plus faibles dans le groupe ayant reçu les vaccins simultanément que dans le groupe témoin (AC : 84 % c. 92 %; FHA : 69 % c. 77 %; et PRN : 80 % c. 96 %). Dans une autre étude effectuée par Tichmann-Schumann et coll.13, l'immunogénicité et l'innocuité d'InfanrixMC-hexa et de Prevnar® coadministrés à l'âge de 2, 3 et 4 mois et entre 12 et 23 mois (rappel) ont été comparées avec celles d'InfanrixMC-hexa administré seul. L'analyse d'immunogénicité a donné des résultats similaires dans les deux groupes, et des critères préétablis pour la noninfériorité ont été respectés pour tous les antigènes. L'administration concomitante de Prevnar® a produit des CMG d'anticorps antidiphtériques plus élevées que l'administration séparée d'InfanrixMC-hexa (2,34 c. 1,43 UI/mL). Ces résultats ont été corroborés par une autre étude menée par Knuf et coll.31. Scheifele et coll.5 ont comparé la coadministration de Pentacel® et de Recombivax-HB® (5 μg) avec Prevnar® à l'âge de 2, 4 , 6 mois ou l'administration séquentielle de Prevnar® à l'âge de 3, 5 et 7 mois et ils ont effectué un dosage sérologique 8 semaines après la série vaccinale. Les CMG étaient comparables dans les deux groupes à l'égard des antigènes coquelucheux, des poliovirus de types 1-3 et de l'anatoxine tétanique. Les sujets vaccinés séquentiellement présentaient des titres d'anticorps plus élevés contre la toxine diphtérique et l'antigène de surface de l'hépatite B mais des concentrations d'anticorps anti-PRP plus faibles comparativement aux sujets ayant reçu les vaccins en même temps. Bien que les réponses sérologiques aux sérotypes contenus dans le vaccin Prevnar® aient une signification incertaine, dans les quatre études, ces réponses n'étaient pas inférieures lorsque les vaccins étaient administrés simultanément.

Halperin et coll.6 ont comparé Pentacel® administré à l'âge de 2, 4, 6 mois et entre 15 et 18 mois en même temps qu'Engerix-B® ou MenjugateMC (Novartis Vaccines) et ont démontré qu'un titre d'anticorps bactéricide protecteur (≥ 1:8) était obtenu chez 99 % des sujets qui avaient reçu les deux premières doses du vaccin conjugué contre le méningocoque et 100 % après la série primaire de trois doses. Les titres d'anticorps dirigés contre les antigènes des vaccins administrés simultanément dans le groupe ayant reçu le vaccin contre le méningocoque étaient similaires à ceux observés dans le groupe témoin sauf que les titres d'anticorps antidiphtériques étaient plus élevés, ce qui est probablement dû au vecteur de l'anatoxine diphtérique utilisé dans le vaccin antiméningococcique. Dans une autre étude effectuée en Espagne par Tejador et coll., InfanrixMC-hexa a été administré à l'âge de 2, 4 et 6 mois, et le vaccin conjugué contre le méningocoque de sérogroupe C (MeningitecMC,Wyeth Canada) a été donné soit en même temps ou séparément à l'âge de 3, 5 et 7 mois15. Les réponses sérologiques à chacun des antigènes contenus dans InfanrixMC-hexa étaient similaires (98 % à 99 %) dans les deux groupes, et 99,5 % à 100 % de tous les sujets présentaient des titres d'anticorps bactéricides contre le méningocoque de groupe C ≥ 1:8 et 99,1 % à 99,5 % présentaient des titres ≥ 1:128.

Innocuité et tolérabilité

Des évaluations de l'innocuité et de la tolérabilité des vaccins pentavalents et hexavalents contenant le DCaT qui sont homologués au Canada ont été présentées dans plusieurs études4-11,13-20,22,31. Les réactions locales et générales observées dans le cadre d'essais d'évaluation des familles de vaccins Pentacel®/Pediacel® et InfanrixMC après une série primaire et des doses de rappel sont résumées au tableau 2. Il convient de souligner qu'il n'existe aucune étude comparative permettant d'effectuer une comparaison directe et que les taux signalés varient d'une étude à l'autre selon les diverses définitions utilisées pour décrire la gravité des réactions. En outre, l'incidence des événements indésirables observés chez les personnes ayant reçu un placebo ou un vaccin monovalent doit être prise en compte. Ces taux ne sont pas indiqués au tableau 2. Seulement trois études signalées ont utilisé la famille Pentacel®-Pediacel® pour la primovaccination et une étude l'a fait pour la vaccination de rappel4-7. La seule différence potentielle entre les deux familles de vaccins était la plus forte incidence d'une fièvre ≥ 38 oC dans le cas des vaccins InfanrixMC. Il convient toutefois de noter que cette plus forte incidence a été relevée dans des études où les vaccins ont été administrés à l'âge de 2, 3 et 4 mois ou de 3, 5 et 11 mois. On a observé une tendance à la hausse de l'incidence des réactions générales et locales après les doses de rappel comparativement à leur incidence après les doses de la série primaire. Selon les résultats d'une étude examinant les réponses à une dose de rappel d'InfanrixMC-VPI/Hib ou de Pentacel® chez des nourrissons qui avaient déjà reçu trois doses de Pentacel® (série primaire), l'incidence de la douleur et de l'érythème était plus faible après InfanrixMC-VPI/Hib qu'après Pentacel®, mais cela peut être dû au fait qu'il s'agissait de la première exposition des participants à InfanrixMC-VPI/Hib et de la quatrième exposition à Pentacel® plutôt qu'à une différence inhérente dans la réactogénicité des produits20.

Tableau 2. Incidence des réactions générales et locales selon la famille de vaccins

Incidence des réactions
générales

Série primaire

Vaccination de rappel

Famille de
Pentacel®/Pediacel®

3 études 5-7

Famille d'InfanrixMC
13 études 8-11,13-19,22,31

Pentacel®
1 étude

Famille d'InfanrixMC
7 études 8,10,17-20,31

Fièvre > 38 oC

0.6%-9.7%

11.0%-29.3%

11%

12%-46.9%

Fièvre > 39,5 oC

0.0%

0.0%-1.4%

1.0%

0.0%-5.4%

Agitation/pleurs inhabituels

18.7%-48.5%

14.4%-39.7%

63%

24.8%-63.0%

Diminution de l'appétit

16.3%-25.8%

0.6%-25.3%

43%

13.6%-40.0%

Somnolence

12.3%-22.7%

0.9%-39%

13.8%

7.4%-33.7%

Irritabilité

14.3%

17.5%-31.6%

n.d.

19.1%-31.4%

Incidence des réactions locales

4 études (4-7)

13 études (8-11,13-19,22,31)

1 étude

7 études(8,10,17-20,31)

Douleur

 

 

 

 

Tout type

8.3%-23.7%

7.3%-24.0%

52.1%

9.0%-39.4%

Importante

0.0%-1.4%

0.0%-2.5%

6.9%

1.1%-8.9%

Érythème

 

 

 

 

Tout type

14.7%-37.9%

9.0%-43.0%

11.5%

5.6%-48.2%

Important

0.3%-4.4%

0.0%-4.0%

3.0%

1.0%-10.9%

Œdème

 

 

 

 

Tout type

10.7%-28.3%

5.7%-36.9%

27.0%

12.1%-30.7%

Important

0.0%-4.4%

0.3%-6.1%

2.0%

1.0%-3.7%


Résumé

Bien que la nature et les caractéristiques des agents immunisants dans les familles de vaccins Pentacel®/Pediacel® et InfanrixMC diffèrent, ces agents possèdent de nombreux aspects qualitatifs et quantitatifs communs. Deux vaccins, Pediacel® et InfanrixMC-hexa offrent des avantages logistiques et opérationnels par rapport aux deux autres vaccins. Pediacel® n'a pas besoin d'être reconstitué et, du point de vue opérationnel, le fait d'être prémélangé prévient toute erreur durant le mélange du vaccin et sauve du temps lors de l'administration du produit. InfanrixMC-hexa contient l'antigène VHB et, s'il est utilisé plutôt que le vaccin monovalent contre l'hépatite B dans les provinces ou les territoires où les nourrissons sont vaccinés systématiquement contre le VHB, il devrait réduire de trois le nombre d'injections à administrer.

Plusieurs calendriers différents pour les vaccins pentavalents et hexavalents ont été testés dans des essais cliniques. Compte tenu de l'épidémiologie actuelle de ces infections au Canada et des données d'essais cliniques sur l'innocuité et l'immunogénicité, il semble que le calendrier prévoyant l'administration du vaccin à l'âge de 2, 4 et 6 mois et une dose de rappel entre 12 et 23 mois soit le plus indiqué. Il existe des différences dans les groupes d'âge pour lesquels les produits ont été approuvés. En fait, aucun des vaccins n'est homologué ni recommandé pour les personnes de plus de 7 ans, mais les vaccins de la famille Pentacel®/Pediacel® peuvent être utilisés chez les enfants de 2 mois à 7 ans. L'emploi d'InfanrixMC-VPI/Hib est approuvé chez les enfants de 6 semaines à < 5 ans. Le vaccin quadrivalent de GSK, InfanrixMC-VPI, est autorisé chez les enfants de 6 semaines à 6 ans, et le vaccin hexavalent, InfanrixMC-hexa, peut être administré à ceux de 6 semaines à 2 ans.

Aucune différence importante dans les réponses immunitaires aux composants contre le diphtérie, le tétanos, les poliovirus 1, 2 et 3 n'a été observée entre les vaccins Pentacel®/Pediacel® et InfanrixMC. La production d'anticorps anti-PRP semble être associée davantage à l'âge et au calendrier de vaccination qu'au type de vaccin.

La réponse immunitaire (TMG) au composant contre l'hépatite B était plus forte après InfanrixMC-hexa qu'après l'administration séparée de Pentacel® et de Recombivax-HB®. De nombreuses autres études portant sur le vaccin monovalent VHB ont montré que les TMG d'anticorps anti-HBs étaient plus élevés après l'administration d'Engerix®-B (composant d'InfanrixMC-hexa) qu'après le vaccin Recombivax-HB®.

Il demeure difficile d'interpréter la réponse aux antigènes coquelucheux parce qu'il n'existe aucun consensus quant aux titres d'anticorps protecteurs ni quant au rôle des différents types d'anticorps dans la protection contre la maladie. La réponse aux antigènes coquelucheux dans les essais cliniques est interprétée différemment, le nombre d'antigènes varie selon le fabricant du vaccin, et la réponse à l'AC, à la FHA et à la PRN diffère selon le vaccin utilisé. Ainsi, les données épidémiologiques existantes ne permettent pas de tirer des conclusions concernant l'efficacité accrue de l'un ou de l'autre vaccin étudié. Une réponse toujours élevée à tous les antigènes coquelucheux a cependant été observée après la vaccination de rappel durant la deuxième année de vie, peu importe le vaccin utilisé pour la série primaire ou pour la dose de rappel.

Recommandations du CCNI

  1. Tant les vaccins Pentacel®/Pediacel® qu'InfanrixMC-VPI/Hib peuvent être utilisés pour la vaccination systématique des nourrissons contre la diphtérie, la coqueluche, la polio, le tétanos et l'infection à Hib. On recommande d'administrer le vaccin à l'âge de 2, 4, 6 mois et entre 12 et 23 mois. La quatrième dose (dose de rappel) est généralement administrée à l'âge de 18 mois.

  2. Les trois premières doses de la série vaccinale (c.-à-d. série primaire) devraient, si possible, être données avec le même vaccin combiné. Pentacel®/Pediacel® ou InfanrixMC-VPI/Hib peuvent être utilisés de façon interchangeable pour la quatrième dose (c.-à-d. dose de rappel).

  3. Pour la vaccination des nourrissons contre l'hépatite B, InfanrixMC-hexa peut être utilisé comme solution de rechange à l'administration séparée du vaccin contre l'hépatite B et soit Pentacel®/Pediacel® ou InfanrixMC-VPI/Hib. Bien qu'on puisse faire appel à InfanrixMC-hexa pour les quatre doses (à l'âge de 2, 4, 6 mois et entre 12 et 23 mois), il est probable que la quatrième dose n'offrira pas une protection beaucoup plus grande contre l'hépatite B mais qu'elle accroîtra le coût. Deux stratégies de rechange consistent à utiliser InfanrixMC-hexa pour les doses à l'âge de 2, 4 et 6 mois et soit Pentacel®/Pediacel® ou InfanrixMC-VPI/Hib pour la dose de rappel entre 12 et 23 mois, ou encore à utiliser InfanrixMC-hexa pour les doses à l'âge de 2, 4 mois et entre 12 et 23 mois et InfanrixMC-VPI/Hib à l'âge de 6 mois. Ce dernier calendrier peut présenter des problèmes logistiques.

Références

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* Membres : Dre M. Naus (présidente), Dre S. Deeks (secrétaire administrative), Dr S. Dobson, Dr B. Duval, Dre J. Embree, Mme A. Hanrahan, Dre J. Langley, Dr K. Laupland, Dre A. McGeer, Dre S. McNeil, Dre M.-N. Primeau, Dr B. Tan, Dre B.Warshawsky.

Représentants de liaison :S. Callery (CHICA), Dr J. Carsley (ACPS), E. Holmes (CNCI), Dr B. Larke (CMHC), Dre B. Law (CCEC), Dr D. Money (SOGC), Dre P. Orr (SCMI Canada), Dr S. Rechner (SCMI), Dr M. Salvadori (SCP), Dre J. Smith (CDC), Dr J. Salzman (CCMTMV), Dr D. Scheifele (CAIRE).

Membres d'office : Dr F. Hindieh (DPBTG), Dr M. Lem (DGSPNI), Dr J.W. Anderson (MDN).

La présente déclaration a été rédigée par Kevin Laupland, Shelley Deeks et Bernard Duval. Le survol original de la littérature et le résumé de l'étude des données ont été effectués par Vladimir Gilca.


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