Avis : Clarification des procédures de validation des méthodes bioanalytiques

Un addenda a été ajouté à cet avis.

Le 8 octobre 2015
Notre numéro de dossier : 15-110985-741

Le présent avis vise à clarifier l'interprétation et les attentes de Santé Canada relativement à tous les tests de stabilité exécutés sur des matrices biologiques [c'est-à-dire (c.-à-d.) long terme, gel-dégel et conditions thermiques en laboratoire] utilisés pour valider les méthodes bioanalytiques.

Santé Canada a été informé que certaines entreprises qui procèdent à l'analyse d'échantillons biologiques utilisent des procédures inacceptables pour valider la méthode d'analyse. Plus particulièrement, pour tester la stabilité d'un médicament dans une matrice biologique, certaines entreprises utilisent la procédure qui consiste à soumettre aux conditions de stabilité un seul échantillon de contrôle de la qualité (CQ) pour chaque concentration, puis à prélever plusieurs sous-échantillons de celui-ci pour analyse. Cette pratique permet d'obtenir des mesures répétées à partir d'un seul réplicat, mais elle ne permet pas de produire plusieurs réplicats des conditions de conservation. Par conséquent, elle produit des données limitées (c.-à-d., N = 1) sur les effets des conditions de conservation sur le niveau d'exactitude analytique, et elle ne produit aucune donnée sur l'impact des conditions de conservation sur la variabilité de la concentration de médicament. Toute variabilité dans les mesures répétées d'un même échantillon résulte non pas des conditions de conservation, mais plutôt d'une erreur d'observation (c.-à-d., variabilité inhérente à la méthode d'analyse). De telles preuves de stabilité ne sont pas considérées comme suffisantes.

Toute étude scientifique des effets d'une variable indépendante sur un résultat donné doit être reproduite de façon appropriée pour évaluer précisément l'impact potentiel. Dans le cadre de la validation des méthodes d'analyse, les tests de stabilité visent à déterminer l'effet des conditions de conservation sur l'exactitude et la variabilité des concentrations de médicament dans les échantillons biologiques. Cette évaluation nécessite plusieurs réplicats des conditions de conservation (c.-à-d., des tubes distincts contenant chacun une concentration prédéterminée de médicament dans une matrice biologique appropriée). Par conséquent, dans le cas des tests de stabilité, des ensembles d'échantillons de CQ de concentration élevée et faible, consistant en plusieurs réplicats de chaque concentration, devraient être divisés en sous-échantillons avant le test de stabilité, et au moins trois échantillons devraient être soumis indépendamment aux conditions de stabilité à évaluer.

Le document de référence de Santé Canada intitulé Ligne directrice : Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparatives (2012) indique que les principes et les procédures de validation des méthodes bioanalytiques et d'analyse des échantillons d'étude décrits dans le document de l'Agence européenne des médicaments intitulé Guideline on bioanalytical method validation devraient être suivis. Ces documents de référence n'ont pas pour but d'énumérer tous les aspects importants des bonnes pratiques scientifiques et ne peuvent d'ailleurs pas le faire. Néanmoins, Santé Canada s'attend à ce que les études soumises à l'appui des présentations de drogues reposent sur des pratiques scientifiques et des modèles expérimentaux adéquats.

Dans tous les cas où la procédure utilisée pour valider la méthode analytique consiste à soumettre aux conditions de stabilité un seul échantillon de CQ pour chaque concentration, la validation sera considérée comme déficiente. Une modification du rapport de validation sera alors exigée, ainsi que des preuves que des tests de stabilité ont été effectués à l'aide d'ensembles d'échantillons de CQ de concentration élevée et faible divisés en sous-échantillons avant le test de stabilité, et que tous les échantillons ont été soumis indépendamment aux conditions de stabilité à évaluer avant l'analyse.

Pour toute question sur la validation des méthodes bioanalytiques, veuillez écrire à l'adresse ci-dessous :

Bureau des sciences pharmaceutiques
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada
Immeuble des finances
Indice de l'adresse 0202A2
Ottawa (Ontario)
K1A 1B9

Téléphone : 613-941-3184
Télécopieur : 613-957-3989
Courriel : enquetes_bsp@hc-sc.gc.ca

Addenda à l'Avis : Clarification des procédures de validation des méthodes bioanalytiques

Le 9 mars 2016

Le présent addenda à l'Avis : Clarification des procédures de validation des méthodes bioanalytiques, (publié le 8 octobre 2015), vise à fournir de plus amples informations et à clarifier la façon dont la Direction des produits thérapeutiques (DPT) gérera les présentations de drogues par rapport aux problèmes soulevés dans l'Avis.

Depuis, la DPT a continué d'interagir avec les promoteurs des présentations touchées par les problèmes, ce qui lui a permis de recevoir de nouveaux renseignements à ce sujet et de déterminer qu'un nombre considérablement plus élevé de présentations de drogues étaient touchées par rapport aux prévisions initiales. Parmi les présentations touchées sont celles en cours d'examen et celles qui attendent la délivrance d'un avis de conformité subséquemment à l'application du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité). C'est pourquoi Santé Canada doit réviser la résolution des problèmes touchant la validation des méthodes bioanalytiques dans les présentations de drogues.

Seules les présentations reçues après le 8 octobre 2015 doivent respecter les attentes soulignées dans l'Avis : Clarification des procédures de validation des méthodes bioanalytiques. Les lettres réglementaires publiées (dont les avis d'insuffisance et ceux de non-conformité) qui comportent des commentaires sur les préoccupations touchant la validation des méthodes bioanalytiques soulignées dans l'avis du 8 octobre 2015 seront examinées et republiées sans ces commentaires. Toutefois, si les commentaires ne font référence qu'à la validation des méthodes bioanalytiques et qu'aucune réponse n'a été soumise, la lettre sera annulée et la présentation retournera à son statut précédant la publication de la lettre. Toutes les présentations reçues avant le 8 octobre 2015 qui font l'objet d'une lettre réglementaire en raison de problèmes touchant la validation des méthodes bioanalytiques seront examinées en fonction de la date visée, avant que la lettre ne soit publiée.

L'avis et le présent addenda sont considérés comme faisant partie du document de référence de Santé Canada intitulé Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparatives (2012) et d'autres documents d'orientation applicables.

Comme il est indiqué dans l'avant-propos du document d'orientation précédent, « les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification adéquate. Il faut tout d'abord discuter des autres approches avec les représentants du programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables. »

Santé Canada adopte cette approche révisée afin d'offrir aux Canadiens l'accès opportun aux médicaments et d'assurer une approche uniforme et transparente aux intervenants.
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