Examen de la documentation du CCNI concernant l'immunisation contre le VPH des populations immunodéprimées

Résumé

Les populations immunodéprimées présentent un risque accru d'être infectées par le virus du papillome humain (VPH) et de développer des cancers liés à cette maladie. Toutefois, d'autres précisions sont requises concernant l'immunogénicité et les résultats liés à l'innocuité de l'immunisation contre le VPH dans les populations immunodéprimées. Afin de remédier à cette lacune, une question de recherche a été élaborée par le groupe de travail sur le VPH du Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI) et utilisée pour orienter une analyse documentaire.

Une stratégie de recherche a été conçue avec une bibliothécaire documentaliste fédérale (Bibliothèque de la santé) et vérifiée par le groupe de travail sur le VPH. Trois bases de données (OvidMEDLINE, Scopus, Bibliothèque Cochrane) ont été interrogées le 26 mars 2015 (mise à jour : 8 octobre 2015). Grâce à cet examen de la documentation, on a décelé 27 études pertinentes qui gagnaient à faire l'objet d'une évaluation de la qualité et d'une synthèse des données probantes. Toutes ces études comportaient des rapports sur l'immunogénicité, l'innocuité ou les deux, sur l'utilisation du vaccin bivalent ou quadrivalent contre le VPH en trois doses chez les populations immunodéprimées. Le type de données probantes récupérées sur ce sujet est diversifié (y compris des essais comparatifs randomisés, des études de cohorte et des études de cas); et la qualité des données a varié de bonne à mauvaise.

Une seule étude décrivait des patients atteints d'immunodéficience (congénitale) primaire, tandis que les autres décrivaient des patients atteints d'immunodéficience (acquise) secondaire. Dans les données probantes concernant l'immunodéficience acquise, deux grappes importantes de données étaient apparentes : les populations infectées par le VIH et les personnes qui ont reçu un traitement d'immunosuppression thérapeutique pour des maladies auto-immunes/inflammatoires ou pour une transplantation. Parmi les patients soumis à un traitement d'immunosuppression thérapeutique, les données probantes ont généralement été présentées selon le type de maladie (p. ex., lupus érythémateux disséminé [LED], arthrite juvénile idiopathique [AJI], transplantation d'organe plein) et rarement stratifiées en fonction de la modalité ou de la dose thérapeutique. Des ensembles de données incomplets et un manque général de groupes témoins ont rendu les comparaisons directes difficiles à faire.

Dans l'ensemble, le peu de données disponibles sur le sujet présente des obstacles importants à l'interprétation et à l'élaboration éventuelle de recommandations fondées sur des données probantes. Bien que l'immunogénicité soit peut-être sous-optimale chez des sous-groupes immunodéprimés (séropositifs et soumis à l'immunosuppression thérapeutique), les données n'étaient pas suffisantes pour appuyer les recommandations précises concernant les différents sous-groupes. Dans les groupes de sujets immunodéprimés ayant des réponses moins importantes au vaccin, les niveaux d'anticorps dépassaient toujours habituellement ceux découlant d'une infection naturelle chez les personnes immunocompétentes. Les données probantes n'indiquaient pas que l'innocuité des vaccins était différente dans le cas des sous-groupes immunodéprimés, comparativement aux sous-groupes immunocompétents, et la vaccination contre le VPH n'a pas eu d'incidence sur les niveaux de la numération des lymphocytes CD4 (classe de différenciation 4), ni sur la charge virale du VIH dans aucune étude. Pour l'instant, les données probantes ne définissent pas clairement les sous-groupes ou les traitements immunosuppresseurs qui sont liés à une plus faible réponse immunitaire au vaccin contre le VPH, mais elles semblent indiquer que l'immunogénicité du vaccin peut être réduite si le vaccin est administré après le début du traitement et la transplantation d'un organe plein.

I. Introduction

Les populations immunodéprimées présentent un risque accru de VPH et de développer des cancers liés à cette maladie. Les données probantes internationales semblent indiquer que les taux d'infection au VPH et les effets connexes sont en hausse au sein des populations immunodéprimées, notamment les populations infectées par le VIH^{Note de bas de page 1} et les receveurs de transplantation d'organe plein^{Note de bas de page 2}. Une méta-analyse a révélé que les rapports normalisés d'incidence concernant les cancers liés au VPH dans ces groupes immunodéprimés étaient de 1,6 à 30 fois plus élevés que ceux que présente la population générale^{Note de bas de page 3}. Toutefois, d'autres précisions sont requises concernant l'immunogénicité et les résultats liés à l'innocuité de l'immunisation contre le VPH dans les populations immunodéprimées. Bien qu'il n'existe actuellement aucun corrélat connu de protection contre le VPH à la suite de la vaccination, les taux de séroconversion et les titres moyens géométriques (TMG) sont souvent utilisés d'un groupe à l'autre pour comparer l'immunité relative. À la suite d'une analyse documentaire exhaustive, 27 études ont été retenues pour faire l'objet d'une synthèse des données probantes, qui comprendra la rédaction de rapports sur l'immunogénicité, l'innocuité, ou les deux.

Les principaux objectifs de cette analyse documentaire étaient les suivants :

1. Évaluer l'immunogénicité, l'efficacité et l'innocuité de la vaccination contre le VPH dans les sous-groupes immunodéprimés;
2. Établir des sous-groupes présentant un risque élevé ou des traitements immunosuppresseurs dans le contexte de la vaccination contre le VPH.

II. Méthodologie

II.1 Question de recherche

Les résultats en matière d'immunisation contre le VPH dans les sous-groupes de populations immunodéprimées sont-ils différents?

P (population) : populations immunodéprimées (différents sous-groupes, p. ex : personnes infectées par le VIH, receveurs de transplantation)
I (intervention) : Vaccination contre le VPH
C (comparaison) : sous-groupes non vaccinés immunodéprimés OU vaccinés immunocompétents
R (résultats) : immunogénicité OU innocuité OU efficacité

Une stratégie de recherche a été conçue avec une bibliothécaire documentaliste fédérale (Bibliothèque de la santé) et vérifiée par le groupe de travail sur le VPH du CCNI. Trois bases de données (OvidMEDLINE, Scopus, Bibliothèque Cochrane) ont été interrogées le 26 mars 2015 (mise à jour : 8 octobre 2015). La langue utilisée a été limitée à l'anglais. Les termes de recherche complets et l'organigramme des résultats se trouvent aux Annexes A et B, respectivement.

Bases de données consultées le 26 mars 2015 : OvidMEDLINE (130 résultats), Scopus (310 résultats), Cochrane (25 résultats)
Mises à jour entre le 26 mars et le 8 octobre 2015 : OvidMEDLINE (12 résultats), Scopus (22 résultats), Cochrane (32 résultats)

Critères d'inclusion :

• Personnes vaccinées contre le VPH ayant une immunodéficience congénitale (primaire)
• Personnes vaccinées contre le VPH ayant une immunodéficience acquise (secondaire) – p. ex., par suite d'un régime immunosuppresseur pour troubles auto-immuns/inflammatoires ou une transplantation; populations infectées par le VIH; patients ayant subi une chimiothérapie/radiothérapie, ou atteints d'asplénie.

Critères d'exclusion :

• Études non humaines
• Titres/résumés/textes intégraux non pertinents
• Études réalisées dans une langue autre que l'anglais

La classification des populations de patients immunodéficients a été tirée du Guide canadien d'immunisation, partie 3, vaccination de populations particulières, Immunisation des sujets immunodéprimés.

Un examinateur (MT) a passé en revue les résultats des études pertinentes, effectué une évaluation individuelle de leur qualité conformément à la méthodologie du CCNI (Annexe C), attribué le niveau de preuve conformément à la méthodologie du CCNI, extrait des données dans un tableau de données probantes et fait la synthèse des données probantes dans un document sommaire. Le travail a été examiné par le président du groupe de travail sur le VPH et les divergences ont été résolues par consensus.

III. Résultats

III.1 Aperçu

À la suite d'une analyse documentaire exhaustive, 27 études ont été retenues pour faire l'objet d'une synthèse des données probantes, qui comprendra la rédaction de rapports sur l'immunogénicité, l'innocuité, ou les deux. Des études pertinentes qui ont été récupérées, deux groupes principaux étaient apparents :

1)         Les populations infectées par le VIH
2)         Les populations présentant une immunosuppression thérapeutique acquise

Des régimes immunosuppresseurs ont généralement été rapportés chez les patients atteints d'immunodéficience thérapeutique acquise (détaillés dans le tableau des données probantes), mais malheureusement, ces études n'ont pas souvent stratifié les résultats en fonction de la modalité de traitement. Le degré d'immunosuppression efficace n'a été mesuré ou rapporté dans aucune étude, mais la numération des lymphocytes CD4 était généralement indiquée dans le cas des études portant sur des patients infectés par le VIH. L'étude de cohorte était la conception expérimentale prédominante et la plupart de ces études comprenaient un faible nombre de participants. Toutes les études ont utilisé des vaccins bivalents ou quadrivalents contre le VPH en trois doses administrées à intervalles réguliers, à l'exception d'une étude, dans le cadre de laquelle une quatrième dose supplémentaire a été administrée. Aucune étude n'a utilisé le vaccin nonavalent contre le VPH autorisé récemment. La synthèse des données probantes qui suit décrit les constatations pertinentes tirées de ces études, également résumées dans le tableau des données probantes.

III.2 Preuve de l'immunogénicité dans les populations infectées par le VIH

RÉSUMÉ : Sur les 10 études pertinentes cernées, seulement une a été évaluée comme étant de grande qualité, alors que huit sont cotées comme étant passables et la qualité d'un résumé n'a pas pu être évaluée en raison de renseignements limités. Dans l'ensemble, la majorité des sujets infectés par le VIH dans les études avaient une numération des lymphocytes CD4 égale ou supérieure à 350 cellules/µL, des groupes témoins non infectés n'étaient généralement pas disponibles aux fins de comparaison et des groupes témoins historiques ont souvent été employés. Les taux de séroconversion et les réponses du titre d'anticorps chez ces sujets étaient généralement élevés, mais certaines données probantes ont montré que les niveaux des titres d'anticorps contre le VPH avaient tendance à être plus bas que ceux des groupes témoins non infectés historiques. Dans une étude, l'ajout d'une dose de vaccin supplémentaire a semblé améliorer les réponses des titres d'anticorps et les taux de séroconversion.

Chez les sujets infectés par le VIH présentant de faibles taux de CD4 (inférieurs ou égaux à 200 cellules/µL), les taux de séroconversion étaient nettement plus faibles que chez les sujets infectés présentant des taux de CD4 plus élevés; les réponses de titres ont également été faibles, mais l'écart n'a été significatif que dans le cas du VPH6. Dans le même ordre d'idées, une charge d'acide ribonucléique (ARN) du VIH supérieure à 10 000 copies/mL était significativement corrélée aux faibles taux de séroconversion, alors qu'une charge d'ARN supérieure à 5 000 copies/mL était significativement corrélée à de faibles réponses des titres d'anticorps contre le VPH.

Dans les études portant sur des sujets infectés par le VIH présentant divers niveaux de CD4, la vaccination contre le VPH a donné de bons taux de séroconversion, mais les niveaux des titres d'anticorps contre le VPH avaient tendance à être plus bas que ceux des groupes témoins non infectés. La charge virale ou l'état du traitement antirétroviral (TAR) des sujets et le type de vaccin utilisé peuvent être des facteurs. Une étude a également indiqué que les femmes infectées par le VIH immunisées au moyen du vaccin bivalent CERVARIX^MD présentaient des TMG significativement plus élevés que celles qui ont été immunisées au moyen du vaccin quadrivalent GARDASIL^MD.

III. 2.1 Personnes infectées par le VIH ayant une numération des lymphocytes CD4 ≥ 350

Cinq études et un résumé ont examiné l'immunogénicité des vaccins contre le VPH chez les patients infectés par le VIH ayant une numération des lymphocytes T-CD4 supérieure ou égale à 350 cellules/µL. Les réponses cellulaires au vaccin Gardasil^MD ont été mesurées chez les adolescents/adultes infectés par le VIH et dans des groupes témoins non infectés (de 13 à 27 ans) dans le cadre d'une étude, évaluée comme étant de grande qualité, menée par Rainone et al.^{Note de bas de page 4}. Toutes les réponses des lymphocytes CD4 et de la cytokine CD8 propres au VPH mesurées étaient intactes chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux groupes témoins, mais les niveaux de lymphocytes T-CD4 effecteurs à mémoire ont été réduits.

Dans une étude évaluée comme étant passable, Giacomet et al. ont constaté que les taux de séroconversion à la suite de l'immunisation de sujets infectés par le VIH (de 13 à 27 ans) au moyen du vaccin GARDASIL^MD n'étaient pas très différents de ceux des groupes témoins non infectés au bout de sept mois^{Note de bas de page 5}. Dans le même ordre d'idées, une étude, cotée passable, menée par Weinberg et al. sur des enfants infectés par le VIH (de 7 à 12 ans) présentant une numération moyenne des lymphocytes CD4+ de 868 ± 367 cellules/µL a révélé que l'immunisation au moyen du vaccin GARDASIL^MD selon un calendrier à trois doses a donné lieu à des taux de séroconversion élevés (≥ 97 %) pour tous les sérotypes sept mois après l'administration du premier vaccin, mais que ces taux affichaient une baisse 18 mois plus tard à ≥94 % dans le cas des sérotypes VPH 6, 11, 16 et 18; et à 76 % dans le cas du VPH18^{Note de bas de page 6}. Aucun groupe témoin non infecté n'était disponible pour effectuer une comparaison. Fait intéressant, un deuxième groupe de sujets infectés par le VIH dans le cadre de cette étude ayant reçu quatre doses a présenté une séroconversion à 100 % pour les quatre sérotypes au bout de sept mois. Dans une étude cotée passable, Kojic et ses collaborateurs ont constaté que les taux de séroconversion de femmes infectées par le VIH-1 (de 13 à 45 ans) dépassaient 91 % pour tous les quatre sérotypes, sept mois après l'administration du premier vaccin^{Note de bas de page 7}, mais les taux de séroconversion et les titres n'ont pas été comparés à ceux de groupes témoins non infectés.

Dans une étude cotée passable, Wilkin et al.^{Note de bas de page 8} ont étudié l'immunisation au moyen du vaccin GARDASIL^MD sur des hommes adultes (de 18 ans et plus) infectés par le VIH non soumis à un TAR (numération des lymphocytes CD4 supérieure à 350 cellules/µL) et des sujets recevant un TAR (numération des lymphocytes CD4 égale ou supérieure à 200 cellules/µL; niveau d'ARN de VIH-1 plasmatique inférieur à 200 copies/mL). Sept mois après l'administration du premier vaccin, les taux de séroconversion chez les patients infectés par le VIH ont dépassé 95 % pour tous les sérotypes. Dans le même ordre d'idées, un récent résumé produit par Brophy et al.^{Note de bas de page 9}, dont la qualité n'a pu être évaluée, décrit la séroconversion à 100 % pour les quatre sérotypes chez des filles (de 9 à 13 ans) infectées par le VIH au bout de sept mois après l'immunisation au moyen du vaccin GARDASIL^MD. Toutefois, au bout de 24 mois, la séroconversion avait chuté à 86 %, 81 % et 70 % pour les sérotypes VPH 6, 11 et 18 respectivement (le VPH16 affichant quant à lui un taux de 100 %), et les TMG pour les quatre sérotypes étaient significativement plus faibles chez les sujets infectés par le VIH au bout de 7 et de 24 mois, par rapport aux groupes témoins historiques du même sexe et du même groupe d'âge. Les titres d'anticorps contre le VPH ont également été évalués dans plusieurs autres études. Wilkin et al. ont constaté que la numération des lymphocytes T-CD4, la numération des lymphocytes CD4 au nadir et l'âge n'étaient pas liés aux niveaux des titres d'anticorps contre le VIH^{Note de bas de page 8}. Dans le même ordre d'idées, Giacomet et al. ont constaté que les titres d'anticorps de l'immunoglobuline G (IgG) contre le VPH n'étaient pas très différents lorsqu'ils ont comparé ceux des sujets infectés par le VIH à ceux des groupes témoins non infectés dans le cadre d'une étude cotée passable; bien que les niveaux avaient tendance à être plus faibles chez les sujets infectés par le VIH au bout des 7e, 12e et 18e mois après l'administration de la première dose du vaccin^{Note de bas de page 5}. Les titres à dosage immunologique par compétition Luminex (cLIA) étaient significativement plus élevés un mois après la dernière dose de GARDASIL^MD au sein d'un groupe auquel quatre doses ont été administrées par rapport à un groupe ayant reçu trois doses pour tous les génotypes, dans le cadre d'une étude cotée passable^{Note de bas de page 6}.

III. 2.2 Personnes infectées par le VIH ayant une numération des lymphocytes CD4 variant entre 201 et 350

Une étude de qualité passable réalisée par Kojic et al. a comparé les réponses au vaccin GARDASIL^MD de femmes et jeunes filles (de 13 à 45 ans) infectées par le VIH, stratifiées selon le niveau de lymphocytes CD4 observé. Sept mois après l'administration du premier vaccin, les femmes ayant une numération des lymphocytes CD4 variant entre 201 et 350 cellules/μL ont montré des taux de séroconversion supérieurs à 98 % dans le cas des sérotypes VPH 6, 11 et 16, mais les taux dans le cas du VPH 18 n'étaient que de 84 %^{Note de bas de page 7}. Toutefois, ces taux n'étaient pas très différents comparativement à ceux de sujets infectés par le VIH présentant des numérations des lymphocytes CD4 supérieures à 350 cellules/µL.

III. 2.3 Personnes infectées par le VIH ayant une numération des lymphocytes CD4 ≤ 200, un faible % de CDR ou une charge virale élevée

Sept mois après l'administration du premier vaccin de GARDASIL^MD dans le cadre d'une étude qui a été évaluée comme étant passable, Kojic et al. ont constaté que les femmes et jeunes filles (de 13 à 45 ans) infectées par le VIH ayant une numération des lymphocytes CD4 supérieure à 350 ou variant entre 201 et 350 cellules/μL présentaient des taux de séroconversion élevés, mais que les femmes ayant une numération des lymphocytes CD4 égale ou inférieure à 200 cellules/μL ou une charge d'ARN du VIH supérieure à 10 000 copies/mL, ou les deux, présentaient des taux de séroconversion corrélés significativement moins élevés pour tous les quatre sérotypes^{Note de bas de page 7}. Les TMG étaient également plus faibles pour tous les sérotypes chez les femmes infectées par le VIH présentant une faible numération des lymphocytes CD4 (égale ou inférieure à 200 cellules/μL) comparativement aux autres groupes, mais cet écart n'a été significatif que dans le cas du VPH6.

Bien que Levin et al. aient étudié les cas d'enfants (de 7 à 12 ans) infectés par le VIH ayant une numération moyenne des lymphocytes CD4 de 868 cellules/µL (794-942, IC à 95 %), ils ont également stratifié les réponses fondées sur les pourcentages de lymphocytes CD4 au nadir et de lymphocytes CD4 relevés au moment du dépistage dans le cadre d'une étude évaluée comme étant passable. Levin et al. ont déterminé que sept mois après la date de la première immunisation au moyen du vaccin GARDASIL^MD, la séroconversion chez les sujets vaccinés était de 100 % dans le cas des sérotypes VPH 6, 11 et 16, mais de 90 % dans le cas du VPH18 dans la strate de faible pourcentage de CD4 (pourcentage de CD4 au nadir inférieur à 15 %; de CD4 supérieur ou égal à 15 % lors du dépistage). Les TMG n'étaient pas très différents entre les groupes stratifiés par le pourcentage de lymphocytes CD4, mais les titres d'anticorps étaient plus faibles chez les personnes infectées par le VIH qui ont été vaccinées par rapport aux données historiques (de 30 à 50 % plus faibles dans le cas des sérotypes VPH 6 et 18)^{Note de bas de page 10}. Il est à noter que les niveaux faibles d'anticorps propres au VPH étaient significativement corrélés à une charge virale du VIH élevée (plus de 5 000 copies/mL, par rapport à moins de 5 000 copies/mL).

III. 2.4  Personnes infectées par le VIH ayant une numération des lymphocytes CD4 variable ou non décrite

Dans un essai comparatif randomisé évalué comme étant passable, Denny et al. ont constaté que la vaccination de femmes infectées par le VIH ayant une numération des lymphocytes CD4 variable au moyen du vaccin CERVARIX^MD a donné lieu à une séroconversion de 100 % sept et douze mois après la première administration dans le cas des sérotypes VPH 16 et 18^{Note de bas de page 11}. Toutefois, les sujets infectés par le VIH ont présenté des TMG équivalents à environ la moitié de ceux des groupes témoins non infectés, bien que des comparaisons statistiques n'aient pas été fournies.

Kahn et al. ont constaté que l'immunisation, au moyen du vaccin GARDASIL^MD, de femmes (de 16 à 23 ans) infectées par le VIH ayant des numérations variables des lymphocytes CD4 a donné lieu à des taux de séroconversion dépassant 92 % sept mois après l'administration du premier vaccin dans le cas des quatre sérotypes, mais la séroconversion du VPH chez les femmes infectées par le VIH non antirétroviral a été significativement plus faible que chez les groupes témoins historiques^{Note de bas de page 12}. Les TMG avaient également tendance à être moins élevés chez les sujets présentant une charge d'ARN du VIH supérieure ou égale à 400 copies/mL (qui était significatif dans le cas du VPH11), mais aucune relation aux niveaux de CD4 n'a été observée dans cette étude, évaluée comme étant passable.

Enfin, dans une étude qui a été évaluée comme étant passable, Toft et al.^{Note de bas de page 13} ont comparé les réponses d'adultes (de plus de 18 ans) infectés au VIH aux vaccins GARDASIL^MD ou CERVARIX^MD. Les deux vaccins ont entraîné des niveaux semblables de TMG d'anticorps contre le VPH16 sept et douze mois après l'inscription à l'étude, mais les niveaux de TMG d'anticorps contre le VPH18 étaient significativement plus élevés chez les sujets vaccinés au CERVARIX^MD par rapport à ceux qui ont été vaccinés au GARDASIL^MD sept mois après l'administration du premier vaccin. Dans le sous-ensemble de femmes infectées par le VIH, celles qui ont été vaccinées au CERVARIX^MD ont présenté des niveaux de TMG significativement plus élevés que celles qui ont été vaccinées au GARDASIL^MD sept et douze mois après le premier vaccin dans le cas des sérotypes VPH 16 et 18.

III. 3   Preuve d'immunogénicité dans les cas d'immunodéficience thérapeutique acquise

RÉSUMÉ : Sur les 11 études pertinentes cernées, seulement trois ont été évaluées comme étant de grande qualité, tandis que quatre ont été évaluées comme étant passables, deux ont été évaluées comme étant de mauvaise qualité et la qualité des deux résumés n'a pas pu être évaluée en raison de renseignements limités. Dans l'ensemble, les patients qui reçoivent une immunosuppression thérapeutique en raison d'une transplantation ou de troubles auto-immuns/inflammatoires répondent souvent à la vaccination contre le VPH, mais les taux de séroconversion et les réponses du titre d'anticorps peuvent être significativement moins élevés que chez les groupes témoins en bonne santé. Des données probantes semblent indiquer que les modalités de certains traitements ont une plus grande incidence que d'autres, mais il n'y a pas suffisamment de données probantes pour cerner précisément les traitements à risque élevé dans le contexte de l'immunisation contre le VPH.

III. 3.1 Transplantation d'organe plein

Deux études, évaluées comme étant de qualité passable, et un résumé ont examiné l'immunogénicité du vaccin quadrivalent contre le VPH chez les receveurs de transplantation d'organe plein. Gomez-Lobo et al.^{Note de bas de page 14} ont constaté qu'un petit groupe d'enfants et adolescents (de 9 à 17 ans) qui reçoivent un traitement immunosuppresseur en raison d'une greffe d'organe plein ont bien répondu au vaccin GARDASIL^MD. Tous les patients qui ont fini de recevoir la série de trois doses ont fait une séroconversion pour les quatre sérotypes sept mois après l'administration du premier vaccin, et les TMG pour tous les sérotypes étaient semblables aux groupes témoins historiques. Toutefois, le seul receveur de transplantation du foie semblait avoir un niveau faible de TMG d'anticorps contre le VPH6 et le VPH16. Aucune comparaison des différentes modalités de traitement n'a été effectuée.

Par contre, Kumar et al.^{Note de bas de page 15} ont constaté que les taux de séroconversion et les réponses aux anticorps contre le VPH chez les receveurs de transplantation adultes immunisés au moyen du vaccin GARDASIL^MD étaient faibles, comparativement à ceux des groupes témoins historiques publiés dans d'autres études. Il y a eu une tendance vers de plus faibles taux de réponse chez les patients vaccinés au cours de la première année après une greffe, et les receveurs d'une transplantation pulmonaire ont présenté des titres d'anticorps significativement plus faibles que les autres types de transplantation au bout de sept mois après l'administration du premier vaccin. Les niveaux médians de tacrolimus ont notamment été significativement plus faibles chez les sujets qui ont répondu au vaccin par rapport aux sujets qui n'ont pas répondu au vaccin (6,4 comparativement à 9,4 µg/mL), ce qui porte à croire que les niveaux de tacrolimus peuvent nuire aux réponses au vaccin contre le VPH.

Un résumé récent préparé par Nailescu et al.^{Note de bas de page 16} ne comportait pas assez de détails pour que sa qualité soit évaluée, mais ses résultats semblent indiquer que les taux de séroconversion et les TMG sont plus bas chez les enfants/adolescents ayant subi une transplantation rénale qui ont reçu le vaccin GARDASIL^MD six mois ou plus après la transplantation, comparativement à ceux qui ont été vaccinés avant la transplantation rénale. Les régimes immunosuppresseurs n'ont pas été détaillés dans ce résumé.

III. 3.2 Arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Quatre études ont examiné l'immunogénicité de la vaccination contre le VPH chez les patients traités pour l'AJI. Deux de ces études évaluant la séroconversion chez les patients atteints d'AJI ont révélé des taux semblables à ceux des groupes témoins en bonne santé après la vaccination, et toutes deux ont été évaluées comme étant de grande qualité^{Note de bas de page 17,Note de bas de page 18}.

Une étude contrôlée de cohorte prospective réalisée par Heijstek et al.^{Note de bas de page 17} a révélé que toutes les patientes d'âge adolescent (12 à 18 ans) atteintes d'AJI et les groupes témoins en bonne santé immunisés avec le vaccin bivalent CERVARIX^MD avaient fait une séroconversion aux sérotypes VPH 16 et 18, sept mois après l'administration du premier vaccin et que toutes les patientes atteintes d'AJI, sauf une, ont maintenu la séroconversion 12 mois après l'administration du premier vaccin. Toutefois, les niveaux de cellules B mémoire propres au VPH16 et au VPH18 dans un échantillon de participantes atteintes d'AJI ont été plus faibles que dans les groupes témoins 3, 7 et 12 mois après l'administration du premier vaccin, malgré des cinétiques des réponses semblables. Le méthotrexate n'avait pas eu une incidence importante sur les niveaux d'anticorps contre le VPH 16 ou 18 et toutes les patientes traitées au méthotrexate étaient séropositives 12 mois après l'administration du premier vaccin. Cependant, les niveaux d'anticorps contre le VPH semblaient plus faibles chez les patientes recevant un traitement anti-TNFα, mais l'écart n'était pas significatif.

Esposito et al.^{Note de bas de page 18} ont constaté que les adolescentes (de 12 à 15 ans) atteintes d'AJI immunisées au moyen du vaccin CERVARIX^MD avaient des niveaux d'anticorps contre le VPH18 semblables à ceux des groupes témoins en bonne santé, mais des niveaux d'anticorps contre le VPH16 significativement plus faibles sept mois après l'administration du premier vaccin; aucune différence n'a été observée dans les modalités de traitement respectives.

Dans une étude évaluée comme étant de mauvaise qualité, Akikusa et Crawford^{Note de bas de page 19} ont constaté que les réponses au GARDASIL^MD mesurées en temps opportun étaient semblables pour tous les quatre sérotypes chez les adolescentes et les adultes atteintes d'une maladie rhumatismale pédiatrique [AJI (n = 28); LED (n = 6); dermatomyosite juvénile (DMJ) (n = 2); sclérodermie (n = 1); maladie de Sjogren (n = 1)], comparativement aux titres des groupes témoins historiques. Toutefois, comparativement aux groupes témoins historiques en bonne santé, une tendance non significative à présenter des niveaux de titres d'anticorps contre les VPH 6, 11 et 16 plus faibles a été observée chez les patients qui reçoivent des corticostéroïdes à forte dose (plus de 2,0 mg/kg par jour) ou des agents biologiques, ou une combinaison de médicament ARMM et de corticostéroïdes, ou encore une combinaison de médicaments ARMM différents, mais les données précises n'ont pas été déclarées.

Un résumé préparé par Singer et al.^{Note de bas de page 20} laisse entendre que des patientes atteintes d'AJI (de 6 à 26 ans) avaient des niveaux d'anticorps contre le VPH comparables à ceux des groupes témoins en bonne santé après avoir été vaccinées au GARDASIL^MD, mais les régimes immunosuppresseurs n'ont pas été décrits; et il n'y avait pas suffisamment de renseignements fournis pour évaluer la qualité de cette étude.

III. 3.3 Lupus érythémateux disséminé (LED)

Quatre études de qualité variable ont examiné l'immunogénicité de la vaccination contre le VPH chez des patients traités pour le LED. Sur les trois études évaluant la séroconversion, deux d'entre elles^{Note de bas de page 21,Note de bas de page 22} (évaluées comme étant acceptable et mauvaise, respectivement) ont révélé des taux semblables à ceux des groupes témoins en bonne santé à la suite de la vaccination, tandis que Mok et al.^{Note de bas de page 23} font remarquer, dans une étude cotée de grande qualité, que la séroconversion était déficiente chez les patients atteints de LED sept et douze mois après la vaccination, comparativement aux groupes témoins, mais les taux dépassaient 76 % pour tous les sérotypes.

Dans leur étude de cohorte réalisée sur des femmes adultes (de 18 à 35 ans), Mok et al.^{Note de bas de page 23} ont aussi conclu que les titres d'anticorps contre le VPH après la vaccination au GARDASIL^MD étaient généralement plus faibles chez les patientes qui prenaient des médicaments immunodépresseurs. L'immunosuppression combinée à la prise de prednisolone et de mofétilmycophénolate a été associée à des titres et à des taux de séroconversion (33 %) des sérotypes VPH6 et VPH18 significativement plus faibles, 12 mois après la vaccination, de même qu'à des titres d'anticorps contre le VPH16 significativement plus faibles sept mois après la vaccination. Dans le même ordre d'idées, Heijstek et al.^{Note de bas de page 21} ont constaté que les moyennes géométriques des concentrations (MGC) des anticorps Ab contre les sérotypes VPH 16 et 18 étaient plus faibles chez les patients atteints de LED comparativement aux groupes témoins en bonne santé trois, sept et douze mois après la vaccination au CERVARIX^MD, mais pas significativement plus faibles. Dans une étude de cohorte ouverte de petite envergure, évaluée comme étant de mauvaise qualité, réalisée sur des patients médicamentés atteints de LED, un sujet ayant reçu de deux à trois doses de rituximab n'avait aucune réponse anticorps au VPH6 et au VPH18 sept mois après la vaccination, et présentait des réponses anticorps faibles au VPH11 et au VPH16 (la MGC des titres étant de 75 et 65 mMU/mL respectivement)^{Note de bas de page 22}.

III. 3.4 Autre immunosuppression thérapeutique

Une étude, évaluée comme étant passable, menée sur des patients atteints de la maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) a révélé que les taux de séroconversion des patients atteints de la MICI vaccinés au GARDASIL^MD dépassaient 94 % pour tous les quatre sérotypes, tandis que les TMG d'anticorps contre le VPH sept mois après la vaccination étaient semblables ou dépassaient ceux des groupe témoins en bonne santé historiques^{Note de bas de page 24}. Fait intéressant, les patients qui reçoivent des immunomodulateurs (qui n'ont pas été caractérisés davantage) présentaient des titres moyens d'anticorps contre le VPH6 significativement plus faibles par rapport aux patients qui reçoivent un traitement par un inhibiteur TNF-α; mais dans les deux cas, les niveaux étaient semblables aux titres d'anticorps contre le VPH6 du groupe témoin en bonne santé historique. Tous les autres sérotypes étaient semblables. Les résultats préliminaires de cette étude ont également été communiqués dans un résumé^{Note de bas de page 25}.

Une étude, évaluée comme étant passable, comprenant six patients atteints de DMJ, a montré que les MGC d'anticorps contre le VPH16 et le VPH18 étaient significativement plus faibles pour les patients atteints de DMJ, comparativement aux groupes témoins en bonne santé sept mois après leur recrutement, mais semblables à ceux des groupes témoins au bout de 12 mois^{Note de bas de page 17}. Ces effets n'ont pas semblé avoir un lien quelconque avec les médicaments immunodépresseurs, puisque les patients atteints de DMJ non médicamentés ont présenté des réponses semblables.

Dans la monographie du produit GARDASIL^MD et les données du fabricant non publiées en dossier, qui n'ont pu être évaluées en raison de renseignements limités, il était indiqué que de petits sous-groupes de jeunes filles et de femmes (de 9 à 26 ans ou de 27 à 45 ans) recevant des « stéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs » avaient des TMG semblables pour les quatre types de VPH sept mois après la vaccination par rapport aux sujets vaccinés qui ne prennent ni stéroïdes ni autre immunosuppresseur.

III. 4 Preuve d'immunogénicité dans les cas d'immunodéficience congénitale

La seule étude qui a examiné les résultats sur le plan de l'immunogénicité après la vaccination contre le VPH chez les patients atteints d'immunodéficience primaire était une étude de cas de qualité passable réalisée sur une jeune fille de 12 ans atteinte du syndrome de WHIM (verrues, hypogammaglobulinémie, infections et myélokathexis) découlant d'une mutation du récepteur CXCR4^{Note de bas de page 26}. Dans l'ensemble, la vaccination au GARDASIL^MD a provoqué des réponses des titres d'anticorps détectables et des titres d'anticorps anti-VPH neutralisants chez la patiente atteinte de ce syndrome, mais les niveaux de titres d'anticorps semblaient beaucoup plus faibles que chez les adultes vaccinés en bonne santé. Les comparaisons statistiques n'ont pas été possibles. Deux mois après la troisième dose, la patiente atteinte du syndrome de WHIM comptait 400 titres détectables dans le cas des sérotypes VPH6, VPH11 et VPH16, et 100 titres dans le cas du sérotype VPH18. Chez les adultes en bonne santé, la numération des titres d'anticorps a varié entre 6 400 et 102 400 pour tous les quatre sérotypes.

III. 5 Preuve d'innocuité dans les populations infectées par le VIH

RÉSUMÉ : Dans l'ensemble, la vaccination des patients infectés par le VIH contre le VPH s'est avérée sûre et bien tolérée. En outre, dans toutes les études réalisées, la vaccination contre le VPH n'a eu aucune incidence sur les niveaux de lymphocytes CD4, ni sur la charge virale du VIH. Malheureusement, la plupart des études ne comprenaient pas de groupes témoins de sujets vaccinés et non infectés, ni de groupes témoins de sujets non vaccinés et infectés par le VIH, aux fins de comparaison. Sur les neuf études pertinentes cernées, trois ont été évaluées comme étant de grande qualité, cinq ont été évaluées comme étant de qualité passable, et la qualité d'un résumé n'a pas pu être évaluée en raison de renseignements limités. Certaines études laissent entendre que les réactions locales ont été plus courantes chez les sujets infectés par le VIH que les groupes témoins non infectés; et une étude, évaluée comme étant de grande qualité, laisse entendre que les réactions locales ont été plus courantes avec le CERVARIX^MD qu'avec le GARDASIL^MD. Les événements indésirables graves (EIG) ont été rares et seulement un EIG a été considéré comme étant possiblement lié à la vaccination.

Neuf études, évaluées comme étant de grande qualité et de qualité passable, ont examiné de façon plus approfondie l'innocuité de la vaccination contre le VPH chez les patients infectés par le VIH. Dans le cadre d'une étude, évaluée comme étant de grande qualité, menée par Rainone et al. sur des personnes de 13 à 27 ans vaccinées au GARDASIL^MD, aucun problème d'innocuité important n'a été associé à la vaccination^{Note de bas de page 4}. Kojic et al.^{Note de bas de page 7} ont signalé des symptômes liés au GARDASIL^MD qui se sont manifestés chez des femmes (entre 13 et 45 ans) infectées par le VIH entre 24 et 48 h après l'administration du vaccin, et aucune préoccupation importante en matière d'innocuité n'a été soulevée. Aucun des groupes témoins non infectés n'était disponible aux fins de comparaison et l'étude a été évaluée comme étant passable. L'événement indésirable le plus fréquent a été des manifestations de douleur, mais parmi les autres observés, il y a notamment eu des événements neurologiques, gastro-intestinaux et cutanés. Deux décès n'ayant aucun lien avec la vaccination sont survenus : un cas imputable à un lymphome et un autre à la méningite. Un participant a subi une réaction allergique et un autre a contracté une fièvre de grade 3. Seize participants ont contracté un cas de fièvre de grade 1 (ou plus) déclaré pendant la période de suivi après la vaccination, et trois participants ont subi des réactions de grade 2 au point d'injection. Dans l'ensemble, 17 % des participants ont subi des événements indésirables (EI) de grade 3 ou plus, 11 % d'entre eux ont présenté des signes et des symptômes de grade 3 ou plus et 8 % d'entre eux ont présenté des anomalies de laboratoire de grade 3 ou plus.

Dans un résumé qui n'a pu être évalué en raison de renseignements limités, Vandriel et al. ont observé que les filles et les femmes infectées par le VIH, présentaient moins d'EI après avoir été vaccinées au GARDASIL^MD par rapport aux groupes témoins séronégatifs historiques^{Note de bas de page 27}. Dans leur échantillon de 350 filles et femmes, 36 EIG ont été signalés, mais un seul (encéphalopathie) était possiblement lié au vaccin et les effets sont disparus sans séquelles.

Dans une étude évaluée comme étant passable, Giacomet et al.^{Note de bas de page 5} ont constaté une tendance générale à observer le plus grand nombre de manifestations indésirables locales et systémiques chez les sujets infectés par le VIH, comparativement aux groupes témoins séronégatifs, à la suite de la vaccination au GARDASIL^MD (sur des sujets de 13 à 27 ans), mais l'étude était insuffisante et ne permettait pas les comparaisons directes entre les groupes. Aucun EIG n'a été signalé.

Dans le cadre d'une étude évaluée comme étant de grande qualité, Toft et al.^{Note de bas de page 13} ont comparé les symptômes liés à la vaccination d'adultes (de 18 ans et plus) infectés au VIH après leur avoir administré un vaccin GARDASIL^MD ou CERVARIX^MD. Aucun EIG n'a été signalé et les deux vaccins ont été bien tolérés, ne causant que quelques réactions systémiques légères (symptômes pseudogrippaux, maux de tête, nausées). Les réactions au point d'injection ont été les plus courantes dans l'ensemble et elles ont été significativement plus fréquentes dans le groupe vacciné au CERVARIX^MD que dans le groupe vacciné au GARDASIL^MD (91,1 %, comparativement à 69,6 %; p = 0,02).

Denny et al.^{Note de bas de page 11} ont signalé des EI semblables pour les femmes (de 18 à 25 ans) infectées par le VIH vaccinées au CERVARIX^MD, comparativement aux femmes infectées par le VIH qui ont reçu un vaccin de contrôle au sulfate d'aluminium ou aux groupes témoins non infectés dans le cadre d'une étude évaluée comme étant de grande qualité. L'administration du vaccin n'a pas modifié les numérations des lymphocytes CD4+ chez les sujets infectés par le VIH vaccinés contre le VPH, comparativement aux groupes témoins infectés par le VIH ayant reçu un vaccin au sulfate d'aluminium. L'incidence globale des EI locaux et généraux sollicités a été semblable chez les femmes séronégatives et celles infectées par le VIH qui ont été vaccinées; et la plupart des EI locaux et généraux sollicités ont été d'intensité légère ou modérée et sont disparus spontanément. Des EIG ont été signalés par six sujets et aucun d'entre eux n'avait un lien avec la vaccination. Aucun sujet ne s'est retiré en raison d'EIG et aucun décès n'a été signalé.

Dans une étude évaluée comme étant de qualité passable. Kahn et al.^{Note de bas de page 12} ont constaté que la vaccination de femmes (de 16 à 23 ans) infectées par le VIH au GARDASIL^MD s'est avérée sûre et bien tolérée et que les réactions étaient semblables à celles des groupes témoins historiques. Un EIG de fatigue a été signalé, mais ce n'était pas lié à la vaccination.

Dans le cadre d'un essai randomisé contrôlé à double insu réalisé sur des enfants (de 7 à 12 ans) infectés par le VIH évalué comme étant de qualité passable, Levin et al.^{Note de bas de page 10} ont déclaré que les EI étaient peu fréquents et que leur manifestation a été semblable, autant dans le cas de ceux qui ont été vaccinés au GARDASIL^MD que ceux qui ont reçu un placebo. Les réactions au point d'injection ont été beaucoup plus courantes chez les sujets qui ont reçu le vaccin, comparativement aux groupes témoins qui ont reçu un placebo, mais aucun EIG n'a été signalé. Fait important à signaler, les EI n'étaient pas différents entre les groupes stratifiés selon le pourcentage de CD4. De plus, le statut de la numération des lymphocytes CD4 et la charge virale n'ont pas été modifiés par la vaccination.

Wilkin et al.^{Note de bas de page 8} ont examiné l'effet de la vaccination au GARDASIL^MD sur des hommes (de 18 ans et plus) infectés par le VIH-1 soumis ou non à un TAR. La vaccination n'a provoqué aucun changement quant à la numération des lymphocytes CD4 ou aux niveaux d'ARN du VIH-1 dans les deux groupes. Des réactions de grade 2 liées à la vaccination sont survenues chez 5 % des participants, y compris un sujet qui a souffert d'acouphènes récurrents possiblement liés à la vaccination – dans ce cas, la troisième dose a été suspendue. Des réactions locales de grades 1 et 2 ont été observées après l'administration de la première dose (18 %), de la deuxième dose (17 %) et de la troisième dose (12 %). Malheureusement, aucun groupe témoin n'était disponible aux fins de comparaison et l'étude a été évaluée comme étant de qualité passable. Aucun EIG n'a été associé à la vaccination.

III. 6 Preuve d'innocuité dans les cas d'immunodéficience thérapeutique acquise

RÉSUMÉ : Sur les 13 publications pertinentes cernées, trois étaient des études de cas. Seulement quatre études ont été évaluées comme étant de grande qualité, tandis que trois ont été évaluées comme étant de qualité passable, cinq ont été qualifiées de mauvaise qualité et un résumé n'a pu être évalué. Dans l'ensemble, la vaccination contre le VPH des patients soumis à une immunosuppression thérapeutique en raison d'une transplantation ou de troubles auto-immuns/inflammatoires s'est avérée sûre et bien tolérée. Des ensembles de données incomplets et un manque général de groupes témoins rendent les comparaisons directes de l'innocuité difficiles à faire. Certaines études de cas indiquent une poussée ou une nouvelle apparition d'une maladie auto-immune, mais des études de cohorte de plus grande envergure indiquent que ces maladies ne sont pas touchées de façon préjudiciable par la vaccination contre le VPH.

III. 6.1 Transplantation d'organe plein

Deux études, évaluées comme étant de qualité passable, ont examiné l'innocuité du vaccin contre le VPH chez les receveurs de transplantation d'organe plein. Kumar et al.^{Note de bas de page 15} ont constaté que le vaccin GARDASIL^MD s'est avéré sûr et bien toléré par 47 receveurs adultes de transplantation d'organe plein (de 18 à 35 ans) soumis à divers régimes immunosuppresseurs. Aucun rejet aigu n'a été observé et les effets secondaires associés au vaccin étaient semblables aux données relevées sur les groupes témoins historiques. Dans le cadre d'une étude de petite envergure menée par Gomez-Lobo et al.^{Note de bas de page 14}, le rejet aigu a été observé sur six des quatorze receveurs adolescents de transplantation rénale (de 9 à 17 ans) vaccinés au GARDASIL^MD, et l'étude a été conclue prématurément en raison de ce facteur. Cependant, l'analyse des données provenant d'une cohorte, du même groupe d'âge, de receveurs de transplantation non vaccinés a indiqué des niveaux de rejet semblables. Une relation entre la modalité de traitement et le rejet aigu n'a pas été examinée de façon approfondie.

III. 6.2 Arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Quatre études et une étude de cas ont examiné l'innocuité de la vaccination contre le VPH chez les patients atteints d'AJI. Heijstek et al.^{Note de bas de page 17} ont constaté que la vaccination d'adolescentes (de 12 à 18 ans) soumises à divers traitements immunosuppresseurs au CERVARIX^MD s'est avérée sûre et bien tolérée dans le cadre d'une étude évaluée comme étant de grande qualité. Des rougeurs et ecchymoses au point d'injection ont été signalées plus fréquemment par les groupes témoins en bonne santé, et la fréquence des symptômes généraux était comparable chez les patients et les groupes témoins. Des EIG se sont manifestés plus souvent chez les patients atteints d'AJI (16 %) par rapport aux groupes témoins en bonne santé (2 %), mais ces effets n'ont pas été considérés comme étant liés à la vaccination en raison de la présence d'affections préexistantes et d'effets associés à la maladie ou au traitement de l'AJI. Fait important à signaler, l'activité de la maladie de l'AJI s'est beaucoup améliorée sept et douze mois après la première administration du vaccin.

Dans le même ordre d'idées, une autre étude évaluée comme étant de grande qualité a permis à Esposito et al.^{Note de bas de page 18} d'indiquer que la fréquence des réactions locales ou systémiques à la suite de la vaccination au CERVARIX^MD n'était pas significativement différente entre des patientes d'âge adolescent (12 à 15 ans) atteintes d'AJI et les groupes témoins en bonne santé; en outre, la vaccination n'a pas eu d'effet sur l'activité de cette maladie 12 mois après la première administration du vaccin. Un résumé préparé par Singer et al.^{Note de bas de page 20} indique également qu'aucun EIG n'a été observé à la suite de la vaccination de femmes (de 9 à 26 ans) atteintes d'AJI au GARDASIL^MD, mais la quantité de renseignements fournis était insuffisante pour évaluer la qualité de cette étude.

Dans une étude de cohorte évaluée comme étant de mauvaise qualité, Akikusa et Crawford^{Note de bas de page 19} ont noté, dans leur analyse de 38 adolescentes et femmes d'âge adulte atteintes de maladies rhumatismales pédiatriques (dont 28 atteintes d'AJI), qu'une patiente atteinte d'AJI a connu une poussée de maladie associée au vaccin quadrivalent contre le VPH. La patiente avait une maladie active et recevait de l'étanercept et du méthotrexate dans le cadre de son traitement pendant la vaccination. L'effet s'est manifesté deux jours après l'administration de la troisième dose et a duré six semaines; il a été dissipé au moyen de la physiothérapie. Aucun autre EIG n'a été signalé, et il convient de noter que le recrutement opportuniste ne permettait pas une surveillance prospective des effets ou des réponses immédiatement après la vaccination; des groupes témoins atteints d'AJI non vaccinés n'étaient pas disponibles pour comparer les taux de poussée de maladie. Une étude de cas^{Note de bas de page 28}, évaluée comme étant de mauvaise qualité, indique une manifestation d'AJI liée à l'enthésite quelques jours après l'immunisation contre le VPH au moyen d'un vaccin bivalent, mais aucun traitement immunosuppresseur n'a été décrit.

III. 6.3 Lupus érythémateux disséminé (LED)

Trois études et deux études de cas se sont penchées sur l'innocuité de la vaccination contre le VPH chez les patients atteints de LED qui reçoivent divers traitements immunosuppresseurs. Dans une étude évaluée comme étant de grande qualité, Mok et al.^{Note de bas de page 23} ont indiqué que la vaccination de patientes d'âge adulte (18 à 35 ans) atteintes de LED au GARDASIL ont indiqué que la vaccination de patientes d'âge adulte (18 à 35 ans) atteintes de LED au GARDASIL^MD s'est avérée sûre et bien tolérée. Les EI les plus courants étaient l'érythème et la douleur au point d'injection (5 %), et aucune différence n'a été observée entre les patients atteints de LED et les groupes témoins en bonne santé dans les 12 mois suivant la vaccination. De plus, il n'y a eu aucune hausse de l'indice d'activité de la maladie du LED (SLEDAI) liée à la vaccination chez les patients atteints de LED. Dans le même ordre d'idées, Heijstek et al.^{Note de bas de page 21} n'ont signalé aucun changement des indices SLEDAI de six adolescents (de 12 à 18 ans) atteints de LED après la vaccination au CERVARIX^MD, mais cette étude n'a signalé aucun cas d'EIG et a été évaluée comme étant de mauvaise qualité. Soybilgic et al.^{Note de bas de page 22} ont observé une réduction significative des indices SLEDAI à la suite de la vaccination au GARDASIL^MD de patients (de 16 à 26 ans) atteints de LED ayant reçu de l'hydroxychloroquine et d'autres médicaments immunodépresseurs; bien que l'étude ait été évaluée comme étant de mauvaise qualité en raison de la petite taille de l'échantillon et de l'absence de groupes témoins.

Deux études de cas, une évaluée comme étant de grande qualité^{Note de bas de page 29} et l'autre comme étant de mauvaise qualité^{Note de bas de page 30}, ont signalé des poussées de LED ou de polyarthrite rhumatoïde (PR) chez les adultes à la suite de la vaccination contre le VPH de patients recevant un éventail de traitements immunosuppresseurs.

III. 6.4 Maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI)

Jacobson et al.^{Note de bas de page 24} présentent une étude de cohorte ouverte, évaluée comme étant de qualité passable, combinant des cohortes prospectives et rétrospectives de sujets (de 9 à 26 ans) atteints de la MICI qui ont été vaccinés au GARDASIL^MD et comparés aux données sur les groupes témoins en bonne santé historiques. L'immunosuppression comprenait des traitements par un inhibiteur TNF-α et des traitements immunomodulateurs. Dans la cohorte prospective, cinq EIG ont été signalés : deux sujets ont été hospitalisés en raison d'exacerbations de la MICI, un en raison d'une pneumonie, un par suite d'une torsion ovarienne secondaire à l'endométriose, un en raison de douleurs aiguës aux sinus. Les deux patients qui ont signalé une exacerbation de la MICI ont montré une colite active deux semaines avant la tenue de l'étude et on croit que tous les EIG n'ont aucun lien avec la vaccination. Parmi les EI bénins signalés, possiblement liés à la vaccination, mentionnons notamment un cas de douleurs aux jambes, un cas de diarrhée, un cas d'éruption cutanée sur le menton, deux cas de douleurs abdominales et un cas de tuméfaction et de douleur intense aux bras.

IV. Lacunes en matière de données probantes

IV. 1 Aperçu

Une quantité limitée de données probantes sont disponibles sur le sujet de la vaccination contre le VPH pour les populations immunodéprimées et très peu d'entre elles constituent des essais contrôlés randomisés. Les études qui examinent de façon approfondie la vaccination chez ces populations stratifient rarement les résultats en fonction du traitement immunosuppresseur ou de l'état immunitaire fonctionnel.

IV. 2 Priorités en matière de recherche

L'évaluation de l'état immunitaire (p. ex., une numération des lymphocytes CD4) chez les sujets vaccinés soumis à un traitement immunosuppresseur permettrait de mieux repérer les groupes à risque d'un échec du vaccin :

• Comparaison directe et stratification des traitements immunosuppresseurs chez les sujets vaccinés;
• Suivi des sujets immunodéprimés vaccinés afin d'évaluer l'immunité à long terme et l'échec de l'immunisation secondaire;
• Évaluation des doses supplémentaires afin d'améliorer possiblement l'immunogénicité dans les populations immunodéprimées;
• Autres comparaisons directes de la vaccination avant et après la transplantation;
• Évaluation du vaccin nonavalent contre le VPH dans les populations immunodéprimées.

VI. Conclusions

L'immunogénicité peut être sous-optimale chez des sous-groupes immunodéprimés (séropositifs et soumis à l'immunosuppression thérapeutique), mais les données probantes ne sont pas suffisantes pour appuyer les recommandations précises concernant les différents sous-groupes. Dans les groupes de sujets immunodéprimés ayant des réponses moins importantes au vaccin, les niveaux d'anticorps dépassent toujours habituellement ceux découlant d'une infection naturelle chez les personnes immunocompétentes. Les données probantes n'indiquent pas que l'innocuité des vaccins est différente pour les sous-groupes immunodéprimés.

Pour l'instant, les données probantes ne définissent pas clairement les sous-groupes ou les traitements immunosuppresseurs à risque élevé, mais elles semblent indiquer que l'immunogénicité du vaccin risque d'être réduite si le vaccin est administré après le début du traitement et la transplantation d'un organe plein.

VIII. Remerciements

Le présent examen de la documentation a été rédigé par : D^r M. Tunis et D^re S. Deeks, et a été approuvé par le CCNI.

Membres du groupe de travail sur le VPH : D^re S. Deeks (présidente), D^re Eliana Castillo,D^r S. Dobson, D^r M. Krajden, D^re G. Ogilvie et D^re C. Sauvageau;

Membres du CCNI : D^r  I. Gemmill (président), D^re C. Quach (vice-présidente), D^re N. Dayneka,D^re S. Deeks, D^re B. Henry, M^me S. Marchant-Short, D^re M. Salvadori, D^re N. Sicard,D^re W. Vaudry, D^r  D. Vinh, D^r  R. Warrington;

Représentants de liaison : D^re J. Blake (Société des obstétriciens et gynécologues du Canada), D^r J. Brophy (Association canadienne pour la recherche et l'évaluation en immunisation [CAIRE]), D^re A. Cohn (Centers for Disease Control and Prevention, États-Unis), D^re J. Emili (Collège des médecins de famille du Canada), D^r M. Lavoie (Conseil des médecins hygiénistes en chef), D^re C. Mah (Association canadienne de santé publique), D^re D. Moore (Société canadienne de pédiatrie), D^re A. Pham-Huy (Association pour la microbiologie médicale et l'infectiologie [AMMI] Canada), M^me T. Cole (Comité canadien d'immunisation [CCI]).

Ancienne représentante de liaison : M^me E. Sartison (CCI).

Représentants d'office : D^re (Capc) K. Barnes (Défense nationale et Forces armées canadiennes), M^me G. Charos (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses [CIMRI], Agence de la santé publique du Canada [ASPC]), D^re G. Coleman (Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques [DPBTG], Santé Canada [SC]), D^r J. Gallivan (Direction des produits de santé commercialisés [DPSC], SC), M^me J. Pennock (CIMRI, ASPC), D^r T. Wong (Direction générale de la santé des Premières nations et des Inuits [DGSPNI], SC).

Le CCNI souligne avec reconnaissance la contribution de la M^me C. Jensen (CIMRI, ASPC), M. J. Nkanza (CIMRI, ASPC) et de M^me C. Smalley (Bibliothèque de la santé, SC).

Références

Annexe  A : Stratégie et résultats de recherche

Les termes de recherche formatés pour les bases de données respectives sont décrits ci-dessous; cette liste a été élaborée en collaboration avec une bibliothécaire à la Bibliothèque de santé. Veuillez prendre en note le tableau de MEDLINE pour obtenir une répartition des concepts de recherche.

OvidMEDLINE

Base(s) de données : Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations, Ovid MEDLINE(R) Daily, Ovid MEDLINE(R) et Ovid OLDMEDLINE(R) de 1946 à aujourd'hui (26 mars 2015)

(Papillomavirus Vaccines/ or (((«HPV» or papillomavirus) adj4 (vaccin* or immuniz* or immunis* or innocul*)) or (gardasil or cervarix)).tw.) and ((vaccin* or immuniz* or immunis* or innocul*) adj5 (effective* or efficac* or immunogenic* or safe*)).tw. and (protect* or immunogenic* or antibod* or seroconver* or seropositiv* or seronegativ* or titre or titres or titer or titers or gmt or gmc or noninferior* or non-inferior* or wart* or cin3* or cin2* or cin1* or infect*).tw. and (humans/ or (child* or boy or girl or boys or girls or infant* or toddler* or kid or kids or preschool* or pre?school* or teen or teens or teenager* or youth or youths or pre?teen* or preteen* or men or man or mens or mans or woman or womans or women or womens or adulthood* or people or peoples or person or persons or human or humans or subject or subjects or participant* or patient*).tw.) and (Immunocompromised Host/ or exp Autoimmune Diseases/ or Transplants/ or Rheumatology/ or Rheumatic Diseases/ or HIV Infections/ or Acquired Immunodeficiency Syndrome/ or Steroids/ or Radiotherapy/ or (immunocompromi* or immunosuppress* or immunodeficien* or rheumatol* or transplant* or HIV or chemotherap* or radiation or steroid* or autoimmun* or auto?immun* or biologic or biologics).tw.)

Bibliothèque Cochrane

#1        (((HPV or Papillomavirus) and (Vaccin* or immuniz* or immunis* or innocul*)) or (Gardasil or Cervarix)):ti,ab,kw (Des variations de ces mots ont fait l'objet de recherches)
#2        MeSH descriptor : [Immunocompromised Host] explode all trees
#3        (immunocompromi* or immunosuppress* or immunodeficien* or rheumatol* or transplant* or HIV or chemotherap* or radiation or steroid* or autoimmun* or auto?immun* or biologics):ti,ab,kw (Des variations de ces mots ont fait l'objet de recherches)
#4        (#2 or #3) and #1  
(25 résultats)

SCOPUS

((TITLE-ABS-KEY((«HPV» OR papillomavirus) W/4 (vaccin* OR immuniz* OR immunis* OR innocul* )) OR TITLE-ABS-KEY(gardasil OR cervarix))) AND (TITLE-ABS-KEY(( vaccin* OR immuniz* OR immunis* OR innocul* ) W/5 ( effective* OR efficac* OR immunogenic* OR safe*))) AND (TITLE-ABS-KEY(( protect* OR immunogenic* OR antibod* OR seroconver* OR seropositiv* OR seronegativ* OR titre OR titres OR titer OR titers OR gmt OR gmc OR noninferior* OR non-inferior* OR wart* OR cin3* OR cin2* OR cin1* OR infect* ))) AND (TITLE-ABS-KEY( child* OR boy OR girl OR boys OR girls OR infant* OR toddler* OR kid OR kids OR preschool* OR pre?school* OR teen OR teens OR teenager* OR youth OR youths OR pre?teen* OR preteen* OR men OR man OR mens OR mans OR woman OR womans OR women OR womens OR adulthood* OR people OR peoples OR person OR persons OR human OR humans OR subject OR subjects OR participant* OR patient* )) AND (TITLE-ABS-KEY((immunocompromi* OR immunosuppress* OR immunodeficien* OR rheumatol* OR transplant* OR HIV OR chemotherap* OR radiation OR *steroid OR autoimmun* OR auto?immun* OR biologic OR biologics))) AND ( LIMIT-TO(DOCTYPE,«re» ) OR LIMIT-TO(DOCTYPE,«ar» ) OR LIMIT-TO(DOCTYPE,«cp» ) ) AND ( LIMIT-TO(LANGUAGE,«English» ) OR LIMIT-TO(LANGUAGE,«French» ) )

310 documents résultants

Annexe B : Organigramme

Représentation schématique - Description textuel

L'examen a été réalisé le 26 mars 2015 et a fait l'objet d'une mise à jour le 8 octobre 2015.

L'organigramme d'élimination décrit le processus par lequel les documents ont été sélectionnés pour l'examen. Cette démarche a comporté quatre étapes : la détermination, la sélection, l'admissibilité et l'inclusion.

Étape 1 : La détermination

• 465 documents ont été répertoriés durant la recherche dans les bases de données le 26 mars 2015; et 66 l'ont été lors de la mise à jour de la recherche le 8 octobre 2015. 28 documents ont été répertoriés au moyen d'autres sources.
• 373 documents ont été retenus après le retrait des doublets dans les 559 documents.

Étape 2 : la sélection

• 373 documents ont été triés.
• De ces 373 documents, 300 ont été exclus. 

Étape 3 : L'admissibilité

• 73 documents en texte intégral ont été évalués pour leur admissibilité.
• De ces 73 documents en texte intégral, 46 ont été exclus. *L'élimination s'est effectuée comme suit : 46 documents non pertinents,  y compris 1 document sur le vaccin monovalent contre le VPH16.

Stage 4: L'inclusion

• Des 73 articles en texte intégral évalués pour leur admissibilité, 27 ont été inclus dans la synthèse.  

Annexe E 

Annexe F