Éléments de la qualité des données et des données probantes du monde réel tout au long du cycle de vie des médicaments sur ordonnance

Mise à jour : 5 mars 2019

Table des matières

• Sommaire
• Introduction
• Éléments de l'élaboration du protocole
• Éléments de la qualité des données
• Conclusions

Sommaire

Le présent document accompagne l'avis de Santé Canada sur l'optimisation de l'utilisation des données probantes du monde réel pour éclairer la prise de décisions réglementaires.

Ce document vise à fournir des principes généraux pour orienter la production de données probantes du monde réel^{Note de bas de page 1} qui sont conformes à la norme réglementaire en matière de preuve en vigueur au Canada et à l'échelle internationale. Il comprend un aperçu de certains des éléments qui doivent être traités dans l'élaboration du protocole et décrit quelques-unes des préoccupations relatives à la qualité des données dans les présentations contenant des données probantes du monde réel. Le document ne se veut pas normatif. Il existe déjà plusieurs lignes directrices qui peuvent servir à caractériser la qualité des données probantes dans les études du monde réel. À ce jour, Santé Canada n'a établi aucune ligne directrice précise à mettre en œuvre.

La disponibilité des données du monde réel^{Note de bas de page 2} ne cesse d'augmenter à l'échelle mondiale. Ces données constituent une autre source d'information qui peut être mise à profit pour prouver l'innocuité et l'efficacité des médicaments tout au long du cycle de vie des produits. 

Santé Canada tient déjà compte des données probantes du monde réel pendant le processus de réglementation des médicaments avant et après leur mise en marché, et ce, de manière à éclairer la prise de décisions, et il continuera d'élaborer des principes internes applicables à l'évaluation de la qualité des données probantes du monde réel tout au long du cycle de vie des médicaments. Santé Canada reconnaît que les données probantes du monde réel peuvent fournir un soutien précieux dans les domaines où les essais cliniques contrôlés ne sont pas réalisables ou sont difficiles à réaliser, et il se réjouit à l'idée de continuer d'examiner l'utilisation des données probantes du monde réel pour améliorer l'accès des Canadiens à des médicaments qui sont sûrs et efficaces.

Introduction

Les données tirées de sources du monde réel et les données probantes issues de leur analyse ou de leur synthèse peuvent être utilisées à plusieurs fins, par divers intervenants. À titre d'exemple, mentionnons la compréhension du contexte réel des soins et des maladies, l'évaluation de l'efficacité d'un traitement, la présentation de nouvelles preuves de l'efficacité relative d'un nouveau médicament, et la prise de décisions en matière de financement. Santé Canada a pour objectif d'améliorer la capacité du Canada à mettre à contribution les données probantes du monde réel tout au long du cycle de vie des médicaments afin d'en optimiser l'innocuité et l'efficacité ainsi que d'améliorer l'accessibilité, l'abordabilité et l'utilisation appropriée des médicaments dans l'ensemble. Le projet « Renforcer l'utilisation des données probantes du monde réel sur les médicaments » a été élaboré à cette fin. Ce projet s'inscrit dans le cadre de l'examen de la réglementation des médicaments et des instruments (R2D2) de Santé Canada, qui vise à donner suite à certains éléments de l'engagement pris par la ministre de la Santé d'améliorer l'abordabilité, l'accessibilité et l'utilisation appropriée des produits thérapeutiques dans le contexte de l'Accord sur la santé, tel qu'il est indiqué dans la lettre de mandat de la Ministre de janvier 2015, lequel engagement a été réitéré en janvier 2016, lors de la réunion des ministres de la Santé. Le projet est examiné en détail dans le document de Santé Canada intitulé « A Mapping Exercise: Identification of Opportunities for Using Real World Data (RWD) to Inform Evidence-Based Regulatory Decision Making Throughout the Drug Life Cycle ».

Les sources de données du monde réel augmentent en quantité et en qualité, et elles peuvent fournir des renseignements utiles pour améliorer la prise de décisions qui concernent l'innocuité et l'efficacité, ainsi que les modes d'utilisation et de traitement. En outre, les données probantes du monde réel peuvent être un outil puissant lorsqu'il s'agit de prendre des décisions en matière d'accès. Toutefois, elles apportent aussi leur lot de difficultés, notamment la possibilité de biais (p. ex. confusion) et de problèmes susceptibles de nuire à la fiabilité des constatations. Par conséquent, un examen attentif s'impose au moment d'élaborer des données probantes du monde réel pour appuyer les décisions réglementaires qui dépendent du contexte et des besoins en matière de réglementation.

Pour éclairer les décisions relatives à l'autorisation de mise en marché, des essais cliniques prospectifs ont été et continuent d'être considérés comme étant l'outil le plus solide pour prouver l'innocuité et l'efficacité des médicaments. Bien que le suivi de populations de patients précises dans un environnement hautement spécialisé facilite la collecte de données contrôlées de grande qualité, il peut limiter la généralisabilité dans des contextes réels. De plus, la réalisation d'essais cliniques n'est pas toujours possible et ne peut donc pas toujours être considérée comme étant éthique pour certaines maladies (comme les maladies rares) ou pour certaines populations de patients, lorsque les coûts excessifs des essais ou la disponibilité restreinte de populations de patients peuvent introduire des contraintes. L'élargissement des sources de données et de données probantes aux données et aux données probantes du monde réel peut permettre de remédier à quelques-uns de ces problèmes et offrir de nouvelles occasions d'en apprendre davantage sur la santé publique, de faire progresser les soins de santé et d'accroître l'étendue et le taux d'accès aux médicaments pour certaines populations de patients.

Les facteurs dont il faut tenir compte dans l'évaluation de la qualité des données probantes comprennent la qualité des données, le plan d'étude, l'analyse statistique et l'interprétation des résultats par rapport à la question scientifique posée, laquelle doit être claire et précise. Ces facteurs doivent faire l'objet d'une évaluation exhaustive visant à déterminer si le niveau de preuve est suffisant. La question d'intérêt scientifique fait partie intégrante de l'évaluation du niveau de preuve. Elle doit toujours être définie avec précision et tenir dûment compte des estimations. Elle sert de fondement pour déterminer si l'étude est bien conçue, et des analyses sont effectuées pour étayer les conclusions de l'étude. Le présent document porte sur les éléments de l'élaboration du protocole et de la qualité des données. Il convient de continuer à mettre en œuvre de bons principes de recherche pour assurer la qualité accrue des données probantes, comme l'indiquent les lignes directrices de l'International Conference of Harmonization (ICH), notamment les principes statistiques pour les essais cliniques E9.

Les données probantes du monde réel obtenues grâce à des méthodes de grande qualité peuvent améliorer la capacité de prendre des décisions réglementaires éclairées. Santé Canada envisagera d'utiliser les données probantes du monde réel pour appuyer la prise de décisions réglementaires concernant les avantages et les risques des médicaments sur ordonnance.

Éléments de l'élaboration du protocole

Tous les protocoles de recherche doivent être bien conçus et comprendre une évaluation complète des bons principes de recherche. Voici quinze éléments clés à prendre en compte pour chaque protocole, lesquels correspondent aux documents « European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP) Protocol Checklist » et « The Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP) ». Il faut tenter, tant pour les plans prospectifs que pour les plans rétrospectifs, de tenir compte de chaque élément ou de justifier la raison pour laquelle un élément ne s'applique pas à l'étude en question. La liste ci-dessous sera mise à jour à mesure de l'évolution du processus.

1. Question de recherche : Une question de recherche clairement définie fait partie intégrante de toutes les études. Il faut inclure dans le protocole une ou plusieurs questions et hypothèses de recherche bien élaborées, et porter une attention particulière à l'établissement d'estimations appropriées. De plus, le protocole peut énoncer les objectifs, les buts et la justification de la recherche. Le protocole peut également comprendre un examen critique de la littérature, dont un résumé des renseignements applicables provenant d'autres études et si ces études comblent les lacunes en matière de connaissances.
2. Étapes : Le protocole doit prévoir les échéanciers des principales étapes du processus de collecte des données, dont les dates de début et de fin de la collecte des données ou de l'extraction des données à partir des sources de données existantes, les rapports d'étape et provisoires, l'enregistrement de l'étude et la présentation des rapports d'étude finaux. Comme l'indique le document GPP, l'International Society of Pharmacoepidemiology (ISPE) appuie l'enregistrement des protocoles de recherche (p. ex. registre EnCePP, ClinicalTrials.gov), s'il y a lieu. D'autres renseignements se trouvent dans le document GPP, mais l'enregistrement ou l'archivage des protocoles doit être indiqué dans cette section.
   Les renseignements supplémentaires à inclure dans les renseignements préliminaires du protocole doivent comprendre : i. Un titre descriptif pour l'étude, dans lequel figurent le plan d'étude, la population visée et un identificateur de version, s'il y a lieu; ii. Une liste de chercheurs, dont les noms, les titres, les diplômes, les adresses et les affiliations de tous les chercheurs responsables et établissements collaborateurs; iii. Le nom et l'adresse de chaque promoteur de l'étude.
3. Plan de la recherche : La conception et la justification de l'étude doivent être clairement énoncées, notamment le type de données recueillies et les spécifications des mesures de la survenue, de l'association et de la déclaration des événements indésirables.
4. Population source et population de l'étude : La population de l'étude doit être bien définie, et le protocole doit fournir un niveau d'information suffisant en ce qui concerne le cadre d'échantillonnage, les caractéristiques démographiques, les expositions cliniques et la durée du suivi. Des renseignements sur les critères d'inclusion et d'exclusion ainsi qu'une description de la généralisabilité de l'étude peuvent également être inclus.
5. Définition et mesure de l'exposition : L'exposition des sujets au traitement d'intérêt dans l'étude (c.-à-d. la dose, la forme posologique et le régime posologique) doit être bien définie et mesurée, et le protocole doit traiter de la validité de toute mesure. L'intensité de l'exposition, le calendrier et, le cas échéant, le mécanisme d'action doivent être indiqués. La durée de l'observation des sujets de l'étude doit être bien définie. Tous les médicaments de comparaison et médicaments concomitants doivent être mentionnés et décrits.
6. Définition et mesure des résultats : Tous les résultats primaires et secondaires, notamment l'administration et la concentration de la dose, doivent être clairement définis et mesurés, et le protocole doit traiter de la validité de toute mesure. En outre, le protocole doit décrire la pertinence des résultats par rapport à la demande.
7. Biais : Le protocole doit décrire toutes les sources possibles de confusion ou les autres sources de biais (p. ex. biais de sélection, biais d'information). Les approches adoptées pour démontrer la robustesse des constatations à toute source de biais doivent être décrites.
8. Modification de la mesure d'effet : Le protocole doit traiter de la collecte des éléments susceptibles de modifier l'effet et de la façon dont ils ont été inclus dans l'analyse.
9. Source et collecte de données : Le protocole doit décrire clairement les sources de données utilisées et la pertinence de ces données pour saisir l'ensemble des expositions, des résultats et des covariables d'intérêt appropriés. De plus, le protocole doit énoncer clairement tout système de codage utilisé pour la classification des expositions et des résultats (p. ex. système de classification anatomique thérapeutique chimique [ATC], classification internationale des maladies [CIM]) et toute méthode utilisée pour le couplage des données.
   Les méthodes de collecte de données doivent être clairement décrites, notamment les procédures d'essai préliminaire et la formation officielle du personnel en matière de collecte de données primaires. Pour les données administratives, les renseignements doivent également comprendre les procédures de couplage d'enregistrements et les méthodes de validation visant à évaluer la représentativité de la source de données pour la population d'intérêt.
10. Plan d'analyse statistique : L'approche choisie pour les analyses statistiques doit être bien décrite et justifiée, et comprendre notamment les méthodes d'estimation, la justification de la taille de l'étude ou la précision statistique, les analyses descriptives, les analyses stratifiées, les estimations ponctuelles définies et les intervalles de confiance, les types de comparateurs, les plans de contrôle pour la confusion, la classification erronée des résultats, les analyses de sensibilité, le contrôle des erreurs de type I et les plans de traitement des données manquantes.
11. Gestion des données et contrôle de la qualité : Une description des logiciels de stockage et de gestion des données ainsi que des logiciels statistiques doit être incluse dans le protocole, le cas échéant. Le protocole doit également comprendre tous les systèmes mis en œuvre aux fins de l'examen indépendant des résultats de l'étude. Une description des procédures d'assurance et de contrôle de la qualité pour toutes les phases de l'étude doit être fournie; il peut s'agir d'une description du ou des mécanismes visant à assurer la qualité et l'intégrité des données ou d'un renvoi aux mécanismes déjà publiés. Cette section peut également comprendre les accréditations et les qualifications des groupes et des laboratoires de recherche de soutien.
12. Faisabilité et limites : La faisabilité de l'étude doit être traitée. Le protocole doit énoncer toutes les limites à la capacité de tirer des conclusions à partir des données, y compris l'incidence de biais (p. ex. sélection, information), la généralisabilité et tout facteur de confusion résiduel ou non mesuré, ainsi que les méthodes de réduction de l'incidence. Les méthodes visant à réduire ces limites potentielles doivent être traitées de façon prospective et faire l'objet d'une démonstration quantitative, dans la mesure du possible.
13. Questions d'éthique et de protection des données : Les efforts destinés à protéger les participants de l'étude doivent être inclus dans cette section, notamment les mesures de confidentialité, les mesures de protection des renseignements personnels, la participation et les résultats des comités d'éthique de la recherche de l'établissement, dont un comité de surveillance de la sécurité des données, ainsi que le statut d'exemption et d'autres éléments de protection des données.
14. Modifications et écarts : Toute modification ou tout écart au protocole doit être daté, bien décrit et justifié. Ces renseignements comprennent les écarts importants et la justification du protocole.
15. Plan de communication des résultats de l'étude : Les plans de communication des résultats de l'étude et de diffusion des résultats à l'externe doivent être décrits. Les exigences réglementaires favorisent la transparence de la recherche et, à ce titre, elles doivent être respectées. Comme le recommande le document GPP, les auteurs doivent suivre les lignes directrices établies (p. ex. International Committee of Medical Journal Editors).

Tel qu'il a été mentionné précédemment, les éléments de l'élaboration du protocole ne sont pas censés être normatifs, mais ils doivent être pris en compte dans l'évaluation des données probantes du monde réel.

Éléments de la qualité des données

Il existe deux principales techniques de collecte de données pour l'établissement des données probantes du monde réel : prospective et rétrospective. Chaque technique comporte des difficultés uniques en ce qui concerne la production de données probantes de grande qualité. Dans l'évaluation des données probantes du monde réel, il faut tenir compte du processus de collecte de données pour assurer un niveau élevé de qualité des données. Les éléments de l'élaboration du protocole décrits précédemment doivent être traités, peu importe la méthode de collecte de données employée. Les principes de la collecte de données qui sont utilisés dans la production de données probantes du monde réel de grande qualité sont semblables à ceux utilisés dans les essais cliniques contrôlés. La vérification de la robustesse des constatations utilisées à l'appui des données probantes du monde réel peut être difficile; par conséquent, il faut prendre des précautions particulières pour tenir compte des sources potentielles d'incertitude dans les études à examiner.

Collecte prospective de données

Les données recueillies de façon prospective exigent une rigueur semblable à la rigueur attendue dans le cadre d'un essai clinique contrôlé. La transparence et des procédures clairement définies permettent d'accroître la qualité des données. Les données recueillies de façon prospective doivent être rendues disponibles dans la mesure du possible.

Collecte rétrospective de données

Les données recueillies de façon rétrospective comportent d'autres éléments à prendre en compte. Les mêmes éléments que ceux qui précèdent s'appliquent aux données préexistantes. Bien que Santé Canada reconnaisse que les données rétrospectives présentent des difficultés supplémentaires, la même norme s'appliquera à ces données dans la mesure du possible. Une question de recherche bien définie qui énonce clairement l'intention de l'étude doit être précisée au préalable. Un nombre suffisant d'éléments de données doit être bien défini pour déterminer et évaluer les expositions, les résultats, les paramètres et les covariables d'intérêt, et la validation de ces aspects de l'étude doit être incluse. Les chercheurs doivent tenir compte des limites des données découlant d'un plan rétrospectif et tenter d'atténuer les risques, le cas échéant. Toutes les données doivent pouvoir être retracées à la source, et les données sources doivent être disponibles dans la mesure du possible. Les données conservées seront privilégiées dans tous les cas. En raison de la nature rétrospective de ces plans, les hypothèses statistiques peuvent nécessiter des tests pour en vérifier la validité (p. ex. comparabilité des groupes d'étude). Toutes les procédures doivent être clairement énoncées et transparentes. La validation des ensembles de données doit être clairement décrite et comprendre des renseignements sur l'exhaustivité des données (p. ex. méthode utilisée pour traiter les données manquantes). Des approches doivent être adoptées pour valider tous les éléments pertinents des ensembles de données administratives existants et doivent être décrites et fournies dans la mesure du possible.

Conclusions

L'utilisation des données probantes du monde réel dans la prise de décisions réglementaires continue d'être importante pour Santé Canada. Il y a plusieurs aspects de la qualité des données dont il faut tenir compte pour s'assurer que les études de recherche demeurent de grande qualité et de qualité réglementaire. La collecte de données doit être de grande qualité, sans égard au plan d'étude. Des éléments de l'élaboration du protocole et des données ont été décrits en fonction des bonnes pratiques de recherche. Les présentations devraient clairement faire état des divers éléments décrits ci-dessus et, s'ils ne sont pas présents, leur omission doit être justifiée de façon appropriée. Le présent document met l'accent sur les bonnes pratiques applicables à l'élaboration de protocoles et à la collecte de données. Santé Canada continuera d'élaborer des principes pour évaluer la qualité des données probantes du monde réel tout au long du cycle de vie des médicaments afin d'améliorer l'accès des Canadiens à des médicaments sûrs et efficaces.