Évaluation des risques liés à l’exposition combinée à plusieurs substances (mélanges): Guide de référence rapide à l’intention des évaluateurs de risques

La principale question à laquelle il faut répondre est « Quel est le résultat souhaité par le demandeur »? Considérations pourraient inclure: Est-ce que l'ER fait-il partie d'un mandat réglementaire? Quel est le champ d'application? Évaluation de la population générale ou d'un sous-groupe de la population définie? Qu'est-ce que la domaine d'applicabilité par exemple, est-ce qu'une ER d'un mélange est-elle demandée ou nécessaire? Comment l'ER sera-t-elle appliquée? (par exemple, évaluation préalable, hiérarchisation, élaboration de lignes directrices complètes)? L'ER d'un mélange peut être quantitative ou qualitative. Si certaines voies d'exposition sont mineures ou peu probables, on peut les évaluer qualitativement (si elles sont couvertes par d'autres voies plus importantes). S'il n'existe pas de données sur l'exposition ou le danger, le résultat sera « obtenir davantage de données » ou « utiliser une stratégie d'atténuation ou de gestion des risques ».

La nature de l'exposition peut être obtenue en examinant la composition d'un mélange et de ses composants:

Exposition combinée : exposition à plusieurs substances par une seule voie, ou exposition à plusieurs substances par plusieurs voies.

Dans quelle mesure la composition du mélange est-elle constante (par exemple, variabilité des composants, stabilité)?

Les considérations comprennent: Les substances sont-elles utilisées de manière similaire? S'agit-il d'une utilisation occasionnelle ou fréquente (y compris une utilisation ou une exposition répétée ou intermittente)? Les substances sont-elles présentes dans les mêmes milieux? L'exposition peut être due à « l'utilisation » d'un produit ou à l'exposition à des contaminants environnementaux (c'est à dire, non intentionnelle, ou non due à « l'utilisation » d'un produit).

On tient compte des facteurs de co-exposition externes et internes ainsi que des mesures de biosurveillance:

Coexposition externe : Est-ce que les substances sont présentes simultanément, se chevauchent ou se succèdent dans le temps et dans un même endroit? Les substances dans un groupe à évaluer ont-elles des propriétés physico-chimiques qui permettent une coexposition (par exemple, solubilité, volatilité, devenir dans l'environnement et demi-vie)? Les substances sont-elles persistantes (c'est à dire, qu'elles ne se dégradent pas et ne se diluent pas) dans l'environnement? Le temps écoulé entre l'exposition initiale et les expositions ultérieures est-il suffisant pour permettre une coexposition?

Coexposition interne : Les substances ont-elles la même absorption, la même distribution dans les tissus cibles? Sont-elles métabolisées en une substance active ou inactive (cinétique)? Les effets sont-ils de courte ou de longue durée (dynamique)?

Mesures de biosurveillance de l'exposition : Les substances sont-elles détectées dans les mêmes milieux (par exemple, urine, sérum, lait maternel, sang du cordon ombilical) et au même moment?

S'il y a un risque qu'au moins une des substances ait des effets néfastes sur la santé humaine, on peut envisager de classer les substances dans des sous-groupes en raison de leur similarité ou de leur différence : mandat réglementaire, structure (groupes fonctionnels), cinétique, effets sur la santé (humaine ou animale), mode d'action ou voie associée aux effets toxiques (VET), le cas échéant. La justification fondée sur le danger peut s'appuyer sur des données réelles ou prédictives. Les approches par catégories et par analogues peuvent permettre de regrouper les produits chimiques.

Recommandations possibles :

1. L'ER d'un mélange n'est pas nécessaire : Si la coexposition aux substances est improbable (compte tenu du contexte OU du laps de temps) OU s'il n'y a pas de risque qu'au moins une des substances ait des effets néfastes sur la santé humaine.
2. Inclure ou exclure des substances du groupe à évaluer d'après les données disponibles, puis formuler de nouveau le problème.
3. De plus amples renseignements sont requis avant de pouvoir évaluer les risques liés à un mélange.
4. Il y a lieu d'effectuer une ER d'un mélange : Si la coexposition aux substances est probable (compte tenu du contexte ET du laps de temps) ET si au moins une des substances est susceptible d'avoir des effets néfastes sur la santé humaine, il existe une justification et des renseignements permettant d'envisager l'ER d'un mélange de substances. Fournir le plan d'analyse proposé.

Exemple de plan d'analyse : Les données sur l'exposition et le danger seront examinées dans le cadre d'une approche itérative et à plusieurs niveaux, puis comparées afin de permettre la caractérisation des risques au moyen de l'approche par défaut, soit l'addition des doses (sauf si les données indiquent que les méthodes d'interaction ou d'addition des réponses [différents modes d'action] conviennent mieux). L'incertitude sera documentée à la fois pour les analyses de danger et les analyses d'exposition. Le paramètre de risque évalué en premier lieu sera l'indice de danger (mélange constitué de composants) ou le quotient de danger (mélange entier). Un paramètre de risque est jugé adéquat lorsque la méthode appropriée et l'interprétation correspondante des données peuvent être justifiées (tableau 3). Le résultat final de l'ER d'un mélange sera le paramètre de risque, son interprétation et l'analyse globale des incertitudes.

Estimations semi-quantitatives simples de l'exposition
Ces estimations sont souvent faites à partir d'hypothèses par défaut; les sous-groupes potentiellement exposés devraient être pris en compte.
On peut combiner le volume, l'utilisation ou les propriétés physico-chimiques pour établir un classement relatif des substances, qui peut ensuite être comparé à des estimations quantitatives pour des substances présentant des profils similaires. On peut utiliser des données prédictives ou hypothétiques.

Approche par défaut : Addition des doses selon les valeurs de référence (VRf) ou les valeurs guides (VG) pour tous les composants sans approfondissement. On suppose que tous les composants ont la même puissance que le composé le plus toxique connu. Approche prudente et protectrice, fondée sur les effets critiques à la dose la plus faible

Groupes à évaluer : D'après les organes cibles, ou d'après un mode d'action ou une VET similaire.

Données : On peut utiliser les valeurs de référence ou les VG (par exemple, DJT, DJA, LMR). S'il n'y a pas de VG, on peut utiliser les données prédictives pour chaque composant (par exemple, données in silico [QSAR, lecture croisée], données in vitro, données physico-chimiques, données in vivo; valeurs du SPT), le cas échéant. Si les données ne sont pas disponibles pour un composant, on peut utiliser la VG du composant le plus puissant et un FI, ou utiliser des outils permettant de combler les lacunes dans les données (voir ci-dessus).

Limitations : Les FI peuvent varier pour chaque VG.

Méthode à utiliser pour l'étape 3 : Indice de danger (ID; tableau 3).

Scénarios d'exposition génériques utilisant des estimations ponctuelles prudentes.
Somme des estimations déterministes de l'exposition pour tous les composants d'après les données mesurées ou modélisées (par exemple, limite supérieure de l'utilisation ou de la dose journalière). Prise en compte du profil d'utilisation ou d'exposition (par exemple, si les produits sont utilisés dans un laps de temps pertinent).

Limitations : Les différences individuelles en matière d'exposition ne sont pas prises en compte; incohérence dans les données sur la demi-vie biologique et les prédictions des propriétés physico-chimiques.

Approfondissement de la puissance d'après un PD individuel

Groupes à évaluer : D'après les organes cibles, ou d'après un mode d'action ou une VET similaire.

Données : Données prédictives pour chaque composant, par exemple données in silico (QSAR, lecture croisée), in vitro, physico-chimiques, in vivo, SPT. Approfondir le PD en incorporant la puissance des composants individuels pour l'effet commun et des mesures plus précises du PD (modélisation de la DR) pour le danger. Relation dose-réponse pour au moins un événement clé dans le mode d'action ou la VET pour chaque composant (OCDE, 2018). Suppose l'addition des doses.

Méthode à utiliser pour l'étape 3 : ID ou indice du PD (tableau 3).

Évaluation approfondie de l'exposition, avec une utilisation accrue de données réelles mesurées.
Les scénarios d'exposition déterministes sont mieux définis (ils conviennent mieux à la situation). Les modèles peuvent intégrer davantage de paramètres et de données pour être plus réalistes tout en restant prudents. Les sources d'exposition multiples peuvent être prises en compte par sommation. On peut réaliser une analyse de sensibilité déterministe en établissant des valeurs faibles, moyennes ou élevées. Prend en compte les données d'exposition pour différents sous-groupes (plus ou moins sensibles, plus ou moins à risque que la population générale).
Limitations : Nécessite davantage de données.

Approfondissement accru de la puissance (par exemple, FPR) et regroupement fondé sur le mode d'action.

Groupes à évaluer : Approfondissement d'après le mode d'action ou la VET (pourrait être au niveau de la cible moléculaire).

Mode d'action similaire (méthode de l'étape 3 : addition des doses or concentrations);
Mode d'action différent (méthode de l'étape 3 : addition des réponses);

Interactions : L'effet peut être plus important (synergique, potentialisant, supra-additif) que prévu par l'addition des doses, concentrations ou réponses, ou être plus faible (antagoniste, inhibitif, sous-additif, infra-additif) (méthode de l'étape 3 : voir le tableau 3 des interactions).

Données : In silico, in vitro, NAM (par exemple, approches omiques). Données requises pour étayer des VET ou des modes d'action différents ou pour étayer le potentiel d'interaction. Données requises sur plusieurs substances pour les mêmes systèmes d'essai

Valeur approfondie de la puissance (FPR) : Si elle est disponible, la puissance de chaque composant est exprimée comme étant équivalente à celle d'un composé de référence (c'est à dire, le PD d'un composé de référence divisée par le PD du composé d'intérêt).

Les estimations probabilistes de l'exposition tiennent compte des distributions des facteurs d'exposition ou des données sur l'exposition. Il doit y avoir des données sur le scénario d'exposition et les populations concernées pour les différentes utilisations et populations. Les modèles incluent des sources d'exposition multiples et pourraient prendre en compte les différences d'absorption et d'élimination entre les substances.
Limitations : L'utilisation de ces approches peut nécessiter des données importantes et une formation approfondie des évaluateurs.

Estimations probabilistes des dangers.

Groupes d'évaluation : Incorporent des renseignements de plus en plus précis sur la VET ou le mode d'action.

Données : Idéalement, on dispose de données sur plusieurs événements clés dans la VET ou le mode d'action. Incorporer des données cinétiques et dynamiques sur le mode d'action à l'aide de modèles PBTK et BBDR, ainsi que des estimations probabilistes du danger. Les modèles aident à traduire les données externes ou in vitro en concentrations d'exposition interne associées à des dangers. Les modèles peuvent également servir à ajuster les concentrations afin de tenir compte des différences de danger (c'est à dire, de puissance), et d'extrapoler les concentrations entre les espèces et d'après la voie d'exposition. Les NAM (par exemple, approches omiques, IVIVE) sont également utiles pour combler les lacunes en matière de données, le cas échéant. La somme des rapports exposition-activité (REA) ou des rapports exposition-bioactivité (REB) peut être utilisée pour quantifier le risque des expositions chimiques combinées. Le REA est la concentration externe (par exemple, mesurée dans l'eau) divisée par un degré de danger obtenu à l'aide de la NAM (par exemple, CA50). Le REB est la concentration interne (par exemple, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre) divisée par la mesure du danger obtenue à partir d'une NAM (par exemple, CA50) qui a été convertie en dose équivalente pour les humains par extrapolation IVIVE. Pour ces deux approches, une somme > 1 peut être considérée comme étant un seuil de préoccupation.

Avantage : Permet de mieux caractériser les différences interspécifiques et la variabilité humaine.

Limitations : L'utilisation de ces approches peut nécessiter des données importantes et une formation approfondie des évaluateurs; elles peuvent ne pas convenir dans certaines situations.

Approche du mélange entier

Quotient de danger (QD)
QD ≥ 1 = préoccupant^{Note de tableau a}

Pour les substances génotoxiques et cancérogènes, ME ≥ 10 000 = peu préoccupante^{Note de tableau a}.

QD = exposition/valeur de référence (VRf)

Tout comme pour les mélanges entiers, cette méthode est applicable uniquement aux mélanges dont la composition ne varie pas et qui ne devraient pas changer au fil du temps (EFSA et al., 2019). La collecte d'échantillons, les données et la disponibilité des normes analytiques sont limitées. Il y a peu de mélanges « suffisamment similaires » en raison de la nature variable de chaque mélange. Il est peu probable qu'une valeur de référence ou une valeur guide pour un mélange soit applicable à d'autres mélanges.

Mélanges entiers

Approche par composants : Pour les produits chimiques ayant un mode d'action similaire (hypothèse par défaut lorsque les données ne sont pas disponibles); addition des doses

Indice de danger (ID)

ID < 1 = risque faible
ID ≥ 1 = risque préoccupant^{Note detableau a}

Somme de l'exposition par rapport aux VRf. Méthode transparente, rapide et simple à appliquer. Peut prendre en compte les différentes voies et sources d'exposition.
E – Taux d'exposition de chaque composant individuel; VRf – Valeur de référence (par exemple, DJT, DJA, LMR, etc.) pour chaque composant individuel, mais elle doit être la même pour chaque composant. Les critères d'évaluation ne doivent pas nécessairement être les mêmes pour le choix des VRf (OCDE, 2018). Si on ne dispose pas de VRf pour tous les composants, on peut utiliser la VRf la plus faible disponible (pour le produit chimique le plus puissant et en supposant que tous les composants ont la même puissance). Il s'agit souvent d'une estimation prudente des risques (EFSA et al., 2019).
HI = E1/RL1 + E2/RL2 + … + En/RLn

Les VRf ne sont souvent pas directement comparables (effets critiques variables, FI, jugements stratégiques ou scientifiques, périodes d'examen et méthodes). Il peut s'avérer nécessaire d'établir une VRf si les données sont disponibles. Difficilement applicable aux produits chimiques nouveaux et pour lesquels on dispose de peu de données, sans VRf. Risque d'un excès de prudence (OCDE, 2018). Ne tient pas compte des interactions. Suppose que les courbes dose-réponse des composants sont congruentes ou similaires.

Évaluation préalable : pour la caractérisation des risques aux niveaux 0 et 1 (si un niveau supérieur est nécessaire). Pour le niveau 1, la VRf est ajustée en fonction de l'effet commun; un IPD peut aussi être calculé (voir ci-dessous). Lorsque la base de données est plus exhaustive, il est possible d'utiliser la dose toxique pour les organes cibles (DTOC) dans le cadre d'une approche affinée de l'ID. Cette approche tient compte du fait que les composants n'ont pas tous les mêmes effets indésirables ou les mêmes organes cibles, de sorte qu'un ID est établi pour chaque critère d'effet.

Approche par composants : Pour les produits chimiques ayant un addition des doses

Indice du point de référence (IPRf) OU indice du point de départ (IPD);

IPRf x FIgroupe < 1^{Note de tableau a}
Le risque combiné est acceptable.

MET > 100^{Note de tableau a}
Le risque combiné est acceptable.

Somme de l'exposition par rapport au PRf (ou au PD) pour l'effet en cause (réponse repère sélectionnée). Étant donné que les FI ne sont pas utilisés, les PRf sont directement comparables. La méthode est transparente, rapide et simple à appliquer. Elle peut être appliquée à des produits chimiques sans VRf, réduit l'incertitude associée à l'approche de l'ID et réduit la surestimation du risque potentiel (OCDE, 2018).
IPRf= Exp1/PRf1 + Exp2/PRf2 + … + Expn/PRfn
Par exemple, si la DR10 est utilisée comme PRf : ME= DR10/exposition;
La réciproque de l'IPRf est la marge d'exposition totale (MET), la marge d'exposition individuelle (ME) étant le rapport entre le PRf et le taux d'exposition chez les humains (mesuré ou estimé).

MET = 1/ (1/ME1) + (1/ME2) + … + (1/Men).
Un seul FI pour le groupe peut être appliqué comme dernière étape du processus; sinon, on peut appliquer les FCSC plus tôt dans le processus, au besoin. Il peut aussi y avoir une série d'IPD pour différents effets.

Difficile dans le cas des produits chimiques pour lesquels on dispose de peu de données. Il faut connaître le PD à partir d'indicateurs de toxicité animale pour un effet donné.

Niveaux 1, 2 ou 3.

Approche par composants : Pour les produits chimiques ayant un mode d'action similaire (hypothèse par défaut lorsque les données ne sont pas disponibles); addition des doses

Facteur depuissance relative (FPR), facteur d'équivalence toxique (FET) et facteur d'équivalence de puissance (FEP)

Si l'exposition totale équivalente est inférieure à la VRf du PCRf, le risque combiné est jugé acceptable^{Note de tableau a}. Une ME > 100 est également acceptable^{Note de tableau a}.

Pour les mélanges composés d'une seule classe de produits chimiques provoquant des effets similaires par un mode d'action commun, et pour lesquels on dispose de données détaillées sur au moins un membre de la classe chimique (produit chimique de référence – PCRf). La méthode peut être utilisée dans les situations où il y a peu de données sur les autres membres. On peut utiliser des facteurs d'échelle (FPR, FEP ou FET) pour exprimer la toxicité des autres produits chimiques en termes de dose équivalente du PCRf afin de déterminer la toxicité globale du mélange. Les puissances sont généralement calculées d'après les courbes dose-réponse, en utilisant la même réponse repère (par exemple, 10 %), bien que des DSENO aient également été utilisées. L'activité du mélange est ensuite déterminée à partir de la somme des doses normalisées en fonction de la puissance pour obtenir une exposition équivalente totale exprimée en équivalents de PCRf. Cette exposition équivalente totale est ensuite comparée à la VRf du PCRf (par exemple, dioxines et autres agonistes du récepteur d'aryl hydrocarbone). Cette méthode permet de mieux normaliser les paramètres de dose pour chaque produit chimique. De plus, il s'agit d'une méthode simple (s'il existe des FPR). Si aucun FET n'est disponible, l'évaluation peut s'appuyer sur un composant de substitution (par exemple, le BaP dans le cas des HAP, du PBDE).
Hypothèse : La toxicité d'un mélange est déterminée par la toxicité de son composant le plus puissant ou le mieux étudié, après ajustement en fonction de l'exposition relative; mode d'action commun et courbes dose-réponse parallèles pour toutes les substances.

L'évaluation porte sur un effet ou mécanisme spécifique. D'autres effets ou mécanismes pertinents pourraient faire l'objet d'une évaluation distincte. Les valeurs FPR, FET et FEP d'une substance chimique sont présumées équivalentes pour les critères d'effet pertinents pour l'évaluation et les scénarios d'exposition, bien que les FPR puissent varier selon le régime de dosage, la voie, l'effet, l'espèce et la souche. Il convient toutefois de noter que des FPR propres à la voie d'exposition peuvent être calculés et incorporés dans l'évaluation. La pertinence des FPR calculés à partir des doses externes pour l'évaluation des concentrations internes (c'est à dire, les données de biosurveillance humaine) est souvent inconnue. Dépendance à l'égard de la qualité de la base de données toxicologiques sur les PCRf.
Exige beaucoup de travail dans le cas des produits chimiques pour lesquels il n'y a pas de FPR. Méthode utilisée uniquement lorsqu'il est possible de relever les effets communs d'un ou de plusieurs événements biologiques clés suffisamment connus.

Comme pour le niveau 1, la ME au niveau 2 est examinée dans le contexte des incertitudes connexes et sert de base pour déterminer si une évaluation à un niveau supérieur est nécessaire.

Approche par composants : Pour les produits chimiques dont le mode d'action est indépendant, différent ou sans interaction#

Addition des réponses

Si les concentrations de chaque composant restent inférieures aux valeurs sans effet, elles ne contribuent théoriquement pas à la toxicité combinée (EFSA et al., 2019).

On calcule la probabilité que l'exposition au mélange (pm) entraîne un effet nocif en multipliant les probabilités d'effets néfastes dus à l'exposition pour chaque composant (p1, p2, pi, etc.) :
pm = 1 – (1-p1)* (1-p2)* … *(1-pn)
On peut estimer le risque comme étant soit le centile de la population dépassant la valeur de référence, soit le dépassement maximal de la valeur de référence, soit le pourcentage de la population qui se situe à la valeur de référence ou en dessous pour un centile donné de la distribution (par exemple, le 99,9e centile).

La fiabilité des données à de faibles doses augmente de manière exponentielle lorsque le nombre de composants du mélange augmente. Cependant, la mauvaise qualité des données d'un seul composant peut réduire la fiabilité globale.

Évaluation préalable des dangers et utilisation d'un niveau supérieur.

Approche par composants : Pour les produits chimiques dont le mode d'action est indépendant, différent ou sans interaction#

Approche par composants : Pour les produits chimiques dont le mode d'action est indépendant, différent ou sans interaction

FPR combinés

Les avantages de la méthode des FPR sont mis à profit. La méthode tient compte de la puissance des différents groupes de produits chimiques présents dans le mélange. Prenons l'exemple de l'ER d'un mélange de sous-produits de désinfection dans l'eau potable. Ces mélanges contiennent des sous-groupes de composants qui produisent des effets similaires. Les composants sont regroupés en sous-classes d'après leur mode d'action. Pour chaque sous-classe, un PCRf est déterminé et des FPR sont calculés pour toutes les autres substances chimiques de la sous-classe. Les risques sont ensuite estimés pour chaque sous-classe d'après la relation dose-réponse pour le PCRf. Enfin, on additionne les estimations des risques pour les sous-classes, en utilisant des méthodes d'addition des réponses, afin d'estimer les risques pour l'ensemble du mélange.

La méthode des FPR présente des inconvénients.
Elle repose sur l'existence de facteurs d'échelle des FPR et de puissance pour différents groupes de produits chimiques.

La méthode combine l'addition des doses et l'action indépendante. À utiliser aux niveaux supérieurs de l'évaluation.

Approche par composants : Pour les produits chimiques dont le mode d'action est indépendant, différent ou sans interaction^{Note de tableau b}

ID modifiés
QD = addition des ID modifiés pour chaque composant
QD < 1^{Note de tableau a} = risque peu probable d'effets néfastes sur la santé.

C'est l'approche la plus simple pour les mélanges chimiques présentant une action indépendante. Il s'agit de considérer chaque composant indépendamment en utilisant l'approche des ID modifiés. Un FI supplémentaire (entre 1 et 100) est ajouté au calcul habituel de l'ID pour refléter le degré de confiance dans les données disponibles sur les interactions et la concentration des composants du mélange (car la probabilité d'interactions augmente avec la dose). L'approche est simple et peut être utilisée s'il y a peu de données. Les avantages de l'ID sont mis à profit.

La méthode ne tient pas compte de la variabilité de la sensibilité aux composants du mélange au sein d'une population.

Ne devrait être envisagée que pour une évaluation préliminaire des risques (niveau 0).

Approche par composants : Pour les produits chimiques dont le mode d'action est indépendant, différent ou sans interaction^{Note de tableau b}

Poids de la preuve binaire

Évaluation systématique des types d'interactions; des cotes numériques sont attribuées dans diverses circonstances.

Approche complexe et longue.

Processus long. À utiliser aux niveaux supérieurs.

Approche par composants : Pour les produits chimiques qui interagissent

ID modifiés par des interactions binaires

Les avantages de l'ID sont mis à profit. La méthode évalue les données sur les dangers pour des paires possibles de produits chimiques afin de déterminer le poids de la preuve binaire pour chacune de ces paires, ce qui permet de déterminer la direction attendue d'une interaction (EFSA et al., 2019).

La méthode des ID présente des inconvénients. Méthode exigeant l'analyse d'une grande quantité de données.

Méthode employée à un niveau inférieur.

Approche par composants : Pour les produits chimiques qui nteragissent

Approche des ID et du poids de la preuve fondée sur les interactions

Les avantages de l'ID sont mis à profit. Les renseignements sur l'interaction sont convertis en une cote numérique d'après un jugement expert ou une évaluation du poids de la preuve (ATSDR, 2018; U.S. EPA, 2007). La cote numérique tient compte de ce qui suit : 1) la nature de l'interaction; 2) la qualité des données disponibles; 3) la plausibilité biologique ou toxicologique de l'interaction dans des conditions d'exposition réelles; 4) la pertinence pour la santé humaine (EFSA et al., 2019). Les interactions étudiées entre les paires de substances au sein d'un mélange servent à pondérer l'ID (ANSES, 2021). Un facteur d'incertitude peut être appliqué pour tenir compte des interactions entre les composants d'un mélange (ATSDR, 2018).

Ne fournit qu'une cote numérique des risques. La méthode repose sur une évaluation subjective, les incertitudes intrinsèques affectant les valeurs de référence sont combinées et amplifiées. (EFSA et al., 2019). Ne peut prédire la nature de l'interaction autre que la cible commune.

Niveau 2 ou supérieur.

Approche par composants : Pour les produits chimiques qui interagissent

Probabilité globale de risque (PGR)

Additivité étendue des réponses fondée sur des effets indépendants, antagonistes et synergiques. La méthode suppose que la PGR de chaque contaminant reste la même comme si les contaminants étaient dans un système à un seul contaminant (ANSES, 2021).

Données rarement disponibles, méthode complexe à mettre en œuvre.

À utiliser aux niveaux supérieurs.

Approche par composants : Pour les produits chimiques qui interagissent

Modélisation PBTK

Utilisée pour : 1) estimer la concentration interne des contaminants individuels par rapport à l'exposition externe à un mélange (indice de danger biologique), 2) étudier les interactions toxicocinétiques possibles entre les contaminants dans le mélange et 3) estimer l'exposition interne pour une voie d'exposition particulière à l'aide de données obtenues pour une autre voie d'exposition. (ANSES, 2021).

Données rarement disponibles, méthode complexe à mettre en œuvre. Des conseils experts sont nécessaires.

À utiliser aux niveaux supérieurs.