Évaluation préalable

23 substances figurant sur la Liste intérieure des substances et utilisées principalement comme produits pharmaceutiques

Numéros de registre du Chemical Abstracts Service:
50-06-6 (Phénobarbital), 81-81-2 (Warfarine), 7481-89-2 (Zalcitabine), 50-18-0 (Cyclophosphamide), 126-07-8 (Griséofulvine), 13010-47-4 (Lomustine), 55-86-7 (Méchloréthamine), 148-82-3 (Melphalan), 18883-66-4 (Streptozotocine), 55-98-1 (Busulfan), 154-93-8 (Carmustine), 20830-81-3 (Daunorubicine), 56-75-7 (Chloramphénicol), 305-03-3 (Chlorambucil), 29767-20-2 (Téniposide), 57-41-0 (Phénytoïne), 443-48-1 (Métronidazole), 30516-87-1 (Zidovudine), 68-22-4 (Noréthindrone), 446-86-6 (Azathioprine), 51264-14-3 (Amsacrine), 71-58-9 (Médroxyprogestérone), 604-75-1 (Oxazépam)

Environnement Canada
Santé Canada
Février 2015

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Table des matières

• Résumé
• 1. Introduction
• 2. Résumé des renseignements sur l'utilisation ayant servi de fondement à la présente évaluation préalable
• 3. Exposition écologique et caractérisation des risques provenant des rejets industriels et de l'utilisation sur ordonnance
• 4. Exposition pour la santé humaine et caractérisation des risques provenant d'une exposition indirecte
• 5. Incertitudes
• 6. Conclusion
• 7. Références
• Annexe A : Identité de la substance et classifications écologiques et pour la santé humaine concernant 23 produits pharmaceutiques
• Annexe B : Quantités estimées de 23 produits pharmaceutiques utilisés au Canada pour les années 2007, 2011 et 2012
• Annexe C : Résultats de la modélisation de l'exposition environnementale pour 20 produits pharmaceutiques à l'aide des données de quantité de 2012
• Annexe D : Concentrations mesurées de 18 produits pharmaceutiques dans les influents et les effluents des usines de traitement des eaux usées, l'eau de surface, l'eau souterraine et l'eau potable
• Annexe E : Estimations de l'absorption, doses thérapeutiques les plus faibles et marges d'exposition calculées pour 18 produits pharmaceutiques avec les concentrations mesurées
• Annexe F : Les estimations d'absorption, les doses thérapeutiques les plus faibles et les marges d'exposition calculées pour deux substances selon les concentrations modélisées dans les eaux de surface

Sommaire

Conformément à l'article 68 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) LCPE (1999), les ministres de l'Environnement et de la Santé ont procédé à une évaluation préalable de 23 substances figurant sur la Liste intérieure (LI) et principalement utilisées en tant que produits pharmaceutiques. Ces substances, énumérées par leur numéro d’enregistrement du Chemical Abstracts Service (NE CAS)^{Note de bas de page[1]} dans le tableau suivant, ont été regroupées ensemble dans une évaluation préalable puisqu’on leur a accordé une priorité d’évaluation en fonction des classifications d'autres organismes nationaux ou internationaux concernant la cancérogénicité ou la toxicité pour le développement. Une approche d’évaluation préalable similaire a ainsi été appliquée pour chacune d’entre-elles.

Les médicaments contenant ces substances en tant qu'ingrédients ont déjà été évalués en vertu de la Loi sur les aliments et drogues en ce qui concerne leur sécurité, leur efficacité et leur qualité. Cette évaluation était axée sur les utilisations et les expositions qui n'ont pas été abordées dans le cadre de l'évaluation menée en vertu de la Loi sur les aliments et drogues, plus précisément les risques que posent les résidus résultant de la fabrication, de formulation et d'élimination après utilisation.

La caractérisation des voies d'entrée (soit la façon dont les substances pénètrent dans l'environnement au Canada) a été réalisée en déterminant l'utilisation potentielle de ces substances en dehors de leur utilisation pharmaceutique prévue. À l'exception de la warfarine, qui est également utilisée comme rodenticide, la seule autre utilisation décelée pour ces substances était en tant que témoin positif dans la recherche. On a pu estimer les quantités en commerce de ces substances contenues dans les produits pharmaceutiques pour consommation en utilisant les renseignements sur les quantités achetées par les hôpitaux et les pharmacies en 2007, en 2011 et en 2012.

Étant donné que les principaux rejets de ces substances dans l'environnement sont des rejets industriels ou des rejets dans les égouts par les consommateurs, la principale source potentielle d'exposition est l'eau de surface renfermant ces produits pharmaceutiques.

Afin d'estimer l'exposition pour l'environnement, les volumes des ventes ont été entrés dans la modélisation des concentrations environnementales estimées. Des concentrations environnementales estimées ont été générées pour l'eau en raison des rejets industriels et des rejets dans les égouts par les consommateurs. Les concentrations environnementales estimées de ces deux scénarios ont ensuite été comparées aux concentrations estimées sans effet, qui étaient fondées sur les valeurs critiques de toxicité déterminées lors du processus de catégorisation de la Liste intérieure. Pour toutes les substances, la concentration environnementale estimée dans l'eau était inférieure à la concentration estimée sans effet calculée pour les espèces aquatiques.

Les concentrations mesurées dans les différents milieux, y compris l'eau potable, les eaux de surface, l'eau souterraine et les effluents de stations de traitement des eaux usées, ont été identifiées dans les ouvrages spécialisés pour un sous-ensemble de ces substances, que ce soit à l'échelle internationale ou au Canada. Lorsqu'elles étaient disponibles, les concentrations mesurées ont été comparées aux concentrations estimées sans effet de chaque substance. Les quotients de risque obtenus étaient tous inférieurs à 1, ce qui soutient et crédibilise les résultats de la modélisation.

Compte tenu de tous les éléments de preuve contenus dans la présente évaluation préalable, le risque associé à ces substances est faible pour les organismes et l’intégrité globale de l’environnement. On conclut donc que ces 23 substances ne répondent pas aux critères énoncés aux alinéas 64a) ou b) de la LCPE (1999), car elles ne pénètrent pas dans l'environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique, ni à mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie.

En ce qui concerne l'exposition potentielle de la population générale, les valeurs de la tranche supérieure de l'estimation de l'absorption par ingestion d'eau potable étaient très faibles (moins de 2,7 nanogrammes par kilogramme de poids corporel par jour) pour toutes les substances. En raison de ce faible niveau d'exposition, on ne s'attend à aucun risque d'exposition de la part de ces substances. Afin d'appuyer davantage cette caractérisation des risques, les valeurs de la tranche supérieure des estimations de l'absorption par la population générale ont été comparées à la dose thérapeutique la plus faible déterminée pour chaque substance. Les marges d'exposition pour ces substances étaient grandes, allant de 10 900 à 8 × 1013.

Compte tenu de l'adéquation des marges de l'exposition, on conclut que les 23 substances ne satisfont pas aux critères énoncés à l'alinéa 64c) de la LCPE (1999), car elles ne pénètrent pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

Conclusion

On conclut que ces 23 substances ne répondent à aucun des critères énoncés à l'article 64 de la LCPE (1999).

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Introduction

Une évaluation préalable a été réalisée pour 23 substances figurant sur la Liste intérieure des substances (LIS) qui sont utilisées principalement comme ingrédients dans les produits pharmaceutiques, ou présumées l'être, et jugées lors de la catégorisation des substances de la LIS comme présentant un potentiel de risque élevé pour la santé humaine selon les classifications établies par d'autres organismes nationaux ou internationaux concernant leur cancérogénicité ou leur toxicité pour le développement.

Les évaluations préalables mettent l'accent sur les renseignements jugés essentiels pour déterminer si une substance répond aux critères établis à l'article 64 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) [LCPE (1999)] (Canada, 1999). Les évaluations préalables visent à étudier les renseignements scientifiques et à tirer des conclusions fondées sur la méthode du poids de la preuve et le principe de prudence^{Note de bas de page[2]}.

La présente évaluation préalable contient des renseignements sur les propriétés chimiques, les dangers, les utilisations et l'exposition. Nous avons relevé des données pertinentes jusqu'en mars 2013. Les études les plus importantes, ainsi que les résultats modélisés, ont fait l'objet d'une évaluation critique en vue de formuler des conclusions. Lorsqu'ils étaient disponibles et pertinents, les renseignements contenus dans les évaluations des risques et des dangers effectuées par d'autres instances ont été utilisés. L'évaluation préalable ne constitue pas un examen exhaustif ou critique de toutes les données disponibles. Elle fait plutôt état des études et des éléments de preuve les plus importants pour appuyer la conclusion.

Les médicaments contenant ces substances en tant qu'ingrédients ont déjà été évalués en vertu de la Loi sur les aliments et drogues (Canada, 1985) en ce qui concerne leur sécurité, leur efficacité et leur qualité. Cette évaluation était axée sur les utilisations et les expositions qui n'ont pas été abordées dans le cadre de l'évaluation menée en vertu de la Loi sur les aliments et drogues, plus précisément les risques que posent les résidus résultant de la fabrication, de formulation et d'élimination après utilisation.

La présente évaluation préalable a été préparée par le personnel du Programme des substances existantes de Santé Canada et d'Environnement Canada et elle intègre les résultats d'autres programmes exécutés par ces ministères. Des commentaires sur l'approche utilisée pour évaluer la substance en ce qui a trait à la santé humaine ont été reçus de la part de M. Warren Foster (Université McMaster), de M. Sam Kacew (Centre R. Samuel McLaughlin d'évaluation du risque sur la santé des populations) et de Mme Beate Escher (Université du Queensland). Bien que des commentaires externes aient été pris en considération, Santé Canada et Environnement Canada assument la responsabilité du contenu final et des résultats de l'évaluation préalable. Les principales données et considérations sur lesquelles repose la présente évaluation sont résumées ci-après.

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Résumé des renseignements sur l'utilisation ayant servi de fondement à la présente évaluation préalable

D'après les résultats de la catégorisation de la LIS, les 23 substances énumérées dans ce rapport ont toutes été jugées comme présentant un potentiel de risque élevé pour la santé humaine selon les classifications établies par d'autres organismes nationaux ou internationaux concernant leur cancérogénicité ou leur toxicité pour le développement. La liste des substances ainsi que les classifications des dangers et les décisions de la catégorisation qui leur sont liées se trouvent dans les tableaux A.1, A.2 et A.3 de l'annexe A.

Pour deux de ces substances, une enquête a été menée en émettant un Avis concernant certaines substances considérées comme priorité pour suivi en vertu des alinéas 71(1)a) et 71(1)b) de la LCPE (1999). L'avis a été publié dans la Partie I de la Gazette du Canada le 4 mars 2006 (Canada, 2006). Les substances qui ont fait l'objet de l'enquête sont la médroxyprogestérone et l'oxazépam.

Pour cinq de ces substances, une enquête a été menée en émettant un Avis concernant certaines substances inanimées (chimiques) inscrites sur la Liste intérieure des substances en vertu des alinéas 71(1)a) et 71(1)b) de la LCPE (1999). L'avis a été publié dans la Partie I de la Gazette du Canada le 3 octobre 2009 (Canada 2009). Les cinq substances qui ont fait l'objet de l'enquête sont la zalcitabine, la warfarine, le chloramphénicol, la zidovudine et le phénobarbital.

En réponse à ces deux avis, on n'a relevé aucune déclaration d'activité (importation ou fabrication) relative à ces sept substances au Canada dépassant le seuil de déclaration de 100 kg pour les années sur lesquelles porte la déclaration. D'autres sources de renseignements ont aussi été prises en considération pour vérifier la situation commerciale de ces substances au Canada.

Pour les 23 substances, la caractérisation des voies d'entrée a été menée en cherchant des renseignements sur les sources et les rejets des substances dans les bases de données pertinentes, particulièrement pour déterminer le potentiel d'exposition de la population générale provenant de sources autres que l'utilisation pharmaceutique (Canada, 1978; HSDB, 1983; HPD, 1993; BDPSNH, 2008; BDPP, 2010; EAFUS, 2011; BDIPSN). Selon les notifications soumises à Santé Canada en vertu du Règlement sur les cosmétiques, ces substances ne sont pas utilisées dans les produits cosmétiques au Canada (courriel de 2012 de la Direction de la sécurité des produits de consommation, Santé Canada, adressés au Bureau de l'évaluation des risques des substances existantes, Santé Canada; source non citée). Les renseignements disponibles pour toutes ces substances indiquent qu'elles sont utilisées seulement comme produits pharmaceutiques à usage humain ou vétérinaire et en tant que témoin positif dans la recherche, à l'exception de la warfarine qui est également utilisée comme rodenticide. Cette utilisation de la warfarine comme rodenticide est réglementée par Santé Canada en vertu de la Loi sur les produits antiparasitaires (Canada, 2002).

Deux de ces substances, le phénobarbital et l'oxazépam, sont considérées comme étant des médicaments contrôlés et sont inscrites à l'annexe IV de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances. En tant que substances contrôlées, ces deux médicaments sont assujettis aux exigences de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances et du Règlement sur les aliments et drogues (Canada, 1978). Les 21 substances restantes sont réglementées en tant que médicaments sur ordonnance, par l'intermédiaire de la liste des médicaments sur ordonnance, et sont soumises aux exigences de ce règlement (Santé Canada, 2014)  [Canada, 1978]. Parmi ces substances, 20 sont inscrites dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) en tant qu'ingrédient actif présent dans des produits disponibles au Canada pour le traitement de divers problèmes de santé (BDPP, 2014). Les trois autres substances, la méchloréthamine, la griséofulvine et la zalcitabine, ont déjà été utilisées à titre d'ingrédients actifs dans des produits pharmaceutiques sur ordonnance au Canada. Toutefois, aucun produit pharmaceutique contenant ces substances comme ingrédients actifs n'est vendu actuellement au Canada étant donné que ces produits ont été abandonnés par la compagnie (BDPP, 2014). Comme ils ne sont plus vendus, l'utilisation et le potentiel d'exposition ou de risque pour les humains ou l'environnement ne sont pas examinés davantage quant à certains aspects de la caractérisation de l'exposition et du risque ci-dessous.

Aucun renseignement n'a été trouvé concernant d'autres utilisations ou rejets de ces substances au Canada selon les recherches menées jusqu'en mars 2013.

Lorsqu'un produit pharmaceutique est prescrit pour utilisation, une partie du médicament peut ne pas être absorbée ou métabolisée, et même les médicaments qui sont métabolisés peuvent avoir des métabolites actifs ou peuvent retourner à la forme d'origine dans les milieux environnementaux. Cela peut entraîner une excrétion de résidus du médicament actif dans le système d'assainissement et le rejet d'effluents d'eaux usées contenant ces résidus dans les eaux de surface (c.-à-d. les lacs, les rivières), et celles-ci peuvent être utilisées comme eau potable. Par conséquent, le potentiel d'exposition indirecte de la population générale à ces produits pharmaceutiques a été évalué. Compte tenu des rejets possibles, la principale source d'exposition indirecte à ces substances est l'eau. Ces produits pharmaceutiques peuvent être présents dans l'eau s'ils sont rejetés par des sites de fabrication ou de formulation ou s'ils sont rejetés dans les selles ou l'urine des consommateurs qui les utilisent directement. Une source additionnelle de produits pharmaceutiques dans l'eau provient de l'élimination inappropriée des médicaments non utilisés dans les eaux usées des foyers. Aucune information n'était disponible concernant les rejets réels de ces substances à partir de la fabrication et de la formulation de ces produits pharmaceutiques. Toutefois, des données étaient disponibles afin d'estimer la quantité de chaque substance vendue aux hôpitaux et aux pharmacies pour les ordonnances au Canada pour les années 2007 (McLaughlin et Belknap, 2008), 2011 et 2012 (MIDAS, 2013) (Annexe B).

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Exposition écologique et caractérisation des risques provenant des rejets industriels et de l'utilisation sur ordonnance

Un scénario de rejet industriel prudent a été utilisé pour déterminer s'il existe un risque écologique potentiel associé à ces 20 substances lorsqu'elles sont rejetées dans l'eau par les rejets industriels. Comme il a été mentionné précédemment, les trois substances qui ne sont plus homologuées aux fins d'utilisation comme produits pharmaceutiques au Canada ne sont pas examinées davantage. Ce scénario est réalisé en comparant la concentration environnementale estimée (CEE) prudente dans le milieu aquatique avec une concentration estimée sans effet (CESE). Il en résulte un quotient de risque (QR) basé sur un scénario industriel non propre à un site. Ce modèle simple représente le rejet ponctuel provenant d'une industrie ainsi que la dilution du rejet dans un petit cours d'eau et permet de calculer un quotient de risque pour ce scénario.

Une CEE prudente a été calculée à l'aide de l'équation suivante :

CEE_eau = (1000 × Q × P) × (1 – É) / (N × F × D)

Où :

CEE _eau :

concentration en milieu aquatique due aux rejets industriels, en mg/L

1 000 :

Facteur de conversion (g/kg)

Q :

Quantité de substance totale produite annuellement sur un site industriel (kg/année) [voir les valeurs pour chaque substance pour l'année la plus récente, 2012, fournies à l'annexe B).

P :

perte dans les eaux usées (fraction) [estimée à 0,5 % de l'utilisation totale pour les produits pharmaceutiques]

É :

Taux d'élimination par la station de traitement des eaux usées (fraction) [taux par défaut = 0 %]

N :

nombre de jours de rejets annuels, jours/an (présumé être fabriqués en petites quantités et, par conséquent, rejetés 21 jours par année)

D :

Débit des effluents de l'usine de traitement des eaux usées (m ³/jour) [débit par défaut = 3 456 m ³/jour)

J :

Facteur de dilution des eaux réceptrices (sans dimension) [facteur par défaut = 10]

Cette valeur de la CEEeau est alors utilisée pour calculer un quotient de risque comme il est indiqué dans l'équation suivante :

QR = CEE_eau / CESE

Où :

QR :

Quotient de risque (sans dimension)

CEE _eau :

concentration en milieu aquatique due aux rejets industriels, en mg/L

CESE :

concentration estimée sans effet (mg/L). Les CESE choisies pour cette évaluation étaient les valeurs déterminées durant le processus de catégorisation et sont fournies à l'annexe C; un facteur d'évaluation de 100 a été utilisé pour tenir compte des incertitudes liées à la dérivation de la CESE.

Pour deux des substances, la daunorubicine et l'oxazépram, le scénario industriel a été peaufiné pour simuler un site de production industriel dans une grande zone urbaine comprenant un débit de l'usine de traitement des eaux usées de 285 120 m³/jour et un taux d'élimination de l'usine de traitement des eaux usées se situant entre 1,9 % et 2,5 %.

Les quotients de risque calculés pour toutes les substances étaient inférieurs à 1 (voir les résultats complets à l'annexe C). Étant donné que le scénario industriel fournit une estimation prudente de l'exposition, ces résultats indiquent un faible risque d'effets nocifs pour l'environnement aquatique provenant d'une exposition locale à des rejets industriels d'une source ponctuelle.

Un scénario de rejet à l'égout à partir d'un usage pharmaceutique a été employé pour évaluer les concentrations possibles dans différents plans d'eau recevant des effluents d'usine de traitement des eaux usées dans lesquels des produits pharmaceutiques contenant ces substances ont pu être rejetés selon des hypothèses prudentes concernant le nombre de produits chimiques utilisés et rejetés par les consommateurs (Environnement Canada, 2008b). Par défaut, les taux d'élimination primaire et secondaire de l'usine de traitement des eaux usées sont présumés être de 0 % pour ces substances, la fraction rejetée pendant une utilisation de 100 %, l'utilisation des substances par les consommateurs s'étend sur 365 jours par année, et le débit retenu pour les plans d'eau récepteurs à tous les sites est au 10^e centile de la valeur. Ces estimations sont réalisées pour 1 000 sites de rejet environ, prenant donc en compte les usines de traitement des eaux usées les plus importantes du Canada. Même si les valeurs par défaut sont reconnues pour être très prudentes, si l'indication du risque est faible selon ces hypothèses, une amélioration des valeurs d'entrée n'est pas requise pour le moment.

Compte tenu de l'incertitude quant à l'identité et à la stabilité environnementale des métabolites de ces substances, on a pu obtenir une valeur de concentration environnementale prudente en omettant le métabolisme humain lors du calcul des CEE. Les quotients de risque ont été calculés à l'aide des CEE maximales obtenues à partir des rejets à l'égout de ces substances provenant de l'usage pharmaceutique et des CESE déterminées durant le processus de catégorisation, dérivées au moyen d'un facteur d'application de 100 pour tenir compte des incertitudes associées aux valeurs. Les quotients de risque calculés pour ces substances variaient de moins de 0,0001 à 0,2288 (voir les résultats complets à l'annexe C). Le quotient de risque maximal était inférieur à 1 pour toutes ces substances (se reporter aux résultats complets à l'annexe C), indiquant un faible risque d'effets nocifs pour l'environnement aquatique provenant des rejets à l'égout liés à une utilisation par les consommateurs. .

Les données mesurées pour certaines de ces substances ont été déterminées pour le Canada et ailleurs dans le monde et apparaissent à l'annexe D. Les concentrations mesurées dans les différents milieux, dont les effluents d'eaux usées, les eaux de surface, les eaux souterraines et l'eau potable (y compris l'eau embouteillée), ont été examinées, et les renseignements disponibles sont conformes aux concentrations prévues à partir des modèles. La majorité des études n'ont pas détecté ces substances dans les milieux d'intérêt; toutefois, certaines ont mesuré des concentrations allant jusqu'à 564 ng/L dans les effluents d'eaux usées. Une comparaison des valeurs mesurées avec les CESE déterminées pour ces substances donne lieu à des quotients de risque qui sont inférieurs à 1, contribuant au poids de la preuve indiquant qu'il n'y pas de risque d'effets nocifs importants pour l'environnement aquatique provenant de ces substances.

Étant donné le manque d'exposition à ces substances, aucune autre collecte ou analyse de renseignements concernant la persistance, la bioaccumulation et la toxicité intrinsèque de ces substances pour les organismes non humains n'a été réalisée, à l'exclusion des efforts qui avaient déjà été déployés dans le cadre de la catégorisation. Par conséquent, les décisions prises concernant les propriétés dangereuses au cours de la catégorisation demeurent inchangées dans cette évaluation. En conséquence, aucune de ces substances n'est considérée comme répondant aux critères de persistance ou de bioaccumulation tels qu'ils sont établis dans le Règlement sur la persistance et la bioaccumulation de la LCPE (1999) [Canada, 2000].

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Exposition pour la santé humaine et caractérisation des risques provenant d'une exposition indirecte

Les médicaments contenant ces substances en tant qu'ingrédients ont déjà été évalués en vertu de la Loi sur les aliments et drogues (Canada, 1985) en ce qui concerne leur sécurité, leur efficacité et leur qualité. Cette évaluation était axée sur les utilisations et les expositions qui n'ont pas été abordées dans le cadre de l'évaluation menée en vertu de la Loi sur les aliments et drogues, plus précisément les risques que posent les résidus résultant de la fabrication, de formulation et d'élimination après utilisation.

Seulement une partie des produits pharmaceutiques utilisés serait rejetée dans le système d'assainissement. Les résidus de médicaments rejetés selon l'utilisation prescrite peuvent être réduits davantage en raison du traitement des eaux usées, de la biodégradation environnementale et du traitement de l'eau potable avant la consommation. La concentration dans les sources d'eau est aussi réduite de manière importante par la dilution étant donné que les déchets sont rejetés dans les cours d'eau.

Les données mesurées pour 18 de ces substances ont été déterminées pour le Canada et ailleurs et apparaissent à l'annexe D. Les concentrations mesurées dans les effluents d'eaux usées, les eaux de surface, les eaux souterraines et l'eau potable (y compris l'eau embouteillée) ont été examinées. Dans l'ensemble, les études ont indiqué que la concentration de produits pharmaceutiques mesurée diminue de manière importante étant donné que les substances se déplacent des effluents des usines de traitement des eaux usées aux eaux de surface, qui sont ensuite traitées aux fins d'eau potable. Comme l'utilisation des produits pharmaceutiques varie d'un pays à l'autre (en raison des différents niveaux de population, des préférences liées aux ordonnances, des enregistrements de médicaments, etc.), les concentrations mesurées dans les autres pays ne sont pas nécessairement représentatives des concentrations dans les eaux canadiennes. Elles peuvent, toutefois, rendre compte des rejets provenant de toutes les sources potentielles et des réductions possibles dans les concentrations de médicaments provenant du métabolisme, de la dégradation environnementale, de l'élimination par le traitement des eaux usées, de l'élimination par le traitement de l'eau potable, etc., selon la source de l'échantillon. Pour ces raisons, les concentrations mesurées sont préférables dans ce cas aux concentrations modélisées, même si des mesures ont été prises dans d'autres pays. Une sélection des données les plus pertinentes a été effectuée selon le site de l'échantillonnage et la pertinence du milieu quant à l'exposition humaine. Les données canadiennes ont été préférées aux données provenant des autres pays étant donné qu'elles sont considérées comme les plus représentatives des expositions potentielles des Canadiens. L'eau potable a été jugée comme le milieu le plus pertinent, suivie par l'eau de surface ou l'eau souterraine, les effluents des usines de traitement des eaux usées et les effluents des hôpitaux. Si plusieurs concentrations pertinentes étaient disponibles pour une source en particulier (p. ex., deux mesures dans de l'eau potable canadienne), à titre d'approche prudente, la concentration maximale a été choisie à partir des valeurs mesurées recensées.

Dans le cas des deux substances pour lesquelles aucune donnée mesurée n'a été repérée, des hypothèses prudentes ont été utilisées lors de l'estimation du potentiel d'exposition indirecte de la population générale. Aux fins de la modélisation, on a supposé pour toutes les substances que 100 % des produits pharmaceutiques achetés par les hôpitaux ou les pharmacies dans l'année la plus récente pour laquelle les données étaient disponibles (2012) ont été délivrés, utilisés tel que prescrit et finalement rejetés dans le système d'assainissement. On a également présumé qu'aucun des produits pharmaceutiques n'a été éliminé par les processus de traitement des eaux usées ou de traitement de l'eau potable et qu'aucune dégradation environnementale de la substance n'a eu lieu. Il est reconnu que ces hypothèses sont très prudentes; toutefois, si l'indication du risque est faible selon ces hypothèses, un nouvel affinement n'est pas nécessaire.

Les rejets à l'égout aux eaux de surface ont été modélisés à l'aide du scénario de rejets à l'égout provenant d'un usage pharmaceutique, tel qu'il est décrit dans la section sur l'exposition de l'environnement, et les concentrations environnementales maximales prévues figurent à l'annexe C. Ce scénario évalue les concentrations d'environ 1 000 cours d'eau au Canada. Les valeurs les plus élevées estimées par ce modèle se trouvent habituellement dans les petits cours d'eau qui ont une faible capacité de dilution, qui sont des sources peu probables d'eau potable. Par conséquent, on s'attend à ce que ce scénario surestime les concentrations réelles dans l'eau potable.

Les limites supérieures estimées de l'absorption de ces produits pharmaceutiques par la population générale ont été représentées par les nourrissons nourris au lait maternisé, âgés de 0 à 6 mois, qui sont jugés comme étant la classe d'âge la plus exposée, en poids corporel, parmi celles examinées. L'équation pour calculer l'absorption estimée est fournie ci-dessous :

Absorption = (CEE_eau × TI) / p.c.

Où :

Absorption :

absorption estimée de la substance par l'eau potable, mg/kg p.c. par jour

CEE _eau :

concentration environnementale estimée dans les eaux réceptrices à partir des données modélisées ou mesurées, mg/L

TI :

taux d'ingestion d'eau potable chez les nourrissons nourris au lait maternisé; 0,8 L par jour (Santé Canada, 1998)

p.c. :

poids corporel par défaut pour les enfants âgés de 0 à 6 mois; 7,5 kg (Santé Canada, 1998)

Les absorptions estimées pour 18 substances avec les concentrations mesurées sont présentées à l'annexe E, et les absorptions pour 2 substances avec seulement les concentrations modélisées figurent à l'annexe F.

Les absorptions estimées pour toutes les substances étaient faibles et variaient de 1,6 x 10^-7 à 2,7 ng/kg p.c. par jour. Étant donné que la majorité des mesures étaient fondées sur les effluents des usines de traitement des eaux usées ou les eaux de surface, on s'attend à ce que ces estimations fournissent des valeurs estimatives de la limite supérieure prudentes quant à l'exposition possible et à ce que les expositions réelles soient considérablement plus faibles.

En raison de ce faible niveau d'exposition, on ne s'attend à aucun risque d'exposition de la part de ces substances. Cette détermination est appuyée par la prise en compte de deux éléments de preuves supplémentaires liés à l'évaluation du danger potentiel pour la santé humaine.

Une comparaison a été effectuée entre l'éventail des valeurs d'absorption estimées pour ce groupe de 20 substances et la valeur de 2,5 ng/kg p.c. par jour du seuil de préoccupation toxicologique proposée à l'origine par Kroes et al. (2004). Pour les 20 substances, les absorptions estimées sont dans la fourchette du seuil de préoccupation toxicologique ou en dessous. Même si le seuil de préoccupation toxicologique peut ne pas s'appliquer à chaque élément de ce groupe, il fournit un point de référence auquel la fourchette des absorptions estimées peut être comparée. Les valeurs du seuil de préoccupation toxicologique, qui sont calculées à l'aide des approches probabilistes, établissent les valeurs seuils des expositions humaines génériques en dessous desquelles on s'attend à ce que la probabilité des effets nocifs soit faible. Une valeur du seuil de préoccupation toxicologique de 0,15 µg/jour (équivalant à 2,5 ng/kg p.c. par jour) a été établie pour les substances possiblement cancérogènes avec des alertes structurales pour la génotoxicité. D'autres valeurs du seuil de préoccupation toxicologique plus élevées ont été établies pour les substances qui ne contiennent pas d'alertes structurales semblables (Munro et al., 1996a, 1996b; Kroes et al., 2004; EFSA, 2012; Dewhurst et Renwick, 2013).

Une deuxième comparaison a également été effectuée pour évaluer le risque potentiel. La dose thérapeutique la plus faible pour chaque substance a été définie et une marge d'exposition a été calculée pour déterminer le ratio entre l'estimation de la limite supérieure de l'absorption par la population générale et la dose censée produire un effet pharmacologique. Cette approche est conforme à la méthodologie décrite ailleurs (Webb et al., 2003; Schwab et al., 2005; Watts et al., 2007; Bull et al., 2011; OMS, 2011). La dose thérapeutique la plus faible est la concentration minimale qui produit un effet thérapeutique désiré parmi les populations cibles, qui équivaut à la dose prescrite ou recommandée la plus faible, en tenant compte du nombre de doses par jour (OMS, 2011). Ces valeurs sont calculées à partir d'une évaluation de l'équilibre entre la sécurité et l'efficacité. Les doses thérapeutiques les plus faibles ont été déterminées pour chaque produit pharmaceutique en examinant les lignes directrices sur la posologie et l'administration présentées dans les monographies de produits soumises à Santé Canada dans le cadre de l'autorisation préalable à la mise en marché du médicament. Ces monographies se trouvent dans la base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada (BDPP, 2010).

Les marges d'exposition (ME) ont été calculées à l'aide de l'équation ci-dessous et sont présentées aux annexes E ou F :

ME = DTF / Absorption

Où :

ME :

marge d'exposition, sans dimension

DTF :

dose thérapeutique la plus faible, mg/kg p.c. par jour

Absorption :

absorption maximale estimée pour l'eau potable calculée à partir des concentrations modélisées ou mesurées, mg/kg p.c. par jour

Les marges d'exposition pour ces substances étaient grandes et variaient de 10 900 à 8 × 1013. Étant donné la nature très prudente des valeurs d'entrée relatives à l'exposition et l'utilisation de données humaines visant à calculer un point de départ pour la caractérisation du risque, ces marges appuient la conclusion selon laquelle les risques provenant d'une exposition indirecte à ces substances sont faibles.

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Incertitudes

Il existe des incertitudes quant à l'estimation de l'exposition en raison du manque de données relatives aux concentrations dans les eaux de surface et l'eau potable au Canada pour plusieurs de ces substances. Toutefois, le niveau de confiance est élevé quant au fait que les expositions réelles seraient plus faibles que celles présentées à partir des données mesurées et des modèles utilisés. L'incertitude liée aux estimations des risques pour l'environnement et la santé humaine pourrait être réduite grâce à l'utilisation de données sur la concentration mesurées provenant des eaux de surface et de l'eau potable au Canada pour ces substances. Cependant, il est peu probable que les expositions potentielles aient été sous-estimées.

Les expositions potentielles de la population générale à ces substances peuvent se produire par d'autres sources, telles que l'ingestion de poisson ou la baignade dans des eaux où les produits pharmaceutiques sont présents, mais on s'attend à ce que ces expositions soient moindres que l'exposition par l'eau potable et elles ne sont donc pas prises en considération dans cette évaluation.

Certaines de ces substances peuvent avoir d'autres utilisations que celle indiquée sur l'étiquette ou des usages vétérinaires qui ne sont pas pris en compte dans cette évaluation. Les quantités des substances utilisées à ces fins sont inconnues et l'estimation des rejets est par le fait même impossible à cette étape. Pour les substances qui présentent des concentrations environnementales mesurées, ces rejets peuvent être pris en compte dans ces mesures.

Il est reconnu que la dose thérapeutique la plus faible représente un niveau d'exposition auquel une réponse pharmacologique désirée est obtenue et qu'en outre, il est possible que des effets nocifs, en plus de ceux attendus, se produisent chez certains patients. Pour certaines indications et classes de médicaments, la nature de ces effets non voulus peut être importante. Toutefois, la dose thérapeutique la plus faible est élaborée pour des patients qui nécessitent un traitement pour une maladie en particulier et qui, par conséquent, sont susceptibles d'être plus vulnérables aux effets potentiels qu'une personne en bonne santé. Même si l'utilisation de la dose thérapeutique la plus faible fournit un type d'évaluation de niveau 1 qui n'utilise pas toutes les données sur la toxicité qui peuvent être disponibles pour chaque substance, les paramètres d'exposition par défaut très prudents qui ont été utilisés donnent lieu à des marges d'exposition importantes entre la dose thérapeutique la plus faible et les absorptions estimées.

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Conclusion

Compte tenu de tous les éléments de preuve contenus dans la présente évaluation préalable, le risque associé à ces 23 substances est faible pour les organismes et l'intégrité globale de l'environnement. On conclut que ces 23 substances ne satisfont pas aux critères des alinéas 64a) ou b) de la LCPE (1999), car elles ne pénètrent pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie. À la lumière des renseignements contenus dans la présente évaluation préalable, on conclut que ces 23 substances ne satisfont pas aux critères énoncés à l'alinéa 64c) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999), car elles ne pénètrent pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

On conclut que ces 23 substances ne répondent à aucun des critères énoncés à l'article 64 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999).

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Annexe A : Identité de la substance et classifications écologiques et pour la santé humaine concernant 23 produits pharmaceutiques

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Annexe B : Quantités estimées de 23 produits pharmaceutiques utilisés au Canada pour les années 2007, 2011 et 2012

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Annexe C : Résultats de la modélisation de l'exposition environnementale pour 20 produits pharmaceutiques à l'aide des données de quantité de 2012

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Annexe D : Concentrations mesurées de 18 produits pharmaceutiques dans les influents et les effluents des usines de traitement des eaux usées, l'eau de surface, l'eau souterraine et l'eau potable

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Annexe E : Estimations de l'absorption, doses thérapeutiques les plus faibles et marges d'exposition calculées pour 18 produits pharmaceutiques avec les concentrations mesurées

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Annexe F : Les estimations d'absorption, les doses thérapeutiques les plus faibles et les marges d'exposition calculées pour deux substances selon les concentrations modélisées dans les eaux de surface