Rapport sur l'état des connaissances scientifiques - Partie 2

Groupe de substances des phtalates
Esters phtaliques à chaîne moyenne

Numéros de registre du Chemical Abstracts Service
84-61-7; 84-64-0; 84-69-5; 523-31-9; 5334-09-8; 16883-83-3; 27215-22-1; 27987-25-3; 68515-40-2; 71888-89-6

Environnement Canada
Santé Canada
Août 2015

Table of Contents

• Tableaux et figures
• 9. Possibilités d'effets nocifs sur la santé humaine
  • 9.1 Exposition
    • 9.1.1 DIBP
    • 9.1.2 DCHP
    • 9.1.3 DMCHP
    • 9.1.4 CHIBP
    • 9.1.5 BCHP
    • 9.1.6 DBzP
    • 9.1.7 B84P
    • 9.1.8 DIHepP
    • 9.1.9 BIOP
    • 9.1.10 B79P
  • 9.2 Effets sur la santé
    • 9.2.1 Toxicocinétique des phtalates à chaîne moyenne
    • 9.2.2 DIBP
    • 9.2.3 DCHP
    • 9.2.4 DMCHP
    • 9.2.5 CHIBP
    • 9.2.6 BCHP
    • 9.2.7 DBzP
    • 9.2.8 B84P
    • 9.2.9 DIHepP
    • 9.2.10 BIOP
    • 9.2.11 B79P
  • 9.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine
    • 9.3.1 DIBP
    • 9.3.2 DCHP
    • 9.3.3 DMCHP
    • 9.3.4 DBzP
    • 9.3.5 B84P
    • 9.3.6 DIHepP
    • 9.3.7 B79P
    • 9.3.8 CHIBP, BCHP et BIOP
  • 9.4 Incertitudes dans l'évaluation des risques pour la santé humaine
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Tableaux et figures

• Tableau 9-1. Concentrations de DIBP dans l'air intérieur
• Tableau 9-2. Concentrations de DIBP dans la poussière
• Tableau 9-3. Taux de migration du DIBP dans une solution simulant la sueur à partir de plusieurs articles
• Tableau 9-4. Estimation de l'exposition quotidienne au DIBP des nourrissons (0 18 mois) et des adultes à la suite d'un contact cutané avec des articles en plastique selon deux scénarios
• Tableau 9-5. Pourcentage du contenu en DIBP d'articles pour enfants et de jouets
• Tableau 9-6: Taux de migration dans la salive in vivo et in vitro à partir de jouets et d'articles pour enfants
• Tableau 9-7. Estimations de l'exposition quotidienne attribuable au mordillement de jouets et d'articles pour enfants
• Tableau 9-8. Concentrations de DIBP dans des cosmétiques et des produits de soins personnels
• Tableau 9-9. Estimations de l'exposition cutanée attribuable à l'usage de cosmétiques
• Tableau 9-10. Principale fraction d'excrétion urinaire (FEU) des métabolites primaire et secondaire du DIBP
• Tableau 9-11. Métabolites utilisés pour calculer les doses dans l'ECMS et l'étude P4
• Tableau 9-12. Doses établies par biosurveillance (µg/kg/jour) chez les enfants de 3 à 5 ans (garçons et filles) selon l'ECMS
• Tableau 9-13. Doses établies par biosurveillance (µg/kg/jour) chez les hommes selon l'ECMS
• Tableau 9-14. Doses établies par biosurveillance (µg/kg/jour) chez les femmes selon l'ECMS
• Tableau 9-15. Doses journalières chez les femmes enceintes de l'étude P4 et chez les enfants (données préliminaires) de l'étude MIREC-CD Plus (µg/kg/jour)
• Tableau 9-16. Concentrations de DCHP dans la poussière
• Tableau 9-17. Concentrations urinaires non corrigées de MCHP mesurées dans diverses études nord-américaines
• Tableau 9-18. Taux de migration du DEHP dans une solution simulant la sueur à partir de plusieurs articles
• Tableau 9-19. Estimations de l'exposition quotidienne des nourrissons (0 18 mois) et des adultes au B84P par contact cutané avec des articles en plastique
• Tableau 9-20. Effets d'une exposition au DIBP pendant la gestation chez les petits mâles (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-21. Effets de l'exposition au DIBP par voie orale chez les mâles prépubères ou pubères (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-22. Effets de l'exposition au DBP par voie orale chez les mâles adultes (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-23. Effets d'une exposition au DCHP pendant la gestation chez les petits mâles (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-24. Effets de l'exposition au DCHP chez les mâles adultes (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-25. Effets d'une exposition au MBzP pendant la gestation chez les petits mâles (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-26. Effets d'une exposition au BBP pendant la gestation chez les petits mâles (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-27. Effets de l'exposition au BBP chez les mâles prépubères ou pubères (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-28. Effets de l'exposition au BBP sur la reproduction chez les mâles adultes (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-29. Études d'exposition de courte durée ou subchronique au BBP chez les rongeurs
• Tableau 9-30. Effets de l'exposition au DIHepP pendant la gestation chez les petits mâles (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-31. Effets de l'exposition au B79P, au MBzP et au DINP pendant la gestation chez les petits mâles (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-32. Effets de l'exposition au B79P et au DINP sur la reproduction chez les mâles adultes (mg/kg p.c./jour)
• Tableau 9-33. Études de cancérogénicité chez des rongeurs exposés au DINP
• Tableau 9-34. Résumé des doses à effets critiques sur la reproduction ou le développement après une exposition par voie orale au DIBP
• Tableau 9-35. Résumé des marges d'exposition au DIBP pour les sous-populations pertinentes le plus fortement exposées
• Tableau 9-36. Résumé des doses à effets critiques sur la reproduction ou le développement après une exposition par voie orale au DCHP
• Tableau 9-37. Résumé des marges d'exposition au DCHP pour les sous-populations pertinentes le plus fortement exposées
• Tableau 9-38. Résumé des marges d'exposition au DMCHP pour les sous-populations pertinentes le plus fortement exposées
• Tableau 9-39. Résumé des doses à effets critiques après une exposition par voie orale au DBzP en utilisant le MBzP comme analogue le plus proche
• Tableau 9-40. Résumé des marges d'exposition au DBzP pour les sous-populations pertinentes le plus fortement exposées
• Tableau 9-41. Résumé des doses à effets critiques sur la reproduction ou le développement après une exposition par voie orale au B84P en utilisant le DIBP, le MBzP et le BBP comme analogues les plus proches
• Tableau 9-42. Résumé des marges d'exposition au B84P pour les sous-populations pertinentes le plus fortement exposées
• Tableau 9-43. Résumé des doses à effets critiques sur la reproduction ou le développement après une exposition par voie orale au DIHepP
• Tableau 9-44. Résumé des marges d'exposition au DIHepP pour les sous-populations pertinentes le plus fortement exposées
• Tableau 9-45. Résumé des marges d'exposition au B79P pour les sous-populations pertinentes le plus fortement exposées

9. Possibilités d'effets nocifs sur la santé humaine

9.1 Exposition

9.1.1 DIBP

Environnement et aliments

Les principales sources d'exposition sont l'air intérieur, la poussière et les aliments (voir l'annexe F-1). Les nourrissons allaités formaient la sous-population la plus exposée par les sources environnementales et les aliments, avec des doses journalières totales de 1,6 (tendance centrale) et 5,9 µg/kg/jour (limite supérieure.

Air ambiant, eau potable et sol

Aucune donnée canadienne sur la présence de DIBP dans l'air ambiant n'a été recensée. Cette substance a été détectée dans l'air un peu partout dans le monde (voir la Section 8.2.1; Rudel et al., 2010; Xie et al., 2007). L'étude de Rudel et al. (2010) a été reconnue comme l'étude pertinente pour caractériser l'exposition (échantillons prélevés en Amérique du Nord), et les concentrations médianes et maximales (3,6 ng/³, 18 ng/³) ont été utilisées pour estimer l'exposition potentielle au DIBP par l'air ambiant.

Peu de données faisant état de la présence de DIBP dans les eaux de surface ont été répertoriées. Les données canadiennes disponibles se limitaient aux concentrations dans les eaux usées en aval de sites industriels et ne sont donc pas utiles pour estimer l'exposition éventuelle découlant de la consommation d'eau. De plus, le DIBP a été détecté dans de l'eau de robinet et des eaux de surface en Chine (Shao et al., 2013).

Aucune donnée canadienne concernant la présence de DIBP dans le sol n'a été trouvée. Cependant, cette substance a été détectée dans des terres agricoles, des sols arables et des sols en milieux urbains de Chine à des concentrations inférieures à 4 µg/g (Liu et al., 2010; Zeng et al., 2009; Zeng et al., 2008b).

Vu le peu de données disponibles concernant la présence de DIBP dans le sol, l'exposition potentielle n'a pas été estimée.

Eau embouteillée

Étant donné que les phtalates sont des plastifiants pouvant être utilisés dans la fabrication d'emballages, ils pourraient être présents dans l'eau embouteillée. Au Canada, Cao (2008) a évalué la présence de phtalates dans l'eau embouteillée gazéifiée et non gazéifiée. Il a détecté du DIBP dans ses onze échantillons et l'a mesuré (intervalle : 0,133 à 0,481 µg/L). Du DIBP a aussi été détecté et mesuré dans des échantillons d'eau embouteillée prélevés ailleurs dans le monde (Fierens et al., 2012a; Montuori et al., 2008; Guo et al., 2012; Cao, 2008; Keresztes et al., 2013; Santana et al., 2014; Shao et al., 2013; Sun et al., 2013).

En l'absence de données sur les concentrations de DIBP dans l'eau du robinet, les concentrations moyenne (0,225 µg/L) et maximale (0,353 µg/L) de DIBP mesurées dans l'eau embouteillée non gazéifiée ont été utilisées pour estimer la dose journalière résultant de la consommation d'eau potable dans la population générale (Cao, 2008). Les nourrissons non allaités âgés de 0 à 6 mois constituent la sous-population la plus exposée, et leur exposition a été estimée à 0,024 et 0,038 µg/kg/jour, respectivement, d'après les concentrations moyenne et maximale. L'hypothèse selon laquelle seule de l'eau embouteillée est consommée est jugée prudente.

Air intérieur et poussière

Les phtalates sont des composés semi-volatils et sont généralement présents dans l'environnement intérieur, probablement en raison de leur présence dans les produits en plastique (Weschler et Nazaroff, 2010; Fromme et al., 2004; Bergh et al., 2011ab; Rudel et al., 2010; Bornehag et al., 2005). Alors que les phtalates à longue chaîne s'ajoutent généralement à la poussière qui s'accumule sur les surfaces, les phtalates à courte chaîne et les phtalates à chaîne moyenne de faible masse moléculaire peuvent se répartir en plus grande proportion dans les phases gazeuse et particulaire de l'air intérieur (Weschler et Nazaroff, 2010; Fromme et al., 2004; Bergh et al., 2011ab). Le DIBP est considéré comme un phtalate à chaîne moyenne de faible masse moléculaire et affichait ces propriétés dans des échantillons appariés de poussières et d'air intérieur prélevés dans des résidences en Allemagne et en Suède (Fromme et al., 2004; Bergh et al., 2011a). Du DIBP a été détecté dans tous les échantillons analysés dans le cadre de ces études (Fromme et al., 2004; Bergh et al., 2011a). Les tableaux 9-1 et 9-2 répertorient d'autres études clés sur les concentrations dans la poussière et l'air intérieur.

Le DIBP peut être utilisé dans des adhésifs servant à la réparation de véhicules et en tant que plastifiants lors de la fabrication de diverses pièces automobiles (ECHA, c2007-2014b). Des phtalates ont été décelés dans l'air et la matière particulaire dans l'habitacle de voitures, et le DBP, le DEHP et le DEP ont été détectés; le DIBP ne l'a toutefois pas été (Geiss et al., 2009). Aucun document indiquant que le DIBP est utilisé dans la fabrication de pièces automobiles ou d'automobiles au Canada n'a été trouvé (Environnement Canada, 2014).

Étant donné qu'aucune enquête canadienne sur l'air ambiant n'a été répertoriée, les concentrations médiane (0,130 µg/m³) et maximale (1,7 µg/m³) tirées d'une étude réalisée aux États-Unis (Rudel et al., 2010) ont été utilisées pour estimer la dose journalière de DIBP provenant de l'air intérieur dans la population générale. Bien que ces concentrations soient à peu près cinq fois moindres que celles mesurées en Allemagne (Fromme et al., 2004), des études suédoises réalisées plus récemment font état de concentrations comparables (Bergh et al., 2011ab).

L'étude canadienne (Kubwabo et al., 2013) a été considérée comme la principale étude à utiliser pour caractériser l'exposition, et les concentrations médiane (5,17 µg/g) et au 95^e centile (16,2 µg/g) ont servi à estimer la dose journalière de DIBP provenant de la poussière dans la population générale du Canada.

Les doses estimées de DIBP provenant de l'air et de la poussière s'élevaient à 1,6 (tendance centrale) et 5,9 µg/kg/jour (limite supérieure) chez les nourrissons de 0 à 6 mois (le groupe le plus exposé) (voir le tableau F-1a de l'annexe F-1).

Aliments, boissons et préparations pour nourrissons

Certains phtalates peuvent être présents dans les aliments et les boissons en raison de leur possible usage dans des tubes et des gants en PVC, des pellicules utilisées pour emballer les aliments, des joints d'étanchéité en PVC pour les bocaux en verre, des encres d'impression utilisées sur les emballages d'aliments, etc. (Fasano et al., 2012). Par conséquent, ils ont été détectés dans divers articles d'emballage et de manutention des aliments et se sont révélés capables de migrer dans les aliments et les boissons (Alin et Hakkarainen , 2011; Barros et al., 2010; Bradley et al., 2007; Gartner et al., 2009; Page et Lacroix, 1992; Fierens et al., 2012; Petersen et al., 2010; Xu et al., 2010; Xue et al., 2010).

Au Canada, les phtalates ont fait l'objet d'une surveillance dans une étude ciblée sur le beurre et la margarine, y compris leur emballage, dans le cadre de l'Étude canadienne sur l'alimentation totale de Santé Canada (Page et Lacroix, 1992; Page et Lacroix, 1995). Aucune trace de DIBP n'a été détectée dans les échantillons analysés (Page et Lacroix, 1992 : limite de détection (LD) = 1 000 ppb; Page et Lacroix, 1995 : LD = 50-500 ppb). Une étude des phtalates réalisée récemment sur la viande, le poisson et le fromage, ainsi que leurs pellicules d'emballage, n'a permis de détecter du DIBP dans aucun échantillon (Cao et al., 2014 : LD = 110 ppb).^{Note de bas de page[4]}

Les phtalates ont fait l'objet d'une surveillance au cours d'enquêtes sur l'alimentation totale et d'études alimentaires effectuées en double au Royaume-Uni, en Belgique, aux États-Unis, en Allemagne, en Chine et à Taïwan. Du DIBP a été détecté dans toutes ces enquêtes et études. Plus précisément, du DIBP a été détecté dans 75 % des 400 échantillons d'aliments en Belgique (limite de quantification (LQ) : 0,03-15 ppb), 55 % de 65 échantillons d'aliments aux États-Unis (LD : 0,2 ppb), 45 % d'un total de 20 groupes alimentaires visés par une étude sur l'alimentation totale au Royaume-Uni (LD : 11,1-37,0 ppb), 61 % de 350 échantillons d'aliments en double (LD : 10 ppb) et 100 % de 171 échantillons d'aliments en double en Allemagne (LD : 0,2 ppb), supérieur(e) à 60 % de 70 échantillons d'aliments en Chine (LQ : 2 ppb), et une proportion importante (fréquence de détection non précisée) de 1 200 échantillons d'aliments à Taïwan (LD : 25-50 ppb) (Bradley et al., 2013ab; Fierens et al., 2012a; Schecter et al., 2013; Fromme et al., 2007; Fromme et al., 2013; Guo et al., 2012; Chang et al., 2014).

Les données recueillies dans le cadre de l'enquête sur l'alimentation totale aux États-Unis (Schecter et al., 2013) ont été jugées représentatives des concentrations observables dans les aliments canadiens (selon la proximité et les types d'aliments évalués). Elles ont donc été utilisées pour estimer la dose journalière de DIBP dans la population canadienne. De plus, l'enquête sur l'alimentation totale au Royaume-Uni (Bradley et al., 2013b) a aussi été utilisée pour combler les lacunes en matière de données.^{Note de bas de page[5]}

Des doses alimentaires probabilistes de DIBP ont été calculées; la méthode de calcul est présentée à l'annexe F-2, et les résultats figurent au tableau F-1a.

D'après les concentrations médianes dans les aliments, parmi les nourrissons et les enfants, c'est le groupe des 1 à 3 ans qui serait le plus fortement exposé, la dose par voie alimentaire estimée étant de 0,024 µg/kg/jour. Chez les adultes, les doses par voie alimentaire les plus élevées ont été observées chez les femmes de 19 à 30 ans, soit 0,0042 µg/kg/jour. Pour les nourrissons de moins de 6 mois, la dose par voie alimentaire au 90_e centile^{Note de bas de page[6]} dietary intake was estimated to be 0.12 µg/kg/day (highest 90th percentile intake for all populations).^{Note de bas de page[7]} For 1-3 year-olds, food types that drive intake estimates of DIBP are cream, crackers and ready-to-eat cereals. For adults, food types that drive intake estimates for DIBP are cream, pork and ready-to-eat cereals.

Lait maternel

Le DIBP est métabolisé en MIBP (monoester) dans les intestins, avant son absorption, bien que la substance d'origine puisse également être absorbée (Koch et al., 2012). Ainsi, tant le DIBP que le MIBP peuvent être détectés dans le lait maternel. Santé Canada a récemment analysé des échantillons de lait maternel dans le cadre de l'Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l'environnement (étude MIREC). Du DIBP a été détecté dans 27 échantillons sur 305 (fréquence de détection (FD) : 9 %, moyenne : 33 ng/g, intervalle : < limite de détection de la méthode (LDM) -85,4 ng/g) (communication personnelle adressée par la Direction des aliments de Santé Canada au Bureau de l'évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, novembre 2014). Cependant, ces données n'ont pas été utilisées pour mesurer les doses absorbées, car on croit que la majeure partie du DIBP est rapidement métabolisée en MIBP. Ainsi, le MIBP devrait être détecté plus fréquemment et en plus grandes quantités dans le lait maternel que le DIBP (Koch et al., 2012).

Calafat et al. (2004) n'ont détecté du MIBP dans aucun échantillon (n = 3 échantillons combinés) prélevé aux États-Unis, alors que Hogberg et al. (2008) ont détecté du MIBP dans 2 échantillons sur 42 (0,5 et 2,1 µg/L) prélevés en Suède. En Italie, du MIBP a été détecté dans les 62 échantillons analysés à des concentrations variant de 8,4 à 57,2 µg/L (Latini et al., 2009). Lors de la plus récente enquête sur le lait maternel, du MIBP a été détecté dans l'ensemble des 74 échantillons prélevés en Allemagne (moyenne : 13,8 µg/L, médiane : 11,8 µg/L, intervalle : 4,4-43,8 µg/L, 95^e centile : 27,9 µg/L) (Fromme et al., 2011).

Le composé d'origine (DIBP) n'a été détecté dans aucun des 10 échantillons analysés en Suède (Hogberg et al., 2008), mais a été détecté dans 82 % des 78 échantillons (moyenne : 1,5 ng/g, médiane : 1,2 ng/g, intervalle : ND-5,3 ng/g) prélevés en Allemagne (Fromme et al., 2011).

Les résultats de la plus récente enquête publiée en Allemagne ont été utilisés pour estimer l'exposition par le lait maternel (Fromme et al., 2011). Étant donné que les concentrations de MIBP détectées étaient plus élevées que celles de DIBP (conformément aux connaissances actuelles), elles ont été utilisées pour caractériser l'exposition (après ajustement pour tenir compte de la masse moléculaire [MM] : MM du composé d'origine/MM du métabolite = 1,252). Les concentrations moyenne et maximale ont été utilisées pour déterminer les doses dans la population générale, lesquelles ont été estimées à 1,5 et 5,4 µg/kg/jour (voir le tableau F-1a de l'annexe F) chez les nourrissons allaités.

Produits de consommation

Articles manufacturés, articles pour enfants, jouets pour enfants, tissus

Le DIBP peut également être présent dans une vaste gamme d'articles manufacturés, notamment des sandales en plastique, des ballons d'équilibre, des meubles et des articles décoratifs (Danish EPA, 2011; Danish EPA, 2010ab). Au Canada, la présence de DIBP a été détectée dans des jouets et du matériel d'exercice (p. ex. tapis de yoga, ballons d'équilibre) (Environnement Canada, 2014).

Du DIBP a aussi été décelé dans des articles en cuir, des tissus et des vêtements (ECHA, c2007-2014b). Par exemple, des concentrations inférieures à 0,002 % (Danish EPA, 2010a) ont été détectées dans six échantillons de t-shirts sur dix. À l'échelle mondiale, la présence d'autres phtalates (DCHP, B79P, B84P) dans des enduits pour les tissus et les étoffes a également été signalée (voir le tableau 5-2); cependant, aucune source indiquant ce type d'usage du DIBP au Canada n'a été trouvée. Cependant, du DIBP a été détecté à l'occasion (voir le tableau 9-5) dans des articles pour enfants tels que des bavoirs, des sacs de transport, des pantoufles et des ballons (Santé Canada, 2007b, 2014). Les concentrations dans ces produits variaient de 0,003 à 61,7 %.

La population générale pourrait être exposée au DIBP par contact cutané et, dans le cas des jeunes enfants, par le mordillement de ces articles, par exemple les jouets.

Exposition cutanée

L'exposition cutanée aux phtalates par contact avec des produits comme des jouets, des ballons d'équilibre et des sandales a été évaluée dans d'autres pays (Danish EPA, 2011; Danish EPA, 2010ab; NICNAS, 2011). En ce qui concerne spécifiquement le DIBP, la dose interne estimée à la suite d'un contact cutané avec ces articles^{Note de bas de page[8]} allait de 0,58 à 4,92 µg/kg/jour pour les enfants et de 1,0 à 3,6 µg/kg/jour pour les adultes (Danish EPA, 2011; Danish EPA, 2010ab). L'EPA du Danemark a également estimé l'exposition cutanée au DIBP résultant du contact de la peau avec des sacs d'écoliers, des sacs à jouets, des étuis à crayons et des gommes à effacer (intervalle de 0,01 à 32,54 µg/kg/jour; Danish EPA, 2007).^{Note de bas de page[9]}

Une estimation prudente de l'exposition au DIBP par contact cutané avec les différents articles manufacturés susmentionnés a été réalisée. Deux scénarios représentatifs ont été créés pour modéliser l'exposition des nourrissons résultant d'un contact avec différents articles en plastique (PVC, polyuréthane, polyester, etc.) : un contact avec 25 % de la surface corporelle 1 heure par jour (ce qui équivaut à plusieurs changements de couches par jour sur une table à langer), et un contact avec 50 % de la surface corporelle 4 heures par jour (ce qui équivaut au fait de tenir un article en plastique, d'être changé de couche plusieurs fois par jour sur une table à langer en plastique et de jouer sur un tapis en plastique).

Par ailleurs, deux scénarios représentatifs ont aussi été établis pour modéliser l'exposition des adultes à la suite d'un contact avec différents articles en plastique : un contact avec 16 % de la surface corporelle 3 heures par jour (ce qui équivaut à être assis sur un divan ou à porter des gants en plastique), et un contact avec 50 % de la surface corporelle 3 heures par jour (ce qui équivaut à plusieurs contacts quotidiens avec des articles en plastique, notamment en portant des gants, en tenant un volant en plastique, en étant assis sur un divan et en portant des vêtements en plastique).

Le tableau 9-3 indique les taux de migration du DIBP dans une solution simulant la sueur.

Un taux de migration moyen de 2,5 µg/cm2/h a été établi d'après ces études. Il convient de noter que les taux de migration n'ont pas été corrigés pour tenir compte de la durée de l'expérience (si l'on tient pour acquis que tous les plastifiants sont libérés dans la première heure; par exemple, 7,9 µg/cm2/h constitue une moyenne, le résultat n'est pas 7,9 µg/cm2/16 h), car l'examen des données sur les taux de migration révèle que la plupart des phtalates migrent durant la première à la troisième heure. Par conséquent, le fait de diviser le taux de migration par 16 heures reviendrait à sous-estimer l'exposition. Pour plus de prudence, ce scénario ne prévoit aucune période de latence sur la peau, et ne tient pas compte de l'épuisement du plastifiant.

Le tableau 9-4 présente des estimations de l'exposition des adultes et des enfants à la suite d'un contact cutané avec des articles en plastique.

Ces estimations de l'exposition sont plus élevées que celles de l'exposition systémique après un contact cutané qui ont été établies par l'EPA danoise (2011) et d'autres et sont bien plus élevées que celles issues des études de biosurveillance (tableaux 9-12 à 9-15). De plus, elles comportent une grande part d'incertitude, qui est largement associée à des facteurs comme le temps ou la surface de contact.

Exposition par voie orale

Du DIBP a aussi été détecté dans des articles pour enfants et des jouets. Les résultats sont résumés au tableau 9-5.

Des poupées, des figurines, des blocs de construction, des voitures, des pâtes à modeler, des jouets pour le bain et des bavoirs comptaient parmi les différents types de jouets et de produits analysés (Santé Canada, 2007b; Stringer et al., 2000; Biedermann-Brem et al., 2008; et Korfali et al., 2013).

La migration des phtalates (DINP, DEHP, DBP, etc.) à partir de jouets et d'articles pour enfants dans une solution simulant la salive a été évaluée dans plusieurs pays (Danish EPA, 2010a; RIVM, 1998; RIVM, 2001; NICNAS, 2010; Danish EPA, 2011). La migration du DIBP dans la salive a été évaluée dans une étude (réalisée avec un ballon d'équilibre), alors que celle du DBP^{Note de bas de page[10]} a fait l'objet de nombreuses études^{Note de bas de page[11]} (Danish EPA, 2010a; RIVM, 2001; Niino et al., 2001, 2003).

Les taux de migration du DIBP et du DBP figurant au tableau 9-6 ont été organisés selon le pourcentage du contenu et l'ampleur de la migration. Les données révèlent l'existence d'une relation linéaire entre les taux de migration du DBP et la concentration en pourcentage, et les taux de migration in vivo sont environ dix fois moins élevés. Cependant, le DBP est métabolisé dans la salive, puisque la concentration du monoester, le MBP, atteignait 87 % après 60 minutes (Niino et al., 2001, 2003). Par conséquent, les taux de migration in vivo du DBP peuvent être sous-estimés s'ils sont calculés seulement en fonction de la présence du DBP dans la salive.

La durée du mordillement, la surface de contact et la fréquence de mordillement ont été évaluées et résumées dans de nombreuses publications (Babich et al., 2004; USEPA, 2011; Greene, 2002; Juberg et al., 2001; Xue et al., 2010). L'ECHA a évalué ces paramètres pour les phtalates dans une récente évaluation des risques associés au DINP et au DIDP et a utilisé des durées quotidiennes de mordillement de jouets et d'articles pour enfants de 0,5 à 2 heures par jour pour le scénario habituel et le pire scénario, respectivement. Une surface de mordillement de 10 cm² a été utilisée (ECHA, 2013a).

L'exposition au DIBP découlant du mordillement de jouets et d'articles pour enfants a été estimée sous la forme d'intervalles de valeurs établis sur la base des taux de migration in vitro du DIBP et du DBP.^{Note de bas de page[12]} Les estimations pour les nourrissons âgés de 0 à 18 mois ont varié de 2,47 à 251,0 µg/kg/jour (voir le tableau 9-7).

Cosmétiques et produits de soins personnels

D'après les déclarations soumises à Santé Canada conformément au Règlement sur les cosmétiques, le DIBP ne devrait pas être présent dans les cosmétiques personnels au Canada (courriel adressé en septembre 2014 par la Direction de la sécurité des produits de consommation [DSPC] de Santé Canada au Bureau de l'évaluation des risques des substances existantes [BERSE] de Santé Canada). Du DIBP a été détecté dans divers types de cosmétiques et de produits de soins personnels^{Note de bas de page[13]} (Koniecki et al., 2011; Guo et Kannan, 2013a,b; Liang et al., 2013). Cette présence pourrait être attribuable à la migration depuis l'emballage. Le tableau 9-8 présente un résumé des concentrations de DIBP mesurées dans des cosmétiques et des produits de soins personnels dans le cadre de récentes études.

Étant donné que les deux études nord-américaines font état de faibles fréquences de détection (5 à 7 % au Canada, 10 à 27 % aux États-Unis) et que la majorité des concentrations se trouvent au bas de l'intervalle du nombre de parties par million dans les trois études, l'exposition par les produits de soins personnels et les cosmétiques pourrait se révéler négligeable.

Le tableau 9-9 présente des estimations de l'exposition cutanée attribuable aux cosmétiques associées à l'exposition la plus élevée. Les produits présentés ont été choisis parce qu'ils demeurent sur la peau, qu'ils sont fréquemment utilisés et qu'ils renferment les plus fortes concentrations de DIBP.

L'estimation de l'exposition cutanée au DIBP la plus élevée par les cosmétiques découle de l'utilisation de lotions pour le corps, qui entraîne une exposition systémique estimée de 0,028 µg/kg/jour d'après les concentrations maximales de Koniecki et al. (2011). En ce qui concerne la voie orale, l'exposition au DIBP en raison de sa présence dans des rouges à lèvres a été estimée à inférieur(e) à 1 ng/kg/jour.

Parmi les produits pour bébés, Guo et Kannan (2013) ont évalué des shampoings, des lotions, des huiles, des poudres pour bébés, des écrans solaires et des crèmes contre l'érythème fessier. Du DIBP était présent seulement dans deux échantillons de shampoings sur quatre (moyenne : 0,03 µg/g, max. : 0,09 µg/g). De plus, Koniecki et al. (2011) n'ont pas détecté de DIBP dans 98 produits pour bébés (lotions, huiles, crèmes contre l'érythème fessier et shampoings). En se fondant sur les concentrations moyenne et maximale de Guo et al.(2013), l'exposition a été estimée à inférieur(e) à 0,001 µg/kg/jour (utilisation de shampoing pour bébés) chez les nourrissons de 0 à 6 mois.

Koniecki et al. (2011) n'ont pas produit d'estimations concernant le DIBP, car les concentrations étaient inférieures à 10 µg/g. Pour leur part, Guo et al. (2013) ont établi des estimations agrégées de l'exposition cutanée prolongée de 0,0005 et de 0,004 µg/kg/jour à l'aide des concentrations moyenne et maximale, respectivement. Ces estimations d'exposition agrégées correspondent généralement aux estimations présentées ci-dessus.

Biosurveillance

Dans le corps, le DIBP devrait principalement être métabolisé en MIBP, le seul monoester (Koch et al., 2012). La fraction d'excrétion urinaire (FEU) d'une substance est définie comme le rapport molaire de la quantité de métabolites excrétée dans l'urine (après 24 heures) sur la quantité totale du composé d'origine ingéré. Le tableau 9-10 ci-dessous présente la fraction d'excrétion urinaire du MIBP et du métabolite secondaire, le 2OH-MIBP.

Le MIBP a fait l'objet d'une surveillance dans le cadre du cycle 2 (2009-2011) de l'Enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS) et a été détecté dans tous les échantillons analysés (Santé Canada, 2011, 2013). Le MIBP et le 2OH-MIBP ont eux aussi fait l'objet d'une surveillance par Santé Canada dans le cadre de deux études de cohortes : l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse (étude P4) (n = 31 femmes, 542 échantillons ponctuels d'urine; les participantes ont fourni plusieurs échantillons d'urine durant deux visites), et l'Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l'environnement (étude MIREC) (MIREC-CD Plus, 194 enfants âgés de 2 ou 3 ans, un échantillon d'urine ponctuel par participant). Ces deux métabolites ont été détectés dans tous les échantillons des deux études (communication personnelle adressée par la Direction des sciences de la santé environnementale et de la radioprotection [DSSEP] au Bureau de l'évaluation des risques des substances existantes [BERSE] de Santé Canada, octobre 2013, 2014).

Enfin, aux États-Unis, l'enquête NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) a aussi évalué la présence de MIBP dans l'urine de 1999 à 2012, et la fréquence de détection était élevée (CDC, 2014).

À l'aide des ensembles de données de l'ECMS, de l'étude P4 et de l'étude MIREC-CD Plus, des estimations de la dose ont été établies par dosimétrie inverse. Les concentrations de métabolites ont été ajustées pour tenir compte de la dilution de l'urine à l'aide de la méthode de correction en fonction du taux de créatinine, méthode couramment utilisée dans les études de biosurveillance des phtalates (Fromme, 2007; Christensen et al., 2014a; US CPSC CHAP, 2014; Frederiksen et al., 2014). Les taux d'excrétion quotidienne de la créatinine ont été estimés au moyen de l'équation de Mage. Les tableaux 9-12 à 9-15 ci-dessous indiquent les doses établies par biosurveillance (voir l'annexe G pour en savoir davantage sur la méthodologie).

Le groupe le plus exposé (toutes les sources, ECMS) est celui des garçons de 6 à 11 ans, avec une dose médiane et une dose au 95^e centile de 0,76 et 5,3 µg/kg/jour, respectivement. Chez les groupes plus âgés, le groupe le plus exposé (toutes les sources, ECMS) est celui des garçons de 12 à 19 ans, avec une dose médiane et une dose au 95^ecentile de 0,53 et 1,4 µg/kg/jour, respectivement.

9.1.2 DCHP

Environnement et aliments

Air ambiant, eau potable et sol

Aucune donnée canadienne sur la présence de DIBP dans l'air ambiant, l'eau et le sol n'a été répertoriée. Des données de surveillance internationales limitées sur la présence du DCHP dans l'air ambiant et les eaux de surface ont été recensées. Aucune trace de DCHP n'a été détectée dans l'air ambiant de sites industriels et de sites ruraux de Californie (LDM : 1 ng/³). Dans les eaux de surface, du DCHP a été détecté aux Pays-Bas, en Allemagne et en Chine (voir la Section 8.2 pour connaître les concentrations). En revanche, aucune trace de DCHP n'a été détectée dans les eaux souterraines de terres agricoles en Belgique (Fierens et al., 2012b). Aucune donnée de surveillance du DCHP dans l'eau potable n'a été trouvée.

Le DCHP a été détecté dans des sols arables, des sols en milieux urbains et des terres agricoles en Chine et en Belgique. Cependant, les concentrations (ND-0,30 µg/g) étaient généralement inférieures à celles observée dans la poussière domestique (voir le tableau 9-16) (Zeng et al., 2009; Liu et al., 2010; Fierens et al., 2012b).

Vu l'absence de données canadiennes sur la présence de DCHP dans l'air ambiant, le sol et l'eau, les doses provenant de ces sources n'ont pas été estimées.

Air intérieur et poussière

Aucune donnée canadienne sur la présence de DCHP dans l'air intérieur n'a été recensée. Ailleurs, du DCHP a été détecté dans l'air intérieur (tant dans l'air que dans la matière particulaire) dans une enquête sur les résidences réalisée à Cape Cod, aux États-Unis (21 % de 102 maisons; moyenne arithmétique : 3,4; médiane : ND; 90^e centile^{Note de bas de page[14]} : 210; intervalle : ND-280 ng/m³) (Rudel et al., 2003).^{Note de bas de page[15]} De plus, les auteurs d'une enquête norvégienne ont mesuré le DCHP dans les particules PM_2,5 et PM₁₀ et n'ont pas observé de différence majeure entre les deux types de particules (PM_2,5 : ND-20 ng/m³, moyenne : 4 ng/m³; PM₁₀ : ND-19 ng/m³, moyenne : 5 ng/m³) (Rakkestad et al., 2007).

Le DCHP est utilisé comme plastifiant lors de la fabrication d'automobiles et de pièces automobiles (Environnement Canada, 2014). Pour la population générale, l'exposition indirecte (p. ex. par dégagement gazeux) est considérée comme une source pertinente, mais aucune donnée sur celle-ci n'a été répertoriée, ce qui est une source d'incertitude dans l'évaluation.

L'étude canadienne et celles de Kubwabo et al. (2013) (médiane : 0,21 µg/kg, 95^e centile : 1,0 µg/kg) et de Rudel et al. (2004) (moyenne arithmétique : 3,4, maximum : 280 ng/m³) ont été jugées pertinentes afin de caractériser l'exposition de la population générale. Les doses estimées de DCHP découlant de l'exposition à l'air et à la poussière s'élevaient à 0,0018 (tendance centrale) et 0,15 µg/kg/jour (limite supérieure) chez les nourrissons de 6 mois à 4 ans, groupe le plus exposé (voir le tableau F-2 de l'annexe F-1).

Aliments, boissons et préparations pour nourrissons

Le DCHP a été reconnu comme un composant des emballages d'aliments (US FDA, 2014). Au Canada, les phtalates ont fait l'objet d'une surveillance dans une étude ciblée sur le beurre et la margarine, y compris leur emballage, et dans le cadre de l'Étude canadienne sur l'alimentation totale de Santé Canada (Page et Lacroix, 1992; Page et Lacroix, 1995). Aucune trace de DCHP n'a été détectée dans les échantillons analysés^{Note de bas de page[16]}.

À l'étranger, le DCHP a été mesuré dans le cadre de trois enquêtes sur l'alimentation totale réalisées aux États-Unis, au Royaume-Uni et en Belgique (Schecter et al., 2013; Fierens et al., 2012a; Bradley et al., 2013b). Schecter et al. (2013) ont détecté du DCHP dans quatre échantillons d'aliments sur les 65 analysés^{Note de bas de page[17]}, alors que Bradley et al. (2013b) n'ont pas détecté de DCHP dans la majorité des échantillons d'aliments qu'ils ont analysés. Fierens et al. (2012a) ont détecté du DCHP dans 97 échantillons d'aliments sur les 400 analysés, et ces 97 échantillons représentaient tous les groupes alimentaires évalués. Les concentrations détectées dans les aliments dans l'enquête sur l'alimentation totale aux États-Unis (Schecter et al., 2013) ont été utilisées, car elles constituaient les données les plus pertinentes pour l'estimation de l'exposition alimentaire de la population générale. De plus, l'enquête sur l'alimentation totale effectuée au Royaume-Uni (Bradley et al., 2013b) a aussi été utilisée pour combler les lacunes en matière de données.

Des estimations probabilistes des doses alimentaires de DCHP ont été calculées, et les concentrations médianes et au 90^e centile^{Note de bas de page[18]} étaient inférieur(e) à 0,001 µg/kg/jour.

Lait maternel

Lors d'une récente analyse d'échantillons de lait maternel obtenus auprès de 56 Canadiennes faisant partie de la cohorte de l'étude P4, aucune trace de MCHP, monoester du DCHP, n'a été détectée (LD : 0,009 µg/L) (communication personnelle adressée par la DSSEP au BERSE, octobre 2013).

Produits de consommation

Le DCHP n'a été détecté dans aucun des échantillons prélevés dans le cadre d'une étude en chambre d'émission visant à mesurer et à modéliser les émissions de phtalates par 101 objets manufacturés (p. ex. rideaux de douche, câble/fils) provenant de la région d'Ottawa (NRC, 2012).

En ce qui concerne l'utilisation à l'échelle internationale de DCHP pour la production des plastisols utilisés dans les tissus, les étoffes et les vêtements (ECHA, c2007-2014c), aucune estimation de l'exposition découlant de cette source n'a été établie en raison du manque de données sur la migration de cette substance ou d'un phtalate semblable. Il s'agit de l'une des sources d'incertitude dans le cadre de la présente évaluation.

Enfin, du DCHP a été détecté à une concentration de 3 mg/kg dans 1 échantillon de parfum sur les 36 analysés (SCCP, 2007). L'exposition cutanée a été estimée à inférieur(e) à 10 ng/kg/jour.

Biosurveillance

Dans le corps, le DCHP devrait principalement être métabolisé en MCHP, le seul monoester (voir la section 9.2.1), et il a fait l'objet d'une surveillance dans plusieurs études en Amérique du Nord. Plus précisément, le MCHP a fait l'objet d'une surveillance dans le cadre du premier et du deuxième cycle de l'ECMS, et 87 et 72 % des échantillons ont donné des résultats se situant sous la limite de détection de la méthode (Santé Canada, 2011, 2013)^{Note de bas de page[19]}. Santé Canada a aussi analysé le MCHP dans le cadre des études de cohorte MIREC, MIREC-CD Plus et P4 (Arbuckle et al., 2014; communication personnelle adressée par la DSSEP au BERSE, octobre 2013, 2014).

Aux États-Unis, l'enquête NHANES a aussi évalué la présence de MCHP dans l'urine de 1999 à 2010. Cette substance a été détectée à des concentrations se situant au 90e centile et au-delà. Durant les années d'enquête subséquentes, le MCHP n'a toutefois pas été détecté à des concentrations se situant au 95^e centile (CDC, 2013.

Le tableau 9-17 présente les concentrations urinaires et les fréquences de détection du MCHP.

À l'heure actuelle, l'information relative à la toxicocinétique du DCHP chez l'humain est limitée (p. ex. il n'a pas été possible d'établir des FEU), et les doses n'ont pas pu être estimées par dosimétrie inverse à partir des concentrations urinaires.

9.1.3 DMCHP

Environnement et aliments

Aucune donnée de surveillance du DMCHP dans l'air ambiant, l'air intérieur, les eaux de surface ou l'eau potable au Canada ou ailleurs n'a été répertoriée. De même, aucune donnée de surveillance du DMCHP dans les aliments ou les matériaux d'emballage des aliments n'a été recensée (US FDA, 2014).

Bien que les quantités de DMCHP utilisées commercialement au Canada soient inférieures au seuil de déclaration (voir la section Usages), cette substance a été détectée dans des échantillons de poussière prélevés dans le cadre de l'Enquête sur la poussière domestique au Canada (EPDC), dans laquelle la poussière provenant de 126 maisons situées dans dix villes canadiennes a été analysée (Kubwabo et al., 2013). Deux isomères du DMCHP ont été identifiés dans des étalons choisis (DMCHP1 et DMCHP2) et ont tous deux été détectés dans 37 et 89 % des maisons respectivement (les concentrations de DMCHP1 variaient de ND à 4,1µg/g, médiane : ND, alors que celles de DMCHP2 allaient de ND à 24,3 µg/g, médiane : 0,53 µg/g, 95^e centile : 10,7 µg/g) (Kubwabo et al., 2013).

Les concentrations de DMCHP2 ont été utilisées pour caractériser l'exposition par la poussière, puisque cette substance était présente dans un plus grand nombre de maisons et a été détectée à des concentrations plus élevées. Les estimations de l'exposition au DMCHP par la poussière étaient de 0,0027 µg/kg/jour (médiane) et de 0,054 µg/kg/jour (95^e centile) dans le groupe des 0 à 6 mois (le groupe le plus exposé) (voir le tableau F-3 de l'annexe F-1).

Produits de consommation

Selon l'information recueillie dans le cadre de l'enquête menée en vertu de l'article 71, le DMCHP n'est pas importé ou fabriqué au Canada, ni exporté du Canada (Environnement Canada, 2014). De plus, selon l'initiative de mise à jour de la Liste intérieure des substances, le DMCHP n'était pas commercialisé au pays (Canada, 2009).

Des utilisations génériques du DMCHP ont été signalées dans d'autres pays (voir la section Usages), et l'analyse de ces usages a mis en lumière la possibilité d'utilisation du DMCHP dans des produits manufacturés. Cependant, le DMCHP n'a été détecté dans aucun des échantillons analysés dans une étude en chambre d'émission visant à mesurer et à modéliser les émissions de phtalates par 101 objets manufacturés (câble et fils, rideaux de douche, matériaux de calfeutrage et d'étanchéité, etc.) (NRC, 2012).

Par conséquent, à la lumière de ce qui précède, aucune exposition directe au DMCHP en raison de l'utilisation de produits de consommation ou du contact avec des produits manufacturés n'est à prévoir.

9.1.4 CHIBP

Aucune donnée de surveillance du CHIBP dans l'air ambiant, l'air intérieur, les eaux de surface ou l'eau potable au Canada ou ailleurs n'a été répertoriée. De même, aucune donnée de surveillance du CHIBP dans les aliments ou les matériaux d'emballage des aliments n'a été recensée (US FDA, 2014).

Le CHIBP a été analysé lors de l'EPDC et n'a été détecté dans aucun échantillon (LDM : 0,008 µg/g) (courriel adressé par la DSSEP de Santé Canada au BERSE de Santé Canada, octobre 2013). Du CHIBP a été détecté dans six échantillons lors d'une étude en chambre d'émission visant à mesurer et à modéliser les émissions de phtalates par 101 objets manufacturés (câble et fils, rideaux de douche, matériaux de calfeutrage et d'étanchéité, etc.) (NRC, 2012). Plus précisément, du CHIBP a été décelé dans trois échantillons de rideaux de douche et trois échantillons de câble et fils, et le CNRC a calculé une concentration moyenne modélisée dans l'air de 2 ng/³ (NRC, 2012).

Selon l'information recueillie dans le cadre de l'enquête menée en vertu de l'article 71, le CHIBP n'est pas importé ou fabriqué au Canada, ni exporté du Canada (Environnement Canada, 2014).

Par conséquent, vu l'absence de déclaration lors de l'enquête menée en vertu de l'article 71, l'absence de CHIBP dans la poussière, les concentrations négligeables modélisées dans l'air et l'absence d'information sur la présence de CHIBP dans les bases de données sur les produits, l'exposition de la population générale au CHIBP par l'environnement et les produits de consommation devrait être négligeable.

9.1.5 BCHP

Aucune donnée de surveillance du BCHP dans l'air ambiant, l'air intérieur, les eaux de surface ou l'eau potable n'a été répertoriée au Canada ou ailleurs. De même, aucune donnée de surveillance du BCHP dans les aliments ou les matériaux d'emballage des aliments n'a été recensée (US FDA, 2014).

Le BCHP a été analysé lors de l'EPDC et n'a été détecté dans aucun des échantillons (LDM : 0,008 µg/g) (courriel adressé par la DSSER de Santé Canada au BERSE de Santé Canada, octobre 2013). De plus, le BCHP n'a été détecté dans aucun des échantillons analysés dans une étude en chambre d'émission visant à mesurer et à modéliser les émissions de phtalates par 101 objets manufacturés (câble et fils, rideaux de douche, matériaux de calfeutrage et d'étanchéité, etc.) (NRC, 2012).

Selon l'information recueillie lors de l'enquête réalisée en vertu de l'article 71, le BCHP n'est pas importé ou fabriqué au Canada, ni exporté du Canada (Environnement Canada, 2014).

Par conséquent, vu l'absence de déclaration lors de l'enquête auprès de l'industrie menée en vertu de l'article 71, la non-détection dans la poussière et les produits (étude en chambre d'émission) et l'absence d'information sur la présence de BCHP dans les bases de données de produits, l'exposition de la population générale au BCHP par l'environnement et les produits de consommation devrait être négligeable.

9.1.6 DBzP

Environnement et aliments

Aucune donnée de surveillance du DBzP dans l'air ambiant, l'air intérieur, les eaux de surface ou l'eau potable n'a été répertoriée au Canada ou ailleurs. Le DBzP peut être utilisé comme additif indirect dans les matériaux d'emballage des aliments (US FDA, 2014). Toutefois, aucune donnée de surveillance du DBzP dans les aliments n'a été recensée. Une recherche de DBzP a été effectuée dans deux marques d'eau embouteillée en France, mais le produit n'a été détecté dans aucun échantillon (Devier et al., 2013). Le DBzP a été retenu comme candidat pour une surveillance dans le cadre de l'Étude canadienne sur l'alimentation totale réalisée par Santé Canada (janvier 2014, courriel adressé par la Direction des aliments de Santé Canada au Bureau de gestion du risque de Santé Canada).

Le DBzP a fait l'objet d'une surveillance lors de l'EPDC, mais la chromatographie a démontré que le DBzP était coélué avec un autre phtalate (BIOP, numéro CAS 27215-22-1) dans des conditions expérimentales (Kubwabo et al., 2013). Ces problèmes méthodologiques ont empêché la mesure séparée des deux composés, et les concentrations de DBzP et de BIOP ont donc été déclarées ensemble (FD : 83 %; intervalle : < LD-61,2 µg/g, médiane : 3,09 µg/g, 95e centile : 19,1 µg/g) (Kubwabo et al., 2013). Puisqu'aucune fabrication, importation ni exportation de BIOP n'a été déclarée lors de l'enquête auprès de l'industrie réalisée en vertu de l'article 71, (Environnement Canada, 2014) et qu'une recherche dans les bases de données n'a révélé aucune utilisation du BIOP dans des produits à l'échelle mondiale, les pics des chromatogrammes de l'EPDC ont été attribués au DBzP.

Par conséquent, l'exposition au DBzP par la poussière a été estimée, et les doses les plus fortes (chez les nourrissons de 0 à 6 mois) ont été établies à 0,016 et 0,097 µg/kg/jour d'après la concentration médiane (3,09 µg/g) et la concentration au 95^e centile (19,1 µg/g), respectivement (voir le tableau F-4 de l'annexe F-1).

Produits de consommation

En 2008, les importations de DBzP étaient inférieures à 100 000 kg (Canada 2009); toutefois, en 2012, aucune importation, exportation, ni fabrication de ce produit n'a été signalée (Environnement Canada, 2014).

Selon l'enquête de 2009, le DBzP était utilisé dans des adhésifs, des matériaux d'étanchéité, des peintures et des revêtements, et ces utilisations ont été corroborées par les usages mondiaux (voir la section Usages). Néanmoins, les recherches n'ont permis de trouver aucune information sur les concentrations (HPD, 2014). Enfin, lors d'une étude de surveillance des émissions de phtalates par 101 articles manufacturés (revêtements de sol en vinyle, revêtements muraux, matériaux de calfeutrage et d'étanchéité, rideaux de douche, câbles et fils), aucun des échantillons analysés ne contenait de DBzP (NRC, 2012).

À la lumière de ce qui précède, aucune exposition au DBzP en raison de l'utilisation de produits de consommation ou du contact avec des produits manufacturés n'est à prévoir.

9.1.7 B84P

Environnement et aliments

Aucune donnée de surveillance du B84P dans l'air ambiant, l'air intérieur, les eaux de surface ou l'eau potable n'a été répertoriée au Canada ou ailleurs. De même, aucune donnée de surveillance du B84P dans les aliments et les matériaux d'emballage des aliments (US FDA, 2014) n'a été recensée. Toutefois, il importe de souligner qu'aucune norme de laboratoire n'existe pour le B84P, ce qui signifie qu'il n'est pas possible de surveiller cette substance dans différents milieux et, par conséquent, qu'une absence de données ne signifie pas une absence d'exposition. Par ailleurs, un plastifiant similaire ayant des usages similaires (B79P) a été trouvé dans 100 % des échantillons de poussière lors de l'EPDC (Kubwabo et al., 2013). Il est donc plausible que la population générale puisse aussi être exposée au B84P.

Vu l'absence de méthode analytique adéquate pour mesurer le B84P dans la poussière, et parce que des quantités et des usages similaires ont été signalés au Canada (Environnement Canada, 2014), les doses de B79P associées à la poussière ont été utilisées comme valeurs de substitution concernant l'exposition au B84P par la poussière. Les doses estimées les plus fortes (chez les nourrissons de 0 à 6 mois) étaient de 0,0063 et de 0,047 µg/kg/jour d'après la concentration médiane (1,2 µg/g) et la concentration maximale (52,3 µg/g), respectivement (voir le tableau F-5 dans l'annexe F-1).

Le B84P est utilisé dans la production de matériaux d'étanchéité et de composés pour les automobiles et les pièces de véhicules (Environnement Canada, 2014). Pour la population générale, l'exposition indirecte (p. ex. par dégagement gazeux) est considérée comme une source pertinente, mais aucune donnée sur celle-ci n'a été répertoriée, ce qui est une source d'incertitude dans l'évaluation.

Produits de consommation

BLe B84P peut également être utilisé comme plastifiant dans les revêtements de textiles et de tissus dans de multiples applications (p. ex. vêtements, garnitures de véhicules) (ECHA, c2007-2014d). En raison des importants volumes d'importation (voir la section 4) et de l'utilisation mondiale de ce produit, l'exposition potentielle de la population générale au B84P découlant de son utilisation comme plastifiant dans les articles manufacturés (p. ex. PVC, polyuréthane, polyester) a été caractérisée.

Une estimation prudente de l'exposition au B84P par contact cutané avec les divers articles manufacturés a été réalisée (voir le tableau 9-19). Deux scénarios ont été créés pour modéliser l'exposition des nourrissons résultant d'un contact avec différents articles en plastique (PVC, polyuréthane, polyester, etc.) : un contact avec 25 % de la surface corporelle 1 heure par jour (ce qui équivaut à plusieurs changements de couches par jour sur une table à langer), et un contact avec 50 % de la surface corporelle 4 heures par jour (ce qui équivaut au fait de tenir un article en plastique, d'être changé de couche plusieurs fois par jour sur une table à langer en plastique et de jouer sur un tapis en plastique).

Par ailleurs, deux scénarios ont aussi été établis pour modéliser l'exposition des adultes à la suite d'un contact avec différents articles en plastique : un contact avec 16 % de la surface corporelle 3 heures par jour (ce qui équivaut à être assis sur un divan ou à porter des gants en plastique), et un contact avec 50 % de la surface corporelle 3 heures par jour (ce qui équivaut à plusieurs contacts quotidiens avec des articles en plastique, notamment en portant des gants, en tenant un volant en plastique, en étant assis sur un divan et en portant des vêtements en plastique).

Les études de migration ont démontré que divers phtalates peuvent migrer depuis les articles (sandales, articles pour enfants, jouets, etc.) dans la salive et la sueur (Danish EPA, 2010ab; RIVM, 2001; Babich et al., 2004). Étant donné que le B84P a une masse moléculaire, un log Koe et une solubilité similaires à ceux du DEHP^{Note de bas de page[20]}, les taux de migration du DEHP dans une solution simulant la sueur ont été utilisés pour mesurer l'exposition au B84P par contact cutané avec des articles en plastique. Un aperçu des taux de migration utilisés pour le B84P est fourni ci-dessous (tableau 9-18).

Un taux de migration moyen de 0,22 µg/cm²/h a été établi d'après ces études. Les taux de migration n'ont pas été corrigés pour tenir compte de la durée de l'expérience (si l'on tient pour acquis que tous les plastifiants sont libérés dans la première heure; par exemple, 1,7 µg/cm2/h constitue une moyenne, le résultat n'est pas 1,7 µg/cm²/16 h), car l'examen des données sur les taux de migration révèle que la plupart des phtalates migrent durant la première à la troisième heure. Par conséquent, le fait de diviser le taux de migration par 16 heures reviendrait à sous-estimer l'exposition. Pour plus de prudence, ce scénario ne prévoit aucune période de latence sur la peau, et ne tient pas compte de l'épuisement du plastifiant, deux principes de prudence.

Les estimations de l'exposition des adultes et des enfants découlant d'un contact cutané avec des articles en plastique figurent au tableau 9-19.

Les estimations prudentes de l'exposition cutanée par contact avec des articles en plastique, selon le scénario, étaient de 2,7 et 21,6 µg/kg/jour pour les nourrissons. Dans le cas des adultes, les estimations prudentes de l'exposition par voie cutanée, selon le scénario, étaient de 2,7 et 8,5 µg/kg/jour.

Enfin, selon les déclarations, le B84P est utilisé principalement dans les revêtements industriels appliqués sur les systèmes extérieurs et intérieurs (Environnement Canada, 2014), mais une utilisation domestique est également possible. Étant donné que les phtalates sont métabolisés rapidement, ne se bioaccumulent pas dans le corps et présentent une toxicité aiguë faible, l'exposition cutanée aiguë résultant d'un usage fortuit de ces produits ne devrait pas contribuer de manière importante à l'exposition globale de la population canadienne. Par conséquent, aucune estimation n'a été produite et l'accent sera mis sur l'évaluation de l'exposition chronique et sous-chronique (voir la caractérisation des risques à la section 9.3.5 pour obtenir plus d'information).

9.1.8 DIHepP

Environnement et aliments

Quelques données de surveillance du DIHepP dans les eaux de surface ont été répertoriées. Plus particulièrement, du DIHepP a été détecté dans les eaux de surface de False Creek Harbour, en Colombie-Britannique, à des concentrations allant de 2,91 à 153 ng/L. Toutefois, aucune donnée de surveillance du DIHepP dans l'air ambiant, l'air intérieur ou l'eau potable n'a été recensée au Canada ou ailleurs. De même, aucune donnée de surveillance du DIHepP dans les aliments ou les matériaux d'emballage des aliments n'a été trouvée (US FDA, 2014).

Le DIHepP a fait l'objet d'une surveillance lors de l'EPDC et a été détecté dans 96 % des maisons (intervalle : ND-1 223 µg/g, médiane : 18,90 µg/g, 95^e centile : 222,5 µg/g) (Kubwabo et al., 2013). Les estimations les plus élevées de l'exposition (chez les nourrissons de 0 à 6 mois) étaient de 0,096 et de 1,1 µg/kg/jour d'après la concentration médiane (18,9 µg/g) et la concentration au 95^e centile (222,5 µg/g), respectivement (voir le tableau F-6 de l'annexe F-1).

Produits de consommation

Le volume d'importation de DIHepP était inférieur à 10 000 kg en 2012 et atteignait des quantités plus élevées (100 000 à 1 000 000 kg) en 2008 (Canada, 2009; Environnement Canada, 2014).

Le DIHepP est utilisé dans les revêtements de sol (Canada, 2009). L'exposition par cette source devrait être indirecte (p. ex. la poussière), et il en a été question dans la section Environnement et aliments.

Enfin, le DIHepP est aussi employé pour la production de matériaux de calfeutrage et d'étanchéité (Environnement Canada, 2014), et l'utilisation dans ces matériaux a été confirmée par les fiches signalétiques de l'industrie (HPD, 2014); une utilisation domestique est donc à prévoir. Étant donné que les phtalates sont métabolisés rapidement, ne se bioaccumulent pas dans le corps et présentent une toxicité aiguë faible, l'exposition cutanée aiguë résultant d'un usage fortuit de ces produits ne devrait pas contribuer de manière importante à l'exposition globale de la population canadienne. Par conséquent, aucune estimation n'a été produite et l'accent sera mis sur l'évaluation de l'exposition chronique et sous-chronique (voir la caractérisation des risques à la section 9.3.6 pour obtenir plus d'information).

9.1.9 BIOP

Aucune donnée de surveillance du BIOP dans l'air ambiant, l'air intérieur ou l'eau potable n'a été répertoriée au Canada ou ailleurs. De même, aucune donnée de surveillance du BIOP dans les aliments ou les matériaux d'emballage des aliments n'a été recensée (US FDA, 2014).

Le BIOP a fait l'objet d'une surveillance lors de l'EPDC, mais il était coélué avec le DBzP dans les conditions expérimentales (Kubwabo et al., 2013). Ces problèmes méthodologiques ont empêché la mesure séparée des deux composés, et les concentrations de DBzP et de BIOP ont été déclarées ensemble (FD : 83 %; intervalle : inférieur(e) à LD-61,2 µg/g, médiane : 3,09 µg/g) (Kubwabo et al., 2013).

Néanmoins, le volume d'importation de DBzP au Canada était inférieur à 100 000 kg en 2008 (Canada, 2009) et cette substance peut également être présente sous forme d'impureté dans le BBP, un phtalate à fort volume. Étant donné qu'aucune production de BIOP n'est signalée aux États-Unis et en Europe et qu'aucune fabrication ni importation n'est signalée au Canada (US EPA, 2014ab; ECHA, c2007-2014a; Environnement Canada, 2014), le BIOP ne devrait pas être présent à des concentrations importantes dans la poussière domestique au Canada. Par conséquent, sa présence dans les échantillons de poussière sera attribuée à la présence plus probable du DBzP dans les maisons canadiennes.

Selon l'information recueillie lors de l'enquête auprès de l'industrie menée en vertu de l'article 71, aucune importation, fabrication ni exportation de BIOP n'a été mentionnée (Environnement Canada, 2014). Par conséquent, l'exposition de la population générale au BIOP par l'environnement et les produits de consommation devrait être négligeable.

9.1.10 B79P

Environnement et aliments

Aucune donnée de surveillance du B79P dans l'air ambiant, l'air intérieur ou l'eau potable n'a été répertoriée au Canada ou ailleurs. De même, aucune donnée de surveillance du B79P dans les aliments ou les matérieux d'emballage des aliments n'a été recensée (US FDA, 2014).

Le B79P est utilisé dans la production de composés destinés à la fabrication d'automobiles ou de pièces d'automobile (Environnement Canada, 2014). ). Pour la population générale, l'exposition indirecte (p. ex. par dégagement gazeux) est considérée comme une source pertinente, mais aucune donnée sur celle-ci n'a été répertoriée, ce qui est une source d'incertitude dans l'évaluation.

Le B79P a fait l'objet d'une surveillance lors de l'EPDC et a été détecté dans 95 % des maisons (intervalle : ND-52,3 µg/g, médiane : 1,24 µg/g, 95e centile : 9,2 µg/g) (Kubwabo et al., 2013). Les estimations de l'exposition au B79P par la poussière chez le groupe le plus exposé (nourrissons de 0 à 6 mois) étaient de 0,0063 et de 0,047 µg/kg/jour d'après la concentration médiane (1,2 µg/g) et la concentration au 95^e centile (9,2 µg/g), respectivement (voir le tableau F-7 de l'annexe F-1).

Produits de consommation

Le B79P peut également être utilisé comme plastifiant dans les revêtements de textiles et de tissus dans de multiples applications (p. ex. vêtements, garnitures de véhicules) (ECHA, c2007-2014d). En raison des importants volumes d'importation (voir la section 4) et de l'utilisation mondiale de ce produit, l'exposition potentielle de la population générale au B79P découlant de son utilisation comme plastifiant dans les articles manufacturés (p. ex. PVC, polyuréthane, polyester) a été caractérisée.

Une estimation prudente de l'exposition au B79P par contact cutané avec les divers articles manufacturés a été réalisée (voir le tableau 9-19). Deux scénarios ont été créés pour modéliser l'exposition des nourrissons résultant d'un contact avec différents articles en plastique (PVC, polyuréthane, polyester, etc.) : un contact avec 25 % de la surface corporelle 1 heure par jour (ce qui équivaut à plusieurs changements de couches par jour sur une table à langer), et un contact avec 50 % de la surface corporelle 4 heures par jour (ce qui équivaut au fait de tenir un article en plastique, d'être changé de couche plusieurs fois par jour sur une table à langer en plastique et de jouer sur un tapis en plastique).

Par ailleurs, deux scénarios ont aussi été établis pour modéliser l'exposition des adultes à la suite d'un contact avec différents articles en plastique : un contact avec 16 % de la surface corporelle 3 heures par jour (ce qui équivaut à être assis sur un divan ou à porter des gants en plastique), et un contact avec 50 % de la surface corporelle 3 heures par jour (ce qui équivaut à plusieurs contacts quotidiens avec des articles en plastique, notamment en portant des gants, en tenant un volant en plastique, en étant assis sur un divan et en portant des vêtements en plastique).

Étant donné que le B79P a une masse moléculaire, un log K_oe et une solubilité similaires à ceux du DEHP^{Note de bas de page[21]}, les taux de migration du DEHP dans une solution simulant la sueur ont été utilisés pour mesurer l'exposition au B79P par contact cutané avec certains articles. Les taux de migration utilisés et l'approche employée pour caractériser l'exposition cutanée sont présentés à la section 9.1.7 (tableaux 9-18 et 9-19). Les estimations prudentes de l'exposition cutanée par contact avec des articles en plastique étaient de 2,7 et de 21,6 µg/kg/jour chez les nourrissons de 0 à18 mois, selon le scénario. Chez les adultes, les estimations prudentes de l'exposition par voie cutanée étaient de 2,7 et de 8,5 µg/kg/jour, selon le scénario.

Le B79P est aussi utilisé dans la production de matériaux d'étanchéité et de revêtements, ce qui implique une possibilité d'utilisation par les consommateurs (Environnement Canada, 2014; ECHA, c2007-2014d; SPIN, 2006; 3M, 2012ab). Une recherche dans les fiches signalétiques de l'industrie a révélé que ce produit est en grande partie destiné à un usage industriel ou commercial et est utilisé pour l'application de revêtements sur différents types de surfaces (mécanique, verre, fibre de verre, etc.) (3M, 2013; Flexbar, 2011; 3M, 2012ab). Toutefois, un usage domestique est possible. Étant donné que les phtalates sont métabolisés rapidement, ne se bioaccumulent pas dans le corps et présentent une toxicité aiguë faible, l'exposition cutanée aiguë résultant d'un usage fortuit de ces produits ne devrait pas contribuer de manière importante à l'exposition globale de la population canadienne. Par conséquent, aucune estimation n'a été produite et l'accent sera mis sur l'évaluation de l'exposition chronique et sous-chronique (voir la caractérisation des risques à la section 9.3.7 pour obtenir plus d'information).

9.2 Effets sur la santé

L'exposition aux phtalates à chaîne moyenne a des effets nocifs critiques sur le développement de l'appareil reproducteur des mâles. Il a été démontré que l'exposition à ces phtalates au cours de la période de gestation critique du développement perturbe le développement de l'appareil reproducteur régulé par les androgènes chez les rats mâles, et que les processus biologiques mènent à des effets communs ou une issue défavorable de la reproduction. Les effets détectés peu après la naissance comprennent une altération des paramètres de féminisation, comme une diminution de la distance ano-génitale (DAG) et une rétention des mamelons ou des aréoles (RM) chez les jeunes sujets (Gray et al., 2000)^{Note de bas de page[22]}. Parmi les autres effets observés figuraient des malformations de l'appareil reproducteur (cryptorchidie [CRY], hypospadias [HYP] et modifications pathologiques des testicules) et des effets sur le nombre, la mobilité et la qualité des spermatozoïdes à l'âge adulte (Gray et al., 2006). Cet ensemble d'effets sur le développement de l'appareil reproducteur mâle a été décrit sous le terme de « syndrome des phtalates chez le rat » (SPR) et, bien qu'il ait été essentiellement étudié chez le rat, il a été également observé chez d'autres espèces (examiné dans NAS, 2008).

Sur le plan conceptuel, les effets associés au SPR peuvent être divisés en trois sous-ensembles avec des considérations différentes selon le mode d'action. Le premier sous-ensemble est lié à une insuffisance des androgènes (diminution de la production de testostérone testiculaire) chez les fœtus de rats, insuffisance causée par une altération du fonctionnement des cellules de Leydig. Le deuxième sous-ensemble a également été attribué à l'altération du fonctionnement des cellules de Leydig. Toutefois, les effets ne sont pas liés au rôle que joue la testostérone dans le développement. L'expression du gène INSL3 est réduite, et cette réduction est attribuée à un deuxième mécanisme d'action proposé pour la cryptorchidie (McKinnell et al., 2005; Wilson et al., 2004). Enfin, le troisième sous-ensemble est lié à l'altération du fonctionnement des cellules de Sertoli dans les testicules fœtaux. Certains phtalates peuvent également avoir des effets sur les cellules de Sertoli in uteroet modifier ainsi les interactions entre les cellules de Sertoli et les cellules germinales, ce qui se solde par l'apparition de gonocytes multinucléés (GMN) (Kleymenova, 2005). La signification biologique à long terme des GMN fœtaux n'a pas encore été établie (Clewell et al., 2013). Pour en savoir plus au sujet de l'état actuel des connaissances sur le mode d'action associé à la toxicité des phtalates, veuillez consulter le document sur l'utilisation des catégories (Santé Canada, 2015a).

En fonction des connaissances susmentionnées sur la toxicité des phtalates, l'évaluation des risques associés à chaque phtalate dans ce regroupement est structurée de façon à présenter l'évaluation des études à trois stades de vie différents : exposition pendant la gestation (jours de gestation 0 à 21 [JG0-21], exposition aux stades prépubère et pubère (jours post-natals 1 à 5 [JPN1-55] et âge adulte (jours postnatals 55 et plus [JPN55+]), en portant une attention particulière au sexe masculin^{Note de bas de page[23]}. Les évaluations des risques visent à déterminer le stade le plus sensible à la toxicité des phtalates pour la caractérisation des risques, lorsqu'on dispose de l'information adéquate. Comme le présent rapport a pour but de présenter des données pertinentes qui pourraient permettre d'élaborer un protocole d'évaluation préalable, les descriptions des effets à chaque stade de vie sont structurées de manière à présenter un résumé des effets à partir des doses les plus faibles auxquelles ils ont été observés, selon une perspective de base de données globale au lieu d'une étude sous forme narrative. Les effets nocifs observés à la suite d'une exposition in utero aux phtalates (sections 9.2.X.1) dans ce groupement sont présentés comme suit : 1) les changements dans les taux hormonaux (sériques ou testiculaires); 2) les effets de féminisation; 3) les malformations de l'appareil reproducteur ou les effets sur la fertilité; 4) les autres effets sur le développement. Chaque section compile également les informations cruciales de chacune des études recensées qui signalent des effets.

Les effets possibles de chacun des phtalates sur le développement et la reproduction chez les femelles ont également été évalués de manière similaire, en tenant compte des stades de vie et de la sensibilité des espèces.

L'exposition aux phtalates est également associée à d'autres effets systémiques chez les animaux de laboratoire. Les études sur l'administration de doses répétées ont révélé que les phtalates pouvaient avoir des effets nocifs sur le foie. Des effets sur d'autres organes, en particulier les reins, ont aussi été observés. Une analyse des études portant sur ces effets (études à doses répétées, études de toxicité chronique et de cancérogénicité, études de génotoxicité) est présentée dans les sections pertinentes.

En l'absence d'étude sur un phtalate particulier à un stade de vie précis ou à une période d'exposition précise, une analyse des effets sur la santé du produit analogue le plus proche décrit dans le document sur l'utilisation des catégories (Santé Canada, 2015a) a été réalisée.

Par ailleurs, les données disponibles concernant les effets possibles des phtalates chez l'humain ont été évaluées. Une recherche dans la littérature publiée a permis de repérer des études chez l'humain axées sur l'épidémiologie qui ont été retenues en vue d'un examen plus approfondi. Parmi les études évaluées figuraient des études transversales, des études cas/témoins et des études de cohortes portant sur 14 phtalates d'origine et leurs métabolites. Compte tenu du grand nombre d'études existantes chez l'humain et des divers résultats recensés pour ce groupe de substances, une cote de qualité a été attribuée à toutes les études répertoriées à l'aide d'une méthode d'évaluation constante^{Note de bas de page[24]} (Downs et Black, 1988). Un outil fiable et objectif permettant d'évaluer la qualité des études quel que soit leur plan a ainsi pu être conçu. Pour chacun des résultats cliniques, les associations exposition-réponse statistiquement significatives ont été évaluées. La conclusion en ce qui concerne le niveau de preuve de l'association entre un phtalate et un résultat clinique reposait sur la force et la constance de l'association ainsi que sur la qualité des études épidémiologiques, déterminée à l'aide des cotes de Downs et Black. En fonction de la cote globale obtenue à l'aide de la méthode d'évaluation, les preuves d'une association statistique ont été qualifiées de suffisantes, limitées ou insuffisantes, ou comme évoquant l'absence d'une association. Les études qui ont obtenu la cote la plus basse (quartile 1) n'ont pas été incluses dans le rapport. L'évaluation n'a pas tenu compte de la plausibilité biologique de l'association, ce qui signifie qu'aucune inférence causale n'a été établie. Il est possible d'obtenir de plus amples renseignements dans le document de Santé Canada (2015b), qui sera expédié sur demande.

9.2.1 Toxicocinétique des phtalates à chaîne moyenne

Un résumé de la toxicocinétique des phtalates à chaîne moyenne est présenté à l'annexe H.

9.2.2 DIBP

9.2.2.1 9.2.2.1 Effets sur le développement et la reproduction chez les mâles

9.2.2.1.1 Début du développement : exposition in utero

La Commission européenne a classé le DIBP comme une substance de catégorie 2 (entraînant une toxicité pour le développement chez les humains) avec mention de risque R61 (risque d'effets néfastes pour l'enfant à naître) en matière de toxicité pour le développement et comme une substance de catégorie 3 (substance préoccupante pour la fertilité humaine) avec mention de risque R62 (risque possible pour la fertilité) en matière de toxicité pour la reproduction (ECHA, 2009). Les modifications ultérieures des systèmes de classification des catégories de danger apportées en application du règlement de l'Union européenne relatif à la classification, à l'étiquetage et à l'emballage (règlement CLP, n° 1272/2008 de la CE) ont eu pour effet de faire passer le DIBP dans la catégorie 1B - toxique pour la reproduction (substance présumée toxique pour la reproduction humaine).

Une recherche documentaire a permis de répertorier six études portant sur la toxicité potentielle du DIBP pendant la gestation chez le rat et axées sur l'exposition pendant la fenêtre de programmation de la masculinisation (JG15-17), où les effets anti-androgènes potentiels seraient observés. Le tableau 9-20, ci-dessous, présente un résumé des études. Une étude de valeur limitée chez la souris utilisant une seule exposition à haute dose au DIBP a également été recensée. Il convient cependant de noter que la plupart des paramètres de la reproduction qui se rapportent directement à l'appareil reproducteur mâle et qui sont liés au syndrome des phtalates chez le rat (SPR) n'ont pas été mesurés dans cette étude chez la souris; il est donc impossible de tirer une conclusion concernant la capacité du DIBP à induire ce syndrome chez la souris.

Une exposition au DIBP par voie orale in utero chez les rats provoque des effets sur les fœtus mâles associés au SPR, effets qui s'aggravent avec la dose. Dans une étude critique de Saillenfait et al. (2008), des rates Sprague-Dawley gravides ont reçu 125, 250, 500 ou 625 mg/kg p.c./jour de DIBP par gavage les jours de gestation (JG) 12 à 21. Parmi les effets les plus sensibles observés figuraient une diminution de la distance ano-génitale (DAG) au jour postnatal 1 (JPN1), une rétention des mamelons (RM) aux JPN12-14, et des effets sur les spermatozoïdes (oligospermie et azoospermie totale) et une dégénérescence des tubes séminifères à maturité (semaines postnatales 11 et 16) à des doses de 250 mg/kg p.c./jour et plus en l'absence d'effets chez les mères.

Une étude plus récente visant à évaluer dans quelle mesure le DIBP et d'autres phtalates pouvaient influer sur la production de testostérone fœtale (ex vivo) chez des rates SD gravides a révélé que l'administration de DIBP altérait la production de testostérone testiculaire pendant la gestation à des doses égales ou supérieures à 200 mg/kg p. c./jour avec une DE₅₀ calculée de 288 mg/kg p.c./jour (Furr et al., 2014).

À des doses supérieures, le début de la puberté (séparation du prépuce, ou SP) a été retardé et était associé à des malformations de l'appareil reproducteur, comme la non-descente des testicules (cryptorchidie [CRY]), l'hypospadias (HYP), l'exposition de l'os pénien, la fente du prépuce et la réduction du poids des testicules, des épididymes, des vésicules séminales et de la prostate. Des lésions histopathologiques étaient aussi présentes dans les testicules de ces mâles à maturité, principalement une dégénérescence des tubes séminifères. Des résultats similaires ont également été observés dans des études antérieures, à des doses plus fortes (tableau 9-20; Saillenfait et al., 2005; Borch et al., 2006; Saillenfait et al., 2006; Boberg et al., 2008).

Parmi les autres effets à des doses supérieures figuraient une embryotoxicité, une réduction de la viabilité fœtale et des malformations viscérales et squelettiques chez les fœtus (Saillenfait et al., 2005, 2006; Howdeshell et al., 2008). Une légère maternotoxicité était observable à des doses de 500 mg/kg p.c./jour et plus et s'accompagnait de modifications transitoires du poids corporel devenant significatives à une dose de 900 mg/kg p.c./jour dans certaines études (Saillenfait et al., 2005, 2006; Howdeshell et al., 2008), alors que, dans d'autres études, aucune maternotoxicité n'a été observée à des doses similaires (Saillenfait et al., 2008; Hannas et al., 2011).

Deux études distinctes ont évalué la capacité du DIBP d'influer sur la stéroïdogenèse chez le fœtus mâle en développement par la mesure des taux de testostérone testiculaire. Howdeshell et al. (2008) et Hannas et al. (2011) ont tous deux établi que l'exposition in utero au DIBP pendant la fenêtre critique de programmation de la masculinisation provoquait une réduction des taux de testostérone testiculaire à des doses similaires à celles où des effets sur les paramètres de la masculinisation et des malformations de l'appareil reproducteur ont été observées dans d'autres études (300 mg/ kg p.c./jour.). Pour de plus amples renseignements sur ces études, voir le tableau 8-20 et le document sur l'utilisation des catégories (Santé Canada, 2015a).

Afin d'étudier plus à fond la stéroïdogenèse induite par le DIBP, Boberg et al. (2008) ont analysé in vivo l'expression de certains gènes impliqués dans la stéroïdogenèse. Les résultats ont révélé que le DIBP réduisait les taux testiculaires d'ARNm des gènes SR-B1, StAR, P450c17, P450scc et INSL3 chez les petits mâles exposés au DIBP pendant la gestation (JG19 et JG21). Par ailleurs, le DIBP réduisait les taux testiculaires d'ARNm du gène SF-1. Hannas et al. (2011) ont également confirmé des modifications de l'expression de certains gènes à des doses inférieures à celles où les taux de testostérone étaient réduits (300 mg/kg p.c./jour). Chez les fœtus, le DIBP réduisait les niveaux d'expression testiculaire de l'ARN des gènes StAR et Cyp11a à des DE50 de 191 et 171 mg/kg/jour, respectivement. Une analyse plus poussée, publiée en 2012, a montré que le DIBP réduisait l'expression d'autres gènes impliqués dans la biosynthèse des stéroïdes, comme les gènes SR-B1, 3βHSD et CYP17A1 (Hannas et al., 2012). Pour de plus amples renseignements sur ces études, voir le document sur l'utilisation des catégories (Santé Canada, 2015a).

Globalement, la dose sans effet nocif observé (DSENO) de DIBP par voie orale la plus élevée pour ce qui est de la toxicité pour le développement au stade in utero était de 125 mg/kg p.c./jour, d'après les effets observés sur l'appareil reproducteur mâle en développement : baisse de la production de testostérone testiculaire, diminution de la DAG, rétention des mamelons, effets sur les spermatozoïdes et les tubes séminifères et diminution du poids de la prostate (supérieure à 10 %) chez les mâles à maturité aux doses suivantes évaluées (dose minimale entraînant un effet nocif observé [DMENO] de 250 mg/kg p.c./jour) (Saillenfait et al., 2008; Furr et al., 2014). La dose avec effet dans cette étude a été qualifiée de dose à effet critique par d'autres pays lors d'évaluations récentes (Danish EPA, 2012; US CPSC CHAP, 2014; Germany, 2014). Aucun effet marqué sur les mères n'a été signalé, mais une réduction du gain de poids corporel pendant la gestation est survenue à une dose de 900 mg/kg p.c./jour (DMENO; Howdeshell et al., 2008). Comme mentionné précédemment, l'étude chez la souris ne permettait pas de bien évaluer la capacité du DIBP d'influer sur le développement de l'appareil reproducteur mâle. Aucune étude sur le développement ayant évalué l'exposition au DIBP chez d'autres espèces pendant la gestation n'a été répertoriée.

9.2.2.1.2 Exposition aux stades prépubère et pubère

Les résultats des études portant sur l'exposition par voie orale à des doses répétées chez des rats sexuellement immatures (JPN1-55) ont montré que l'administration de DIBP pouvait avoir des effets sur l'appareil reproducteur des rats mâles. Le tableau 9-21, ci-dessous, présente un résumé de ces études.

Chez le rat prépubère (JPN~21-39), l'exposition au DIBP provoque des effets sur les spermatozoïdes et les testicules. Zhu et al. (2010) ont exposé au DIBP de jeunes rats Sprague-Dawley mâles à raison de 100, 300, 500, 800 et 1 000 mg/kg p.c./jour, une fois le JPN21 ou une fois par jour pendant 7 jours (JPN21-28). Ils ont observé une augmentation de l'apoptose des cellules spermatogènes à des doses égales ou supérieures à 500 mg/kg p.c./jour avec ces deux durées d'exposition. L'administration répétée de DIBP par voie orale a également causé une diminution du poids des testicules et une altération de la distribution des filaments de vimentine dans les cellules de Sertoli, ce qui, de l'avis des auteurs, est corrélé avec un décollement des cellules spermatogènes de l'épithélium séminifère. Ces effets n'ont pas été observés chez les souris C56BL/6N prépubères soumises à un essai dans les mêmes conditions, à l'exception d'une diminution du poids des testicules à la dose la plus élevée (1 000 mg/kg p.c./jour) après une exposition répétée (Zhu et al., 2010).

Oishi et Hiraga (1980a) ont observé des effets sur la spermatogenèse et une diminution du poids relatif des testicules chez des rats Wistar après l'administration d'une dose élevée de DIBP les JPN35 à 42 (tableau 9-21). Les auteurs ont également noté une hausse significative des concentrations de testostérone testiculaire chez les rats qui avaient reçu une dose de 1 212 mg/kg p.c./jour (p inférieur(e) à 0,05), mais pas chez les souris qui avaient reçu une dose de 2 083 mg/kg p.c./jour (Oishi et Hiraga, 1980a,b). En outre, les souris, mais pas les rats, présentaient une augmentation relative du poids des testicules à des doses élevées (Oishi et Hiraga, 1980b), ce qui ne concorde pas avec l'autre étude plus récente chez la souris dans laquelle une diminution du poids des testicules avait été observée (Zhu et al., 2010).

Dans une étude plus ancienne (Hodge, 1954), des rats albinos tout juste sevrés (espèce et âge non précisés) ont ingéré 0, 0,1, 1,0 et 5 % de DIBP dans leurs aliments pendant 16 semaines. Des baisses significatives du poids corporel ainsi que du poids absolu et relatif des testicules ont été constatées dans le groupe à dose élevée. Les effets systémiques légers comprenaient une augmentation du poids relatif du foie à la dose la plus forte sans effet histopathologique (Hodge, 1954).

Dans l'ensemble, la DSENO de DIBP par voie orale la plus forte pour ce qui est de la toxicité pour la reproduction aux stades prépubère et pubère était de 300 mg/kg p.c./jour d'après les effets sur l'appareil reproducteur mâle : diminution du poids des testicules, augmentation de l'apoptose des cellules spermatogènes et altération de la distribution des filaments de vimentine dans les cellules de Sertoli à la dose suivante évaluée (500 mg/kg p.c./jour) (Zhu et al., 2010). La dose de 300 mg/kg p.c./jour dans l'étude de Zhu et al. (2010) a également été considérée comme la DSENO sur la reproduction par la US CPSC CHAP (2014). Les études chez la souris indiquent que cette espèce n'est peut-être pas aussi sensible aux effets du DIBP sur la reproduction à ce stade de vie (Oishi et Hiraga, 1980b; Zhu et al., 2010). Les effets systémiques bénins étaient une augmentation du poids du foie chez les rats ainsi qu'une augmentation du poids du foie et une diminution du poids des reins chez les souris à des doses égales ou supérieures à 1 212 mg/kg p.c./jour (Oishi et Hiraga, 1980a,b; Hodge, 1954). Aucune étude sur une autre espèce qui aurait reçu du DIBP par toute voie d'administration à ce stade de vie n'a été recensée.

9.2.2.1.1 Exposition par voie orale chez des mâles adultes matures

Aucune étude portant sur les effets possibles du DIBP sur la santé n'a été recensée chez les rats mâles adultes sexuellement matures (JPN55 +) par toute voie d'exposition. Le phtalate de dibutyle (DBP) (ester dibutylique de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS 84-74-2) a été considéré comme l'analogue le plus près du DIBP en raison de la similarité de la longueur et de la nature des chaînes ester (section 2.3.2; Santé Canada, 2015a). Les études pertinentes réalisées avec le DBP sont décrites sommairement ci-après et résumées au tableau 9-22.

Un examen des effets du DBP sur l'appareil reproducteur des rats mâles adultes a révélé des effets sur la numération et la mobilité des spermatozoïdes à partir de 500 mg/kg p.c./jour et une pathologie testiculaire à des doses similaires. Srivistava et al. (1990) ont administré du DBP à des doses de 250, 500 et 1 000 mg/kg p.c./jour à des rats Wistar adultes par gavage durant 15 jours. Ils ont signalé une réduction de 30 % du nombre de spermatozoïdes ainsi que des signes de désorganisation des tubes séminifères, une perturbation de la spermatogenèse et des espaces irréguliers dépourvus de spermatozoïdes chez les rats exposés à 500 mg/kg p.c./jour de DBP, en plus d'altérations de l'activité des enzymes liées à des événements spécifiques de la spermatogenèse. Ces effets se sont aggravés à la dose la plus forte, une diminution d'environ 70 % du nombre de spermatozoïdes et de graves lésions des tubes séminifères ayant été observées.

Une étude plus récente de 14 jours chez des rats mâles Sprague-Dawley adultes a démontré une diminution du poids des épididymes et des signes d'atrophie des conduits épididymaires, une hyperémie du système vasculaire interstitiel et une oligospermie luminale à la plus forte dose évaluée (500 mg/kg p.c./jour) (Zhou et al., 2011). Les auteurs de l'étude ont également constaté des effets significatifs sur l'activité des enzymes antioxydantes dans les épididymes.

Une étude similaire a révélé une baisse de la testostérone sérique à une dose de DBP de 500 mg/kg p.c./jour ainsi qu'une pathologie testiculaire à des doses plus élevées (750 à 1 000 mg/kg p.c./jour) chez des rats Sprague-Dawley après la même période d'exposition (O'Conner et al., 2002). Parmi les effets systémiques légers figurait une augmentation du poids du foie sans indication histopathologique correspondante à la dose de 500 mg/kg p.c./jour (O'Conner et al., 2002).

Il existe un grand nombre d'études portant sur la toxicité potentielle du DBP chez les souris mâles adultes, ce qui indique que la souris pourrait être moins sensible que le rat aux effets de ce produit à ce stade de vie. Le DBP n'a pas provoqué d'effet nocif sur la fertilité ou les testicules à des doses passablement élevées (900 à 3 689 mg/kg p.c./jour et même plus) (Lamb et al., 1987; Morrissey et al., 1988; Marsman et al., 1995; Dobryznska et al., 2011; Hao et al., 2012). Marsman et al. (1995), après avoir comparé les modifications du taux de testostérone sérique chez les rats et les souris, ont signalé que le DBP provoquait une réduction des concentrations de testostérone chez les rats à une dose égale ou supérieure à 1 540 mg/kg p.c./jour après 90 jours d'administration, mais ne modifiait pas les concentrations chez les souris exposées à des doses similaires pour une même période.

Lors d'une étude, Higuchi et al. (2003) ont administré à des lapins mâles adultes (6 à 8 mois) des doses de DBP de 0 et 400 mg/kg p.c./jour par gavage durant 12 semaines. Des signes de pathologie testiculaire (perte d'épithélium germinal) et des anomalies morphologiques des spermatozoïdes ont été observés chez les animaux exposés. Le DBP n'a eu aucun effet sur les taux de testostérone sérique et le comportement d'accouplement à ce stade de vie ni sur le gain de poids corporel. Une augmentation du poids de la thyroïde a été signalée (Higuchi et al., 2003).

Deux études insuffisamment analysées sur les effets du DIBP chez d'autres espèces ont été décrites dans des sources secondaires (chat, BASF, 1961, dans EC, 2004; chien, Hodge, 1954, dans NICNAS, 2008). Ces études ont été considérées comme ayant peu de valeur en raison de la petite taille de l'échantillon et de la nature des paramètres mesurés. Elles faisaient toutefois état d'une diminution du nombre de spermatozoïdes chez un chien après l'administration de 0,1 mL/kg par jour de DIBP dans les aliments pendant 2 mois (Hodge, 1954, dans NICNAS, 2008).

Globalement, la plus forte DSENO de DBP en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction était de 250 mg/kg p.c./jour d'après une atrophie des conduits épididymaires, une hyperémie du système vasculaire interstitiel, une oligozoospermie luminale et une diminution du poids des organes reproducteurs (épididymes) ainsi que des effets sur la numération et la mobilité des spermatozoïdes, une désorganisation des tubes séminifères, une altération de la spermatogenèse et des espaces irréguliers dépourvus de spermatozoïdes chez les rats mâles adultes exposés à la dose de DBP de 500 mg/kg p.c./jour dans deux études (Srivastava et al., 1990; Zhou et al., 2011). La DMENO la plus faible pour ce qui est de la toxicité systémique était de 720 mg/kg p.c./jour d'après l'augmentation du poids des reins et du foie, des altérations cytoplasmiques hépatocellulaires et l'augmentation du nombre de peroxysomes chez les rats mâles (Marsman et al., 1995). Les quelques études sur le DIBP administré par voie orale chez le chat et le chien ne fournissent pas plus d'information, et aucune étude chez d'autres espèces par toute voie d'exposition à ce stade de vie n'a été recensée. Par conséquent, la DSENO de 250 mg/kg p.c./jour sera utilisée comme dose à effet critique en ce qui concerne la toxicité du DIBP pour la reproduction à ce stade de vie.

9.2.2.2 Exposition par voie orale chez les femelles

Huit études publiées concernant les effets du DIBP sur la reproduction et le développement chez les femelles ont été recensées. La plupart de ces études ont été réalisées chez le rat, et le DIBP a été administré aux animaux par voie orale à différentes périodes de gestation.

La plus faible DMENO par voie orale entraînant une toxicité pour le développement chez les femelles (500 mg/kg p.c./jour) est basée sur l'étude chez le rat décrite dans la section précédente (Saillenfait et al., 2006). La toxicité pour le développement s'est produite à des doses non toxiques pour les mères et se manifestait par une croissance anormale (réduction statistiquement significative du poids corporel des fœtus à des doses égales ou supérieures à 500 mg/kg p.c./jour avec une DSENO de 250 mg/kg p.c./jour).

La plus faible DMENO recensée en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction chez les femelles adultes (750 mg/kg p.c./jour) est également basée sur l'étude de Saillenfait et al. (2006) sur la toxicité pour le développement ainsi que sur une étude préliminaire similaire dans laquelle l'exposition par gavage a eu lieu les JG6 à 20 à des doses de 0, 250, 500, 750 et 1 000 mg/kg p.c./jour (Saillenfait et al., 2005, tel que cité dans Saillenfait et al., 2006 et ECHA, 2009). Les effets critiques comprenaient une altération de la fertilité et de l'issue de la gestation (augmentation statistiquement significative des pertes post-implantatoires par portée, des résorptions par portée et du nombre de fœtus vivants par portée) (Saillenfait et al., 2006) et une augmentation du nombre de résorptions (Saillenfait et al., 2005), survenant à des doses égales ou supérieures à 750 mg/kg p.c./jour (DSENO de 500 mg/kg p.c./jour).

De manière générale, les effets sur le développement chez les femelles ont été détectés à des doses égales ou supérieures à 500 mg/kg p.c./jour après exposition par voie orale avec des critères d'effet critiques associés à des anomalies de la croissance, des anomalies du développement de l'appareil reproducteur, des déficits fonctionnels, une létalité et une faible tératogénicité. Lorsque les effets ont été examinés séparément selon le sexe, les effets induits par le DIBP sur le développement des mâles et des femelles ont été observés aux mêmes doses, bien que quelques études aient déclaré une sensibilité plus grande des jeunes mâles que des jeunes femelles. Les effets du DIBP sur la reproduction chez les femelles et les altérations de la fertilité et de l'issue de la gestation (embryolétalité) ont été observés à des doses égales ou supérieures à 750 mg/kg p.c./jour, soit des doses supérieures à celles auxquelles des effets sur la reproduction ont été observés chez les mâles.

9.2.2.3 Toxicité pour la reproduction et le développement : données chez l'humain

Les études épidémiologiques existantes portant sur la relation possible entre les effets observés et l'exposition au DIBP chez l'humain ont été analysées (annexe J; Santé Canada, 2015b). Globalement, aucune association n'a été établie entre le DIBP et le phtalate de mono-isobutyle (MiBP), son métabolite, et les effets sur les hormones jouant un rôle dans la reproduction chez l'homme (Joensen et al., 2012), la naissance avant terme et l'âge gestationnel (Wolff et al., 2008; Meeker et al., 2009; Ferguson et al., 2014c), les mesures à la naissance (Wolff et al., 2008; Philippat et al., 2012) ou tout autre paramètre lié à la reproduction (endométriose, gynécomastie, délai avant la gestation) qui a été examiné (Mieritz et al., 2012; Upson et al., 2013; Buck Louis et al., 2014). Des preuves jugées insuffisantes d'une association entre le MIBP et l'expression de gènes dans le placenta ont été relevées (Adibi et al., 2010). Les preuves d'une association entre l'exposition au MIBP et le neurodéveloppement mental et psychomoteur ou la fonction comportementale et cognitive étaient insuffisantes (Engel et al., 2010; Yolton et al., 2011; Whyatt et al., 2012; Téllez-Rojo et al., 2013).

Des études plus récentes ont mis en évidence des associations entre le DIBP et divers paramètres, mais ces études n'ont pas encore été évaluées à l'aide des critères de Downs et Black. Des résultats contradictoires ont été obtenus en ce qui a trait à l'association entre le MIBP et les taux d'hormones (p. ex. œstradiol, testostérone, sulfate de DHEA) chez les deux sexes (Ferguson et al., 2014a; Meeker et Ferguson, 2014; Sathyanarayana et al., 2014; Watkins et al., 2014). Il n'y avait pas d'association entre le MIBP et la puberté chez les femelles (Wolff et al., 2014; Watkins et al., 2014), la puberté chez les mâles (Ferguson et al., 2014), l'expression génique dans le placenta (LaRocca et al., 2014) et la naissance avant terme (Ferguson et al., 2014). Des associations contradictoires ont été observées entre le MIBP et la fonction neurocomportementale et cognitive et le développement psychomoteur (Kobrosly et al., 2014; Polanska et al., 2014; Braun et al., 2014).

9.2.2.4 Autres effets systémiques^{Note de bas de page[25]}

9.2.2.4.1 Études à doses répétées

La base de données sur la toxicité du DIBP après l'administration de doses répétées se limite à quelques études de courte durée et études sur la toxicité subchronique par voie orale chez le rat et la souris. D'après les données disponibles, le DIBP présente une très faible toxicité systémique. Les études sont décrites sommairement plus loin).

Dans une étude de courte durée chez le rat dans laquelle les femelles ont reçu dans leurs aliments 0, 50, 100, 200 ou 2 000 mg de DIBP/kg p.c./jour pendant 14 jours, une hausse de l'activité de la 12-hydroxylase de l'acide dodécanoïque hépatique et une baisse des taux de triglycérides sériques ont été observées à des doses égales ou supérieures à 100 mg/kg p.c./jour. Une augmentation du poids absolu et relatif du foie, une hausse des taux d'albumine sérique et une diminution des taux de cholestérol ont également été constatées à la plus forte dose évaluée. Aucun changement histopathologique dans le foie n'a été relevé (BUA, 1998).

Lorsque des rats mâles ont été exposés pendant 1 mois à des doses de 0, 0,01, 0,1, 1, 2 ou 5 % de DIBP dans leurs aliments (équivalent de 0, 15, 142, 1 417, 2 975 et 8 911 mg/kg p.c./jour, selon la US CPSC, 2010a), une réduction de la croissance a été observée chez les animaux exposés à la dose la plus élevée (les poids corporels finaux équivalaient à environ 62 % de ceux du groupe témoin et 75 % de ceux des autres groupes d'essai). Une hausse significative du poids absolu et relatif du foie et une hausse significative du poids relatif des reins ont également été observées chez les animaux ayant reçu 1 417 et 2 975 mg/kg p.c./jour, respectivement. L'examen histologique n'a révélé aucune lésion hépatique ou rénale importante liée au traitement (Hodge, 1953).

Dans une autre étude, deux chiens ont été nourris d'aliments contenant du DIBP pendant 2 mois (un mâle ayant reçu 0,1 mL/kg d'aliments et une femelle ayant reçu 2,0 mL/kg d'aliments; l'équivalent de 1 et 16 mg/kg p.c./jour, respectivement, selon la US CPSC, 2010a). Chez la femelle, le poids relatif du foie était augmenté (en comparaison avec le poids relatif du foie du mâle), mais aucune lésion histopathologique n'a été décelée. Toutefois, vu les limites de l'étude (petit nombre d'animaux soumis aux essais et absence de témoins simultanés ou d'informations sur les témoins historiques), il n'a pas été possible de déduire une concentration entraînant un effet (Hodge, 1954).

Dans une étude d'alimentation subchronique dans laquelle des rats albinos mâles et femelles ont été exposés pendant 16 semaines (voir la section 9.2.2.1.2 et Hodge, 1954 pour de plus amples renseignements sur le protocole d'étude), une diminution du gain de poids corporel (plus de 10 %) a été observée chez les mâles et les femelles ayant reçu la plus forte dose (mâles : 5 960 mg/kg p.c./jour; femelles : 4 861 mg/kg p.c./jour). Les poids corporels finaux étaient significativement plus bas que ceux des témoins parmi les rats ayant reçu la dose la plus élevée (réduction de 43 % chez les mâles et de 13 % chez les femelles). Une augmentation du poids absolu et relatif du foie a également été observée chez les deux sexes à la dose la plus élevée, et le poids absolu et relatif des testicules était significativement réduit à cette dose chez les mâles. Aucun changement histopathologique n'a été noté dans le foie ni dans les reins (l'examen histopathologique des autres organes n'a pas été réalisé).

Dans une autre étude de toxicité subchronique dans laquelle quatre chats ont reçu 1 486 mg de DIBP/kg p.c./jour par gavage pendant 3 mois, une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire, de la diarrhée et des vomissements ont été observés. La survie n'a pas été modifiée, et les paramètres sanguins et la fonction hépatique sont demeurés inchangés (BASF, 1961). Cependant, le manque de détails dans cette étude limite l'interprétation des résultats.

9.2.2.4.2 Cancérogénicité

Le DIBP n'a pas été classé dans une catégorie de cancérogénicité par d'autres organismes internationaux, et aucune étude de toxicité chronique ou de cancérogénicité n'a été répertoriée concernant ce phtalate. La recherche documentaire n'a pas non plus permis de trouver une étude sur son plus proche analogue, le DBP. Cependant, aucune lésion précancéreuse n'a été notée chez les animaux exposés à une dose élevée de DIBP dans les études de courte durée et les études de toxicité subchronique. En outre, dans une étude multigénérationnelle au cours de laquelle des rats Sprague-Dawley (20/sexe/groupe; 40/sexe pour les témoins) ont reçu du DBP à des doses de 0, 0,1, 0,5 et 1,0 % dans leurs aliments (0, 52, 256 et 509 mg/kg p.c./jour chez les mâles et 0, 80, 385 et 794 mg/kg p.c./jour chez les femelles), le seul effet systémique signalé chez les adultes de la génération F1 (exposés pendant une période importante de leur vie) était une diminution du poids corporel (NTP, 1995*; WIne et al., 1997).

9.2.2.4.3 Génotoxicité

Le DIBP n'a pas été considéré comme mutagène dans plusieurs essais bactériens de mutation réverse utilisant les souches TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 de S. typhimurium, avec ou sans activation métabolique (Simmon, 1977; Zeiger, 1982; Zeiger, 1985; Huels AG, 1988; Sato, 1994). Dans un essai de résistance à la 8-azaguanine, le DIBP n'était pas non plus mutagène en présence ou en absence d'activation métabolique (Seed, 1982). Cependant, le DIBP provoquait des lésions de l'ADN (des cassures simple brin) in vitro dans un test des comètes au cours duquel des cellules humaines étaient utilisées (cellules oropharyngées, cellules de la muqueuse qui tapisse le cornet nasal inférieur et lymphocytes) (Kleinsasser, 2000; Kleinsasser, 2001a,b).

9.2.2.4.4 Données concernant la toxicité systémique chez l'humain

Les études épidémiologiques existantes portant sur la relation possible entre les effets observés et l'exposition au DIBP chez l'humain ont été examinées (annexe J; Santé Canada, 2015b). Globalement, il existait des preuves limitées d'une association entre l'exposition au DIBP et au MIBP et le diabète (Lind et al., 2012b; James-Todd et al., 2012; Trasande et al., 2013a). Les preuves d'une association entre le MIBP et le stress oxydatif (Ferguson et al., 2011; Ferguson et al., 2012), la fonction cardiovasculaire (Lind et Lind, 2011; Shiue, 2013; Trasande et al., 2013b; Trasande et al., 2014) ou l'obésité (Lind et al., 2012a; Teitelbaum et al., 2012; Trasande et al., 2013c; Wang et al., 2013) étaient insuffisantes. Des preuves insuffisantes d'une association inverse entre le MIBP et le risque de cancer du sein ont été relevées (Lopez-Carrillo et al., 2010; Martinez-Nava et al., 2013). Aucune association n'a été observée entre le DIBP ou le MIBP et les symptômes d'asthme ou d'allergie (Hoppin et al., 2013; Callesen et al., 2014a) ou les taux sériques d'hormones thyroïdiennes (Meeker et Ferguson, 2011).

Des études plus récentes ont mis en évidence des associations entre le DIBP et divers paramètres, mais ces études n'ont pas encore été évaluées à l'aide des critères de Downs et Black. Des associations significatives ont été constatées entre le MIBP et des biomarqueurs du diabète (Huang et al., 2014) et de l'obésité (Christensen et al., 2014b; Buser et al., 2014). Callesen et al. (2014b) n'ont signalé aucune association entre le MIBP et l'asthme, la dermatite atopique ou la rhinoconjonctivite. Cependant, Bamai et al. (2014) ont conclu à une association entre la dermatite atopique et le DIBP présent dans la poussière de plancher, mais pas dans la poussière sur de multiples surfaces. Une association significative a été signalée entre le MIBP et la pression sanguine chez la femme (Shiue et Hristova, 2014), mais aucune association n'a été établie lorsque les deux sexes étaient regroupés (Shiue, 2014a,b; Shiue et Hristova, 2014) et chez l'homme seul (Shiue et Hristova, 2014). Le MIBP était associé au stress oxydatif, mais pas à l'inflammation (Ferguson et al., 2014d). Aucune association n'a été observée entre le MIBP et l'ostéoporose (Min et Min, 2014).

9.2.3 DCHP

9.2.3.1 Effets sur le développement et la reproduction chez les mâles

9.2.3.1.1 Début du développement : exposition in utero

Une recherche documentaire a permis de répertorier quatre études portant sur la toxicité potentielle du DCHP pendant la gestation chez le rat, toutes centrées sur les effets sur la reproduction chez les mâles pendant la fenêtre de programmation de la masculinisation (JG15-17), période où les éventuels effets anti-androgènes seraient observés. Le tableau 9-23, ci-dessous, présente ces études. Aucune autre étude chez d'autres espèces concernant les effets sur le développement de l'exposition au DCHP pendant la gestation n'a été recensée.

Dans une étude de toxicité sur deux générations, le DCHP a été associé de façon proportionnelle à la dose à des effets sur la génération parentale (F0) et sur les descendants de deux générations (F1 et F2). Dans cette étude, des rats mâles et des rats femelles des générations F0 et F1 ont reçu des doses de 0, 240, 1 200 et 6 000 ppm de DHCP dans leurs aliments durant supérieur(e) u égal(e) à 10 semaines au cours des périodes de préaccouplement et d'accouplement (voir le tableau 9-23). Les doses estimées étaient de 0, 16, 80 et 402 mg/kg p.c./jour chez les mâles de la génération F0 et de 0, 18, 90 et 457 mg/kg p.c./jour chez les mâles de la génération F1. Des effets sur le développement ont été constatés chez les jeunes mâles F1 et F2. Les chercheurs ont constaté une réduction statistiquement significative de la distance ano-génitale mesurée en longueur, ainsi qu'après ajustement en fonction du poids corporel, et une rétention des mamelons et des aréoles (RM) chez les mâles de la génération F2 ayant reçu des doses égales ou supérieures à 1 200 ppm (107 mg/kg p.c./jour d'après la quantité ingérée par les mères de la génération F1). Chez les mâles de la génération F1, ces effets ont été uniquement observés à la dose la plus élevée. Le poids fœtal était réduit chez les petits des générations F1 et F2 à la dose la plus élevée (Hoshino et al., 2005). Une légère maternotoxicité a été observée aux doses de 1 200 et 6 000 ppm d'après une réduction du gain de poids corporel, une baisse de la consommation alimentaire et l'hypertrophie diffuse des hépatocytes (considérée comme statistiquement significative à P inférieur(e) à 0,05, mais moindre que la réduction de 10 % de la consommation alimentaire et du poids corporel pendant la gestation) chez les femelles F0 (la DMENO pour la maternotoxicité a été estimée à 104 mg/kg p.c./jour). Vu l'absence d'effets sur d'autres paramètres du développement physique général tels que l'ouverture des yeux, le déploiement du pavillon de l'oreille et la percée des incisives, les effets sur la reproduction ou le développement que sont la DAG et la rétention des mamelons chez les petits mâles de la génération F1 à la dose élevée n'ont pas été considérés comme secondaires à la maternotoxicité.

Chez la génération F1, les effets sur la reproduction observés lorsque les animaux F1 ont atteint l'âge de se reproduire comprenaient une réduction de 15 et de 24 % du nombre de spermatides dans les testicules et une atrophie testiculaire chez les mâles F1 ayant reçu les deux doses les plus fortes, soit 90 (2 sur 20) et 457 (9 sur 14) mg/kg p.c./jour, respectivement. À la dose la plus élevée, trois mâles présentaient des testicules petits ou mous, et l'un des mâles examinés n'avait pas de spermatozoïdes. Le poids relatif de la prostate était également réduit chez les mâles F1 ayant reçu une dose élevée. Le ratio des sexes, le nombre d'implantations et les indices d'accouplement, de fertilité et de natalité ne différaient pas de ceux des témoins, et il n'y a eu aucun changement dans les taux de testostérone sérique chez cette génération lors de l'examen au stade adulte (Hoshino et al., 2005). Une réduction du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire a été observée chez les mâles F1 à la dose de 90 mg/kg p.c./jour (Hoshino et al., 2005).

Une étude de toxicité pour le développement réalisée par Saillenfait et al. (2009) a permis d'observer une diminution liée à la dose de la DAG chez les nouveau-nés mâles des mères exposées au DCHP pendant la gestation (JG6-20) à partir de la plus faible dose évaluée (250, 500 et 750 mg/kg p.c./jour; gavage). Aucun effet sur la descente des testicules (cryptorchidie) n'a été détecté. Le poids corporel des mâles était réduit à la dose la plus forte (750 mg/kg p.c./jour), mais cette dose était également associée à une maternotoxicité et une réduction de la consommation alimentaire. Aucun signe de tératogénicité ou d'embryolétalité n'a été relevé à aucune des doses administrées aux mères. Dans cette étude, la DMENO pour la maternotoxicité était de 750 mg/kg p.c./jour, d'après une réduction significative du gain de poids corporel chez les mères. Une DMEO pour la toxicité maternelle de 500 mg/kg p.c./jour a été retenue d'après l'augmentation du poids absolu et relatif du foie des mères, non accompagnée d'anomalie histologique, aux deux plus fortes doses évaluées.

Dans une étude au cours de laquelle des rates gravides ont été exposées par gavage à des doses de 0, 20, 100 et 500 mg de DCHP/kg p.c./jour du JG6 au JPN20, des effets sur l'appareil reproducteur, comme la séparation retardée du prépuce, une réduction de la DAG, une hausse de la rétention des aréoles et des mamelons, l'hypospadias, une diminution du poids relatif du lobe ventral de la prostate ainsi que du muscle élévateur de l'anus et du muscle bulbocaverneux, et des changements histologiques dans les testicules et les reins (diminution des cellules germinales testiculaires et dégénérescence des tubes proximaux) ont été observés chez les animaux ayant reçu la dose la plus forte. Les auteurs ont attribué ces résultats aux effets anti-androgènes du DHCP. Une réduction du poids corporel et une réduction légère, mais significative, de l'indice de viabilité ont également été observées chez les petits mâles à cette dose. Une DSENO de 100 mg/kg p.c./jour et une DMENO de 500 mg/kg p.c./jour pour la toxicité pour le développement ont été établies d'après cette étude. Une DMEO de 100 mg/kg p.c./jour a été déterminée dans cette étude d'après une faible maternotoxicité fondée sur une augmentation du poids absolu et relatif du foie chez les mères aux doses de 100 et 500 mg/kg p.c./jour (respectivement 6 % et 19 % par rapport aux témoins) (Yamasaki et al., 2009). Aucune observation histopathologique concernant le foie chez les mères ni aucun paramètre de développement physique général, comme l'ouverture des yeux, le déploiement du pavillon de l'oreille et la percée des incisives chez les petits, n'ont été signalés, ce qui limite l'interprétation de la santé maternelle aux résultats sur le plan du développement.

Dans une autre étude de toxicité pour le développement, Ahbab et Barlas (2013) ont administré des doses de DCHP de 0, 20, 100 ou 500 mg/kg p.c./jour à des rates Wistar albinos gravides par gavage les JG6 à 19 (tableau 9-23). Les résultats de cette étude ont une valeur limitée en raison de la méthode d'administration, mais des signes histologiques de malformations de l'appareil reproducteur (testicules, épididyme et prostate) et une hausse significative du nombre de spermatozoïdes anormaux ont été observés chez les petits mâles exposés à chaque dose de DCHP; cependant, les effets sur les spermatozoïdes n'étaient pas proportionnels à la dose. Aucune relation dose-réponse typique n'a été observée pour de nombreux paramètres, et il n'a pas été fait mention de la santé maternelle (Ahbab et Barlas, 2013).

Une étude plus récente montrant que le DCHP et d'autres phtalates peuvent modifier la production de testostérone fœtale (ex vivo) chez des rates SD gravides a révélé que ce phtalate modifiait la production de testostérone testiculaire pendant la gestation à des doses égales ou supérieures à 100 mg/kg p.c./jour, avec une DE₅₀ calculée de 61,6 mg/kg p.c./jour (Furr et al., 2014).

Globalement, la plus faible DSENO du DCHP pour ce qui est de la toxicité pour le développement était de 21 mg/kg p.c./jour, d'après la réduction de la DAG et une rétention accrue des mamelons et aréoles (RM) à la dose suivante de 107 mg/kg p.c./jour (1 200 ppm) et aux doses supérieures dans une étude sur deux générations (Hoshino et al., 2005) conforme aux lignes directrices de l'OCDE. La dose de 16 à 21 mg/kg p.c./jour dans cette étude correspondait aussi à la DSENO pour ce qui est des effets sur le développement selon le NICNAS australien (2008) et le US CPSC CHAP (2014). La production fœtale de testostérone testiculaire était également altérée à des doses similaires (DSENO de 33 mg/kg p.c./jour; Furr et al., 2014). La DMENO la plus faible pour la toxicité maternelle était de 104 mg/kg p.c./jour de DCHP, d'après la réduction du gain de poids corporel chez les mères F0 exposées dans la même étude. Les effets sur le développement que sont la DAG et la RM chez les petits mâles n'ont pas été considérés comme secondaires à la maternotoxicité.

9.2.3.1.2 Exposition aux stades prépubère et pubère

Il n'existait qu'une seule étude sur l'exposition au DCHP à dose répétée par voie orale chez des animaux sexuellement immatures (JPN1-55), étude dans laquelle la plupart des paramètres liés au SPR n'ont pas été examinés et où les seules observations réalisées chez les mâles concernaient les malformations de l'appareil reproducteur à des doses élevées (Lake et al., 1982).

Après une exposition de 7 jours par gavage au DCHP chez de jeunes rats SD mâles au JPN30, des coupes de testicule des témoins et des animaux ayant reçu une dose de 1 500 mg/kg/jour de DCHP ne présentaient aucune anomalie. Cependant, l'examen de l'un des cinq animaux ayant reçu 2 500 mg/kg/jour de DCHP a révélé une atrophie tubaire bilatérale de 30 % à 40 % des cellules germinales testiculaires. Aucun effet n'a été constaté sur le poids des testicules dans l'un des groupes ayant reçu une forte dose (1 500 et 2 500 mg/kg p.c./jour). Contrairement au DCHP, l'administration de 1 130 mg/kg p.c./jour d'un de ses métabolites, le MCHP, a entraîné une réduction significative (44 %) du poids relatif des testicules par rapport à celui des témoins. L'examen morphologique a révélé une atrophie bilatérale presque complète de l'épithélium germinal des tubes séminifères (Lake et al., 1982).

Globalement, la DSEO la plus basse de DCHP pour ce qui est de la toxicité pour la reproduction aux stades prépubère et pubère reposait sur une étude limitée dans laquelle des effets sur l'appareil reproducteur mâle (atrophie tubaire bilatérale chez un animal sur cinq) ont été observés à une dose de 2 500 mg/kg p.c./jour. Vu les limites qu'elle comporte, cette étude ne servira donc pas à caractériser le risque à ce stade de vie (Lake et al., 1982). Aucune étude sur une autre espèce qui aurait reçu du DCHP par quelque voie d'administration que ce soit à ce stade de vie n'a été recensée.

9.2.3.1.3 Exposition par voie orale chez les mâles adultes matures

De l'information extraite de l'étude de toxicité sur deux générations décrite dans la section précédente (Hoshino et al., 2005) a été utilisée pour déterminer les effets du DCHP sur les mâles adultes (JPN55+). Le tableau 9-24, ci-dessous, présente un résumé des études.

Le DCHP était principalement associé à une légère toxicité systémique chez les animaux de la génération parentale (F0). Chez ceux ayant reçu la dose la plus élevée, une baisse du gain de poids corporel, une hausse du poids du foie et de la thyroïde et une augmentation des gouttelettes hyalines dans les tubes proximaux des mâles ont été observées (tableau 9-24). Une DMENO pour la toxicité systémique a été établie d'après l'hypertrophie diffuse des hépatocytes (considérée comme un effet « léger ») chez les mâles F0 (et les femelles), et la fréquence accrue de l'hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes (également considérée comme un effet « léger ») chez les mâles F0 aux doses de 1 200 et 6 000 ppm (80 et 402 mg/kg p.c./jour). Le ratio des sexes, le nombre d'implantations et les indices d'accouplement, de fertilité et de natalité ne différaient pas de ceux des témoins, et aucun effet sur les testicules ou les spermatozoïdes n'a été constaté chez les mâles F0.

La DSENO la plus élevée de DCHP pour ce qui est de la toxicité pour la reproduction était de 402 mg/kg p.c./jour, d'après une légère atrophie focale des tubes séminifères observée chez un mâle F0 dans une étude sur deux générations conforme aux lignes directrices de l'OCDE (Hoshino et al., 2005). Un effet systémique à cette dose (diminution du gain de poids corporel) a été noté. La DMEO la plus faible pour la toxicité systémique chez les mâles était de 80 mg/kg p.c./jour, d'après une légère hypertrophie du foie et de la thyroïde chez les mâles F0 (Hoshino et al., 2005). La DMENO la plus faible pour ce qui est de la toxicité systémique chez les femelles F0 était de 104 mg/kg p.c./jour d'après une diminution du gain de poids corporel et une augmentation du poids relatif du foie associée à une légère hypertrophie (Hoshino et al., 2005).

9.2.3.2 Exposition par voie orale chez les femelles

Cinq études publiées portant sur les effets du DCHP sur la reproduction et le développement chez les femelles ont été répertoriées. Ces études ont été réalisées chez des rates exposées au DCHP uniquement avant l'accouplement, pendant la gestation (JG6-20, JG6-JPN20) ou conformément à un protocole d'élevage continu par l'alimentation ou gavage. Une étude sur deux générations a été recensée.

La DMENO la plus faible pour ce qui est de la toxicité pour le développement chez les femelles était de 402 à 534 mg/kg p.c./jour (6 000 ppm [0,6 %] dans l'alimentation), valeur tirée de l'étude sur deux générations décrite à la section 9.2.3.1.1 ci-dessus (Hoshino et al., 2005). Une toxicité pour le développement s'est manifestée à des doses induisant une maternotoxicité pour la génération F1. Les critères d'effet critiques comprenaient une altération de la croissance (réduction statistiquement significative du poids corporel et altération du poids des organes à des doses de 402-534 mg/kg p.c./jour chez les petits F1 et F2 avec une DSENO de 80 à 107 mg/kg p.c./jour, 1 200 ppm). Les effets sur les mères (F0) comprenaient une baisse statistiquement significative du poids corporel et de la consommation alimentaire. Une hausse statistiquement significative de l'hypertrophie diffuse des hépatocytes et du poids relatif du foie a été constatée à des doses égales ou supérieures à 104 mg/kg p.c./jour (1 200 ppm; DSENO de 21 mg/kg p.c./jour, 240 ppm).

La plus faible DMENO pour ce qui est de la toxicité pour la reproduction chez les femelles adultes était de 511 mg/kg p.c./jour (6 000 ppm [0,6 %] dans l'alimentation) chez la génération parentale F0 dans la même étude (Hoshino et al., 2005). Le critère d'effet critique était fondé sur une altération de la fertilité et de la gestation (diminution statistiquement significative du poids corporel chez les petits de la génération F1 à une dose de 511 mg/kg p.c./jour, 6 000 ppm avec une DSENO de 104 mg/kg p.c./jour, 1 200 ppm). Un allongement du cycle œstral a également été signalé à cette dose. Cependant, cet allongement n'a pas été considéré comme un effet direct du DCHP sur le système endocrinien, mais plutôt sur la suppression du gain de poids corporel (observée à des doses égales ou supérieures à 104 mg/kg p.c./jour). Chez la génération parentale F1, aucun effet nocif n'a été observé sur la reproduction.

Dans l'ensemble, les quelques études concernant les effets du DCHP sur la reproduction et le développement chez les femelles n'ont révélé aucune preuve de tératogénicité ou d'embryolétalité. Une toxicité pour le développement (altération de la croissance [poids du corps et des organes] et létalité) et une toxicité pour la reproduction (altération de l'issue de la gestation) ont été signalées à hautes doses (500 mg/kg p.c./jour et plus). Lorsque les effets du DCHP étaient examinés séparément selon le sexe, les effets sur le développement s'observaient aux mêmes doses chez les deux sexes, bien que quelques études aient fait état d'une plus grande sensibilité chez les mâles que chez les femelles.

9.2.3.3 Études sur le système endocrinien

Des études in vitro ont été réalisées pour évaluer les effets possibles du DCHP sur le système endocrinien, en particulier sur la stéroïdogenèse chez les mammifères, et elles sont liées aux mesures des effets des hormones de la reproduction et des glucocorticoïdes.

En ce qui concerne les mécanismes possibles de toxicité pour la reproduction, des études sur la liaison du DCHP aux récepteurs des œstrogènes (RE) et au récepteur des androgènes (RA) ont été répertoriées. Le DCHP semblait être un inducteur de la prolifération des cellules MCF-7 dans un essai visant à évaluer l'activation des RE dans une lignée de cellules du cancer du sein (Okubo et al., 2003), mais ce résultat n'était pas reproductible in vitro (Hong et al., 2005). Dans un test d'activité β-galactosidase (qui permet de mesurer l'activité œstrogénique, anti-œstrogénique, androgénique et anti-androgénique dans des cellules d'ovaires de hamsters chinois [CHO]), le DCHP s'est révélé avoir une activité œstrogénique avec une forme de RE (REα) et n'avoir aucun effet œstrogénique, mais possiblement avoir un effet anti-œstrogénique, avec le récepteur bêta (REβ) (Takeuchi et al., 2005). Le DCHP avait une activité œstrogénique dans le système de levure double hybride (Nishihara et al., 2000). Par ailleurs, le DCHP semblait avoir des effets anti-androgènes sur le RA. Lors d'un essai de liaison compétitive aux RE et au RA, le DCHP avait une faible affinité de liaison au RA et au REα, mais avait des effets inhibiteurs partiels sur la liaison avec le RA (45 % d'inhibition à 10^-4 M DCHP) et le REα (CI₅₀à 5,8 x 10^-8 M) (Satoh et al., 2001). Le DCHP avait aussi des effets inhibiteurs sur deux enzymes impliquées dans la production de la testostérone : la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase (HSD) et la 17β-HSD3 (Yuan et al., 2012).

D'autres études ont évalué l'effet potentiel du DCHP sur la production de corticostéroïdes. Lors d'un essai sur les microsomes, le DCHP inhibait la 11β-HSD2 (Oshima et al., 2005; Zhao et al., 2010), enzyme impliquée dans l'inactivation du cortisol. Cette inactivation peut se solder par un excès de minéralocorticoïdes, lequel est associé à des symptômes systémiques similaires à ceux du pseudo-aldostéronisme. Zhao et al. (2010) ont émis l'hypothèse que l'inhibition de la 11β-HSD2 pouvait également avoir des répercussions sur les taux de cortisol des cellules de Leydig, aboutissant à de plus fortes concentrations tissulaires de cortisol, ce qui pourrait ensuite entraîner une réduction de la production de testostérone. À l'inverse, il a été démontré que le DCHP inhibait la sécrétion de cortisol induite par le dibutyryl cAMP dans les cellules H295R, lignée de carcinome surrénalien qui sert de modèle in vitro pour les cellules stéroïdogènes humaines (Nakajin et al., 2001). Dans une autre étude (Sargis et al., 2010), le DCHP se liait au récepteur des glucocorticoïdes (RG), mais les résultats étaient équivoques à savoir si la liaison était associée à des changements dans la différenciation des adipocytes. Liu et al. (2002) et Lu et al. (2004) ont évalué les effets du DCHP sur les processus neuroendocriniens. Le DCHP inhibait la libération de Ca+2 à travers le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (RnACh) de cellules chromaffines surrénales bovines (Liu et al., 2002). Ce résultat a été confirmé dans une lignée cellulaire humaine (SH-SH5Y), et l'effet du DHCP sur ce processus dans la lignée SH-SH5Y était dix fois plus élevé que dans le cas de l'œstradiol (Lu et al., 2004).

Des études in vitro ont été menées sur les effets immunologiques potentiels du DCHP. Ainsi, Ohnishi et al.(2008) ont cherché à déterminer si l'exposition aux phtalates pouvait augmenter la susceptibilité aux infections, mais ils n'ont observé aucun effet nocif sur des microphages incubés en présence de 100 μM de DCHP. Les effets sur l'immunité acquise médiés par les récepteurs des œstrogènes ont fait l'objet d'une étude par Yano et al. (2003). Le DCHP inhibait la production de lymphocytes T auxiliaires des types 1 et 2 (Th1 et Th2) dans la rate des souris. Cependant, cet effet ne semble pas être médié par un récepteur d'œstrogènes.

9.2.3.4 Toxicité pour la reproduction et le développement : données chez l'humain

Les données existantes concernant les effets possibles du DCHP chez l'humain ont été analysées, cotées et évaluées relativement au risque pour la santé humain (annexe J; Santé Canada, 2015b). Aucune association n'a été établie avec les paramètres de la reproduction tels que le délai avant la gestation (Buck Louis et al., 2014).

9.2.3.5 Autres effets systémiques^{Note de bas de page[26]}

9.2.3.5.1 Études à doses répétées

La base de données sur la toxicité après une administration répétée de DCHP se limite à quelques études de courte durée ou subchroniques par voie orale chez le rat recensées dans la littérature. Un résumé des données relatives aux effets du DCHP sur la santé est présenté ci-dessous. Dans une étude par gavage chez le rat, aucun effet n'a été signalé après l'administration d'une dose de 200 mg/kg p.c./jour de DCHP deux fois par semaine pendant 6 semaines (Bornmann, 1956). Dans une autre étude par gavage chez des rats mâles, la DMENO a été établie à 500 mg/kg p.c./jour (la dose la plus faible). Dans cette étude, les animaux ont reçu 0, 500, 1 000, 1 500, 2 000 ou 2 500 mg de DCHP/kg p.c./jour sur une période plus courte (7 jours). La DMENO reposait sur une augmentation du poids du foie et une induction des enzymes hépatiques proportionnelles à la dose chez les animaux traités. L'examen histopathologique (limité au foie, aux reins et aux testicules chez les animaux ayant reçu 1 500 ou 2 500 mg/kg p.c./jour) a révélé une légère hypertrophie dans la région centrolobulaire du foie à ces doses de même qu'une prolifération marquée du réticulum endoplasmique lisse. Aucun signe de prolifération des peroxysomes n'a été relevé. Les auteurs ont jugé que l'induction du métabolisme des xénobiotiques observée dans l'étude était faible, à type d'induction médicamenteuse et différente de la prolifération des peroxysomes observée avec le DEHP (Lake et al., 1982). Lors d'une étude d'alimentation de 21 jours à dose unique, une DMENO de 4 170 mg/kg p.c./jour a été établie d'après un certain nombre d'effets toxiques chez les animaux traités, dont l'atrophie testiculaire, l'hypertrophie du foie, l'alopécie et l'hyperplasie des cellules squameuses de l'estomac. Toutefois, il s'agit d'une étude de valeur limitée, car on y trouve peu d'information sur le nombre d'animaux traités, l'espèce et le plan d'étude (Grasso et al., 1978).

Dans une étude de toxicité subchronique dans laquelle des rats ont été exposés à des doses de 0, 0,05, 0,15, 0,4 ou 1 % de DCHP pendant 90 jours (correspondant à des doses de 0, 25, 75, 200 et 500 mg/kg p.c./jour), une DMENO de 75 mg/kg p.c./jour a été établie d'après l'augmentation du poids relatif du foie chez les rates. Une augmentation du poids relatif du foie a été observée chez les mâles uniquement à partir de 200 mg/kg p.c./jour. Ces augmentations du poids du foie s'accompagnaient de changements histologiques dans le foie et les reins chez les deux sexes aux deux doses les plus fortes utilisées. Une augmentation du taux de phosphatase alcaline sérique a été observée chez les rats mâles exposés à des doses de 25 mg/kg et plus et chez les femelles exposées à la dose la plus élevée. Une diminution du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire a été observée chez les mâles à la dose la plus élevée. Aucune mortalité ni aucun signe clinique de toxicité n'ont été observés (de Ryke et Willems, 1977).

Dans ces études, la plus faible DMENO après une administration par voie orale de doses répétées était de 75 mg/kg p.c./jour d'après l'augmentation du poids relatif du foie chez les rates, accompagnée de changements histologiques dans le foie à une dose égale ou supérieure à 200 mg de DCHP/kg p.c./jour.

9.2.3.5.2 Cancérogénicité

Le DCHP n'a pas été classé dans une catégorie de cancérogénicité par d'autres organismes internationaux.

Aucun effet n'a été signalé chez des rats ayant reçu dans leurs aliments 27 mg/kg p.c./jour de DCHP pendant 2 ans et des chiens ayant reçu dans leurs aliments 14 mg/kg p.c./jour pendant 1 an. Aucun autre détail n'était fourni (Shibko et Blumenthal, 1973). Aucun effet n'a été observé chez des rats exposés par gavage à 0,5 ou 1 mL/kg d'une préparation contenant 25 % de DCHP dans l'huile d'olive (environ 100 ou 200 mg/kg p.c./jour) deux fois par semaine jusqu'à 52 semaines (Bornmann, 1956). Dans une étude de 18 mois chez le rat Wistar, aucun indice de cancérogénicité ni aucun changement dans le poids corporel n'ont été observés à une dose faible, moyenne ou élevée par rapport aux témoins. La plus forte dose mise à l'essai a été estimée à 5 mg/kg p.c./jour (Lefaux, 1968).

Selon les informations disponibles, rien n'indique que le DCHP soit un agent cancérigène possible. Lake et al. (1982) ont conclu que le DCHP ne semble pas être un agent de prolifération des peroxysomes, puisqu'ils n'ont détecté aucune augmentation du nombre de peroxysomes ni un quelconque changement dans la structure ou la fonction des mitochondries.

9.2.3.5.3 Génotoxicité

Dans le cadre de l'Environmental Mutagenesis Test Development Program du National Toxicology Program, la mutagénicité du DCHP a été évaluée au moyen du test d'Ames avec et sans activation métabolique (NTP, 1983; Zeigler, 1985). Les souches TA1535, TA1537, TA98 et TA100 de Salmonella typhimurium (S. typhimurium) ont été testées telles quelles ou après inclusion de la fraction S9 d'un homogénat de foie de rats Sprague-Dawley exposés à l'Aroclor 1254. Les résultats du test d'Ames étaient tous négatifs pour le DCHP. Le test d'Ames (avec les souches TA1535, TA1537, TA98 et TA100 de S. typhimurium), le test de réparation de l'ADN sur E.coli et l'essai de transformation de cellules mésenchymateuses en fibroblastes pour le plastifiant Nuoplax 6938, qui est composé de 61,2 % de BCHP, 21,9 % de DBP, 15,2 % de DCHP et 1,7 % de DMP, étaient également tous négatifs (avec ou sans activation métabolique [Nuodex, 1982a,b]). La recherche documentaire n'a permis de recenser aucune étude in vivo.

9.2.3.5.4 Données concernant la toxicité systémique chez l'humain

Les données existantes concernant les effets possibles du DCHP chez l'humain ont été analysées, cotées et évaluées relativement au risque pour la santé humaine (annexe J; Santé Canada, 2015b). Les preuves d'une association entre le MCHP (métabolite du DCHP) et l'obésité chez les enfants et les adolescents (Wang et al., 2013) étaient insuffisantes. Aucune association n'a été établie avec la fonction cardiovasculaire (Shiue, 2013; Trasande et al., 2014).

9.2.4 DMCHP

9.2.4.1 Effets du DMCHP sur le développement et la reproduction chez les mâles

Aucune étude concernant les effets possibles du DMCHP sur la santé n'a été recensée pour quelque espèce que ce soit ou pour un sexe en particulier. Le DCHP (ester dicyclohexylique de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS 84-61-7) est considéré comme l'analogue le plus proche du DMCHP en raison de la similitude de leurs chaînes ester (section 2.3.2; Santé Canada, 2015a). Les groupes ester du DMCHP et du DCHP consistent tous deux en chaînes cyclohexyle, mais un groupe méthyle supplémentaire est présent sur le noyau cycloxyle du DMCHP. Ces similarités structurales donnent lieu à une similarité des propriétés physico-chimiques du DMCHP et du DCHP. Les études menées sur le DCHP à tous les stades de vie sont résumées à la section 9.2.3.

9.2.5 CHIBP

Aucune étude concernant les effets possibles du CHIBP sur la reproduction ou le développement n'a été recensée pour quelque espèce que ce soit ou pour un sexe en particulier. Le DIBP (ester bis(2-méthylpropylique) de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS 84-69-5) et le DCHP (ester dicyclohexylique de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS 84-61-7) sont considérés comme les phtalates analogues les plus proches du CHIBP dans la sous-catégorie en raison des similitudes du métabolisme du monoester ainsi que de la longueur et de la nature de leurs chaînes ester (section 2.3.2; Santé Canada, 2015a). Le CHIBP devrait produire des métabolites monoester identiques aux métabolites monoester du DIBP et du DCHP.

À la lumière des données concernant les effets sur la santé des analogues DIBP et DCHP, un effet sur la santé préoccupant pourrait être associé au CHIBP. Un examen de la toxicité potentielle du ou des analogues pour le développement et la reproduction a révélé que le CHIBP pourrait avoir des effets nocifs sur l'appareil reproducteur des mâles en développement, en plus d'effets systémiques sur le foie et les reins.

Compte tenu de l'absence de déclaration lors de l'enquête auprès de l'industrie menée en vertu de l'article 71, de la non-détection dans la poussière, des concentrations modélisées négligeables dans l'air intérieur et de l'absence d'information quant à la présence de CHIBP dans les bases de données de produits, l'exposition de la population générale au CHIBP par l'environnement et les produits de consommation devrait être négligeable. Par conséquent, cette substance ne devrait présenter aucun risque pour la santé humaine.

9.2.6 BCHP

Aucune étude concernant les effets possibles du BCHP sur la reproduction ou le développement n'a été recensée pour quelque espèce que ce soit ou pour un sexe en particulier. Le DBP (ester dibutylique de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS RN 84-74-2) et le DCHP (ester dicyclohexylique de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS 84-61-7) sont considérés comme les phtalates analogues les plus proches du BCHP dans la sous-catégorie en raison des similitudes du métabolisme du monoester ainsi que de la longueur et de la nature de leurs chaînes ester (section 2.3.2; Santé Canada, 2015a).

À la lumière des données concernant les effets sur la santé des analogues DBP et DCHP, un effet sur la santé préoccupant pourrait être associé au BCHP. Un examen de la toxicité potentielle du ou des analogues pour le développement et la reproduction a révélé que le BCHP pourrait avoir des effets nocifs sur l'appareil reproducteur des mâles en développement, en plus d'effets systémiques sur le foie et les reins.

Compte tenu de l'absence de déclaration lors de l'enquête auprès de l'industrie menée en vertu de l'article 71, de la non-détection dans la poussière et les produits (études en chambre d'émission) et de l'absence d'information quant à la présence de BCHP dans les bases de données de produits, l'exposition de la population générale au BCHP par l'environnement et les produits de consommation devrait être négligeable. Par conséquent, cette substance ne devrait présenter aucun risque pour la santé humaine.

9.2.7 DBzP

9.2.7.1 Effets sur le développement et la reproduction chez les mâles

9.2.7.1.1 Début du développement : exposition in utero

Aucune étude concernant les effets possibles du DBzP sur la reproduction ou le développement n'a été recensée pour quelque espèce que ce soit ou pour un sexe en particulier. Le MBzP (ester mono(phénylméthylique) de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS 2528-16-7) est le monoester produit par hydrolyse du DBzP. Il est généralement admis que les orthophtalates sont absorbés rapidement après une exposition par voie orale, et que le diester est clivé en un ou plusieurs monoesters dans le tube digestif. Les monoesters sont généralement considérés comme responsables des effets sur la santé du composé d'origine (Santé Canada, 2015a). Le MBzP est le monoester produit par hydrolyse du DBzP et peut donc servir à déduire la toxicité du DBzP dans les études de toxicité pour le développement par voie orale. Les études toxicologiques réalisées avec le MBzP ont été examinées afin de caractériser les effets du DBzP sur la santé. Le tableau 9-25, ci-dessous, présente un résumé des études.

Plusieurs études ont été menées pour déterminer si le MBzP pouvait avoir des effets sur le développement des rongeurs. Cependant, une seule étude réalisée pendant la gestation chez le rat était axée sur la fenêtre de programmation de la masculinisation (JG15-17) pendant laquelle les éventuels effets anti-androgènes seraient observés (voir le tableau 9-25 plus loin). Des rates Wistar gravides ont reçu du MBzP par gavage à des doses de 167, 250 ou 375 mg/kg p.c./jour les JG15 à 17, et les foetus ont été examinés le JG21 (Ema et al., 2003). Parmi les effets sur le développement figuraient une fréquence significativement accrue de la cryptorchidie, une diminution de la DAG et du rapport de la DAG sur la racine cubique du poids corporel chez les fœtus mâles à des doses égales ou supérieures à 250 mg/kg p.c./jour, ainsi qu'une baisse significative du poids des foetus à la dose de 375 mg/kg p.c./jour (également décrite au tableau 9-25). Cependant, une réduction significative et proportionnelle à la dose du gain de poids corporel (22 %) et de la consommation alimentaire (8 % à 15 %) chez les mères a également été signalée à la dose la plus faible (167 mg/kg p.c./jour) et à des doses supérieures.

Saillenfait et al. (2003) ont évalué les effets embryotoxiques du MBzP sur des souris OF1 et des rats Sprague-Dawley aux JG8 et JG10, respectivement. Chez les souris, des décès maternels sont survenus, et une réduction du gain de poids corporel chez les mères (statistiquement significative à la dose la plus forte, 1 380 mg/kg p.c./jour) était associée à des effets sur le développement des petits (embryolétalité et tératogénicité). Chez les rats, le MBzP n'a pas eu d'effet significatif sur le développement jusqu'à des doses entraînant une mortalité ou une perte de poids chez les mères (1 380 mg/kg p.c./jour). Dans une étude antérieure au cours de laquelle ils ont administré à des rats du MBzP par gavage à des doses de 250, 313, 375, 438 et 500 mg/kg du JG7 au JG15, Ema et al.(1996a) ont fait état de malformations squelettiques aux doses égales ou supérieures à 313 mg/kg et d'une fréquence accrue des pertes post-implantatoires aux deux doses les plus fortes. Dans des études de sensibilité à divers stades réalisées par les mêmes auteurs, des effets tératogènes ont été observés chez des rats ayant reçu du MBzP (250 à 625 mg/kg) du JG7 au JG9 et du JG13 au JG15. Le MBzP a également provoqué une hausse proportionnelle à la dose de la fréquence de résorptions, indépendamment des périodes d'administration (Ema et al., 1996 b). Des effets sur les mères (réduction du poids corporel et diminution correspondante de la consommation alimentaire) ont été constatés à des doses inférieures ou égales à celles auxquelles des effets se sont manifestés chez les fœtus dans les deux études (voir le résumé au tableau 9-25).

Globalement, la DSENO la plus élevée par voie orale en ce qui concerne la toxicité du MBzP pour le développement aux stades in uteroétait de 167 mg/ kg p.c./jour d'après la fréquence accrue de la cryptorchidie et la diminution de la DAG chez les fœtus mâles à des doses égales ou supérieures à 250 mg/kg p.c./jour, ainsi que la réduction significative du poids fœtal à la dose de 375 mg/kg p.c./jour (Ema et al., 2003). Dans cette étude, la dose la plus faible et les doses supérieures ont provoqué une légère maternotoxicité, objectivée par la baisse de la consommation alimentaire et du gain de poids corporel, sans signe d'embryolétalité comme le nombre de corps jaunes, d'implantations, de résorptions ou de fœtus morts, la fréquence de pertes post-implantatoires par portée, ou le ratio des sexes des fœtus morts (DMENO de 167 mg/kg p.c./jour). Par conséquent, la DSENO de 167 mg/kg p.c./jour est considérée comme le critère d'effet critique pour ce qui est de la toxicité du DBzP pour le développement à ce stade de vie.

9.2.7.1.2 Exposition aux stades prépubère et pubère

Aucune étude sur l'exposition à des doses répétées de DBzP par voie orale chez des animaux sexuellement immatures (JPN1-55) n'a été répertoriée dans la littérature. Comme dans la section précédente, les études sur le MBzP ont été examinées pour caractériser les effets sur la santé du DBzP (Santé Canada, 2015a).

Afin de déterminer si les diesters et les monoesters de phtalate pouvaient être toxiques pour la reproduction des jeunes rats mâles, Kwack et al. (2009) ont exposé par voie orale six rats Sprague-Dawley âgés de 5 semaines à 250 mg de MBzP/kg p.c./jour pendant 4 semaines et ont ensuite évalué les paramètres liés aux spermatozoïdes. Aucun effet nocif n'a été détecté sur le poids des organes reproducteurs. Les auteurs ont mentionné que le MBzP diminuait de manière significative le nombre de spermatozoïdes (diminution de 20 % par rapport aux témoins) et qu'il augmentait la mobilité des spermatozoïdes (vitesse curvilinéaire) à la dose de 250 mg/kg p.c./jour (Kwack et al., 2009).

Globalement, la DMEO du MBzP pour ce qui est de la toxicité pour la reproduction au stade prépubère ou pubère était de 250 mg/kg p.c./jour d'après la diminution du nombre de spermatozoïdes après 4 semaines d'exposition (Kwack et al., 2009). Aucune étude sur une autre espèce par toute voie d'exposition à ce stade de vie n'a été recensée. Par conséquent, la DMEO de 250 mg/kg p.c./jour sera utilisée comme critère d'effet critique de la toxicité du DBzP pour la reproduction à ce stade de vie.

 9.2.7.1.3 Exposition par voie orale chez les mâles adultes matures

Aucune étude concernant les effets toxiques possibles du DBzP sur la reproduction chez les mâles adultes n'a été répertoriée. Aucune étude dans laquelle on aurait administré du MBzP à des mâles adultes après le JPN55 n'a pu être recensée. Par conséquent, les effets observés dans l'étude sur le MBzP chez les animaux pubères seront utilisés pour caractériser la toxicité du DBzP pour la reproduction au stade adulte, car l'administration de MBzP s'est poursuivie à l'âge adulte (JPN63) chez ces animaux (Kwack et al., 2009).

9.2.7.2 Exposition par voie orale chez les femelles

Cinq études publiées concernant les effets sur la reproduction et le développement du MBzP chez les femelles ont été recensées. Quatre études ont été réalisées chez le rat et une, chez la souris. Au cours de ces études, les animaux ont été exposés au MBzP par gavage pendant la gestation.

Un groupe de chercheurs (Ema et al.) a réalisé des études à différentes périodes de gestation (JG7-15, JG7-9, JG13-15) afin d'établir la période la plus sensible. Une étude a aussi été menée chez des rats et des souris femelles qui ont été exposés pendant leur période de neurulation (JG8 et JG10, respectivement) afin de déterminer l'espèce la plus sensible.

La plus faible DMENO pour ce qui est de la toxicité pour le développement chez les femelles (313 mg/kg p.c./jour) a été relevée dans une étude sur des rates Wistar gravides qui ont été exposées par gavage au MBzP (0, 250, 313, 375, 438 et 500 mg/kg p.c./jour) durant toute la période d'organogenèse (JG7-15) (Ema et al., 1996a). Les effets sont survenus à une dose à laquelle des effets sur les mères ont aussi été observés, et figuraient parmi eux une augmentation statistiquement significative des malformations du squelette (principalement la fente palatine, la dilatation du bassinet du rein et la fusion des côtes et des arcs vertébraux de la colonne cervicale et/ou thoracique) à une dose égale ou supérieure à 313 mg/kg p.c./jour. Une DSENO de 250 mg/kg p.c./jour a été établie. Des effets sur les mères ont été signalés, soit une diminution statistiquement significative et proportionnelle à la dose de la consommation alimentaire à une dose égale ou supérieure à 250 mg/kg p.c./jour, soit la plus faible dose mise à l'essai.

La plus faible DMENO en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction chez les femelles adultes (438 mg/kg p.c./jour) est tirée de l'étude chez des rates dans laquelle une augmentation des pertes post-implantatoires et une réduction de la consommation alimentaire ont été constatées après l'administration par gavage de MBzP du JG7 au JG15 (DSENO de 375 mg/kg p.c./jour) (Ema et al., 1996a). Dans leur étude, Zhang et al.(2011) ont examiné les effets œstrogéniques possibles du DBzP au moyen d'un test d'œstrogénicité sur levure in vitro (YES) et d'un bioessai utérotrophique chez la souris immature (gavage par voie orale). Lors de l'essai utérotrophique, le DBzP inhibait de façon significative les effets de l'E2 à dose élevée (400 µg/kg p.c./jour) et à faible dose (40 µg/kg p.c./jour; P inférieur(e) à 0,05), ce qui démontre qu'il est un puissant antagoniste des œstrogènes. Les auteurs ont comparé ces résultats à ceux obtenus avec le BBP. Lors d'un bioessai utérotrophique in vivo avec le BBP (2 240 mg/kg p.c./jour et plus), la croissance de l'utérus chez les femelles immatures n'était pas stimulée (ECJRC, 2007), alors que les résultats obtenus par Zhang et al. (2011) indiquaient que le DBzP avait un effet sur la croissance de l'utérus et laissaient croire que le DBzP avait une activité œstrogénique in vivo supérieure à celle du BBP. Dans le test YES, le DBzP inhibait l'action antagoniste de l'E2 10-9M à une dose de 1,95×10^-6M et plus. Dans cette étude, des résultats similaires ont été obtenus avec le BBP (la CE50 du DBzP était de 8,06×10^-6 M, soit légèrement inférieure à celle du BBP, qui était de 1,17×10^-5 M) (Zhang et al., 2011).

Dans l'ensemble, les études concernant les effets du MBzP sur le développement et la reproduction chez les femelles indiquent que le MBzP est tératogène et embryolétal (à 313 mg/kg p.c./jour, uniquement à des doses qui provoquent également une maternotoxicité). Les effets tératogènes du MBzP dépendent directement de l'âge gestationnel au moment de l'exposition. Certaines différences liées au sexe ont été signalées (petits mâles plus sensibles que les petites femelles).

9.2.7.3 Toxicité pour la reproduction et le développement : données chez l'humain

À ce jour, aucune donnée n'est disponible à propos des effets possibles du DBzP sur la reproduction et le développement chez l'humain.

9.2.7.4 Autres effets systémiques^{Note de bas de page[27]}

9.2.7.4.1 Études à doses répétées

Aucune étude à doses répétées portant sur le DBzP n'a été répertoriée dans la littérature. Une telle étude a cependant été menée sur le MBzP, analogue le plus proche du DBzP.

Dans une étude de courte durée dans laquelle six rats Sprague-Dawley âgés de 5 semaines ont été exposés par voie orale au MBzP à raison de 250 mg/kg p.c./jour pendant 4 semaines, aucun effet nocif n'a été détecté en ce qui concerne le gain de poids corporel, la consommation alimentaire, le poids relatif des organes ou les paramètres d'hématologie. Une hausse significative de certains paramètres sériques (glucose ~ 25 %, transaminase glutamique oxalo-acétique [SGOT] ~ 40 %) a toutefois été observée par rapport aux témoins. Les numérations leucocytaires étaient aussi modifiées (données non présentées) (Kwack et al., 2009).

Dans des études de toxicité pour le développement au cours desquelles des rongeurs ont été exposés par voie orale à du MBzP, une toxicité systémique a été signalée (Ema et al., 1996ab, 2003; Saillenfait et al., 2003). L'effet systémique commun était une réduction du gain de poids corporel chez les mères, et, dans une étude, une mortalité maternelle a été constatée à la plus forte dose évaluée (1 380 mg/kg p.c./jour) (Saillenfait et al., 2003). La DMENO la plus faible pour ce qui est de l'exposition de courte durée était de 167 mg/kg p.c./jour, d'après une diminution proportionnelle à la dose du gain de poids corporel (diminution de 22 % après ajustement du gain de poids) associée à une réduction de la consommation alimentaire (8 % à 15 %) chez les mères lors d'une étude de toxicité pour le développement chez le rat (Ema et al., 2003, telle que décrite à la section 9.2.7.1).

9.2.7.4.2 Cancérogénicité

Le DBzP n'a pas été classé dans une catégorie de cancérogénicité par d'autres organismes internationaux, et aucune étude de toxicité chronique ou de cancérogénicité n'a été répertoriée concernant ce phtalate. La recherche documentaire n'a pas permis non plus de trouver des études sur le MBzP, plus proche analogue du DBzP.

9.2.7.4.3 Génotoxicité

Aucune étude de génotoxicité portant sur le DBzP ou son analogue le plus proche, le MBzP, n'a été répertoriée.

9.2.7.4.4 Données concernant la toxicité systémique chez l'humain

Aucune donnée concernant les effets possibles du DBzP chez l'humain n'a été recensée.

9.2.8 B84P

Effets sur le développement et la reproduction chez les mâles

Début du développement : exposition in utero

Aucune étude concernant les effets possibles du B84P sur la reproduction ou le développement n'a été recensée pour quelque espèce que ce soit ou pour un sexe en particulier. Le DIBP (ester bis(2-méthylpropylique) de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS 84-69-5), le BBP (ester butylique et phénylméthylique de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS 85-68-7) et le MBzP (ester mono(phénylméthylique) de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS 2528-16-7) sont considérés comme comme les phtalates analogues les plus proches du B84P dans la sous-catégorie en raison des similitudes du métabolisme du monoester (section 2.3.2; Santé Canada, 2015a). Les effets sur la santé du DIBP et du MBzP ont été caractérisés aux sections 9.2.2.1 et 9.2.7.1 ci-dessus.

La Commission européenne a classé le BBP comme une substance de catégorie 2 (entraînant une toxicité pour le développement chez les humains) avec mention de risque R61 (risque d'effets néfastes pour l'enfant à naître) en matière de toxicité pour le développement et comme une substance de catégorie 3 (substance préoccupante pour la fertilité humaine) avec mention de risque R62 (risque possible pour la fertilité) en matière de toxicité pour la reproduction (ECHA, 2009). Les modifications ultérieures des systèmes de classification des catégories de danger apportées en application du règlement de l'Union européenne relatif à la classification, à l'étiquetage et à l'emballage (règlement CLP, n° 1272/2008 de la CE) ont eu pour effet de faire passer le BBP dans la catégorie 1B - toxique pour la reproduction (substance présumée toxique pour la reproduction).

Une recherche documentaire a permis de répertorier plusieurs études portant sur les effets du BBP pendant la gestation chez les rongeurs. Aux fins de la caractérisation des effets durant le développement des jeunes mâles, seules les études chez le rat dans lesquelles les effets du BBP ont été observés à des doses inférieures ou égales à 500 mg/kg p.c./jour à la suite d'une exposition in utero pendant la fenêtre de programmation de la masculinisation sont mentionnées. Le tableau 9-26, ci-dessous, présente un résumé des études.

Généralement, les effets nocifs sur les paramètres servant à mesurer le syndrome des phtalates (SPR) chez les petits rats après une exposition in utero au BBP comprennent une baisse du taux de testostérone testiculaire, un retard dans la séparation du prépuce (SP), la distance ano-génitale (DAG), la rétention des mamelons (RM), la cryptorchidie (CRY), les malformations macroscopiques et testiculaires et les effets sur la fertilité.

La dose à laquelle les effets sur le développement ont tout d'abord été observés après une exposition au BBP pendant la gestation semblait relativement constante d'une étude à l'autre. Une diminution du poids corporel des petits mâles, mais sans modification significative du gain de poids corporel, a été observée à la naissance à des doses égales ou supérieures à 100 mg/kg p.c./jour chez les petits des générations F1 et/ou F2 dans deux études distinctes sur deux générations (Aso et al., 2005; Nagao et al., 2000). Une réduction du poids des petits a été également constatée à des doses supérieures dans d'autres études (voir le tableau 9-26) (Ema et al., 1990; Piersma et al., 1999; Tyl et al., 2004).

Des effets liés aux paramètres de féminisation associés au SPR ont été signalés, et ils sont survenus à des doses d'aussi peu que 100 mg/kg p.c./jour; il s'agissait d'effets induits par le BBP sur la DAG à la naissance (JPN1-4) chez les petits rats de la génération F2 après une exposition par voie orale lors d'une étude sur deux générations (Aso et al., 2005). D'autres études ont également indiqué une réduction de la DAG chez les mâles nouveau-nés à des doses égales ou supérieures à 250 mg/kg p.c./jour (Nagao et al., 2000; Hotchkiss et al., 2004; Tyl et al., 2004; Liu et al., 2005). Une rétention des mamelons chez les jeunes mâles, mesurée entre 1 et 2 semaines après la naissance, a été observée à des doses d'aussi peu que 500 mg/kg après une courte exposition pendant la gestation (JG14-18); cet effet n'était toutefois pas statistiquement significatif (Hotchkiss et al., 2004). La rétention des mamelons s'est toutefois révélée statistiquement significative dans une étude sur deux générations à des doses plus élevées lorsqu'elle a été mesurée aux JPN11 à 13 (750 mg/kg p.c./jour) (Tyl et al., 2004).

Des retards de séparation du prépuce ont été signalés à des doses d'aussi peu que 400 mg/kg p.c./jour et à des doses supérieures chez les mâles F1 dans trois études distinctes sur deux générations portant sur le BBP. Il est intéressant de remarquer qu'une courte exposition pendant la gestation (JG14-18) n'a pas provoqué de retard dans ce paramètre à des doses similaires (500 mg/kg p.c./jour) (Hotchkiss et al., 2004).

Des malformations de l'appareil reproducteur telles que la cryptorchidie et l'hypospadias ont été signalées après une exposition à de fortes doses de BBP pendant la gestation. La dose la plus faible de BBP à laquelle une hausse significative des cas de cryptorchidie a été signalée était de 580 mg/kg p.c./jour (cet effet a aussi été déclaré à des doses supérieures) après une courte exposition (JG5-20) (Piersma et al., 1999 dans NICNAS, 2008). Il est intéressant de noter que, dans un certain nombre d'études portant sur la cryptorchidie après une exposition de courte ou de longue durée (sur deux générations) à des doses de 500 mg/kg p.c./jour de BBP pendant la gestation, aucune hausse significative des cas de cryptorchidie n'a été observée (Nagao et al., 2000; Hotchkiss et al., 2004). Lors d'une autre étude sur deux générations, Tyl et al. (2004) ont remarqué que les testicules des petits ne descendaient pas à une dose de 750 mg/kg p.c./jour chez les générations F1 et F2 en présence de maternotoxicité. Gray et al. (2000) ont également observé une cryptorchidie à cette dose après une exposition pendant la gestation (JG14-JPN3). Voir le tableau 9-26.

Les malformations macroscopiques du pénis (hypospadias) semblaient suivre une tendance similaire à la cryptorchidie, aucune hausse significative des cas d'hypospadias n'ayant été observée à des doses égales ou inférieures à 500 mg/kg. Ces malformations étaient évidentes à des doses de 750 mg/kg p.c./jour, mais uniquement chez les petits mâles F1 (pas chez les mâles F2) en présence de maternotoxicité (voir le tableau 9-26) (Nagao et al., 2000; Tyl et al., 2004). Gray et al. (2000) ont également observé des cas d'hypospadias à cette dose après une exposition pendant la gestation (JG14-JPN3).

Une diminution du poids relatif des testicules après la naissance a été signalée à des doses de BBP d'aussi peu que 270 mg/kg p.c./jour, soit la plus faible dose évaluée, et à des doses supérieures après une exposition pendant la gestation du JG5 au JG20 (Piersma et al., 1999 dans NICNAS, 2008). Aucun effet histopathologique n'a été signalé ni mesuré. Dans une autre étude, aucune modification du poids des testicules n'a été constatée après une exposition de courte durée (JG14-18) au BBP à une dose de 500 mg/kg p.c./jour, mais une baisse du poids relatif du muscle élévateur de l'anus et du muscle bulbocarverneux (10 %) a été signalée (Hotchkiss et al., 2004). Dans les études multigénérationnelles, le poids absolu et le poids relatif des testicules étaient abaissés chez les jeunes mâles F1 au JPN22 à la plus dose évaluée (Nagao et al., 2000). Cet effet concordait avec celui observé à des doses supérieures (750 mg/kg p.c./jour) administrées aux petits des générations F1 et F2 dans une autre étude (Tyl et al., 2004).

Parmi les effets histopathologiques sur les testicules après une exposition au BBP figuraient une atrophie des tubes séminifères, une hyperplasie des cellules de Leydig, l'absence du gubernaculum et des testicules flasques remplis de liquide; ces effets ont été observés quelle que soit la longueur de l'exposition. Au nombre des multiples effets sur les testicules, on compte une aplasie ou dysplasie des épididymes, une atrophie diffuse des tubes séminifères et une hyperplasie des cellules de Leydig à une dose de 400 mg/kg p.c./jour chez les mâles F1 examinés à l'âge adulte (Aso et al., 2005). Une dégénérescence et une atrophie graves des tubes séminifères ont aussi été observées chez les mâles F1 adultes de pair avec une hyperplasie des cellules de Leydig à des doses égales ou supérieures à 500 mg/kg p.c./jour dans d'autres études (Nagao et al., 2000; Tyl et al., 2004).

L'effet sur la fertilité d'une exposition au BBP pendant la gestation, qu'il soit mesuré au moyen des paramètres liés aux spermatozoïdes dans le jeune âge ou d'après le succès de la reproduction des mâles adultes, était évident à des doses supérieures à celles ayant causé une histopathologie testiculaire. Aso et al. (2005) n'ont noté aucun effet nocif du BBP sur les paramètres liés aux spermatozoïdes (numération, mobilité et morphologie) chez les mâles F1 adultes, ni sur la fertilité des mâles ou les indices d'accouplement à des doses allant jusqu'à 400 mg/kg p.c./jour. Nagao et al. (2000) n'ont eux non plus signalé aucun effet sur les paramètres liés aux spermatozoïdes ou le rendement de la reproduction des mâles F1 adultes à des doses de BBP allant jusqu'à 500 mg/kg p.c./jour administrées par gavage^{Note de bas de page[28]}. À des doses supérieures, Tyl et al. (2004) ont fait état d'une diminution de la concentration et de la mobilité des spermatozoïdes ainsi que d'une diminution des indices d'accouplement et de fertilité à des doses de 750 mg/kg p.c./jour chez les adultes. Les indices de gestation étaient également réduits de 15 % à cette dose. Il faut noter que ces mâles présentaient également une baisse du poids corporel et une baisse relative du poids des surrénales, du cerveau et du pancréas à cette dose.

Des altérations de la stéroïdogenèse se manifestant par une baisse des taux de testostérone sérique et de testostérone testiculaire après la naissance ont été signalées après une exposition au BBP. Seules deux études ont évalué les taux de testostérone sérique : la première a fait état d'une baisse statistiquement significative (44 %) des taux chez les mâles F1 adultes à une dose de 500 mg/kg p.c./jour (la plus forte dose évaluée) (Nagao et al., 2000), et la deuxième a fait état d'une baisse similaire, mais non statistiquement significative, à une dose de 400 mg/kg p.c./jour chez les mâles F0 adultes (Aso et al., 2005). Les taux de testostérone testiculaire ont été mesurés au cours de trois études d'exposition de courte durée pendant la gestation (JG18), immédiatement après l'arrêt de l'exposition in utero. Howdeshell et al. (2008) ont déclaré une diminution proportionnelle à la dose des taux de testostérone (de 27 à 91 % à une dose de 900 mg/kg p.c./jour) dans les testicules des fœtus à une dose égale ou supérieure à 300 mg/kg p.c./jour. Il convient de souligner que, à des doses égales ou supérieures, une maternotoxicité se manifestant par une baisse du gain de poids corporel était également évidente pendant la gestation. La production de testostérone testiculaire de même que les concentrations de testostérone étaient significativement réduites au JG18 chez les fœtus mâles à une dose de 500 mg/kg p.c./jour sans maternotoxicité apparente (Hotchkiss et al., 2004). Une étude plus récente portant sur la capacité du BBP et d'autres phtalates d'altérer la production de testostérone fœtale (ex vivo) chez des rates Sprague-Dawley gravides a révélé que le BBP perturbait la production de testostérone testiculaire pendant la gestation à des doses d'aussi peu que 100 mg/kg p.c./jour et à des doses supérieures, avec une DE₅₀ calculée de 172,4 mg/kg p.c./jour (Furr et al., 2014).

La maternotoxicité a été évaluée en relation avec les effets chez les petits à des doses similaires ou inférieures. Globalement, la maternotoxicité après une exposition au BBP se manifestait par une baisse du gain de poids corporel, une hausse du poids du foie et des reins et une modification du poids des organes reproducteurs (ovaires et utérus), mais pas de manière constante. Dans les études multigénérationnelles, une diminution du gain de poids corporel a été observée à une dose de 500 mg/kg p.c./jour chez la génération F1 (données non présentées) (Nagao et al., 2000), et à une dose de 750 mg/kg p.c./jour (Tyl et al., 2004) chez les femelles F0 et F1. Aucune modification du gain de poids corporel n'a été constatée à des doses inférieures (Aso et al., 2005; Nagao et al., 2000). Dans les études d'exposition de plus courte durée (JG5-20), le gain de poids corporel maternel était significativement abaissé à des doses égales ou supérieures à 300 mg/kg p.c./jour (18 %) (Ema et al., 1990; Piersma et al., 1999; Howdeshell et al., 2008).

Des modifications du poids relatif et du poids absolu du foie sont survenues à des doses de BBP d'aussi peu que 200 mg/kg p.c./jour, sans augmentation en amplitude ni lésions histopathologiques chez les femelles F0, mais pas chez les femelles F1 (Aso et al., 2005). Tyl et al.(2004) ont observé des hausses significatives (16 %) du poids absolu et du poids relatif du foie à la nécropsie chez les femelles F0, mais pas chez les femelles F1, à la plus forte dose évaluée (750 mg/kg p.c./jour), et des lésions histopathologiques étaient présentes chez les deux générations à cette dose.

Des modifications du poids relatif et du poids absolu des reins sont survenues à des doses de BBP d'aussi peu que 400 mg/kg p.c./jour, sans augmentation en amplitude ni lésions histopathologiques chez les femelles F0, mais pas chez les femelles F1 (Aso et al., 2005). Des résultats similaires ont été signalés par Tyl et al. (2004), lesquels ont constaté une faible augmentation (moins de 10 %) du poids des reins chez les femelles F0 et F1, sans lésions histopathologiques, à des doses allant jusqu'à 750 mg/kg p.c./jour.

Nagao et al. (2000) ont observé à la nécropsie une hausse significative (12 %) du poids des ovaires des mères P0 à une dose de 500 mg/kg p.c./jour. Cet effet n'a pas été observé chez les femelles F1 à la même dose de BBP. Dans une autre étude multigénérationnelle, le poids relatif de l'utérus était abaissé à la dose de 200 mg/kg p.c./jour. Toutefois, d'après les auteurs, cette baisse n'est fort probablement pas attribuable au BBP, car elle n'est pas liée à la dose et n'a pas été observée chez les femelles F1 (Aso et al., 2005). Cet effet semblait plus constant d'une génération à l'autre et était plus marqué aux doses plus fortes (Tyl et al., 2004). Voir le tableau 9-26.

Une revue de la littérature n'a permis de recenser que deux études portant sur les effets de l'exposition au BBP chez la souris pendant la gestation, effets évalués avant la fenêtre de programmation de la masculinisation. Les paramètres liés au SPR n'ont été évalués dans aucune de ces deux études (voir le tableau 9-26).

Globalement, la DSENO la plus élevée pour ce qui est de la toxicité du BBP pour le développement était de 50 mg/kg p.c./jour, d'après le poids corporel des petits (mâles et femelles) à une dose de 100 mg/kg p.c./jour et la diminution de la DAG à la naissance chez les mâles à une dose de 100 à 250 mg/kg p.c./jour et plus (Aso et al., 2005; Nagao et al., 2000; Tyl et al., 2004). La testostérone testiculaire fœtale était aussi réduite à cette dose (Furr et al., 2014). La DMENO la plus faible en ce qui concerne la maternotoxicité du BBP était de 300 mg/kg p.c./jour, d'après la réduction significative du gain de poids corporel maternel (Howdeshell et al., 2008). Les données disponibles indiquent que le BBP a des effets sur le développement des petits mâles à des doses plus faibles que celles des deux autres analogues, le DIBP et le MBzP. Consulter les sections 9.2.2.1 et 9.2.7.1, ci-dessus, pour voir un résumé des études réalisées avec le DIBP et le DBzP (MBzP), respectivement.

Par conséquent, d'après les effets observés après une exposition au DBP et au DIBP, la dose à effet critique pour ce qui est de la toxicité du B84P pour le développement à ce stade de vie est de 100 à 250 mg/kg p.c./jour.

9.2.8.1.2 Exposition au B84P aux stades prépubère et pubère

Aucune étude à doses répétées par voie orale sur le B84P n'a été menée chez des animaux sexuellement immatures (JPN1-55) par quelque voie d'exposition que ce soit. Comme à la section précédente, le DIBP et le MBzP ont été considérés comme les candidats les plus appropriés pour évaluer les effets du B84P. Consulter les sections 9.2.2.1 et 9.2.7.1 ci-dessus pour voir le résumé des études réalisées avec le DIBP et le DBzP (MBzP), respectivement. Le tableau 9-27, ci-dessous, présente un résumé des études.

Pour évaluer la toxicité pour la reproduction des diesters phtaliques à l'aide des paramètres liés aux spermatozoïdes chez les jeunes rats mâles, Kwack et al. (2009) ont exposé par voie orale six rats Sprague-Dawley âgés de 5 semaines à 500 mg/kg p.c./jour de BBP pendant 4 semaines. Parmi les effets nocifs figuraient une diminution du gain de poids corporel et une augmentation du poids relatif du foie. Les auteurs ont indiqué que le BBP avait significativement abaissé le nombre de spermatozoïdes (baisse de 31 % par rapport aux témoins) et diminué la mobilité des spermatozoïdes à une dose de 500 mg/kg p.c./jour (Kwack et al., 2009). Les effets sur les paramètres liés aux spermatozoïdes pourraient être attribuables à une toxicité systémique.

Aucune modification du poids des organes reproducteurs n'avait été observée après une exposition de 10 jours au BBP par voie orale à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg p.c./jour chez de jeunes rats mâles castrés lors d'un bioessai Hershberger (Lee et Koo, 2007). Les auteurs ont toutefois constaté une diminution faible mais statistiquement significative des taux de testostérone sérique et une légère augmentation des taux d'hormone lutéinisante sérique à des doses égales ou supérieures à 100 mg/kg p.c./jour.

Globalement, la DMEO la plus faible pour ce qui est de la toxicité du BBP pour la reproduction au stade prépubère ou pubère était de 500 mg/kg p.c./jour, d'après la diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes chez les jeunes rats mâles, effets qui pourraient être attribuables à des effets systémiques (Kwack et al., 2009). Comme l'indique la section 9.2.7.1, la DMEO de MBzP la plus faible pour ce qui est de la toxicité pour la reproduction au stade prépubère ou pubère était de 250 mg/kg p.c./jour, d'après la réduction du nombre de spermatozoïdes après 4 semaines d'exposition (Kwack et al., 2009). Par conséquent, la plus faible DMEO de 250 à 500 mg/kg p.c./jour, sera utilisée comme intervalle à effet critique pour ce qui est de la toxicité du B84P pour la reproduction à ce stade de vie, d'après les effets observés après une exposition au MBzP et au BBP, respectivement.

9.2.8.1.3 Exposition par voie orale chez les mâles adultes matures

Comme pour les stades de vie précédents, aucune étude visant à évaluer la toxicité du B84P pour la reproduction au stade adulte chez les mâles (JPN55+) n'a été recensée. Les études menées sur le BBP ont été examinées afin de caractériser les effets du B84P sur la santé à ce stade de vie (Santé Canada, 2015a). Le tableau 9-28, ci-dessous, présente un résumé des études. Comme il est mentionné aux sections précédentes, aucune étude visant à évaluer la toxicité du DIBP et du MBzP pour la reproduction chez les mâles adultes n'a été recensée.

Globalement, les effets du BBP sur la reproduction des rats mâles adultes comprenaient une réduction des accouplements et de la fertilité, une diminution du poids des testicules, des effets histopathologiques sur les testicules ainsi qu'une réduction des taux de testostérone sérique. Le tableau 9-28, ci-dessous, présente un résumé des effets de l'exposition par voie orale au BBP chez des rongeurs mâles adultes. Dans une étude d'accouplement modifiée de 10 semaines menée par le National Toxicology Program (NTP), des rats F344 mâles ont été exposés au BBP dans leurs aliments à des doses de 0, 300, 2 800 ou 25 000 ppm (0, 20, 200 ou 2 200 mg/kg p.c./jour) pendant 10 semaines, et la période de rétablissement correspondante était de 2 jours (NTP, 1997c). Les rats se sont ensuite accouplés avec des femelles non traitées et ont ensuite été sacrifiés. Seuls le groupe témoin et le groupe ayant reçu la dose élevée ont fait l'objet d'un examen histologique complet. Cependant, les testicules, les épididymes, les vésicules séminales et la prostate ont été examinés chez tous les groupes. Les mâles du groupe à dose élevée (2 200 mg/kg p.c./jour) présentaient une diminution du poids absolu et du poids relatif des testicules et de la prostate, ainsi qu'une dégénérescence marquée des testicules et des épididymes. La concentration des spermatozoïdes épididymaires se situait à 87, 70 et 0,1 % par rapport au groupe témoin dans les groupes ayant reçu une dose de 20, 200 ou 2 200 mg/kg p.c./jour, respectivement. Le succès de la reproduction (gestations) de même que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes étaient comparables chez les groupes témoins et chez les groupes à faible dose et à dose moyenne, mais ces paramètres n'ont pas été mesurés dans le groupe à dose élevée en raison de l'absence de spermatozoïdes; aucune gestation n'a été observée chez les femelles après leur accouplement avec les mâles. La baisse significative du nombre de spermatozoïdes observée dans le groupe ayant reçu la dose de 200 mg/kg p.c./jour n'a pas été jugée nocive par le comité d'experts du NTP (2002), car il est possible que le nombre de spermatozoïdes ait diminué en raison de la période de rétablissement, entre l'accouplement et la nécropsie, qui était plus courte pour ce groupe que pour les autres groupes. Par ailleurs, une évaluation des risques associés au BBP réalisée par l'Union européenne (2007), comportant une analyse de la variance des covariables qui tenait compte des jours de rétablissement, a mené à la conclusion que la diminution de la concentration des spermatozoïdes n'était pas statistiquement significative à la dose de 200 mg/kg p.c./jour (à 5 %; p = 0,07) (ECJRC, 2007), même si la réponse était proportionnelle à la dose.

Une étude plus récente sur deux générations a été menée chez des rats Sprague-Dawley Crj:CD IGS qui ont reçu par gavage une dose de BBP de 0, 100, 200 ou 400 mg/kg p.c./jour à partir de leur cinquième (F0) ou de leur troisième (F1) semaine de vie pendant 10 semaines avant l'accouplement et jusqu'au sevrage (Aso et al., 2005). Parmi les effets sur les mâles du groupe F0 figuraient une diminution du poids absolu des épididymes, une hyperplasie des cellules de Leydig dans les testicules et une diminution des spermatozoïdes dans la lumière des épididymes à une dose de 400 mg/kg p.c./jour.

Globalement, la DSENO la plus élevée pour ce qui est de la toxicité du BBP pour la reproduction était de 200 mg/kg p.c./jour, d'après les effets histopathologiques sur les testicules des mâles adultes de la génération F0, dont une diminution du poids absolu des épididymes, une hyperplasie des cellules de Leydig dans les testicules et une diminution des spermatozoïdes dans la lumière des épididymes à une dose de 400 mg/kg p.c./jour (Aso et al., 2005). Une DSENO de 200 mg/kg p.c./jour a également été établie d'après une étude antérieure sur des rats F344 dans laquelle un taux élevé d'infertilité (baisse du nombre de gestations), une histopathologie marquée dans les testicules et les épididymes et une diminution du nombre de spermatozoïdes ont été observés à une dose de 2 200 mg/kg p.c./jour (NTP, 1997b). Ces critères ont été retenus parce qu'ils traduisent les effets sur la reproduction des animaux mâles adultes exposés précisément à ce stade de vie. Les effets systémiques se limitaient essentiellement à une augmentation du poids des reins et du foie à la plus faible DMENO, soit 313 mg/kg p.c./jour, d'après une augmentation significative du poids relatif du foie et des reins, accompagnée de changements histologiques dans le foie à des doses plus élevées chez des rats F344 mâles qui avaient reçu du BBP pendant 14 jours (Agarwal et al., 1985). Aucune étude sur le B84P menée chez une autre espèce par une autre voie d'exposition (voie cutanée, inhalation) à ce stade de vie n'a été recensée. Par conséquent, la DSENO de 200 mg/kg p.c./jour sera utilisée comme dose à effet critique en ce qui concerne la toxicité du B84P pour la reproduction à ce stade de vie.

9.2.8.2 Exposition par voie orale chez les femelles

Les effets possibles du DIBP et du DBzP (MBzP) sur la reproduction et le développement chez les femelles ont été résumés respectivement aux sections 9.2.2.2 et 9.2.7.2, ci-dessus.

Comme il a déjà été mentionné, de nombreuses études concernant les effets du BBP sur la reproduction et le développement ont été recensées. Plus de vingt études ont été réalisées chez le rat et trois l'ont été chez la souris. L'exposition par voie orale a été utilisée dans tous les cas, par gavage ou par consommation d'aliments. La plus faible DMENO du BBP concernant la toxicité pour le développement des femelles était de 100 mg/kg p.c./jour, et a été déterminée grâce aux études sur deux générations décrites à la section 9.2.8.1 (Aso et al., 2005; Nagao et al., 2000). Dans la première étude (Aso et al., 2005), les effets comprenaient une altération du développement des organes reproducteurs (hausse statistiquement significative de la DAG chez la génération F1 et diminution du poids des petits au JPN0 chez les petites femelles de la génération F2 à des doses égales ou supérieures à 100 mg/kg p.c./jour, cette dose étant la plus basse évaluée). Les effets déclarés chez les mères étaient une augmentation statistiquement significative du poids absolu et du poids relatif du foie et des reins chez les femelles F0 à une dose de 400 mg/kg p.c./jour (DSENO de 200 mg/kg p.c./jour).

Dans la deuxième étude (Nagao et al., 2000), les altérations de la croissance et les déficits fonctionnels (thyroïde) consistaient en une baisse statistiquement significative du poids corporel moyen (au JPN0) et des concentrations sériques de T3 (au moment du sevrage) à des doses de BBP égales ou supérieures à 100 mg/kg p.c./jour chez les petits de la génération F1 uniquement (DSENO de 20 mg/kg p.c./jour). Parmi les effets chez les mères figurait une diminution statistiquement significative du poids relatif des ovaires chez les femelles F0 et du poids corporel chez la génération F1 à une dose de 500 mg/kg p.c./jour (DSENO de 100 mg/kg p.c./jour).

Les plus faibles DMENO relevées pour ce qui est de la toxicité du BBP pour la reproduction chez les femelles variaient de 500 à un intervalle de 590 à 2 330 mg/kg p.c./jour, et la DSENO allait de 100 à 1 100 mg/kg p.c./jour. Les effets critiques concernaient principalement l'issue de la gestation, mais comprenaient aussi des modifications du poids des organes reproducteurs et des taux d'hormones (prolactine sérique).

En résumé, les études concernant les effets du BBP sur la reproduction et le développement chez les femelles ont été essentiellement réalisées à de fortes doses d'exposition. Les résultats de ces études laissent croire que le BBP est toxique pour la reproduction et le développement à des doses de 100 mg/kg p.c./jour et plus, soit la même dose que celle à laquelle des effets ont été observés chez les petits mâles. Les critères d'effets critiques concernaient l'altération de la croissance, la mortalité, une variation du poids des organes reproducteurs, le retard de la puberté et la tératogénicité (malformations squelettiques ou viscérales et variations). Les critères d'effets critiques sur la reproduction étaient liés à l'issue de la gestation, à la variation du poids des organes reproducteurs, aux taux d'hormones (progestérone et prolactine) ainsi qu'à des anomalies des organes reproducteurs à l'examen visuel et lors des analyses histologiques (glandes mammaires). Des différences liées au sexe ont été signalées (les mâles seraient plus sensibles que les femelles).

9.2.8.3 Études sur le système endocrinien

Lors d'une étude ciblée, Clewell et al. (2010) ont évalué les effets du MBzP sur la synthèse de la progestérone et de la testostérone dans la lignée de cellules de Leydig tumorales immortalisées de souris (lignée MA-10). Le MBzP était un faible inhibiteur de la synthèse de la testostérone, car, selon les auteurs, l'inhibition était statistiquement significative à des concentrations de 3, 30 et 100 µM, et aucune des concentrations évaluées n'a entraîné une diminution du taux de testostérone supérieure à 35 %. Une étude plus récente menée par le même groupe à l'aide d'une lignée de cellules de Leydig de rat (R2C) a également montré que ce monoester abaissait légèrement la production de testostérone à des concentrations égales ou supérieures à 30 µM (Balbuena et al., 2013).

Au cours de l'étude de Saillenfait et al. (2003) qui est décrite à la section 9.2.8.1, des embryons complets de souris et de rats ont été mis en culture à des stades de développement comparables et ont été exposés à des doses de 0 à 5 mM de MBzP pendant 48 heures. Les embryons de souris n'ont pas semblé intrinsèquement plus sensibles au MBzP que les embryons de rats. À l'instar des observations in vivo, le système nerveux central était ciblé par le MBzP, comme en témoignent des cas d'ouverture du tube neural (Saillenfait et al., 2003).

9.2.8.4 Toxicité pour la reproduction et le développement : données chez l'humain

Aucune donnée n'est disponible à propos des effets possibles du B84P sur la reproduction et le développement chez l'humain.

9.2.8.5 Autres effets systémiques^{Note de bas de page[29]}

9.2.8.5.1  Études à doses répétées

Aucune étude sur l'exposition de courte durée ou subchronique au B84P n'a été recensée dans la littérature. Les études menées sur les analogues les plus proches, soit le DIBP, le MBzP et le BBP (tel que décrit aux sections 9.2.2.4 et 9.2.7.4., respectivement) ont été utilisées pour caractériser les effets du B84P sur la santé.

Les effets systémiques courants des analogues sont des modifications des organes (variation du poids, modifications histopathologiques) et une diminution du gain de poids corporel chez les mères exposées.

La plus faible DMENO après une exposition de courte durée était de 167 mg/kg p.c./jour, d'après une réduction proportionnelle à la dose du gain de poids corporel (baisse de 22 % du gain de poids ajusté) associée à une baisse de la consommation alimentaire (8 à 15 %) chez les mères lors d'une étude de toxicité pour le développement chez le rat après exposition au MBzP (Ema et al., 2003, décrit à la section 9.2.8.1).

Des études sur l'exposition de courte durée ou subchronique au DIBP par voie orale chez les rongeurs ont aussi été répertoriées dans la littérature. Les études menées sur cet analogue sont résumées à la section 9.2.2.4.

Des études sur l'exposition de courte durée ou subchronique au BBP ont aussi été recensées. La plupart des études à doses répétées de ce phtalate ont été menées chez le rat. Seules une étude chez la souris et une étude chez le chien ont été répertoriées. Par ailleurs, la plupart des études sur les effets possibles du BBP ont été menées par voie orale. Toutefois, quelques études par inhalation et une étude par voie cutanée ont été recensées. Les principaux effets observés sont une diminution du poids corporel et une augmentation du poids des organes. Les études recensées sont résumées ci-après. Les doses à effet critique tirées de ces études figurent au tableau 9-29.

Lors d'une étude de courte durée où des rats F344 mâles ont été exposés par les aliments à 0, 0,625, 1,25, 2,5 ou 5 % de BBP (0, 313, 625, 1 250 ou 2 500 mg/kg p.c./jour) pendant 14 jours, une DMENO de 313 mg/kg p.c./jour a été établie d'après une augmentation des taux de LH et du poids relatif du foie et des reins, accompagnée de modifications histologiques du foie (légère hépatite multifocale) à la dose maximale évaluée. Aux deux doses supérieures, une diminution du poids relatif des testicules, des vésicules séminales et du thymus a été constatée, de même que des modifications histopathologiques proportionnelles à la dose des vésicules séminales, des testicules et de la prostate, une réduction de la cellularité de la moelle osseuse et une augmentation de la FSH. Une baisse relative du poids des épididymes et une lymphocytolyse corticale dans le thymus ont aussi été observées à la plus forte dose utilisée, de même qu'une augmentation des taux de testostérone (Agarwal et al., 1985). Dans une étude de 14 jours par gavage sur des rats Sprague-Dawley mâles, des modifications historiques des testicules ont été constatées chez les animaux auxquels avait été administrée une dose de BBP de 480 mg/kg p.c./jour. Une atrophie testiculaire, une diminution du poids corporel, une hépatomégalie et des modifications ultrastructurales accompagnées d'une augmentation des peroxysomes dans le foie étaient présentes à une dose de 1 600 mg/kg p.c./jour, soit la plus forte dose évaluée (Lake et al., 1978). Dans une autre étude de 2 semaines par gavage chez des rats Wistar qui ont reçu des doses similaires de BBP (0, 480 ou 1 600 mg/kg p.c./jour), aucun effet n'est survenu à une dose de 480 mg/kg p.c./jour, mais une diminution du poids corporel et une atrophie testiculaire ont été observées à la la plus forte dose évaluée. La présence de modifications microscopiques dans le foie n'a pas été évaluée (Hammond et al., 1987).

Dans une étude de détermination des doses de 4 semaines, des rats Sprague-Dawley des deux sexes ont été exposés par les aliments à une dose de BBP de 0, 500, 1 000, 1 500, 2 000, 3 000 ou 4 000 mg/kg p.c./jour. Une DSENO de 1 000 mg/kg p.c./jour et une DMENO de 1 500 mg/kg p.c./jour ont été établies d'après une réduction liée à la dose du gain de poids corporel chez les deux sexes (plus marquée chez les mâles), une mortalité accrue chez les mâles et une augmentation liée à la dose des modifications histopathologiques des testicules. Les animaux exposés à une dose de 2 000 mg/kg p.c./jour ou plus présentaient une raideur à la marche, et ceux exposés à la plus forte dose présentaient des saignements autour des narines. Les rats exposés à la dose la plus élevée qui sont morts pendant l'étude présentaient une atrophie testiculaire, une déshydratation, une cyanose et/ou une inflammation des extrémités et des signes macroscopiques et microscopiques d'hémorragie généralisée dans les tissus corporels (Hammond et al., 1987). Quand de jeunes rats Cpb:WU mâles ont été exposés par gavage pendant la même durée (28 jours) à des doses allant jusqu'à 2 100 mg/kg p.c./jour, la DSEO et la DMEO pour ce qui est de la toxicité systémique étaient de 580 et de 750 mg/kg p.c./jour, respectivement, d'après une augmentation statistiquement significative du poids relatif du foie et de la palmitoyl CoA (PCoA) hépatique, indice de la prolifération des peroxysomes, à des doses de 750 mg/kg p.c./jour et plus. Une tendance à la hausse, proportionnelle à la dose, du poids relatif des reins et une tendance à la baisse du poids du thymus et de la thyroïde ont été signalées à des doses égales ou supérieures à 750 mg/kg p.c./jour, mais aucun de ces changements n'était statistiquement significatif. Une baisse statistiquement significative des taux de testostérone à des doses égales ou supérieures à 450 mg/kg p.c./jour, une atrophie testiculaire sévère à des doses égales ou supérieures à 970 mg/kg p.c./jour, et une diminution significative du poids relatif des testicules et une augmentation significative des taux de FSH à des doses égales ou supérieures à 1 250 mg/kg p.c./jour ont été constatées (Piersma et al., 1999).

Dans une étude de détermination des doses de 6 semaines visant à évaluer la neurotoxicité du BBP après administration orale dans les aliments, aucun effet histopathologique nocif sur le système nerveux n'a été noté chez des rats exposés à une dose inférieure ou égale à 3 000 mg/kg p.c./jour, bien que des signes cliniques réversibles aient été observés (Robinson, 1991).

Dans une étude d'exposition subchronique par les aliments, des rats Wistar des deux sexes ont reçu une dose de BBP de 0, 151, 381 ou 960 mg/kg p.c./jour pendant 3 mois. Une réduction du gain de poids corporel a été enregistrée chez les groupes à doses faible, moyenne et élevée. Cependant, seule la réduction du gain de poids corporel à la dose la plus élevée a été considérée comme liée au composé, car la consommation d'aliments avait diminué chez les groupes à doses faible et moyenne, mais pas chez le groupe à dose élevée. Une légère anémie à la dose la plus élevée et une diminution du pH urinaire aux doses moyenne et élevée ont été signalées chez les mâles. Une hausse significative du poids relatif du foie a été observée à toutes les doses chez les femelles (légère augmentation aux doses faible et moyenne) et à la dose la plus élevée chez les mâles. Une augmentation significative du poids relatif des reins a été notée chez les deux sexes à dose moyenne et à dose élevée. Bien que le poids relatif du cæcum soit resté inchangé chez les mâles, une augmentation proportionnelle à la dose a été observée à toutes les doses chez les femelles. Les lésions pathologiques macroscopiques se limitaient à une fréquence accrue de taches rouges sur le foie à des doses égales ou supérieures à 381 mg/kg p.c./jour chez les mâles. Des changements histopathologiques ont été signalés dans le pancréas des mâles exposés à la dose moyenne ou élevée, une hypertrophie des îlots pancréatiques avec vacuolisation cellulaire et une congestion péri-insulaire. De petites zones de nécrose cellulaire ont également été observées dans le foie des mâles exposés à la dose la plus élevée. Aucune modification histopathologique n'a été constatée chez les femelles. Dans cette étude, une DSENO de 151 mg/kg p.c./jour et une DMENO de 381 mg/kg p.c./jour ont été établies chez les mâles d'après les changements histopathologiques dans le pancréas, les modifications pathologiques macroscopiques du foie et l'augmentation significative du poids relatif des reins. En ce qui concerne les femelles, une DMEO de 151 mg/kg d p.c./jour a été établie d'après une faible augmentation du poids relatif du foie et du cæcum en l'absence de modifications macroscopiques et histopathologiques (Hammond et al., 1987). Dans une autre étude de 3 mois décrite dans Hammond et al., 1987, des rats Sprague-Dawley des deux sexes ont reçu une dose de BBP de 0, 188, 375, 750, 1 125 et 1 500 mg/kg p.c./jour pendant 3 mois. Une DSEO de 375 mg/kg p.c./jour et une DMEO de 750 mg/kg p.c./jour ont été établies d'après une hausse significative du poids relatif du foie et des reins chez les femelles. Chez les mâles, aucune augmentation du poids des reins n'a été observée, mais une augmentation significative du poids du foie à une dose de 1 125 mg/kg p.c./jour a été relevée. Aucune lésion liée au composé n'a été observée dans cette souche de rats à l'examen histopathologique des tissus des organes (foie, testicules et pancréas) (Hammond et al., 1987).

Dans une étude subchronique menée sur des chiens (trois animaux de chaque sexe par groupe) exposés à du BBP dans leurs aliments pendant 3 mois, aucun effet nocif n'a été signalé à des doses allant jusqu'à 50 000 ppm (l'équivalent de 1 850 mg/kg p.c./jour chez les mâles et de 1 973 mg/kg p.c./jour chez les femelles). Le seul effet constaté était une baisse du gain de poids corporel chez les mâles exposés à la dose la plus forte et chez les femelles exposées à la dose la plus forte ou à la dose immédiatement inférieure, mais cette baisse a été attribuée à une baisse de la consommation d'aliments (Hammond et al., 1987).

Quand des souris ont été exposées par l'alimentation pendant 90 jours à des doses de BBP de 0, 240, 464, 946, 1 875 ou 3 750 mg/kg p.c./jour, aucun effet nocif n'a été observé non plus. Bien qu'une diminution du gain de poids corporel ait été constatée à toutes les doses d'essai chez les souris mâles et à des doses égales ou supérieures à 1 875 mg/kg p.c./jour chez les souris femelles, la consommation alimentaire n'a pas été enregistrée. Par conséquent, l'auteur a établi une DMEO de 240 mg/kg p.c./jour chez les souris mâles et une DMEO de 1 875 mg/kg p.c./jour chez les souris femelles (DSEO de 946 mg/kg p.c./jour) d'après la diminution du gain de poids (NTP, 1982b).

Dans une étude du NTP durant laquelle des rats F344 mâles ont été exposés pendant 26 semaines à 0, 300, 900, 2 800, 8 300 ou 25 000 ppm de DIDP (environ 0, 30, 60, 180, 550 ou 1 650 mg/kg p.c./jour) dans leurs aliments, une DSENO de 180 mg/kg p.c./jour et une DMENO de 550 mg/kg p.c./jour ont été établies d'après une augmentation de la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMG) observée aux jours 60 à 180, laquelle pourrait être associée à l'anémie macrocytaire décelée à la dose immédiatement supérieure (1 650 mg/kg p.c./jour) aux jours 30 à 180, et à une augmentation du poids relatif du foie et des reins. À la dose la plus forte, une baisse du poids corporel total a été observée, vraisemblablement due à la réduction de la consommation alimentaire. Cette diminution de la quantité de nourriture ingérée a compliqué le calcul de la dose; la dose de 1 650 mg/kg p.c./jour est estimée d'après la quantité absorbée aux doses plus faibles. Étant donné que la dose est basée sur la quantité d'aliments ingérés, les résultats constatés peuvent être attribuables à une dose plus faible que celle qui a été calculée. Des effets sur les testicules (hypospermie, atrophie) ont également été notés à cette dose (NTP, 1997b).

Dans une étude par inhalation de courte durée où des rats Sprague-Dawley ont été exposés à 0, 360, 1 000 ou 2 100 mg/m³ de BBP sous forme d'aérosol ou de vapeur 6 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 4 semaines, des effets toxicologiques tels qu'une diminution statistiquement significative du gain de poids corporel (33 % chez les mâles et 13 % chez les femelles), une mortalité (3 mâles sur 20 et 4 femelles sur 20) et une atrophie de la rate et des organes reproducteurs (chez les mâles seulement) sont survenus chez les animaux ayant reçu la dose la plus élevée. La CSENO était de 1 000 mg/m³ et la CMENO, de 2 100 mg/m³, d'après la diminution du gain de poids corporel et l'atrophie de la rate et des testicules (Monsanto, 1981). Lors d'une autre étude similaire, des rats Sprague-Dawley ont été exposés à du BBP sous forme d'aérosol ou de vapeur (0, 49, 144 ou 526 mg/m³) 6 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 4 semaines. Une réduction du gain de poids corporel a été observée chez les animaux des deux sexes exposés à la dose la plus forte. Aucune modification des paramètres cliniques, du poids des organes ou des anomalies microscopiques n'a été relevée. Dans cette étude, la CSENO était de 144 mg/m³ et la CMENO, de 526 mg/m³, d'après la baisse du gain de poids corporel (Hammond et al., 1987).

Lors d'une étude de toxicité subchronique par inhalation, un groupe de 25 rats Sprague-Dawley mâles et femelles a été exposé à des concentrations de BBP de 0, 51, 218 ou 789 mg/m³ 6 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 13 semaines. Une augmentation significative du poids absolu et/ou du poids relatif du foie et des reins a été observée chez les deux sexes. Chez les mâles, une diminution marquée du glucose sérique a été notée à la dose de 789 mg/m³. Aucune augmentation de cette ampleur n'a été observée chez les femelles. Aucune lésion macroscopique ou microscopique liée au composé n'a été détectée dans les tissus. La CSEO était de 218 mg/m³ et la CMEO, de 789 mg/m³, d'après l'augmentation du poids du foie et des reins (chez les deux sexes) et l'augmentation du glucose sérique chez les mâles (Monsanto, 1982; Hammond et al., 1987).

Enfin, lors d'une étude d'exposition cutanée, seule une irritation localisée a été enregistrée après des applications répétées de BBP sur la peau à des doses de 1, 5, 10 ou 100 mg/kg p.c. pendant 5 mois. Cependant, la description de cette étude laisse beaucoup à désirer et aucun renseignement n'est fourni quant à l'espèce utilisée (Statsek, 1974).

Globalement, la plus faible DMENO après une exposition par voie orale de courte durée était de 167 mg/kg p.c./jour d'après une diminution proportionnelle à la dose du gain de poids corporel et une diminution de la consommation d'aliments chez les mères dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats exposés au MBzP (Ema et al., 2003). Dans le cas du DIBP, la plus faible DMENO après une exposition par voie orale de courte durée était de 900 mg/kg p.c./jour d'après une diminution du gain de poids corporel chez les mères dans une étude de toxicité pour le développement chez le rat (Howdeshell et al., 2008). Pour ce qui est du BBP, la plus faible DMENO après une exposition par voie orale de courte durée était de 313 mg/kg p.c./jour d'après une augmentation du poids relatif du foie et des reins, accompagnée de changements histologiques dans le foie et d'une hausse des taux de LH chez les rats mâles (Agarwal et al., 1985).

La plus faible DMENO après une exposition subchronique par voie orale au DIBP était de 4 861 à 5 960 mg/kg p.c./jour d'après une diminution du gain de poids corporel chez les rats mâles et femelles dans le cadre d'une étude de 16 semaines (Hodge, 1954). Dans le cas du BBP, la plus faible DMENO par voie orale était de 381 mg/kg p.c./jour (DSENO de 151 mg/kg p.c./jour), d'après des modifications histopathologiques du pancréas, des anomalies pathologiques macroscopiques dans le foie et une augmentation significative du poids relatif des reins chez des rats Wistar mâles exposés pendant 3 mois (Hammond et al., 1987). Il importe toutefois de noter que ces effets histopathologiques n'ont pas été observés chez d'autres souches de rats exposés par voie orale au BBP pendant une durée équivalente ou plus longue (les souches Sprague-Dawley et F344, respectivement). Par ailleurs, aucun effet nocif n'a été observé chez des souris et des chiens exposés à des doses élevées de BBP pendant 3 mois.

Trois études de toxicité du BBP par inhalation ont été répertoriées. Parmi ces études, la plus faible CMENO après une exposition de courte durée était de 526 mg/m³ (la CSENO était de 144 mg/m³), d'après une diminution du gain de poids corporel chez les rats (Hammond et al., 1987). Lors d'une étude de toxicité subchronique par inhalation chez le rat, la CSEO était de 218 mg/m³ et la CMEO, de 789 mg/m³, d'après une augmentation du poids du foie et des reins (chez les deux sexes) et une augmentation du glucose sérique chez les mâles (Monsanto, 1982; Hammond et al., 1987).

Enfin, dans une étude de toxicité du BBP par voie cutanée, une DMEO de 100 mg/kg p.c. a été établie d'après une irritation localisée. Cependant, la description de cette étude laisse beaucoup à désirer (Statsek, 1974).

9.2.8.5.2 Cancérogénicité

Le B84P n'a pas été classé dans une catégorie de cancérogénicité par d'autres organismes internationaux.

Aucune étude de toxicité chronique ou de cancérogénicité n'a été répertoriée concernant ce phtalate ou ses analogues les plus proches : le MBzP et le DIBP.

Des données sur la toxicité chronique et la cancérogénicité ont été répertoriées dans la littérature concernant un autre analogue du B84P : le BBP. Les données disponibles sur le BBP ont été analysées dans un rapport d'évaluation de la liste des substances d'intérêt prioritaire publié en 2000 par Environnement Canada et Santé Canada. Les renseignements complets de ce rapport figurent à l'annexe I : Renseignements complémentaires au sujet de la toxicité chronique et de la cancérogénicité du BBP.

Aucune nouvelle étude de cancérogénicité du BBP après une exposition chronique n'a été publiée depuis la parution du rapport d'évaluation de la liste des substances d'intérêt prioritaire. Dans ce rapport, aucune tumeur hépatique n'a été associée à l'exposition au BBP par voie orale. L'augmentation des leucémies à cellules mononucléées observée chez les rates dans une étude menée en 1982 n'a pas été confirmée lors d'une étude répétée en 1997 (NTP, 1982, 1997a). Le BBP provoquait une augmentation des tumeurs du pancréas (adénomes du pancréas à cellules acineuses, et adénome et carcinome combinés), principalement chez les rats mâles, tumeurs dont l'expression totale a été évitée dans un protocole de restriction alimentaire (NTP, 1997a). De plus, une faible augmentation des cancers de la vessie a été observée chez les rates, lesquels ont été retardés grâce à un régime alimentaire restrictif (NTP, 1997a). Aucun signe de cancérogénicité n'a été noté chez la souris (NTP, 1982). D'après le rapport, étant donné que le poids de la preuve de la génotoxicité était négatif, on peut considérer, au plus, que le PBB est peut-être cancérogène pour les humains, provoquant vraisemblablement l'apparition de tumeurs, par un mécanisme non génotoxique (bien qu'inconnu) (Environnement Canada et Santé Canada, 2000). Des effets autres que le cancer ont été observés chez les rats exposés (des deux sexes), mais non chez les souris exposées. La DMENO non néoplasique la plus faible était de 300 mg/kg p.c./jour, d'après une hausse significative de la fréquence de la néphropathie observée dans tous les groupes de femelles exposées (NTP, 1997a; Environnement Canada et Santé Canada, 2000).

Depuis la publication du rapport d'évaluation de la liste des substances d'intérêt prioritaire (Environnement Canada et Santé Canada 2000), les données sur la cancérogénicité du BBP ont aussi été analysées par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC, 1999), le Bureau européen des substances chimiques (ECB, 2007) et l'Office of Environmental Health Hazard Assessment (OEHHA) de l'Environmental Protection Agency (EPA) de la Californie. Le CIRC a classé le BBP dans le groupe 3, « inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'homme » en raison des preuves insuffisantes de sa cancérogénicité chez les humains et du peu de données probantes chez les animaux de laboratoire (CIRC, 1999). L'ECB a publié un rapport d'évaluation des risques sur le BBP (ECB, 2007) et a conclu que le BBP n'était pas mutagène. L'ECB a avancé que le BBP pourrait être un cas limite, soit inclassable quant à sa cancérogénicité ou une substance cancérogène du groupe 3. Au bout du compte, l'ECB n'a proposé aucune classification (ECB, 2007). Plus récemment, l'OEHHA de l'EPA de la Californie a produit un document concernant la cancérogénicité du BBP. Les membres du comité d'identification des substances cancérogènes (CIC) ont conclu qu'aucune donnée ne montrait clairement que le BBP pouvait causer le cancer et que cette substance ne devrait pas figurer dans la liste des substances cancérogènes établie conformément à la proposition 65 (OEHHA, 2013a).

Un document de Santé Canada (2015c) contient des renseignements sur le mode d'action du BBP et sur la pertinence pour l'humain des différents types de tumeurs observés chez les animaux auxquels on a administré cette substance.

9.2.8.5.3 Génotoxicité

Le B84P n'était pas mutagène lors d'une étude menée conformément à la ligne directrice 471 de l'OCDE à des doses inférieures à 10 µg/plaque (0,01, 0,04, 0,2, 1,0, 3,0 et 10,0 µl/plaque) avec les souches de Salmonella TA98, TA100, TA1535, TA1537 et TA1538, avec ou sans activation métabolique. Aucune toxicité microbienne n'a été observée chez les cinq souches à une dose de 10 µg/plaque (avec ou sans activation métabolique); toutefois, les doses de 3 µg/plaque et plus dépassaient la solubilité de la matière d'essai (Monsanto Research Corporation, 1982, cité dans US EPA, 2006, 2010).

9.2.8.5.4 Données concernant la toxicité systémique chez l'humain

Il n'existe à ce jour aucune donnée à propos des effets du B84P sur l'humain.

9.2.9 DIHepP

 9.2.9.1 Effets sur le développement et la reproduction chez les mâles

9.2.9.1.1 Début du développement : exposition in utero

Une recherche documentaire a permis de recenser trois études par voie orale portant sur les effets du DIHepP chez des rates gravides et sur la toxicité du DIHepP chez le rat pendant la gestation; toutes ces études s'attardaient aux effets sur l'appareil reproducteur des mâles pendant la période fœtale de programmation de la masculinisation (JG15-17). Le tableau 9-30, ci-dessous, présente un résumé des études. Aucune autre étude de toxicité pour le développement n'a été recensée concernant l'exposition au DIHepP pendant la gestation par d'autres voies d'exposition ou chez d'autres espèces.

Dans une étude de toxicité pour la reproduction sur deux générations, le DIHepP semblait causer chez les fœtus mâles une multitude d'effets liés au SPR (SPR). Dans une étude critique, McKee et al. (2006) ont administré à des rats Sprague-Dawley dans les aliments 0, 1 000, 4 500 ou 8 000 ppm de DIHepP pendant 70 jours avant l'accouplement, pendant la période l'accouplement et pendant la gestation et la lactation (ou jusqu'à la fin de l'étude chez les mâles) (environ 64 à 168, 304 à 750 ou 532 à 1 360 mg/kg p.c./jour chez les rats F0 et F1]). Parmi les effets sur le développement chez la génération F1, observés principalement à des doses de 532 à 1 289 mg/kg p.c./jour, figuraient une diminution significative de la distance ano-génitale, une augmentation significative de la fréquence de la rétention des mamelons et des anomalies testiculaires (hypospadias et cryptorchidie), une baisse significative du poids des testicules et des organes reproducteurs accessoires mâles, une diminution significative du nombre de spermatozoïdes testiculaires et de la production quotidienne de spermatozoïdes, un retard important de la séparation du prépuce et une baisse significative de la fertilité. La distance ano-génitale était aussi réduite chez la génération F2 après l'administration de 309 à 750 mg/kg p.c./jour. D'autres effets ont été observés au cours de l'étude : baisse du poids corporel, augmentation du poids du foie et des reins (dose moyenne et doses supérieures) chez les deux générations et augmentation du poids de l'hypophyse chez les mâles F1 à la dose la plus forte. La DSENO pour ce qui est de la toxicité systémique chez les parents des générations F0 et F1 était de 50 à 168 mg/kg p.c./jour (intervalles de doses chez les mâles et les femelles) d'après les effets sur le foie et sur les reins (voir la section 9.2.9.5). La DMENO pour ce qui est de la toxicité pour la reproduction et le développement était de 309 à 750 mg/kg p.c./jour d'après une diminution significative de la distance ano-génitale chez les petits mâles de la génération F2 exposés à la dose moyenne ou à une dose supérieure (Wil Research Laboratories Inc., 2003; McKee et al., 2006).

Une étude de toxicité pour le développement par voie orale a également été menée par McKee et al. (2006). Au cours de cette étude, des rates gravides ont reçu du DIHepP par gavage à des doses de 0, 100, 300 ou 750 mg/kg p.c./jour du JG6 au JG20. Les petits ont été examinés le JG21. Une baisse significative du gain de poids corporel maternel, conséquence d'un plus bas poids corporel moyen, a été enregistrée à la dose la plus élevée (750 mg/kg p.c./jour) et était surtout attribuable au contenu de l'utérus. Aux doses de 300 et de 750 mg/kg p.c./jour, une augmentation statistiquement significative, liée à la dose, du poids moyen absolu et relatif du foie a été observée chez les mères par rapport aux témoins. Parmi les effets sur le développement figuraient une baisse significative du nombre de fœtus viables par mère et une hausse significative des pertes post-implantatoires et des résorptions par mère, une baisse du poids fœtal moyen, et une hausse significative des malformations et variations externes, viscérales et squelettiques chez les fœtus à la dose de 750 mg/kg p.c./jour. Les principales malformations externes dans le groupe à dose élevée comprenaient l'arrêt de croissance prématuré et l'anophtalmie; en ce qui concerne les viscères, la présence de testicules ou d'ovaires ectopiques ainsi qu'une élongation et des malformations de l'artère sous-clavière et du tronc artériel brachio-céphalique ont été constatées. Au nombre des variations et malformations squelettiques figuraient des anomalies des côtes et des vertèbres. La DSENO en ce qui concerne la toxicité maternelle dans cette étude était de 750 mg/kg p.c./jour. Bien qu'une hausse significative du poids relatif et du poids absolu du foie ait été notée chez les mères ayant reçu une dose moyenne ou élevée par rapport au groupe témoin, cette hausse, qui est compatible avec une prolifération des peroxysomes, n'est pas considérée comme un effet nocif (DMEO = 300 mg/kg p.c./jour) (McKee et al., 2006). Dans cette étude, la DSENO sur le développement a été établie à 300 mg/kg p.c./jour et la DMENO, à 750 mg/kg p.c./jour, d'après l'augmentation des résorptions et des malformations et la viabilité réduite.

Dans une étude plus récente menée chez des rates SD gravides qui visait à évaluer la capacité du DIHepP et d'autres phtalates à perturber la production fœtale (ex vivo) de testostérone, le DIHepP perturbait la production de testostérone testiculaire pendant la gestation à une dose de 750 mg/kg p.c./jour (seule dose évaluée), et la DE₅₀ calculée était de 361,6 mg/kg p.c./jour (Furr et al., 2014). Aucun autre détail n'a été fourni.

Globalement, la DSENO la plus élevée par voie orale pour ce qui est de la toxicité du DIHepP pour le développement au stade in uteroétait de 64 à 168 mg/kg p.c./jour d'après les effets sur l'appareil reproducteur des mâles en développement, soit une diminution de la distance ano-génitale à la dose immédiatement supérieure (309 à 750 mg/kg p.c./jour; McKee et al., 2006). La dose d'effet tirée de cette étude a aussi été retenue par le NICNAS (2008). Aucune toxicité maternelle marquée susceptible de nuire au développement des organes reproducteurs des petits n'a été observée, car les effets comprenaient une augmentation du poids du foie et des reins à des doses de 304 à 750 mg/kg p.c./jour (DMENO; McKee et al., 2006).

9.2.9.1.2 Exposition aux stades prépubère et pubère

Aucune étude de toxicité du DIHepP pour la reproduction à ce stade de vie n'a été recensée dans la littérature. Par conséquent, les résultats de l'étude sur deux générations décrite à la section 9.2.9.1.1 ci-dessus ont été utilisés, en particulier les résultats concernant les mâles F1 exposés au DIHepP in utero, pendant la lactation et jusqu'au JPN54.

Dans l'étude sur deux générations, une diminution significative de la DAG (avec ou sans analyse par rapport à la racine cubique du poids corporel des petits; mesurée uniquement chez le groupe à dose élevée), une augmentation de la rétention des mamelons thoraciques, et des anomalies génitales externes comme l'hypospadias (7/30), l'absence de testicules (2/30) et la cryptorchidie (2/30) ont été observées chez les mâles F1 à la dose de 8 000 ppm (419-764 mg/kg p.c./jour). Une augmentation de la séparation balano-préputiale statistiquement retardée par rapport aux animaux témoins (46,1 contre 50,3 jours) a également été constatée dans le groupe à dose élevée. Chez la génération F1 au stade adulte, des effets sur les organes reproducteurs (dégénérescence aiguë des tubes séminifères) et une diminution de la fertilité étaient aussi observables à fortes doses (McKee et al., 2006).

Globalement, la DSENO pour ce qui est de la toxicité du DIHepP pour la reproduction à ce stade de vie était de 227 à 416 mg/kg p.c./jour. Il est cependant difficile de déterminer si les effets observés étaient attribuables à une exposition in utero ou à une exposition après la naissance et pendant la lactation chez les mâles F1. La dose d'effet qu'a établie le NICNAS (2008) est aussi tirée de cette étude).

9.2.9.1.3 Exposition par voie orale chez les mâles adultes matures

Aucune étude sur la toxicité du DIHepP pour la reproduction à ce stade de vie n'a été recensée dans la littérature. Les effets de l'exposition de mâles adultes F0 au DIHepP sont décrits dans cette section.

Dans l'étude de toxicité pour la reproduction sur deux générations décrite plus haut (McKee et al., 2006), il n'existait pas de variation significative du poids corporel chez les mâles et les femelles. Le succès de l'accouplement et la durée de la gestation n'étaient pas non plus significativement différents. Le poids des organes reproducteurs n'était pas significativement différent de celui du groupe témoin concomitant dans la génération F0, et il n'y a eu aucune modification histologique de ces organes indiquant des effets liés au traitement. Les paramètres liés aux spermatozoïdes chez les mâles ne présentaient pas de différence. Aucun effet sur la reproduction n'a été observé chez les mâles F0. Une DSENO de 404 à 623 mg/kg p.c./jour a donc été établie pour ce stade de vie.

9.2.9.2 Exposition par voie orale chez les femelles

Trois études de toxicité du DIHepP pour la reproduction et le développement chez des femelles ont été répertoriées. Figure parmi celles-ci une étude de toxicité pour la reproduction et le développement chez le rat (sur deux générations) selon un protocole d'élevage continu ou pendant la gestation (JG6-20) (McKee et al., 2006).

La plus faible DMENO pour ce qui est de la toxicité pour le développement chez les femelles, tirée de l'étude sur deux générations décrite aux sections précédentes, était de 404 à 1 289 mg/kg p.c./jour pour les petits de la génération F1 et de 404 à 1 360 mg/kg p.c./jour pour les petits de la génération F2 (8 000 ppm dans les aliments), d'après la diminution du poids corporel observée du JPN4 au JPN21 chez les petits F1 et du JPN14 au JPN21 chez les petits F2 (McKee et al., 2006). Une réduction significative des indices d'accouplement et de fertilité chez les femelles et une diminution statistiquement significative du poids des ovaires à des doses de 404 à 1 360 mg/kg p.c./jour (8 000 ppm) ont aussi été constatées chez les parents F1 (DSENO de 222 à 750 mg/kg p.c./jour). Aucun effet nocif sur la reproduction n'a été observé chez les parents F0.

Globalement, les quelques études répertoriées indiquent que le DIHepP a eu des effets nocifs sur la reproduction (altération du rendement de la reproduction et de l'issue de la gestation) et sur le développement (altérations de la croissance, déficit fonctionnel, létalité et tératogénicité) à de fortes doses (404 à 1360 mg/kg p.c./jour et plus). Des altérations du rendement de la reproduction ont été observées uniquement chez les parents F1 (après une exposition in uteroet des expositions subséquentes).

9.2.9.3 Études sur le système endocrinien

Le DIHepP était inactif lors de tests de triage in vitro visant à évaluer la liaison compétitive et l'expression génique au moyen de récepteurs d'œstrogènes. Les concentrations d'essai utilisées allaient jusqu'à 2 000 mg/kg. McKee et al.(2004) ont établi que le monoester correspondant au DIHepP (MHepP) était inactif lors d'essais in vitro visant à estimer l'activité des récepteurs des androgènes.

Le DIHepP ne présentait aucune activité œstrogénique lors de la plupart des essais in vitro et in vivo; un seul mélange d'isomères avait une faible activité œstrogénique lors d'un essai sur le récepteur α (mais non β) des œstrogènes humains faisant appel à un gène rapporteur (Zacharewski et al., 1998; McKee et al., 2004; Nishihara et al., 2000; Takeuchi et al., 2005; et Toda et al., 2004).

9.2.9.4 Toxicité pour la reproduction et le développement : données chez l'humain

À ce jour, aucune donnée n'est disponible à propos des effets possibles du DIHepP sur la reproduction et le développement chez l'humain.

9.2.9.5 Autres effets systémiques^{Note de bas de page[30]}

9.2.9.5.1 Études à doses répétées

Bien qu'aucune étude de longue n'ait été recensée, la toxicité du DIHepP a fait l'objet d'une étude de courte durée au cours de laquelle des rats et des souris mâles ont été exposés au DIHepP dans leurs aliments (0, 50 ou 600 mg/kg p.c./jour chez les rats; 0, 65 ou 780 mg/kg p.c./jour chez les souris) pendant 2 ou 4 semaines (Smith et al., 2000). Cependant, seuls les foies ont été examinés. Chez ces deux espèces, des effets indiquant une prolifération des peroxysomes ont été notés. Chez les rats, une augmentation du poids relatif du foie et de la synthèse périportale de l'ADN dans le foie a été constatée après 2 ou 4 semaines d'administration d'une dose de 50 mg/kg p.c./jour et plus. Chez les souris, l'augmentation de la synthèse périportale de l'ADN dans le foie a été observée après 2 semaines d'administration d'une dose de 65 mg/kg p.c./jour et plus. Chez les rats et les souris, une augmentation de la bêta-oxydation peroxysomiale dans le foie a également été observée après 2 et 4 semaines à la dose la plus forte. La DMEO après une exposition par voie orale à doses répétées était de 50 mg/kg p.c./jour, d'après l'augmentation du poids relatif du foie et de la synthèse périportale de l'ADN dans le foie chez les rats mâles.

Les résultats de l'étude de toxicité pour la reproduction sur deux générations décrite ci-dessus peuvent aussi servir à l'évaluation de ce critère d'effet (McKee et al., 2006; section 9.2.9.1.1). Aucun changement lié au traitement n'a été observé concernant le poids corporel, les observations cliniques ou la consommation d'aliments. Une augmentation du poids du foie et des reins proportionnelle à la dose a été observée chez les rats F0 des deux sexes ayant reçu une dose de 222 à 716 mg/kg p.c./jour. Les observations histopathologiques relatives au foie, aux reins et à l'hypophyse aux doses moyenne et élevée comprenaient une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et une vacuolisation, une dilatation du bassinet du rein et une hydronéphrose, et une hypertrophie de la partie distale de l'hypophyse. La DSENO en ce qui concerne la toxicité systémique chez les animaux F0 était de 50 à 168 mg/kg p.c./jour et la DMENO, de 222 à 716 mg/kg p.c./jour, d'après les effets sur le foie et les reins (McKee et al., 2006).

9.2.9.5.2 Cancérogénicité

Le DIHepP n'a pas été classé dans une catégorie de cancérogénicité par d'autres organismes internationaux, et aucune étude de toxicité chronique ou de cancérogénicité n'a été répertoriée concernant ce phtalate. Dans l'étude multigénérationnelle décrite précédemment, quand des rats SD (30 de chaque sexe par groupe) ont reçu une dose de DIHepP allant jusqu'à 8 000 ppm dans leurs aliments (419 à 764 mg/kg p.c./jour chez les mâles et 833 à 1 360 mg/kg p.c./jour chez les femelles), les effets systémiques signalés chez les adultes F1 (exposés pendant une période importante de leur vie) étaient une augmentation du poids du foie et des reins associée à une hypertrophie centrolobulaire chez les mâles et les femelles ayant reçu la dose intermédiaire (227 à 750 mg/kg p.c./jour; McKee et al., 2006). Une vacuolisation hépatocellulaire a également été observée chez les mâles à forte dose. Compte tenu de ces données, le potentiel cancérogène du DIHepP est probablement limité. Cependant, dans une étude lors de laquelle des doses répétées de DIHepP ont été administrées à des rats et à des souris pendant 2 ou 4 semaines (Smith et al., 2000; décrite précédemment), des effets indiquant une prolifération des peroxysomes ont été observés, effets qui pourraient accroître la fréquence des tumeurs hépatocellulaires. Toutefois, ces effets ont généralement été observés à fortes doses.

9.2.9.5.3 Génotoxicité

Le DIHepP ne s'est pas avéré mutagène in vitro dans un essai de mutation bactérienne chez Salmonella typhimurium, avec et sans activation (Exxon Biomedical Sciences, Inc., 1995), ni dans un essai d'aberration chromosomique sur des cellules d'ovaires de hamster chinois, avec ou sans activation métabolique (Hazleton Laboratories America, Inc., 1991). Aucune étude in vivo sur la génotoxicité du DIHepP n'a été recensée dans la littérature.

9.2.9.5.4 Données concernant la toxicité systémique chez l'humain

Aucune donnée n'a été recensée à propos des effets possibles du DIHepP chez l'humain.

9.2.10 BIOP

Aucune étude concernant les effets possibles du BIOP sur la reproduction ou le développement n'a été recensée pour quelque espèce que ce soit ou pour un sexe en particulier. Le DIOP (ester diisooctylique de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS 27554-26-3) et le MBz (ester mono(phénylméthylique) de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique) : numéro CAS 2528-16-7) sont considérés comme les phtalates analogues les plus proches du BIOP dans la sous-catégorie en raison des similitudes du métabolisme du monoester ainsi que de la longueur et de la nature de leurs chaînes ester (section 2.3.2; Santé Canada, 2015a).

À la lumière des données concernant les effets sur la santé des analogues MBzP et DIOP, un effet sur la santé préoccupant pourrait être associé au BIOP. Un examen de la toxicité potentielle du ou des analogues pour le développement et la reproduction a révélé que BIOP pourrait avoir des effets nocifs sur l'appareil reproducteur des mâles en développement, en plus d'effets systémiques sur le foie et les reins.

Compte tenu de l'absence de déclaration lors de l'enquête auprès de l'industrie menée en vertu de l'article 71 et de l'absence d'information quant à la présence de BIOP dans les bases de données de produits, l'exposition de la population générale au BIOP par l'environnement et les produits de consommation devrait être négligeable. Par conséquent, cette substance ne devrait présenter aucun risque pour la santé humaine.

9.2.11 B79P

9.2.11.1 Effets sur le développement et la reproduction chez les mâles

9.2.11.1.1 Début du développement : exposition in utero

Une seule étude par voie orale chez le rat concernant les effets du B79P sur le développement a été recensée. Cette étude visait à évaluer les effets du B79P administré pendant la gestation à des rates gravides pendant la période de programmation de la masculinisation fœtale (JG15-17). Le tableau 9-31, ci-dessous, présente un résumé des études.

Dans l'étude élargie sur une génération visant à évaluer la toxicité du B79P pour la reproduction et le développement, des rates SD de la génération parentale ont reçu 0, 750, 3 750 ou 7 500 ppm dans les aliments à partir du JG6, pendant la lactation et jusqu'au JPN21. La dose administrée aux rates a été estimée à 0, 50, 250 ou 500 mg/kg p.c./jour d'après la consommation d'aliments. Chez les petits mâles, une diminution statistiquement significative de la DAG a été observée le JPN21 aux doses égales ou supérieures à 250 mg/kg p.c./jour. Par ailleurs, une réduction statistiquement significative de la DAG a été notée chez les mâles et les femelles de tous les groupes de traitement à la naissance. Une augmentation statistiquement significative liée à la dose du pourcentage de petits mâles présentant une anomalie du pénis (épispadias) a été notée le JPN21 à la dose intermédiaire et aux doses supérieures (0, 1,5, 14 et 21 % à une dose de 0, 50, 250 ou 500 mg/kg p.c./jour, respectivement). De plus, une hausse statistiquement significative du pourcentage de petits mâles présentant une rétention d'une ou plusieurs aréoles entre le JPN11 et le JPN13 a été constatée à la dose de 500 mg/kg p.c./jour et seulement à cette dose (27 % par rapport à 2,8 % chez les témoins). Aucune différence n'a été observée en ce qui concerne la DAG, l'épispadias ou les aréoles chez les mâles F1 de tous les groupes traités qui ont été évalués le JPN75, ce qui laisse croire à un effet transitoire. Des lésions histopathologiques du testicule gauche (dilatation de la lumière des tubes séminifères) liées au traitement ont été observées lors de l'examen au JPN75 chez le groupe ayant reçu 500 mg/kg p.c./jour (aucune analyse histopathologique n'a été effectuée chez les autres groupes). Une fréquence légèrement accrue de la cryptorchidie a aussi été notée au JPN21, mais pas au JPN75, chez les mâles F1 de tous les groupes traités. Au cours de la période de lactation seulement, les mâles et les femelles F1 de tous les groupes de traitement présentaient une diminution du gain de poids corporel.

Au cours de cette étude, une maternotoxicité a été constatée à des doses égales ou supérieures à 250 mg/kg p.c./jour d'après une diminution des variations de poids corporel liées au traitement observées uniquement du JG6 au JG9 (sans effet sur le poids corporel final au JPN21) et une augmentation du poids des organes (foie et reins) notée le JPN21. Les paramètres de la reproduction et de la lactation chez les mères (dont l'indice de fertilité, l'indice de gestation et le nombre de naissances vivantes) n'ont révélé aucun effet lié au traitement à quelque dose que ce soit. La DSENO pour ce qui est de la maternotoxicité systémique chez la génération F0 a été établie à 50 mg/kg p.c./jour, d'après la diminution du gain de poids corporel pendant la gestation et les effets sur le foie et les reins à la dose de 250 mg/kg p.c./jour. Quant à la toxicité pour le développement chez les mâles F1, la dose de 250 mg/kg p.c./jour a été considérée comme la DMENO d'après une diminution significative de la DAG et une hausse de l'épispadias, en particulier à la dose intermédiaire et aux doses supérieures (dossier REACH; ECHA, 2013b).

Étant donné qu'une seule étude sur le B79P a été recensée, le MBzP (ester mono(phénylméthylique) de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique) : numéro CAS 2528-16-7) et le DINP (ester diisononylique de l'acide 1,2-benzènedicarboxylique : numéro CAS 68515-48-0) ont été considérés comme les phtalates analogues les plus proches du B79P dans la sous-catégorie en raison des similitudes du métabolisme du monoester ainsi que de la longueur et de la nature de leurs chaînes ester (section 2.3.2; Santé Canada, 2015a).

Consulter la section 9.2.2.1.1 de l'évaluation du DINP (Environnement Canada et Santé Canada, 2015b) pour connaître les effets possibles du DINP sur la reproduction et le développement, et la section 9.2.7.1 pour connaître ceux du MBzP (numéro CAS 2528-16-7; inclus dans l'analyse des effets du DBzP sur la santé) à tous les stades de vie.

Globalement, la DSENO la plus élevée pour ce qui est de la toxicité du B79P pour le développement au stade in utero était de 50 mg/kg p.c./jour, d'après la diminution de la DAG chez les mâles et la fréquence accrue de l'épispadias à la dose intermédiaire et à la dose immédiatement supérieure (250 mg/kg p.c./jour) (dossier REACH; ECHA, 2013b). Une rétention des mamelons a aussi été signalée, mais à des doses plus élevées. La DSENO pour ce qui est de la maternotoxicité systémique a été établie à 50 mg/kg p.c./jour d'après la diminution du gain de poids corporel pendant la gestation et les effets sur le foie et les reins à la dose de 250 mg/kg p.c./jour.

En ce qui a trait aux analogues, soit le MBzP et le DINP, la DMENO la plus faible par voie orale en ce qui concerne la toxicité du DINP pour le développement au stade in utero était de 159 à 395 mg/kg p.c./jour, d'après la diminution du poids des petits après la naissance.dans les deux études par voie alimentaire (Watermann et al., 2000; Clewell et al., 2013). Les autres effets à cette dose comprenaient une diminution significative des taux de testostérone testiculaire chez les fœtus et des signes de pathologie testiculaire (gonocytes multinucléés) (Clewell, 2011, dans ECHA, 2013a; Clewell et al., 2013). En ce qui a trait au MBzP, la DMENO la plus faible par voie orale pour ce qui est de la toxicité pour le développement au stade in utero était également de 250 mg/kg p.c./jour d'après la fréquence accrue de la cryptorchidie et la diminution de la DAG chez les fœtus mâles (Ema et al., 2003).

Par conséquent, la dose à effet critique de 250 mg/kg p.c./jour sera utilisée pour caractériser le risque de toxicité pour le développement associé au B84P à ce stade de vie.

9.2.11.1.2 Exposition au B84P aux stades prépubère et pubère

Aucune étude n'a été recensée concernant l'exposition au B79P par voie orale à doses répétées chez des animaux sexuellement immatures (JPN1–55), quel que soit le mode d'exposition. Comme pour le stade de vie précédent, le MBzP et le DINP sont considérés comme les candidats les plus appropriés. Consultez la section 9.2.2.1.2 de l'évaluation du DINP (Environnement Canada et Santé Canada, 2015b) pour connaître les effets possibles du DINP sur la reproduction et le développement, et la section 9.2.7.2 pour connaître ceux du MBzP.

Globalement, la DMEO pour ce qui est de la toxicité du MBzP et du DINP aux stades prépubère et pubère était de 250 et de 500 mg/kg p.c./jour, d'après la diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (DINP uniquement) après 4 semaines d'exposition, respectivement (Kwack et al., 2009). Par conséquent, la DMEO de 250 mg/kg p.c./jour sera utilisée comme dose à effet critique en ce qui concerne la toxicité du B79P pour la reproduction à ce stade de vie.

9.2.11.1.3 Exposition par voie orale chez les mâles adultes matures

Une recherche dans la littérature publique a permis de recenser une seule étude portant sur la toxicité possible du B79P pour la reproduction chez les mâles adultes. Au cours d'une étude d'alimentation de 3 semaines où des rats Sprague-Dawley mâles ont reçu deux préparations différentes de B79P (une de l'UE et l'autre des É.-U.) à des doses d'environ 60, 600 ou 1 200 mg/kg p.c./jour, une dégénérescence testiculaire minime était observable à la dose de 1 200 mg/kg p.c./jour chez plusieurs rats ayant reçu les différentes préparations de B79P (ECHA, 2013b). Aucun des composés n'a fait varier le poids absolu des épididymes, des testicules ou du cerveau, mais les deux ont causé une augmentation statistiquement significative du poids relatif du foie auc doses de 600 et 1 200 mg/kg p.c./jour. Les composés d'essai ont causé une diminution statistiquement significative et proportionnelle à la dose du gain de poids corporel aux doses égales ou supérieures à 600 mg/kg p.c./jour, tout particulièrement au cours de la première semaine. La DMENO de cette étude a été établie à 600 mg/kg p.c/jour, d'après la diminution du gain de poids corporel et l'augmentation du poids du foie et de l'activité de l'acyle-CoA oxydase. La version européenne de la substance d'essai a eu des effets légèrement plus importants, mais la différence entre les deux versions était minime.

Aucune étude dans laquelle du MBzP aurait administré à des mâles adultes après le JPN55 n'a été recensée. Aussi, les études toxicologiques sur le DINP ont-elles été utilisées pour caractériser les effets du B79P sur la santé. Consultez la section 9.2.2.1.3 de l'évaluation préliminaire du DINP pour connaître les études recensées (Environnement Canada et Santé Canada, 2015b).

Globalement, la DSEO la plus élevée pour ce qui est de la toxicité du DINP pour la reproduction était de 276 mg/kg p.c./jour d'après la diminution du poids relatif et du poids absolu des organes reproducteurs à la dose subséquente (DMEO = 742 mg/kg p.c./jour) (Moore 1998b) administrée aux souris mâles adultes. Ce critère d'effet a été choisi lors d'autres évaluations internationales (NICNAS, 2008; EURAR, 2003; ECHA, 2013a). Dans une étude de 2 ans, une hyperplasie des cellules interstitielles des testicules a également été observée à la dose la plus élevée, soit 553 mg/kg p.c./jour (Babich, 1998). Toutefois, le numéro CAS du DINP n'a pas été fourni dans l'étude, mais serait le 71549-78-5 selon la Consumer Product Safety Commission (CPSC) des États-Unis (Babich, 1998). Par conséquent, la DSEO de 276 mg/kg p.c./jour sera utilisée comme dose à effet critique en ce qui concerne la toxicité du B79P pour la reproduction à ce stade de vie.

9.2.11.2 Exposition par voie orale chez les femelles

Aucune étude concernant les effets du B79P sur la reproduction et le développement des femelles n'a été recensée. Les données indiquent que le DINP est une substance toxique pour le développement et la reproduction à des doses élevées (600 mg/kg p.c./jour et plus), mais davantage chez les femelles que chez les mâles.

9.2.11.3 Toxicité pour la reproduction et le développement : données chez l'humain

À ce jour, aucune donnée n'est disponible à propos des effets possibles du B79P sur la reproduction et le développement chez l'humain.

9.2.11.4 Autres effets systémiques^{Note de bas de page[31]}

9.2.11.4.1 Études à doses répétées

Une étude à doses répétées sur le B79P a été répertoriée dans la littérature.

Lors d'une étude d'alimentation de 3 semaines dans laquelle des rats Sprague-Dawley mâles ont reçu deux préparations différentes de B79P (une de l'Union européenne et l'autre des États-Unis) à des doses d'environ 60, 600 et 1 200 mg/kg p.c./jour, les effets observés aux doses de 600 mg/kg p.c./jour et plus consistaient en une diminution du gain de poids corporel et en une augmentation du poids relatif du foie et de l'activité de l'acyle-CoA oxydase (indicatrice d'une prolifération des peroxysomes) (ECHA, 2013b). Aucun des composés n'a fait varier le poids absolu des épididymes, des testicules ou du cerveau. Il n'y avait apparemment pas d'anomalie macroscopique au moment du sacrifice. La consommation alimentaire a diminué au cours des 2 premières semaines à la dose la plus élevée (mais est revenue à la normale par la suite).En conclusion, aucun effet nocif statistiquement significatif n'a été observé chez les rats mâles ayant ingéré 60 mg/kg p.c./jour (dose considérée comme la DSENO dans cette étude) pendant 3 semaines. La DMENO était de 600 mg/kg p.c/jour d'après la diminution du gain de poids corporel et l'augmentation de poids du foie et de l'activité de l'acyle-CoA oxydase.

Les études menées avec le DINP ont aussi été examinées pour la caractérisation des effets du B79P sur la santé. Consulter la section 9.2.1.2 pour voir un résumé complet des études à doses répétées recensées sur le DINP (Environnement Canada et Santé Canada, 2015b).

La plus faible DMENO en ce qui concerne l'exposition de courte durée par voie orale au DINP était de 200 mg/kg p.c./jour d'après les changements histopathologiques observés dans le foie et les reins des souris exposées pendant 14 jours (Ma et al., 2014). Aucun effet systémique n'a été constaté chez les rats exposés au DINP lors d'une étude par voie cutanée (6 semaines) (Hazleton, 1969). La DMENO la plus faible pour ce qui est de l'exposition subchronique par voie orale était de 60 mg/kg p.c./jour d'après une fréquence accrue des lésions rénales chez tous les mâles exposés lors d'une étude de 13 semaines chez le rat (Hazleton, 1981a). Chez le chien, la DSENO relativement à l'exposition subchronique était de 37 et de 160 mg/kg p.c./jour d'après une augmentation du poids du foie et/ou des reins, accompagnée de changements histopathologiques chez les mâles et les femelles aux doses de 160 et de 2 000 mg/kg p.c./jour, respectivement, lors d'une étude de 13 semaines (Hazleton Laboratories, 1971b).

La DSENO de 500 mg/kg p.c./jour établie lors d'une étude d'exposition subchronique de courte durée chez le singe indique que le singe et, probablement, l'humain sont moins sensibles que les rongeurs et le chien aux effets sur le foie, ce qui corrobore l'hypothèse selon laquelle l'activation du récepteur PPARα ou de son réseau de signalisation par les proliférateurs de peroxysomes varierait d'une espèce à l'autre.

9.2.11.4.2 Cancérogénicité

Le B79P n'a pas été classé dans une catégorie de cancérogénicité par d'autres organismes internationaux, et aucune étude de toxicité chronique ou de cancérogénicité n'a été répertoriée concernant ce phtalate. Il n'existait pas non plus d'études sur le MBzP, l'analogue le plus proche. L'OEHHA a récemment analysé les données concernant la cancérogénicité possible du DINP, analogue du B79P, et a conclu que ces données, recueillies à l'aide d'épreuves scientifiquement valides et de principes généralement reconnus, démontraient clairement que le DINP causait le cancer et qu'il devrait figurer dans la liste des substances cancérogènes établie conformément à la proposition 65 (OEHHA, 2013b). Par conséquent, le DINP a été ajouté à cette liste à la fin de 2013 (OEHHA, 2013c). Le DINP n'a pas été classé dans une catégorie de cancérogénicité par d'autres organismes internationaux.

Consulter la section 9.2.2.1 pour voir un résumé des études recensées sur le DINP, analogue le plus proche (Environnement Canada et Santé Canada, 2015b).

Des études d'exposition chronique au DINP ont aussi été examinées pour la caractérisation des effets du B79P sur la santé. Les études les plus pertinentes sont présentées au tableau 9-33.

Globalement, les plus faibles doses par voie orale associées à une augmentation significative de la fréquence des tumeurs étaient de 331 à 336 mg/kg p.c./jour, d'après l'augmentation significative des tumeurs hépatocellulaires chez les rats et souris femelles, respectivement (Bio/dynamics 1986; Moore et al., 1998b).

La plus faible dose par voie orale pour ce qui est des effets chroniques autres que le cancer était de 27 mg/kg p.c./jour d'après les modifications histologiques constatées dans le foie des rats mâles exposés à du DINP lors d'une étude de cancérogénicité de 2 ans (BIO/dynamiques, 1986). Toutefois, la fréquence de ces changements n'était pas liée à la dose.

Le numéro CAS du DINP n'a pas été fourni dans l'étude de Bio/dynamics, mais ce numéro a été identifié comme le numéro 71549-78-5 (DINP-A) dans un rapport d'évaluation des risques publié par la Consumer Product Safety Commission des États-Unis (US CPSC, 2010). Le DINP-A a une composition isomérique similaire à celle du DINP-2 (28553-12-0). En comparaison, la DMENO lors de l'étude de Lington était de 152 à 184 mg/kg p.c./jour d'après les effets sur le foie observés chez les rats mâles et les rats femelles exposés au DINP-1. Selon le rapport de la US CPSC (2010b), la différence de potentiel de toxicité entre l'étude de Bio/dynamics et l'étude de Lington pourrait être attribuable au choix de doses différentes, à une différence de toxicité entre les deux formes du DINP ou à l'utilisation de souches différentes de rats. Étant donné que les effets observés dans l'étude de Bio/dynamics (1986) n'étaient pas liés à la dose, la DMENO de 152 à 184 mg/kg p.c./jour (DSENO de 15 à 18 mg/kg p.c./jour) établie dans l'étude de Lington et al. (1997) est jugée plus pertinente.

 9.2.11.4.3 Génotoxicité

Le B79P était non mutagène lors d'un essai bactérien in vitro sur les souches TA98, TA100, TA1535, TA1537 et TA15538 de S. typhimurium, avec ou sans activation métabolique (Monsanto, 1982).

Dans les études de génotoxicité répertoriées concernant le DINP, l'analogue le plus proche, les essais in vitroetin vivo ont donné des résultats négatifs. Consulter la section 9.2.1.1 pour voir un résumé des études recensées sur le DINP (Environnement Canada et Santé Canada, 2015b).

 9.2.11.4.4 Données concernant la toxicité systémique chez l'humain

À ce jour, aucun renseignement n'est disponible à propos des effets possibles du B79P chez l'humain.

9.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

Les données concernant les effets des phtalates à chaîne moyenne sur la santé humaine révèlent l'existence d'effets sur le développement et la reproduction et d'effets systémiques. Parmi eux, les effets critiques utilisés pour la caractérisation des risques sont les effets sur le développement masculin, car les données disponibles à ce jour étayent le plus fortement l'existence d'effets sur le développement de l'appareil reproducteur, tels l'altération des paramètres de féminisation, des malformations de l'appareil reproducteur et des effets sur la fertilité. Voici les différents aspects pris en considération pour la caractérisation des risques pour la santé humaine.

Sources et durées d'exposition pertinentes

Les principales sources d'exposition aux phtalates à chaîne moyenne sont l'air intérieur, la poussière, la nourriture et le lait maternel. Comme la présence de ces composés dans des articles manufacturés qui peuvent entrer en contact avec la peau a été établie, deux scénarios ont été élaborés pour évaluer l'exposition à ces substances causée par le contact cutané (adultes et enfants). Enfin, puisque le DIBP peut aussi être présent dans les jouets et les articles pour enfants, l'exposition par voie orale due au mordillement de ces produits a également été évaluée.

En ce qui concerne l'utilisation d'adhésifs, de matériaux d'étanchéité et de revêtements qui contiennent des phtalates à chaîne moyenne, l'exposition ne serait pas jugée préoccupante pour la santé humaine pour les raisons suivantes décrites ci-après.

L'absorption de phtalates à chaîne moyenne par voie cutanée chez les rats est faible (2 à 10 %), et les données montrent que la peau humaine est moins perméable aux diesters de phtalate que la peau de rat. En outre, la rétention dans la peau est de 3 à 6 fois plus élevée chez le rat que chez l'humain (Mint et Hotchkiss, 1993; Mint et al., 1994). La distribution dans les tissus des rats est généralement faible, sans accumulation, et l'excrétion est rapide, soit de quelques heures à quelques jours.

L'exposition par voie cutanée causée par l'utilisation de ces produits serait de très courte durée (aiguë).

Les phtalates ne sont généralement pas considérés comme des substances toxiques aiguës, la DL₅₀ par suite d'une exposition cutanée étant au moins 2 à 5 fois plus élevée que la valeur mesurée après une exposition par voie orale (Draize et al., 1948; Eastman Kodak, 1978; David et al., 2001; Monsanto Company, 1970, cité dans US EPA 2006, 2010).

Les données de toxicocinétique sur l'exposition aiguë par voie cutanée indiquent que les organes reproducteurs ne sont pas un organe cible, et que la présence et la période de rétention dans d'autres tissus (adipeux et musculaires) sont extrêmement faibles après 7 jours (0,02 à 0,3 % de la dose appliquée) (Elsisi et al., 1989).

Ces résultats corroborent les évaluations d'autres pays qui ont axé leur évaluation sur les expositions répétées (ECHA, 2013a; US CPSC CHAP, 2014).

Gravité des critères d'effet apicaux

Les effets observés après exposition in utero à certains phtalates sont similaires aux effets observés avec d'autres produits chimiques tels que la vinclozoline, le linuron, le flutamide et le finastéride, qui provoquent une diminution de la distance ano-génitale (DAG) à la naissance et une rétention des mamelons (RM), mais aussi d'autres malformations de l'appareil reproducteur, notamment l'hypospadias (HYP) et la cryptorchidie (CRY) chez les rats mâles (Gray et al., 1999; Mylchreest et al., 1999, 2000; McIntyre et al., 2000, 2001, 2002; Barlow et al., 2002; Bowmann et al., 2003).

Santé Canada considère qu'une diminution significative de la DAG et une rétention significative des mamelons chez les rats mâles après une exposition à certains phtalates pendant la fenêtre critique de développement en cours de gestation sont des indicateurs reconnus de déficit androgénique pendant le développement prénatal, lequel peut avoir des effets graves et irréversibles sur l'appareil reproducteur mâle et ainsi réduire la fertilité d'après les données suivantes :

1. il a été démontré que la réduction de la DAG et la rétention des mamelons persistent à l'âge adulte (McIntyre et al., 2001; Bowmann et al., 2003; Hotchkiss et al., 2004) et sont des facteurs prédictifs d'une baisse de la capacité de reproduction à l'âge adulte (Hotchkiss et al., 2004). La réduction de la DAG était aussi un facteur prédictif sensible de lésions de l'appareil reproducteur mâle (Barlow et al., 2004);
2. la DAG fait partie des éléments à mesurer dans la ligne directrice de l'OCDE relative aux essais de toxicité pour la reproduction et à l'évaluation de cette toxicité chez les mammifères, et la mesure de la rétention des mamelons est elle aussi recommandée; l'utilisation de ces deux critères repose sur les principes mentionnés au point 1) (OCDE, 2008);
3. plusieurs organismes de réglementation et organismes scientifiques internationaux utilisent la DAG et la RM comme points de départ pour la caractérisation des risques pour l'appareil reproducteur mâle associés aux phtalates (ECJRC, 2007; NICNAS, 2008; Danish EPA, 2012; ECHA, 2013a; Germany, 2014; US CPSC CHAP, 2014).

Pour ces raisons, la DAG et la rétention des mamelons, ainsi que d'autres effets nocifs liés au syndrome des phtalates chez le rat (SPR), seront pris en considération pour la caractérisation des risques associés aux phtalates.

Pertinence chez l'humain des effets sur la reproduction et le développement

Le mode d'action des phtalates pour ce qui est des effets sur l'appareil reproducteur mâle n'est pas complètement élucidé, et les mécanismes d'action proposés sont examinés ailleurs (section 9.2; NAS, 2008). Les effets observés sur le développement de l'appareil reproducteur des rats mâles correspondent très bien aux effets préoccupants chez les hommes, à savoir l'infertilité, la diminution du nombre de spermatozoïdes, la cryptorchidie, les malformations de l'appareil génital, l'hypospadias et les tumeurs du testicule (qui se développent aux dépens des cellules germinales chez l'humain et des cellules de Leydig chez le rat), effets qui comprendraient le syndrome de dysgénésie testiculaire humain (TDS) (Santé Canada, 2015a; NAS, 2008). Il est à noter cependant qu'il n'y a pas de données humaines constantes liant directement le syndrome présumé à l'exposition aux phtalates (NAS, 2008). Quoi qu'il en soit, plusieurs tentatives ont été faites pour déterminer si ces effets peuvent être observés dans les tissus humains.

Dans l'ensemble, les quelques données concernant les effets sur les testicules fœtaux humains semblent indiquer l'existence d'effets tels qu'une réduction du nombre de cellules germinales et une augmentation des gonocytes multinucléés, sans effet constant sur la biosynthèse de la testostérone (Hallmark et al., 2007; Lambrot et al., 2009; Yuan et al., 2012; Desdoits-Lethimonier et al., 2012). Des revues systématiques récentes ont permis de relever certaines limites à l'interprétation des études de xénogreffes récentes (Mitchell et al., 2012; Heger et al., 2012; Spade et al., 2014), notamment : 1) la variabilité individuelle importante associée à l'utilisation de matériel biologique humain et l'utilisation de pools de testicules de différents âges; 2) les méthodes de prélèvement de testicules fœtaux humains, qui sont très variables par rapport aux méthodes employées chez les modèles animaux; 3) la période d'exposition possiblement trop courte; 4) l'absence de prise en compte des autres sources d'hormones de la reproduction; et 5) la possibilité que les capacités métaboliques soient différentes chez les hôtes animaux et l'humain (Albert et al., 2014; Habert et al., 2014).

Cette méthode a été utilisée récemment avec des testicules de primates prépubères greffés sur des souris, ce qui a permis de montrer que l'exposition à certains phtalates perturbait l'expression du gène stéroïdogène, nuisait à la formation des tubes séminifères et à la différenciation des cellules germinales et diminuait le nombre de spermatogonies après une exposition subchronique (Rodriguez-Sosa et al., 2014).

Habert et al. (2014) ont également indiqué que les comparaisons interspécifiques in vitro devaient être effectuées avec soin en choisissant des stades de gestation comparables, en utilisant des méthodes identiques pouvant mesurer la gamétogenèse et la stéroïdogenèse chez toutes les différentes espèces, et en utilisant des explants non contaminés de taille très similaire.

À l'instar de l'ECHA (2013a) dans son évaluation du DINP et du DIDP, il est admis qu'il existe des différences entre la stéroïdogenèse humaine et la stéroïdogenèse murine, mais les processus qui interviennent dans le développement de l'appareil reproducteur masculin sont similaires. Les enzymes essentielles à la stéroïdogenèse sont identiques chez le rat et les humains, et l'on croit que tous les mammifères ont des mécanismes d'activation parallèles des processus androgéno-dépendants. Comme l'indique l'ECHA (2013), il est possible qu'une exposition suffisante entraîne chez les fœtus humains des effets anti-androgènes similaires à ceux observés chez les animaux. Dans un rapport présenté lors du 7^e atelier de Copenhague sur les perturbateurs endocriniens, atelier soutenu par l'EPA danoise et la Society for Reproduction and Fertility, Habert et al. (2014) ont également déclaré que le modèle murin était pertinent et important pour l'évaluation des risques pour la santé humaine au moment de choisir un effet commun chez l'humain et le rat. Cette position a également été soutenue par le CPSC CHAP des États-Unis dans son évaluation des risques cumulés (US CPSC CHAP, 2014).

En ce qui concerne les indicateurs d'un déficit androgénique chez les hommes indépendamment de la cause, une réduction de la DAG et de la taille du pénis a été signalée chez des garçons présentant une cryptorchidie et un hypospadias (Thankamony et al., 2014). Des associations inverses entre la DAG masculine et des produits chimiques de l'environnement (phtalates et BPA) ont été signalées chez des garçons des États-Unis, de la Chine et du Japon, malgré des difficultés relativement à la constance des méthodes et à la reproductibilité de ce critère (Swan et al., 2006; Miao et al., 2011; Suzuki et al., 2012). Bien que les données directes concernant l'exposition prénatale à des anti-androgènes et la diminution de la capacité de reproduction chez l'humain adulte fassent actuellement défaut, des associations entre la DAG, la réduction de la taille du pénis, la diminution de la qualité du sperme, l'infertilité et la diminution des taux de testostérone sérique chez les hommes adultes ont été constatées (Mendiola et al., 2011; Eigenberg et al., 2011, 2012a, 2012b; Bornehag et al., 2014; Bustamante-Montes et al., 2013). Dans un article de synthèse récent, Juul et al. (2014) ont indiqué que, comme dans les études animales, les mesures de la DAG constituent un indicateur utile et constant de l'exposition aux androgènes in utero chez l'humain.

Examen de la pertinence chez l'humain d'autres effets systémiques

Il est généralement admis que les phtalates peuvent provoquer une prolifération des peroxysomes dans le foie et une augmentation du poids du foie chez le rat et la souris. Des cas de cancer du foie ont également été répertoriés après l'administration par voie orale de fortes doses de phtalates sur une longue période. Il est bien établi que le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes alpha (PPARα) joue un rôle dans les effets induits par la prolifération des peroxysomes au niveau du foie (Corton et Lapinskas, 2005). Cependant, la pertinence des effets hépatotoxiques des phtalates observés chez les rongeurs est difficile à établir en raison des différences spécifiques dans la réponse à la prolifération des peroxysomes (les rongeurs étant significativement plus sensibles que l'humain à l'induction de la prolifération des peroxysomes médiée par le récepteur PPARα) (ECB, 2008, NICNAS, 2010, US CPSC, 2010c).. Les auteurs de plusieurs études récentes étaient d'avis que les mécanismes de la toxicité hépatique des proliférateurs de peroxysomes n'avaient pas été entièrement élucidés et que plusieurs voies pouvaient exister, y compris des voies indépendantes du récepteur PPARα (Ito et al., 2007, Yang et al., 2007, Eveillard et al., 2009, Ren et al., 2010, CIRC, 2012). D'après ces données, les effets sur le foie ne peuvent pas être exclus des effets potentiellement pertinents chez l'humain et devraient être inclus dans la caractérisation des effets des phtalates sur la santé. Des renseignements plus complets sur le mode d'action des proliférateurs de peroxysomes et leur cancérogénicité hépatique chez les rongeurs figurent dans le document de Santé Canada (2015c).

9.3.1 DIBP

D'après la classification fondée sur les preuves de la Commission européenne qui classe le DIBP dans la catégorie 1B - toxique pour la reproduction (CE n° 1272/2008) et, dans une moindre mesure, les données disponibles, les effets critiques associés à l'exposition au DIBP sont des effets sur le développement de l'appareil reproducteur masculin. Les effets nocifs dans les paramètres utilisés pour mesurer le SPR après une exposition in utero au DIBP comprenaient une diminution du taux de testostérone testiculaire, une diminution de la DAG, la rétention des mamelons, la séparation retardée du prépuce, des malformations de l'appareil reproducteur (cryptorchidie, hypospadias, exposition de l'os pénien, fente préputiale), des pathologies testiculaires ainsi que des effets possibles sur la fertilité attribuables à des anomalies des spermatozoïdes. Le DIBP s'est également révélé avoir des effets inhibiteurs sur l'expression de gènes impliqués dans la production de testostérone in vivo.

Selon l'information disponible à ce jour, il semble que le stade fœtal chez le rat mâle est le stade le plus sensible aux effets de l'exposition au DIBP. Quant à savoir si le fœtus de souris est plus ou moins sensible que celui du rat, il est impossible de tirer une conclusion, car aucune étude examinant les paramètres utilisés pour évaluer le SPR chez la souris après une exposition in utero au DIBP n'a été répertoriée. Cependant, selon certaines données portant sur le stade prépubère ou pubère et le stade adulte utilisant le DBP comme analogue, les souris ne sont pas aussi sensibles aux effets du DIBP sur la reproduction plus tard au cours de leur vie. À des doses similaires, le lapin semble être aussi sensible que le rat aux effets nocifs du DBP sur la reproduction. Aucune étude visant à évaluer la toxicité du DIBP pour la reproduction ou le développement par toute autre voie d'exposition n'a été recensée. Consulter le tableau 9-34 pour voir un résumé des effets critiques du DIBP qui seront utilisés pour la caractérisation des risques.

Les effets sur le développement chez les rates ont été observés à des doses par voie orale égales ou supérieures à celles administrées aux mâles, et les critères d'effets critiques relevés concernaient les altérations de la croissance, les altérations du développement de l'appareil reproducteur, le déficit fonctionnel, la létalité et une légère tératogénicité. Les effets du DIBP sur la reproduction chez les femelles (altération de la fertilité et de l'issue de la gestation) ont été observés à doses de 750 mg/kg p.c./jour et plus.

Les sources potentielles d'exposition au DIBP pour la population générale dans l'environnement et les aliments devraient être les aliments (ingestion orale), le lait maternel, l'air intérieur (inhalation) et la poussière domestique (ingestion orale), les sources d'exposition principales étant le lait maternel et l'air intérieur. En ce qui concerne les produits de consommation, le mordillement des jouets et des articles en plastique (nourrissons de 0 à 18 mois), le contact cutané avec des articles en plastique (p. ex. objets manufacturés tels que l'équipement d'exercice et les revêtements de sol) et l'utilisation de produits cosmétiques constituent des sources d'exposition potentielles. Enfin, les concentrations des métabolites urinaires du DIBP (MIBP et 2OH MIBP) ont été évaluées, et la dosimétrie inverse a été utilisée pour calculer les doses de DIBP. Ces doses ont été calculées d'après les concentrations urinaires internes et représentent donc l'exposition, toutes voies et sources confondues, à un moment donné.

La limite supérieure des doses, les sources et les marges d'exposition respectives dans les groupes d'âge pertinents (lorsque les points de départ liés au mode d'action anti-androgène sont utilisés) sont présentées au tableau 9-35.

Ces ME sont jugées adéquates pour tenir compte des incertitudes dans les bases de données concernant l'exposition et les effets sur la santé et confèrent une protection contre les effets toxiques potentiels des phtalates sur la reproduction, non seulement chez les hommes à des stades de vie plus avancés, mais aussi chez les femmes, en plus des effets sur d'autres systèmes du corps (toxicité systémique).

D'après les données disponibles, le DIBP aurait des effets sur l'appareil reproducteur masculin en développement, effets indicateurs du SPR, et pourrait avoir le même mode d'action que d'autres phtalates du même groupe. Bien que les ME soient jugées adéquates individuellement, elles ne tiennent pas compte du risque que pourrait poser l'exposition simultanée au DIBP et à d'autres phtalates ayant un mode d'action semblable.

9.3.2 DCHP

D'après les preuves tirées des informations disponibles, les effets critiques associés à l'exposition au DCHP sont des effets sur le développement de l'appareil reproducteur masculin après une exposition in utero et des effets systémiques sur le foie et les reins après une exposition subchronique.

Les effets nocifs dans les paramètres utilisés pour mesurer le SPR après une exposition in utero au DCHP comprennent une diminution de la production de testostérone fœtale, une diminution de la DAG, la rétention des mamelons et des aréoles, la séparation retardée du prépuce et des pathologies testiculaires. Le DCHP s'est aussi révélé avoir des effets inhibiteurs sur deux enzymes impliquées dans la production de testostérone in vitro bien que cet effet n'ait pas été confirmé avec confiance dans des études in vivo.

Selon l'information tirée de l'étude sur deux générations menée conformément aux lignes directrices de l'OCDE (Hoshino et al., 2005), il semble que le fœtus de rat mâle est plus sensible aux effets nocifs de l'exposition au DHCP que le rat à d'autres stades de vie; les effets chez les mâles adultes de la génération F1, bien que se produisant à la même dose (1 200 ppm), étaient de nature moins grave et ne portaient pas atteinte à la capacité de reproduction des mâles de façon globale. En outre, aucun effet nocif sur la reproduction n'a été observé après l'administration de DHCP à des mâles F0 adultes pendant 14 semaines (10 semaines avant l'accouplement et jusqu'à 26 jours après la copulation confirmée). Quant à savoir si le fœtus de souris est plus ou moins sensible que celui du rat, il est impossible de tirer une conclusion, car aucune étude examinant les paramètres utilisés pour évaluer le SPR chez la souris après une exposition au DCHP n'a été répertoriée. Aucune étude visant à évaluer la toxicité du DCHP pour la reproduction ou le développement par toute autre voie d'exposition n'a été recensée. Consulter le tableau 9-36 pour voir un résumé des effets critiques du DCHP qui seront utilisés pour la caractérisation des risques.

Les effets sur le développement chez les rates ont été observés à des doses par voie orale supérieures à celles administrées aux mâles, et les critères d'effets critiques relevés concernaient les altérations de la croissance (poids des organes et poids corporel) et la létalité. Les effets du DCHP sur la reproduction chez les femelles (altération de l'issue de la gestation) ont été observés à des doses élevées.

La base de données sur la toxicité du DCHP à doses répétées laisse croire que le foie et les reins sont aussi les principaux organes cibles de ce phtalate. Aucun effet n'a été noté chez le chien et le rat après une exposition chronique. Par conséquent, le potentiel cancérogène du DCHP est considéré comme limité. La plus faible DMENO établie dans les études à doses répétées était de 75 mg/kg p.c./jour (DSENO de 25 mg/kg p.c./jour) d'après une augmentation du poids du foie (femelles) accompagnée de modifications histologiques du foie et des reins chez les deux sexes aux deux doses les plus élevées (200 et 500 mg/kg p.c./jour) dans une étude d'alimentation subchronique chez le rat (de Ryke et Willems, 1977).

Les principales sources d'exposition au DHCP dans la population générale devraient être la poussière domestique, l'air intérieur et les produits de consommation tels que les matériaux d'étanchéité et les adhésifs. Bien que le DHCP soit présent dans les aliments, après calcul des doses, l'exposition a été jugée négligeable.

Les comparaisons des estimations de la limite supérieure après une exposition par voie orale au DHCP provenant de la poussière et de l'air intérieur dans les groupes d'âge les plus exposés, avec les doses à effets critiques appropriées, se traduisent par des ME allant de 166 667 à plus de 1 million, marges qui sont considérées comme adéquates pour tenir compte des incertitudes dans les bases de données concernant l'exposition et les effets sur la santé. En outre, ces marges d'exposition confèrent une protection contre les effets toxiques potentiels des phtalates sur la reproduction, non seulement chez les hommes à des stades de vie plus avancés, mais aussi chez les femmes, en plus des effets sur d'autres systèmes du corps (toxicité systémique).

La limite supérieure des doses, les sources et les marges d'exposition respectives dans les groupes d'âge pertinents (lorsque les points de départ liés au mode d'action anti-androgène sont utilisés) sont présentées au tableau 9-37.

D'après les données disponibles, le DCHP aurait des effets sur l'appareil reproducteur masculin en développement, effets indicateurs du SPR, et pourrait avoir le même mode d'action que d'autres phtalates du même groupe. Bien que les ME soient jugées adéquates individuellement, elles ne tiennent pas compte du risque que pourrait poser l'exposition simultanée au DCHP et à d'autres phtalates ayant un mode d'action semblable.

9.3.3 DMCHP

D'après les preuves tirées des informations disponibles sur son analogue, le DCHP, les effets critiques associés à l'exposition au DMCHP sont des effets sur le développement de l'appareil reproducteur masculin après une exposition in utero et des effets systémiques sur le foie et les reins après une exposition subchronique. Consulter la section ci-dessus et le tableau 9-36 pour voir un résumé des effets critiques sur la santé utilisés pour ce phtalate.

Une source possible d'exposition au DMCHP pour la population générale est la poussière domestique; cependant, aucune autre information concernant la surveillance du DMCHP dans d'autres milieux n'a été trouvée.

Une comparaison des estimations de la limite supérieure après une exposition par voie orale au DMHCP par l'ingestion de poussière dans tous les groupes d'âge, avec les doses à effets critiques appropriées tirées des études menées avec le DHCP (voir la section 9.3.2), s'est traduite par des ME allant de 462 963 à plus de 1 million. Ces marges sont considérées comme adéquates pour tenir compte des incertitudes dans les bases de données concernant l'exposition et les effets sur la santé, et elles confèrent une protection contre les effets toxiques potentiels des phtalates sur la reproduction, non seulement chez les hommes à des stades de vie plus avancés, mais aussi chez les femmes, en plus des effets sur d'autres systèmes du corps (toxicité systémique).

La limite supérieure des doses, les sources et les marges d'exposition respectives dans les groupes d'âge pertinents (lorsque les points de départ liés au mode d'action anti-androgène sont utilisés) sont présentées au tableau 9-38.

D'après les données disponibles concernant le DCHP, le DMCHP aurait des effets sur l'appareil reproducteur masculin en développement, effets indicateurs du SPR, et pourrait avoir le même mode d'action que d'autres phtalates du même groupe. Bien que les ME soient jugées adéquates individuellement, elles ne tiennent pas compte du risque que pourrait poser l'exposition simultanée au DMCHP et à d'autres phtalates ayant un mode d'action semblable.

9.3.4 DBzP

Selon un examen de la base de données concernant les effets sur la santé du MBzP, analogue le plus proche DBzP (voir le document sur l'utilisation des catégories, Santé Canada, 2015a), les effets critiques pour la caractérisation des risques associés à l'exposition au DBzP sont considérés comme étant les effets sur le développement de l'appareil reproducteur mâle après une exposition in utero et des effets systémiques, tels que la réduction du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire.

Les effets nocifs dans les paramètres utilisés pour mesurer le SPR après une exposition in utero au MBzP sont une diminution de la DAG et des malformations de l'appareil reproducteur (CRY). D'après les critères utilisés pour le choix de l'analogue approprié, il est jugé approprié d'utiliser les informations sur le MBzP pour caractériser le profil toxicologique du DBzP quant aux effets sur la reproduction et le développement.

Selon les quelques données disponibles, il semble n'y avoir aucune différence de sensibilité aux effets sur le développement de l'exposition au MBzP aux différents stades de vie. Quant à savoir si le fœtus de souris est plus ou moins sensible que celui du rat, il est impossible de tirer une conclusion, car aucune étude in vivo examinant les paramètres utilisés pour évaluer le SPR chez la souris après une exposition in utero au MBzP ou au DBzP n'a été répertoriée. Cependant, certains résultats laissent croire que le MBzP est plus toxique pour les souris gravides et leurs petits que pour le rat à des doses similaires. Aucune étude visant à évaluer la toxicité du DBzP pour la reproduction ou le développement par toute autre voie d'exposition n'a été recensée. Consulter le tableau 9-39 pour voir un résumé des effets critiques du DBzP qui seront utilisés pour la caractérisation des risques.

À la lumière des données extrapolées à partir des études utilisant le MBzP, des effets sur le développement des rates ont été observés à des doses égales à celles administrées aux mâles, puisque le MBzP est tératogène et embryolétal à des doses toxiques pour les mères. Une étude chez le rat (Ema et al., 2003) fait état d'une sensibilité plus élevée des petits mâles à la toxicité du MBzP pour le développement.

En ce qui a trait aux effets systémiques, la plus faible DMENO pour ce qui est de l'exposition de courte durée était de 167 mg/kg p.c./jour d'après une diminution proportionnelle à la dose du gain de poids corporel (baisse de 22 % du gain de poids ajusté) associée à une diminution de la consommation alimentaire (8 à 15 %) chez les mères lors d'une étude de toxicité pour le développement chez le rat (Ema et al., 2003).

Une source potentielle d'exposition au DBzP pour la population générale est la poussière domestique; cependant, aucune autre information concernant la surveillance du DBzP dans d'autres milieux n'a été trouvée. Le DBzP s'est révélé être un phtalate avec lequel un contact alimentaire est possible aux États-Unis; cependant, aucun programme de surveillance de ce phtalate dans les aliments ne semble exister (le DBzP pourrait faire l'objet d'une surveillance dans les futures enquêtes sur l'alimentation totale de Santé Canada). Bien qu'une association avec l'utilisation possible du DBzP dans les produits de consommation ait été observée, aucune déclaration concernant l'utilisation, la fabrication et l'importation de ce phtalate au Canada n'a été répertoriée. Par conséquent, aucune exposition directe découlant de l'utilisation des produits de consommation n'est à prévoir.

Une comparaison des estimations de la limite supérieure après une exposition par voie orale au DBzP par l'ingestion de poussière dans tous les groupes d'âge, avec les doses à effets critiques appropriées, s'est traduite par des ME de plus de 1 million, marges considérées comme adéquates pour tenir compte des incertitudes dans les bases de données concernant l'exposition au DBzP et les effets sur la santé de ce phtalate individuel. En outre, ces marges confèrent une protection contre les effets toxiques potentiels des phtalates sur la reproduction, non seulement chez les hommes à des stades de vie plus avancés, mais aussi chez les femmes, en plus des effets sur d'autres systèmes du corps (toxicité systémique).

La limite supérieure des doses, les sources et les marges d'exposition respectives dans les groupes d'âge pertinents (lorsque les points de départ liés au mode d'action anti-androgène sont utilisés) sont présentées au tableau 9-40.

D'après les données disponibles, le DBzP aurait des effets sur l'appareil reproducteur masculin en développement, effets indicateurs du SPR, et pourrait avoir le même mode d'action que d'autres phtalates du même groupe. Bien que les ME soient jugées adéquates individuellement, elles ne tiennent pas compte du risque que pourrait poser l'exposition simultanée au DBzP et à d'autres phtalates ayant un mode d'action semblable.

9.3.5 B84P

Selon un examen de la base de données concernant les effets sur la santé du BBP, du MBzP et du DIBP, analogues du B84P, les effets critiques pour la caractérisation des risques associés à l'exposition au B84P sont considérés comme étant la cancérogénicité et les effets sur le développement de l'appareil reproducteur mâle.

Aucune étude de cancérogénicité ou d'exposition chronique n'a été répertoriée au sujet du B84P. Son proche analogue, le BBP, a été classé par le CIRC dans le groupe 3, « inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'homme » (CIRC, 1999). En outre, l'EPA de la Californie a récemment conclu que le BBP ne devrait pas figurer dans la liste des substances cancérogènes établie conformément à la proposition 65 (OEHHA, 2013a). Des cas de leucémie à cellules mononucléées ont été signalés parmi des rates Fischer exposées au BBP dans une étude de 1982, mais pas dans une étude répétée en 1997 (NTP, 1982, 1997a). Certains étaient d'avis que ce type de lésion ne s'observe que chez les rats âgés de cette souche et n'est probablement pas pertinent chez l'humain. Le BBP a également provoqué une augmentation des tumeurs du pancréas, principalement chez les rats mâles, tumeurs dont l'expression totale a été évitée dans un protocole de restriction alimentaire (NTP, 1997a). Aucun signe de cancérogénicité n'a été relevé chez la souris (NTP, 1982). Le carcinome du pancréas à cellules acineuses est rare chez les rats F344 mâles, n'ayant jamais été observé chez les rats F344 mâles non traités dans les études du NTP (NTP, 1997a). Klaunig et al. ont proposé un mode d'action dépendant du récepteur PPARα pour l'induction des tumeurs du pancréas à cellules acineuses par le BBP (Klaunig et al., 2003). Cependant, des lacunes existent dans les données relatives au mode d'action proposé, et aucune donnée ne permet de croire que le récepteur PPARα joue un rôle dans l'induction par le BBP des tumeurs du pancréas à cellules acineuses ou dans l'effet tumorigène du BBP en général (Klaunig et al, 2003; OEHHA, 2013a). Vu le peu de données disponibles concernant le mode d'action associé à l'augmentation de la fréquence des tumeurs du pancréas chez le rat et concernant la possibilité de survenue de ce type de tumeur chez l'humain, la pertinence des tumeurs du pancréas chez l'humain ne peut être confirmée).

Dans un rapport d'évaluation de la liste des substances d'intérêt prioritaire (LSIP) publié par Environnement Canada et Santé Canada en 2000, le BBP était considéré au plus comme étant peut-être cancérogène pour l'homme, induisant probablement des tumeurs du pancréas par un mécanisme non génotoxique (quoiqu'inconnu) (Environnement Canada et Santé Canada, 2000). Compte tenu de cette information et des données disponibles sur la génotoxicité du B84P, qui indiquent que ce phtalate n'est probablement pas génotoxique, une approche par seuil est utilisée pour caractériser les risques pour la santé humaine découlant de l'exposition au B84P. Un examen des études de toxicité chronique menées sur le BBP indique que les éventuelles tumeurs pancréatiques surviendraient à des doses plus élevées que celles auxquelles des effets sur le développement ont été observés.

En ce qui concerne les effets autres que le cancer, la plus faible DMENO pour ce qui est de l'exposition subchronique par voie orale était de 381 mg/kg p.c./jour (DSENO de 151 mg/kg p.c./jour) d'après les modifications histopathologiques du pancréas, les modifications pathologiques macroscopiques du foie et l'augmentation significative du poids relatif des reins chez les rats Wistar mâles exposés au BBP pendant 3 mois (Hammond et al., 1987). Aucun effet nocif n'a été observé chez les souris et les chiens exposés à de fortes doses de BBP pendant 3 mois (NTP, 1982b; Hammond et al., 1987). La DMENO la plus faible pour ce qui est de l'exposition chronique par voie orale était de 300 mg/kg p.c./jour d'après l'augmentation significative de la fréquence des néphropathies notée dans tous les groupes de femelles exposées dans le cadre d'une étude de 2 ans chez le rat (NTP, 1997a).

En ce qui concerne les effets sur le développement, les effets nocifs dans les paramètres utilisés pour mesurer le SPR après exposition in utero comprennent une diminution des taux de testostérone testiculaire, une diminution de la DAG, une rétention des mamelons, une séparation du prépuce retardée, des malformations de l'appareil reproducteur (CRY, HYP, exposition de l'os pénien, fente préputiale), des pathologies testiculaires et des effets possibles sur la fertilité dus à des anomalies des spermatozoïdes. Le DIBP s'est aussi révélé avoir des effets inhibiteurs sur l'expression de gènes qui sont impliqués dans la production de testostérone in vivo. L'exposition au MBzP augmentait également la fréquence de la cryptorchidie et diminuait la DAG chez les fœtus de rat à des doses similaires. D'après les critères utilisés pour le choix des analogues appropriés, il est jugé pertinent d'utiliser les informations sur le BBP pour caractériser le profil toxicologique du B84P quant à ses effets sur la reproduction et le développement, puisque cet analogue semble être le plus puissant des trois. La Commission européenne a classé le BBP dans la catégorie 1B - toxique pour la reproduction (CE, n° 1272/2008).

L'utilisation du BBP comme analogue pour ce qui est du stade adulte indique que les adultes semblent moins sensibles que les animaux plus jeunes, bien qu'aucune conclusion claire ne puisse être tirée avec certitude. Quant à savoir si le fœtus de souris est plus ou moins sensible que celui du rat, il est impossible de tirer une conclusion, car aucune étude in vivo examinant les paramètres utilisés pour évaluer le SPR chez la souris avec les trois analogues n'a été répertoriée pour ce stade de vie. Cependant, certains résultats laissent croire que le MBzP serait plus toxique pour les souris gravides et leurs petits que pour le rat à des doses similaires. Aucune étude visant à évaluer la toxicité du B84P pour la reproduction ou le développement par toute autre voie d'exposition n'a été recensée. Consulter le tableau 9-41 pour voir un résumé des effets critiques du BBP qui seront utilisés pour la caractérisation des risques associés au B84P.

À la lumière des données extrapolées à partir des études utilisant le MBzP, le DIBP et le BBP, des effets sur le développement ont été observés chez les rates à des doses égales ou supérieures à celles ayant entraîné des effets chez les petits mâles, d'après l'altération de la croissance, la létalité, l'altération du poids des organes reproducteurs, le retard de la puberté et la tératogénicité (variations et malformations squelettiques et/ou viscérales) après une exposition pendant la gestation ainsi que l'issue de la gestation, l'altération du poids des organes reproducteurs, les taux d'hormones (progestérone et prolactine) et l'examen visuel et histopathologique des organes reproducteurs à l'âge adulte.

La source d'exposition possible au B84P dans la population générale devrait être l'ingestion de poussière par voie orale.Toutefois, les doses issues de la poussière ont été calculées à l'aide des concentrations de B79P dans la poussière, car aucune norme de laboratoire n'existe pour le B84P. L'estimation de l'exposition par cette source demeure donc incertaine. De plus, étant donné que le B84P est un produit chimique à volume moyen (supérieur(e) à 100 000 kg déclarés en vertu de l'article 71) et est utilisé dans des applications textiles dans d'autres pays, l'exposition par voie cutanée causée par la manipulation d'articles en plastique a été évaluée pour les nourrissons (0 à 18 mois) et les adultes (20 ans et plus). Les estimations de l'exposition et les marges d'exposition respectives sont présentées au tableau 9-42.

Les comparaisons des estimations de la limite supérieure après une exposition par voie cutanée au B84P par suite du contact avec des articles en plastique (textiles, tissu d'ameublement, etc.) dans tous les groupes, avec les doses à effets critiques appropriées, se traduisent par des ME allant de 2 352 à 6 991, marges qui sont considérées comme adéquates pour tenir compte des incertitudes dans les bases de données concernant l'exposition au B84P et les effets sur la santé de ce phtalate. Les comparaisons des estimations de la limite supérieure après une exposition par voie orale au B84P attribuable à l'ingestion de poussière chez les enfants de 0 à 6 mois se traduisent par des ME de plus de 1 million, qui sont aussi considérées comme adéquates pour tenir compte des incertitudes dans les bases de données concernant l'exposition au B84P et les effets sur la santé de ce phtalate. En outre, ces marges d'exposition confèrent une protection contre les effets toxiques potentiels des phtalates sur la reproduction, non seulement chez les hommes à des stades de vie plus avancés, mais aussi chez les femmes, en plus des effets sur d'autres systèmes du corps (toxicité systémique).

La limite supérieure des doses, les sources et les marges d'exposition respectives dans les groupes d'âge pertinents (lorsque les points de départ liés au mode d'action anti-androgène sont utilisés) sont présentées au tableau 9-42.

D'après les données disponibles concernant le DIBP, le BBP et le MBzP, le B84P aurait des effets sur l'appareil reproducteur masculin en développement, effets indicateurs du SPR, et pourrait avoir le même mode d'action que d'autres phtalates du même groupe. Bien que les ME soient jugées adéquates individuellement, elles ne tiennent pas compte du risque que pourrait poser l'exposition simultanée au B84P et à d'autres phtalates ayant un mode d'action semblable.

9.3.6 DIHepP

D'après les preuves tirées des informations disponibles, les effets critiques associés à l'exposition au DIHepP sont des effets sur le développement de l'appareil reproducteur masculin après une exposition in utero et des effets sur les reins après une exposition à l'âge adulte. Les effets nocifs dans les paramètres utilisés pour mesurer le SPR après une exposition in utero au DIHepP comprennent une production réduite de testostérone testiculaire, une diminution de la DAG, une rétention des mamelons, une séparation du prépuce retardée, des pathologies testiculaires et des effets possibles sur la fertilité dus à des anomalies des spermatozoïdes.

Selon l'information disponible à ce jour, il semble que le stade fœtal chez le rat mâle est le stade le plus sensible aux effets de l'exposition au DIHepP sur le développement, mais il faut souligner qu'il n'existe pas d'étude portant sur les effets de cette substance chez les mâles prépubères ou pubères. Quant à savoir si le fœtus de souris est plus ou moins sensible que celui du rat, il est impossible de tirer une conclusion, car aucune étude examinant les paramètres utilisés pour évaluer le SPR chez la souris après une exposition au DIHepP n'a été répertoriée. De plus, aucune étude visant à évaluer la toxicité du DIHepP pour la reproduction ou le développement par toute autre voie d'exposition n'a été recensée. Consulter le tableau 9-43 pour voir un résumé des effets critiques du DIHepP qui seront utilisés pour la caractérisation des risques.

D'après les quelques données issues des études sur le DIHepP, les effets sur le développement chez les rates ont été observés à des doses plus fortes que celles associées à des effets chez les petits mâles, et ces effets étaient les suivants : altération de la croissance, déficit fonctionnel, létalité et tératogénicité après une exposition pendant la gestation, et altération du rendement de la reproduction et de l'issue de la gestation à l'âge adulte.

Aucune étude de cancérogénicité concernant le DIHepP n'a été recensée. Cependant, d'après les résultats de l'étude multigénérationnelle, le potentiel carcinogène du DIHepP est probablement limité. Des effets indicateurs d'une prolifération des peroxysomes ont été observés au cours d'une étude à doses répétées menée chez le rat et la souris. Ce phénomène pourrait expliquer la fréquence accrue des tumeurs hépatocellulaires. Toutefois, cet effet a surtout été observé à fortes doses. Les mécanismes de la cancérogénicité pour le foie chez les rongeurs présentant des proliférateurs de peroxysomes n'ont pas été totalement élucidés. Par conséquent, la cancérogénicité du DIHepP chez l'humain demeure incertaine, mais ne peut être exclue.

D'après les quelques données disponibles sur la génotoxicité du DIHepP, il est peu probable que cette substance soit génotoxique.

La plus faible DMENO pour ce qui est de l'exposition subchronique ou chronique par voie orale était de 222 à 716 mg/kg p.c./jour (DSENO de 50 à 162 mg/kg p.c./jour) et de 227 à 750 mg/kg p.c./jour (DSENO de 50 à 168 mg/kg p.c./jour), respectivement, d'après les effets observés sur le foie et les reins dans l'étude sur deux générations (McKee et al., 2006).

La source d'exposition possible au DIHepP dans la population générale devrait être l'ingestion de poussière par voie orale. Le DIHepP est utilisé dans les adhésifs et les produits d'étanchéité; cependant, aucun produit de consommation pouvant entraîner une exposition chronique ou subchronique directe n'a été identifié.

Les comparaisons des estimations de la limite supérieure après une exposition par voie orale au DIHepP par suite de l'ingestion de poussière chez les enfants de 0 à 6 mois et les adolescents de 12 à 19 ans, avec les doses à effets critiques appropriées, se traduisent par des marges d'exposition allant de 45 455 à plus de 1 million, marges qui sont considérées comme adéquates pour tenir compte des incertitudes dans les bases de données concernant l'exposition au DIHepP en tant que substance individuelle et les effets sur la santé de ce phtalate. En outre, ces marges d'exposition confèrent une protection contre les effets toxiques potentiels des phtalates sur la reproduction, non seulement chez les hommes à des stades de vie plus avancés, mais aussi chez les femmes, en plus des effets observés sur d'autres systèmes du corps (toxicité systémique).

La limite supérieure des doses, les sources et les marges d'exposition respectives dans les groupes d'âge pertinents (lorsque les points de départ liés au mode d'action anti-androgène sont utilisés) sont présentées au tableau 9-44.

D'après les données disponibles, le DIHepP aurait des effets sur l'appareil reproducteur masculin en développement, effets indicateurs du SPR, et pourrait avoir le même mode d'action que d'autres phtalates du même groupe. Bien que les ME soient jugées adéquates individuellement, elles ne tiennent pas compte du risque que pourrait poser l'exposition simultanée au DIHepP et à d'autres phtalates ayant un mode d'action semblable.

9.3.7 B79P

D'après les preuves tirées des informations disponibles, la cancérogénicité est un effet critique de l'exposition par voie orale au B79P.

Le B79P et son analogue, le MBzP, n'ont pas été classés dans une catégorie de cancérogénicité par d'autres organismes internationaux, et aucune étude de toxicité chronique ou de cancérogénicité n'a été répertoriée concernant ces deux phtalates. L'OEHHA a récemment analysé les données concernant la cancérogénicité possible du DINP, analogue du B79P, et a conclu que ces données, recueillies à l'aide d'épreuves scientifiquement valides et de principes généralement reconnus, démontraient clairement que le DINP causait le cancer et qu'il devrait figurer dans la liste des substances cancérogènes établie conformément à la proposition 65 (OEHHA, 2013b). Par conséquent, le DINP a été ajouté à cette liste à la fin de 2013 (OEHHA, 2013c). Le DINP n'a pas été classé dans une catégorie de cancérogénicité par d'autres organismes internationaux.

Plusieurs études de cancérogénicité du DINP ont été menées chez le rat et la souris. Des augmentations statistiquement significatives de nombreux types de tumeurs ont été observées chez les animaux exposés à de fortes doses de ce phtalate, notamment une augmentation des tumeurs hépatocellulaires chez le rat et la souris, une augmentation des leucémies à cellules mononucléées de la rate chez les rats Fischer et une augmentation des carcinomes des cellules tubulaires rénales chez le rat. Dans l'ensemble, les mécanismes de la cancérogénicité du DINP chez les rongeurs n'ont pas été totalement élucidés, et la pertinence de la formation de tumeurs après une exposition chronique au DINP chez l'humain demeure inconnue ou discutable. Néanmoins, on ne peut écarter la possibilité que le DINP (et par conséquent le B79P) soit cancérogène.

Les renseignements disponibles sur la génotoxicité du B79P et du DINP indiquent que le B79P n'est probablement pas génotoxique.

Pour ce qui est des effets autres que le cancer, la plus faible DMENO par voie orale était de 152 à 184 mg/kg p.c./jour (DSENO de 15 à 18 mg/kg p.c./jour) d'après les effets sur le foie chez les rats mâles et les rats femelles exposés au DINP (Lington et al., 1997).

D'après un examen des effets sur la santé du DINP, un analogue du B79P, ce dernier est également associé à des effets sur le développement de l'appareil reproducteur mâle après une exposition in utero,mais à des doses plus élevées que celles auxquelles le B79P est réputé avoir des effets sur le foie et les reins. La section 9.2.2.1 de l'évaluation du DINP (Environnement Canada et Santé Canada, 2015b) présente un examen des effets possibles du DINP sur la reproduction ou le développement à tous les stades de vie. Parmi les effets du B79P sur le développement qui ont été signalés, on retrouve une diminution de la DAG, la rétention des mamelons et des malformations de l'appareil reproducteur (cryptorchidie et épispadias). Les études menées sur les analogues du B79P font également état d'effets sur la reproduction aux stades plus avancés de la vie, notamment une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution du poids des organes reproducteurs à l'âge adulte.

La source d'exposition possible au B79P dans la population générale devrait être l'ingestion de poussière par voie orale. De plus, étant donné que le B79P est un produit chimique à volume moyen (supérieur(e) à 100 000 kg déclarés en vertu de l'article 71) et est utilisé dans des applications textiles dans d'autres pays, l'exposition par voie cutanée causée par la manipulation d'articles en plastique a été évaluée pour les nourrissons (0 à 18 mois) et les adultes (20 ans et plus). Les estimations de l'exposition et les marges d'exposition respectives sont présentées au tableau 8-49.

Les comparaisons des estimations de la limite supérieure après une exposition cutanée au B79P par suite du contact avec des articles en plastique (textiles, tissus d'ameublement, etc.) chez les nourrissons âgés de 0 à 18 mois, avec une DSENO de 15 à 18 mg/kg p.c./jour pour le DINP reposant sur les effets sur le foie chez les rats mâles et femelles (Lington et al., 1997), se traduisent par une ME de 694. Les comparaisons des estimations de la limite supérieure pour l'exposition par voie orale au B79P attribuable à l'ingestion de poussière chez les enfants de 0 à 6 mois et les adolescents de 12 à 19 ans, avec le même critère, se traduisent par des ME allant de 319 149 à plus de 1 million. Dans les deux cas, ces marges d'exposition sont considérées comme adéquates pour tenir compte des incertitudes dans les bases de données concernant l'exposition au B79P et les effets sur la santé de ce phtalate. Voir le tableau 9-45 ci-dessous.

D'après les données disponibles, le B79P aurait des effets sur l'appareil reproducteur masculin en développement, effets indicateurs du SPR, et pourrait avoir le même mode d'action que d'autres phtalates du même groupe. Bien que les ME soient jugées adéquates individuellement, elles ne tiennent pas compte du risque que pourrait poser l'exposition simultanée au B79P et à d'autres phtalates ayant un mode d'action semblable.

9.3.8 CHIBP, BCHP et BIOP

Un examen de la toxicité potentielle du CHIBP, du BCHP et du BIOP pour le développement et la reproduction en utilisant les analogues appropriés pour la lecture croisée a révélé que ces phtalates à chaîne moyenne peuvent avoir d'importants effets sur les mâles en développement, ainsi que des effets systémiques (foie, rein).

Les données disponibles permettent de conclure que le CHIBP, le BCHP et le BIOP répondent aux critères d'inclusion dans l'évaluation du risque potentiel cumulé des phtalates sur le développement de l'appareil reproducteur mâle d'après les données probantes relatives aux effets de leurs analogues; toutefois, comme il n'y a pas d'exposition à ces substances actuellement, elles ne seront pas incluses dans la caractérisation des risques dans un contexte cumulatif.

Les résultats d'une enquête auprès de l'industrie menée en vertu de l'article 71 en 2012 laissent croire que les quantités de CHIBP, de BCHP et de BIOP actuellement utilisées ne dépassent pas le seuil de déclaration fixé, et le risque d'exposition de la population générale canadienne à ces substances est jugé négligeable. Par conséquent, ces substances ne devraient pas présenter de risque pour la santé humaine.

9.4 Incertitudes dans l'évaluation des risques pour la santé humaine

Les données empiriques relatives aux effets des phtalates à chaîne moyenne sur la santé varient de robustes à très limitées, ce qui crée des incertitudes lors de l'évaluation des risques pour l'humain. Une de ces incertitudes découle de l'utilisation d'analogues pour caractériser les effets sur la santé humaine de phtalates concernant lesquels on ne dispose d'aucune donnée toxicologique ou que de données limitées. Ce manque de données toxicologiques concerne le DMCHP, le CHIBP, le BCHP, le DBzP, le B84P, le BIOP et le B79P.

Il n'existe aucune étude, toutes voies d'administration confondues, sur la neurotoxicité de ces phtalates pour le développement. En outre, il n'existe aucune étude sur deux générations concernant le DIBP, le DMCHP, le CHIBP, le BCHP, le DBzP, le B84P, le BIOP et le B79P. La majorité des données sur la toxicité de ces phtalates à chaîne moyenne pour la reproduction et le développement portent en général uniquement sur les animaux mâles d'une seule espèce (rat). Une incertitude liée non seulement à l'éventuelle importance biologique des effets observés, mais également à la sensibilité aux effets après l'exposition à ce groupe de substances subsiste chez l'homme et la femme.

Il n'existe également aucun ou que très peu de renseignements sur les effets de l'exposition à des doses répétées par inhalation ou par voie cutanée pour la plupart des phtalates de ce groupe.

Vu le manque d'études de longue durée sur certains phtalates à chaîne moyenne (DIBP, DMCHP, CHIBP, BCHP, DBzP, DIHepP, B84P, BIOP et B79P), une incertitude subsiste quant à leur cancérogénicité. Cependant, des données provenant d'études sur la cancérogénicité des analogues du B84P et du B79P (le BBP et le DINP, respectivement) permettent d'évaluer la cancérogénicité de ces substances.

Les mécanismes par lesquels le BBP et le DINP induisent des tumeurs ne sont pas bien connus. Des mécanismes ont été proposés pour certains types de tumeurs, mais le mode d'induction des tumeurs n'a pas encore été entièrement élucidé.

Parmi les études existantes portant sur la caractérisation des risques associés aux phtalates à chaîne moyenne, on retrouve aussi bien des études de grande qualité conformes aux lignes directrices de l'OCDE que des études comportant peu de renseignements. Cette incertitude a été éliminée grâce à la sélection de marges d'expositions cibles prudentes, le cas échéant.

Bien qu'une approche rigoureuse ait été utilisée pour évaluer les données épidémiologiques disponibles sur l'humain, une incertitude subsiste quant à la pertinence de ces études en ce qui concerne le danger potentiel que représentent certains phtalates pour l'humain. Des études épidémiologiques approfondies mettant en évidence une association robuste et constante entre un facteur d'exposition et un résultat pourraient permettre d'établir clairement un lien de causalité. Cependant, la mesure du niveau d'exposition ainsi que la mesure des résultats aux cours des études d'observation sur diverses populations posent des difficultés et comportent intrinsèquement des biais et des facteurs de confusion (Lucas et McMichael, 2005). La plupart des études épidémiologiques examinées étaient des études transversales dont les données ne permettaient pas de déterminer si l'exposition précédait le résultat. En outre, plusieurs résultats associés à l'exposition aux phtalates qui sont signalés dans les études épidémiologiques sur des populations humaines ont une longue période de latence (notamment le cancer, le diabète, l'obésité, les maladies cardiovasculaires) et des étiologies multifactorielles (la situation géographique, le statut socioéconomique, l'alimentation, les facteurs associés au mode de vie, la prédisposition génétique, les facteurs de stress non chimiques) et sont de nature chronique, tandis que les phtalates n'ont qu'une courte demi-vie biologique, et leur mesure ne donne donc qu'un aperçu d'une exposition récente. De plus, les données de biosurveillance montrent que certains phtalates sont omniprésents et ne peuvent donc pas être considérés comme présents ou absents, l'exposition étant alors plutôt une variable continue souvent de portée limitée.

Bien qu'il ait été avancé que, même en l'absence de méthodes uniformes, une forte association devrait conduire à des conclusions concordantes (La Kind et al., 2012), la reproductibilité de la plupart des études épidémiologiques sur les phtalates demeure médiocre. Le fait que les humains soient simultanément exposés à plusieurs phtalates provenant de sources multiples par diverses voies d'exposition, ainsi qu'à d'autres agents environnementaux susceptibles d'avoir des effets similaires, notamment le bisphénol A, certains métaux ainsi que des composés organochlorés, comme les BPC, les dioxines et divers pesticides organiques persistants, ne fait qu'accentuer le manque de clarté. En 2014, l'organisme américain Chronic Hazard Advisory Panel (CHAP) a conclu dans son rapport final sur les phtalates que bien qu'il existe de plus en plus d'études signalant une association entre l'exposition aux phtalates et la santé humaine, et que bon nombre des effets sur la santé signalés sont compatibles avec le syndrome de dysgénésie testiculaire chez l'homme, ces études présentent des limites reconnues similaires à celles décrites plus haut. Ces études n'ont donc pas été utilisées pour la caractérisation des risques (US CPSC CHAP, 2014). Dans une autre revue systématique récente, les chercheurs ont aussi conclu que les preuves épidémiologiques d'une association entre les phtalates et les effets sur la reproduction et le développement étaient dans la plupart des cas minimes ou faibles (Kay et al., 2014).

Il n'existe aucune donnée de surveillance du BCHP, du CHIBP et du BIOP dans l'environnement et les aliments au Canada ou dans d'autres pays. Les renseignements transmis à Environnement Canada ainsi que les profils d'utilisation connus à l'échelle internationale laissent penser que la population générale ne devrait pas être exposée à ces substances.

En raison du peu de données disponibles sur la présence de ces phtalates dans l'air, l'eau potable et le sol il n'est pas possible d'estimer de façon précise les doses de phtalates provenant de l'environnement. On estime, avec un degré de confiance modéré à élevé, que les estimations des doses provenant de la poussière domestique sont représentatives de l'exposition potentielle de la population canadienne, étant donné que les estimations de l'exposition sont fondées sur une étude canadienne de surveillance de la poussière domestique. Cependant, la surveillance du B84P dans la poussière n'a pu être effectuée, car il n'existait aucune norme pour cette substance. En outre, malgré la présence de pics du BIOP et du DBzP dans les chromatogrammes d'analyse de poussière, le BIOP a été présumé ne pas être présent dans la poussière, car le volume de production de ce phtalate au Canada est estimé à zéro kilogramme. Par conséquent, une incertitude subsiste quant à la mesure de l'exposition à ces deux substances par la poussière. Cependant, malgré ces incertitudes collectives, les hypothèses émises dans le cadre de l'estimation de l'exposition sont jugées suffisamment prudentes pour en tenir compte (utilisation d'unités de mesure plus élevées pour l'estimation des concentrations).

En ce qui concerne la présence de phtalates dans les aliments, une incertitude est présente dans la littérature quant à la présentation des limites de détection et de quantification, une partie des publications présentant la limite de détection de l'instrument plutôt que d'incorporer le niveau de fond des phtalates.

La mesure de l'exposition au DIBP et au DHCP par voie alimentaire a été effectuée à l'aide de données provenant d'enquêtes réalisées aux États-Unis et au Royaume-Uni. Une incertitude demeure donc, puisque les doses dans la population canadienne sont extrapolées d'après ces données. Il subsiste une incertitude concernant l'exposition potentielle au DBzP par voie alimentaire, puisque cette substance figure dans les bases de données internationales, ce qui indique qu'une exposition par voie alimentaire est possible. Cependant, aucune donnée de surveillance au sujet de sa présence dans les aliments n'a été recensée.

Il existe également une incertitude en ce qui concerne les expositions au DIBP estimées d'après la présence de son métabolite monoester (MIBP) dans le lait maternel. Cette incertitude est liée à la mesure de l'exposition (conversion de l'exposition au métabolite en exposition au phtalate d'origine) et à l'évaluation des marges d'exposition d'après les doses attribuables à l'exposition au métabolite (nourrissons qui ingèrent du lait maternel contenant du DIBP) et d'après les études toxicologiques évaluant les effets de l'exposition au phtalate d'origine.

En ce qui concerne le DIBP, le B84P et le B79P, une incertitude existe quant à l'estimation de l'exposition par voie cutanée à la suite d'un contact avec des objets manufacturés contenant ces phtalates en raison du manque de renseignements propres à chaque substance concernant la présence de phtalates dans ces objets et leur migration hors des objets au fil du temps. Par conséquent, il est difficile de déterminer la quantité de phtalates pouvant être transférée sur la peau par suite d'un contact avec ces objets. Il existe également une incertitude liée aux paramètres utilisés (p. ex. l'absorption par voie cutanée et le taux de migration) pour estimer l'exposition par contact avec des objets manufacturés. Cependant, les hypothèses sont jugées suffisamment prudentes.

Une autre source d'incertitude réside dans le fait que plusieurs hypothèses ont été émises pour estimer les doses en utilisant des données de biosurveillance, notamment, l'hypothèse selon laquelle les échantillons ponctuels d'urine sont représentatifs des concentrations quotidiennes à l'état d'équilibre et les hypothèses concernant l'utilisation de concentrations urinaires corrigées en fonction du taux de créatinine. Cependant, les hypothèses utilisées pour estimer les doses sont jugées adéquates et prudentes. En outre, la base de données de biosurveillance du DIBP est jugée très fiable, car elle renferme un grand nombre de données recueillies récemment au Canada auprès de personnes de nombreux groupes d'âge, y compris des sous-populations comme les femmes enceintes.

En raison de l'absence ou de la quantité limitée de données portant sur les effets sur la santé pour les différentes voies et durées d'exposition pertinentes, il a été nécessaire d'extrapoler d'une voie à une autre ou d'utiliser des doses à effet provenant d'études d'une durée plus ou moins longue par rapport aux scénarios d'exposition. Le caractère prudent des estimations de l'exposition se reflète dans l'application de valeurs d'absorption cutanée conservatrices.

Une incertitude est admise quant à la biodisponibilité orale potentielle des phtalates à chaîne moyenne, notamment en ce qui concerne l'estimation de la dose interne à laquelle des effets ont été observés après l'administration lors d'études sur des animaux. Des études ont démontré que l'absorption de ces phtalates est très variable (de 30 à 95 %) et dépend de la vitesse du métabolisme et de l'excrétion de l'organisme ainsi que des différentes voies d'exposition au moment de la mesure. En raison de ces limites, il est impossible d'effectuer des ajustements exacts pour la caractérisation des risques associés à chaque phtalate; cependant, les ME estimées sont jugées adéquates pour tenir compte de cette incertitude.

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