Directives pour l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des préparations de trempage des trayons

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1. Introduction

Aux fins des présentes directives, une solution de "trempage des trayons" est défini comme étant une préparation liquide conçue pour le trempage des trayons des vaches, à chaque traite, afin de réduire l'incidence de nouvelles infections intramammaires.

Les solutions de trempage des trayons sont considérées comme des médicaments en vertu du paragraphe 2 de la Loi des aliments et drogues. Les médicaments qui n'ont pas déjà été en vente au Canada sont considérés comme une "Nouvelle drogue" en vertu du paragraphe C.08.001 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour vendre un nouveau médicament au Canada, le manufacturier doit se conformer au paragraphe C.08.002 du Règlement s'il veut recevoir un Avis de conformité et une Identification numérique de la drogue avant la mise en vente.

Les solutions de trempage des trayons qui ne constituent qu'une barrière physique peuvent être assujetties au Règlement sur les instruments médicaux, tandis que celles qui constituent une barrière à la fois physique et médicamenteuse peuvent être assujetties aux deux règlements. Ces directives sont de nature générale et font l'objet d'une révision occasionnelle, en fonction de l'avancement des connaissances.

2. Évaluation de l'innocuité

2.1. Innocuité générale

La solution de trempage des trayons ne devrait pas être irritante ou sensibilisante pour la peau de l'utilisateur et des vaches traitées.

S'il y a lieu, on pourrait demander des études distinctes afin d'évaluer les dangers d'irritation cutanée ou de sensibilisation cutanée. Les études sur l'irritation devraient être faites sur la peau intacte et abrasée de lapins albinos. Les tests de sensibilité cutanée donnent des résultats plus probants lorsqu'ils sont faits sur la peau de cobayes albinos. En plus des études mentionnées, on pourrait demander des études portant sur l'irritation oculaire.

2.2. Innocuité chez les humains

2.2.1. Toxicité

Pour les données de base sur la toxicité chez les animaux de laboratoire, exigées lors de la présentation d'une drogue nouvelle, on peut se référer au paragraphe 3.3 des Directives de la Direction des médicaments sur la préparation de la présentation de drogues nouvelles à usage vétérinaire.

Idéalement, les solutions de trempage des trayons devraient générer un minimum d'absorption percutanée et leur utilisation ne devrait pas entraîner l'excrétion des ingrédients actifs du lait. Toute absorption qui pourrait se produire dans les conditions réelles doit être considérée comme indésirable puisqu'elle peut avoir des effets toxiques. Le degré de toxicité est habituellement évalué à l'aide de tests effectués sur un modèle animal d'une autre espèce. Le matériel testé est appliqué sur environ 10 % de la surface corporelle de lapins albinos. S'il y a preuve d'une importante absorption cutanée, on pourrait exiger d'autres tests de toxicité sur des animaux de laboratoire.

2.2.2. Résidus médicamenteux

Des résidus des ingrédients actifs du trempage des trayons trouvés dans le lait peuvent être le résultat d'une absorption percutanée ou d'une contamination directe à la suite de l'utilisation de la solution de trempage. La présence de tels résidus, dans le lait ou dans des tissus comestibles consommés comme aliments, peut présenter un danger pour la santé des humains.

Il faudra procéder à des études visant à déterminer s'il y a des résidus des ingrédients actifs dans le lait et, dans certains cas, des excipients d'une solution de trempage des trayons. Des échantillons de pots de traite provenant de six vaches seront pris pour fins d'analyses avant le début du traitement par trempage et à la suite de 2, 4 et 6 semaines d'utilisation recommandée sur les vaches.

De plus, s'il y a preuve qu'une solution de trempage absorbée par la peau risque de s'accumuler dans les tissus de la vache, on pourrait exiger des études afin de déterminer s'il y a des résidus des ingrédients actifs dans les tissus comestibles de la vache traitée.

2.2.3. Méthodes d'analyse

La description des méthodes d'analyse doit inclure les détails de la procédure servant à mesurer les résidus d'ingrédients actifs et des excipients, s'il y a lieu, dans le lait ou les tissus.

Toutes les données brutes obtenues avec les échantillons de lait de contrôle, dopés ou traités, y compris les données sur la détection et la récupération des médicaments devraient être présentées. Les résultats indiquant les quantités de résidus dans le lait ou les tissus comestibles, au cours d'une période donnée (par exemple 6 semaines), devraient être présentés sous forme de tableaux.

2.3. Innocuité chez l'espèce visée

On devrait étudier l'innocuité des solutions de trempage des trayons chez des troupeaux complets dans plusieurs lieux géographiques au Canada ou dans des conditions climatiques et de gestion semblables à celles qu'on trouve au Canada. Au moins une étude devrait durer tout l'automne et pourrait s'étendre jusqu'au mois d'hiver afin de détecter tout effet néfaste relativement à l'interaction de la solution de trempage testée et des conditions environnementales défavorables. Les autres études devraient durer au moins quatre semaines. Il pourrait s'avérer nécessaire de procéder à d'autres études afin de refléter des conditions d'utilisation particulières.

Un vétérinaire devrait examiner l'état des trayons et de leur bout une semaine avant le début de l'étude et à intervalles réguliers durant celle-ci. En cours d'étude, on devrait consigner l'état des trayons dès qu'une mastite clinique se manifeste. Durant le premier mois de l'étude, les examens devraient être faits à intervalles d'une semaine et d'un mois par la suite. Les examens devraient porter sur la sécheresse, la desquamation, les gerçures, les lésions, les éruptions et les excroissances proliférantes qui se trouvent autour de l'orifice du trayon.

Ces études peuvent être combinées à des études visant à évaluer l'efficacité dans des conditions normales d'exposition (sur le terrain)" décrites au point 3.2.2.

2.4. Innocuité chez l'espèce visée dans une présentation préclinique

Les données indiquant l'absence d'irritation cutanée des lapins seront considérées suffisantes pour l'utilisation d'une solution de trempage des trayons avant ou après la traite. Cependant, lorsqu'une solution est approuvée à cette fin, on exigera les données d'au moins une étude portant sur un troupeau laitier afin de démonter l'absence d'irritation à la suite de l'utilisation sur au moins quatre semaines de la solution proposée. Cette étude d'innocuité dans un troupeau laitier peut être combinée aux études sur les résidus médicamenteux décrites à la section 2.2.2.

3. Évaluation de l'efficacité

3.1. Activité antimicrobienne in vitro

3.1.1. Activité antimicrobienne ou germicide en l'absence de charge organique

L'activité antimicrobienne des solutions de trempage des trayons devrait être déterminée à l'aide d'une méthode normative adéquate, telle que :

3.1.1.1. une méthode de coefficient phénol pour les composés phénoliques,

3.1.1.2. une méthode par dilution pour les désinfectants qui sont miscibles à l'eau (afin de déterminer la dilution maximale efficace dans l'utilisation prévue),

3.1.1.3. une méthode disponible de concentration équivalente en chlore germicide pour les désinfectants au chlore miscibles à l'eau,

3.1.1.4. un test visant à déterminer l'activité du germicide et d'assainisseurs détersifs, tel que stipulé par le U.S. National Mastitis Council Inc.

3.1.2. Activité antimicrobienne ou germicide en présence de charge organique

Les tests devraient être entrepris de façon à s'assurer qu'une solution de trempage des trayons conserve une activité biocide adéquate dans diverses conditions de charge organique, par exemple lorsque du lait à 2 %, à 5 % ou du lait entier à 10 % est ajouté à la solution de trempage testée.

3.2. Efficacité in vivo

Il est nécessaire de procéder à des études pour démontrer que la solution de trempage des trayons est efficace pour réduire l'incidence d'infections intramammaires de façon importante (P<0.05) ou d'au moins 50 %. Le manufacturier peut avoir recours à une combinaison judicieuse des études menées dans des conditions d'exposition expérimentale et naturelle. Les études d'efficacité in vivo menées conformément aux recommandations de l'emballage peuvent être combinées aux études visant à démontrer "L'innocuité chez l'espèce visée" décrites à la section 2.3.

3.2.1. Efficacité dans des conditions d'exposition expérimentales

3.2.1.1. Le trempage des trayons après la traite

Les études d'efficacité menées dans des conditions d'exposition expérimentales peuvent être :

3.2.1.1.1. une exposition répétée de tous les trayons d'une vache expérimentale à un pathogène ou à une combinaison de pathogènes entraînant une mastite, en suspension dans le lait à une concentration établie, immédiatement après le retrait de la trayeuse et ce, entre cinq et sept jours par semaine ;

3.2.1.1.2. l'application de la solution de trempage sur un trayon à l'avant et un autre à l'arrière du pis, immédiatement après exposition à une suspension bactérienne, tout en conservant les deux trayons non traités comme trayons-témoins ;

3.2.1.1.3. des contrôles positifs et négatifs appropriés ; et

3.2.1.1.4. la comparaison du nombre d'infections intramammaires nouvelles qui pourraient survenir dans les quadrants de pis dont les trayons sont traités ou non traités, à l'aide de méthodes statistiques appropriées.

3.2.1.2. Le trempage des trayons avant la traite

Dans la plupart des cas, le trempage des trayons avant la traite sera complémentaire au trempage après la traite. Dans ces cas, l'utilisation mixte du trempage avant et après la traite peut être comparée à l'utilisation de la solution de trempage après la traite. Toutefois, il est possible que le manufacturier veuille commercialiser une solution de trempage ne devant être utilisée qu'avant la traite. Les études d'efficacité pour les solutions de trempage des trayons dont on recommande l'usage avant la traite pourraient être :

3.2.1.2.1. une exposition répétée de tous les trayons d'une vache expérimentale à un pathogène ou une combinaison de pathogènes entraînant une mastite, en suspension dans le lait à une concentration établie, immédiatement avant la traite et immédiatement après le retrait de la trayeuse;

3.2.1.2.2. l'application de la solution de trempage sur un trayon à l'avant et un autre à l'arrière du pis, immédiatement après exposition à une suspension bactérienne avant la traite, tout en conservant les deux trayons non traités comme trayons-témoins ; et

3.2.1.2.3. les directives citées en 3.2.1.1.3. et en 3.2.1.1.4., s'appliquent.

3.2.2. Efficacité dans des conditions normales d'exposition (sur le terrain)

Les études visant à évaluer l'efficacité d'une solution de trempage des trayons dans la prévention d'infections nouvelles dans des conditions naturelles devraient porter sur au moins deux troupeaux complets pour chacun des essais contrôlés (conditions cliniques et normales) avec un nombre adéquat de vaches (3,4,7). Pour les tests dans des conditions naturelles, on peut inclure un groupe de contrôle positif (c'est-à-dire traité à l'aide d'une solution de trempage adéquate).

Les essais d'efficacité dans des conditions naturelles peuvent être :

3.2.2.1. le trempage des trayons de la moitié des vaches d'un troupeau dans la solution de trempage testée, conformément aux recommandations, tandis que les autres vaches dont les trayons ne sont pas trempés servent de témoins;

3.2.2.2. La surveillance des animaux traitésafin de vérifier leur état de santé général, la santé des pis, la présence d'effets indésirables et d'effets secondaires ; et

3.2.2.3. la comparaison du nombre d'infections intramammaires nouvelles qui pourraient survenir dans les quadrants de pis dont les trayons sont traités ou non traités, à l'aide de méthodes statistiques appropriées.

3.2.3. Les solutions génériques de trempage des trayons

Une solution de trempage contenant le ou les mêmes ingrédients actifs qu'une marque déjà sur le marché peut être comparée à la solution commercialisée pour en démontrer la bioéquivalence. Le produit commercialisé devrait de préférence être le produit innovateur qui a reçu un Avis de conformité en vertu du paragraphe C.08.004 du Règlement.

3.2.4. Présentation préclinique ou expérimentale

3.2.4.1. Tests d'activité antimicrobienne in vitro tels que décrits en3.1.

3.2.4.2. Activité antimicrobienne ou germicide en présence de charge organique telle que décrite en 3.1.2.

4. Interaction entre la solution de trempage des trayons et d'autres médicaments

Si l'étiquette d'une solution de trempage des trayons recommande son utilisation concomitante avec d'autres médicaments, des études pourraient être nécessaires afin de démontrer qu'il n'y a pas d'interaction entre les médicaments et qu'il n'y a pas d'effets indésirables qui découlent d'une telle utilisation.

Si l'étiquette d'une solution de trempage des trayons recommande son utilisation concomitante avec d'autres médicaments, des études pourraient être nécessaires afin de démontrer qu'il n'y a pas d'interaction entre les médicaments et qu'il n'y a pas d'effets indésirables qui découlent d'une telle utilisation.

5. Vaporisateurs à trayons

Les directives visant l'application d'une solution de trempage des trayons qui se trouvent aux sections 2 à 4 qui précèdent, s'appliquent aussi aux liquides destinés à l'application sur les trayons par vaporisation. La présentation en vaporisateur d'une solution déjà commercialisée est considérée comme étant générique. Pour comparer les deux présentations, on pourrait se référer à Pankey et Watts.

6. Références

  • Ministère de la Santé et du Bien-être social, Bureau de la consolidation de la Loi des aliments et drogues et du Règlement sur les aliments et drogues, Centre des publications d'Approvisionnement et Services Canada, Ottawa, Canada, 1991.
  • Ministère de la Santé et du Bien-être social, Directives de la Direction des médicaments pour la présentation de drogues nouvelles à usage vétérinaire. Groupe Communication Canada-Édition, Ottawa, Canada K1A 0S9, 1991.
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  • Horwitz, W. (Ed.) Official Methods of Analysis of the Association of Official Analytical Chemists. Association of Official Analytical Chemists. Washington, D.C., 14th Edition, 1984.
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  • Pankey, J.W., Cuming, A.L., Daggett, R.D., Ebberhart, R.J., Farnsworth, R.J. and McDuff, C.R. Update on Postmilking Teat Antisepsis. J. Dairy Sci. 67: 1336-1353, 1984.
  • Pankey, J.W. and Watts, J.L.Evaluation of Spray Application of Postmilking Teat Sanitizer. J. Dairy Sci., 66: 355-358, 1983.
  • Roessler, W.G.Safety Evaluations on Antimicrobial Chemicals. In "Disinfection, Sterilization, and Preservation", by S.S. Block, Lea and Febiger, Philadelphia, 1977, pp. 152-166.
  • Sieber, R.L. and Farnsworth, R.J.Prevalence of Chronic Teat-End Lesions and Their Relationship to Intramammary Infection in 22 Herds of Dairy Cattle. J.A.V.M.A., 178(12): 1267, 1981.
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