Page 10 : Recommandations pour la qualité de l'eau potable au Canada : document technique – benzène

Partie II. Science et considérations techniques - suite

9.0 Effets sur la santé

9.1 Effets chez les êtres humains

9.1.1 Toxicité aiguë

Une exposition aiguë à de fortes concentrations de benzène a des effets sur le système nerveux central, provoquant des étourdissements, des nausées, des vomissements, des céphalées et de la somnolence. L'exposition à des concentrations de 50 à 150 ppm par inhalation pendant 5 heures peut entraîner des céphalées, de la léthargie et de la faiblesse, bien que l'exposition à des concentrations de 25 ppm pendant 8 heures n'entraîne aucun effet clinique aigu (PISC, 1993; Paustenbach et coll., 1993). L'inhalation de benzène à des concentrations de 20 000 ppm pendant 5 à 10 minutes, de 7 500 ppm pendant 30 minutes ou de 1 500 ppm pendant 60 minutes peut provoquer le décès ou des effets toxiques aigus chez l'humain (Holliday et Englehardt, 1984; PISC, 1993). On a signalé que des personnes décédées après avoir inhalé de la colle contenant du benzène présentaient des concentrations sanguines variant de 1 à 65 mg/L, et le décès était attribuable à des hémorragies ou à une inflammation pulmonaires, à une congestion rénale, à un oedème cérébral ou à une combinaison de ces effets (PISC, 1993). L'ATSDR (2007) estime que la dose orale létale de benzène chez l'humain serait d'environ 125 ppm.

9.1.2 Toxicité subchronique et chronique

Une exposition subchronique ou chronique au benzène entraîne de nombreux effets indésirables, notamment des lésions de la moelle osseuse, des modifications des cellules sanguines en circulation, des effets immunologiques et le cancer (voir la section 9.1.5). Les effets autres que le cancer le plus souvent signalés par suite d'une exposition chronique à du benzène par inhalation comprennent des affections sanguines, notamment l'anémie aplasique, la pancytopénie, la thrombocytopénie, la granulocytopénie et la lymphopénie. Les effets de l'exposition au benzène sur plusieurs lignées cellulaires du sang laissent croire que le benzène et ses métabolites ciblent la moelle osseuse ou les cellules souches précoces (PISC, 1993; ATSDR, 2007).

Au cours d'une étude menée par Lan et coll. (2004) en Chine auprès de 250 travailleurs de l'industrie de la chaussure exposés au benzène, on a observé une diminution très significative de la formation de colonies de cellules souches proportionnelle au degré d'exposition au benzène. Comme la diminution proportionnelle à la dose de la formation de colonies de cellules souches était plus importante que la diminution proportionnelle du nombre de globules blancs et de granulocytes différenciés, Lan et coll. (2004) ont émis l'hypothèse que les cellules souches précoces seraient plus sensibles que les cellules sanguines matures aux effets hémotoxiques du benzène. Cette hypothèse va dans le même sens que des données plus anciennes obtenues chez l'humain et l'animal (Smith et coll., 2000; Abernathy et coll., 2004).

Chez un groupe de 44 travailleurs chinois en bonne santé, Rothman et coll. (1996a, 1996b) ont signalé que les premiers biomarqueurs de l'exposition à concentrations relativement faibles de benzène comprenaient une diminution significative du nombre total de globules rouges, des globules blancs, du nombre absolu de lymphocytes, des plaquettes et de l'hématocrite. Les travailleurs exposés au benzène en milieu de travail (valeur médiane de 31 ppm pour une exposition moyenne pondérée dans le temps [MPT] de 8 heures; exposition minime à d'autres solvants) pendant 6,3 ans en moyenne. Des travailleurs appariés pour l'âge et le sexe et sans antécédents d'exposition professionnelle au benzène ont été utilisés comme témoins. Les auteurs ont signalé une diminution significative du nombre absolu de globules rouges et de plaquettes chez les 22 travailleurs dont l'exposition moyenne au benzène sur 5 jours ne dépassait pas 31 ppm (valeur médiane de 13,6 ppm pour une exposition MPT de 8 heures; parmi ces travailleurs, un sous-groupe de 11 travailleurs dont la valeur médiane pour une exposition MPT de 8 heures était de 7,6 ppm présentait aussi une baisse significative du nombre absolu de lymphocytes.

9.1.3 Génotoxicité

Le benzène est considéré comme un agent clastogène chez l'humain, provoquant de l'aneuploïdie, de la ploïdie, la formation de micronoyaux ainsi que des délétions chromosomiques, des translocations et des réarrangements (CIRC, 1982; ATSDR, 2007). Dans la plupart des études cytogénétiques, on a étudié les lymphocytes sanguins de travailleurs exposés et on a noté un nombre accru d'aberrations chromosomiques structurales (cassures des chromatides et/ou des chromosomes) et/ou numériques dans les lymphocytes périphériques stimulés par les mitogènes (ATSDR, 2007). Par ailleurs, on a observé que l'exposition au benzène chez l'humain entraînait des types d'aberrations chromosomiques courants dans certaines leucémies, tels la leucémie aiguë myéloïde et les syndromes myélodisplasiques (Smith et Zhang, 1998). Les aberrations comprennent des gains ou des pertes spécifiques de chromosomes ainsi que des translocations, des délétions et des inversions, pour la plupart associés aux chromosomes 5, 7, 8, 9, 21 ou 22.

Dans les lymphocytes de travailleurs chinois ayant subi une exposition professionnelle au benzène, on a remarqué une fréquence plus élevée d'altérations chromosomiques particulières telles que l'hyperploïdie du chromosome 9, des translocations entres les chromosomes 8 et 21 et des aneusomies des chromosomes 8 et 21 (Zhang et coll., 1996; Smith et Zhang, 1998). Des hausses significatives des taux de monosomie pour les chromosomes 5 et 7 (p < 0,001 et p < 0,0001, respectivement) et des hausses de la fréquence de la trisomie et de la tétrasomie des chromosomes 1, 5, et 7 ont aussi été signalées (Zhang et coll., 1998). Bon nombre de ces anomalies chromosomiques ont aussi été observées in vitro dans des cellules humaines traitées par des métabolites du benzène. Zhang et coll. (1994) et Stillman et coll. (1997) ont noté des augmentations liées à la dose de l'aneuploïdie des chromosomes 5 et 7 dans des cellules hématopoïétiques humaines traitées par l'hydroquinone ou le 1,2,4-trihydroxybenzène. Zhang, et coll. (1994) ont fait état de trisomie et de tétrasomie des chromosomes 7 et 9 dans des lignées cellulaires humaines traitées par l'hydroquinone ou le 1,2,4-benzènetriol. L'exposition de lymphocytes humains à de l'hydroquinone a entraîné une hyperdiploïdie pour le chromosome 9 (Eastmond et coll., 1994).

9.1.4 Toxicité pour le développement et la reproduction

Peu d'études ont été menées pour évaluer les effets de l'exposition maternelle au benzène. Des menstruations anormales et des saignements excessifs durant l'accouchement ont été décrits chez des femmes ayant subi une exposition professionnelle au benzène (OEHHA, 1997). Ces rapports ont toutefois une portée limitée, car les groupes de comparaison ont été exposés à des environnements différents qui n'ont pas été caractérisés, les méthodes employées étaient mal décrites et des expositions professionnelles simultanées à d'autres solvants utilisés dans l'industrie du caoutchouc ou dans les fabriques de cuir se sont probablement produites. Il est nécessaire de mener des études mieux conçues comportant une évaluation exacte et spécifique de l'exposition au benzène.

9.1.5 Cancérogénicité

Il existe de nombreuses études qui font état de taux accrus de cancer par suite d'une exposition professionnelle au benzène (Bond et coll., 1986; Wong, 1987; Hayes et coll., 1996; Schnatter et coll., 1996; Rushton et Romaniuk, 1997). Des revues de la littérature concernant la cancérogénicité associée à une exposition professionnelle au benzène ont été publiées par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC, 1982), le Programme international sur la sécurité chimique de l'OMS (PISC, 1993) et l'ATSDR (2007).

Grâce à la cohorte Pliofilm de l'Ohio (hydrochlorure de caoutchouc), on dispose de données publiées valables pour l'évaluation du risque de cancer chez l'humain découlant d'une exposition au benzène, étant donné que cette cohorte est celle qui a été le moins exposée en milieu de travail à d'autres substances possiblement cancérogènes qui pourraient influer sur l'analyse du risque associé au benzène, et que les travailleurs de Pliofilm étaient exposés à un plus grand éventail de concentrations estimées de benzène que les travailleurs ayant participé à d'autres études de cohortes (U.S. EPA, 1998b). Rinsky et coll. (1981) ont été les premiers à procéder à des études poussées de la cohorte Pliofilm, qui comprenait 748 travailleurs masculins dans trois installations de l'Ohio ayant été exposés au benzène de 1940 à 1949 dans le cadre de leur travail et ayant été suivis jusqu'à la fin de 1981. On a estimé que les concentrations de benzène auxquelles les travailleurs ont été exposés se situaient entre 100 ppm, en 1941, et 10 ppm (MPT de 8 heures), en 1949. Une hausse statistiquement significative de la mortalité attribuable à des affections malignes des tissus lymphatiques et hématopoïétiques (ratio standardisé de mortalité [RSM] = 330; p < 0,01) a été signalée, dont sept décès par leucémie (RSM = 560; p < 0,001). Chez les travailleurs exposés pendant plus de 5 ans, le RSM pour la leucémie s'établissait à 2 100. Rinsky et coll. (1987) ont ultérieurement élargi l'étude de cohortes de l'Ohio de façon à inclure des personnes ayant travaillé au moins une journée par semaine entre 1940 et 1965, le nombre de personnes-années à risque étant calculé à partir de 1950. La cohorte élargie se composait de 1 165 hommes de race blanche suivis jusqu'en 1981; le suivi a duré 6,5 années de plus que lors de l'étude antérieure, et les chercheurs ont par ailleurs estimé l'exposition individuelle. La durée de l'emploi et les estimations de l'exposition individuelle durant cette période ont servi à estimer le risque d'après les données groupées. Là encore, une forte tendance positive liée au degré d'exposition au benzène a été observée en ce qui concerne la mortalité par leucémie; une hausse statistiquement significative a été notée pour tous les cancers des tissus lymphatiques et hématopoïétiques (15 décès) comparativement aux taux attendus dans la population générale (RSM = 227, intervalle de confiance [IC] à 95 % = 127-376). Pour ce qui est du nombre total de décès par leucémie (neuf décès), le RSM s'élevait à 337 (IC à 95 % = 159-641). Un risque accru de myélome multiple (quatre décès) a aussi été enregistré (RSM = 398, IC à 95 % = 110-1 047). Des analyses effectuées par d'autres auteurs (Paustenbach et coll., 1993; Paxton et coll., 1994) ayant prolongé les périodes de suivi et modifié les estimations de l'exposition se sont traduites par des résultats légèrement différents; cependant, les différences étaient comprises dans le même intervalle d'incertitude.

Au cours d'une vaste étude rétrospective de cohortes menée en Chine auprès de travailleurs exposés au benzène, Yin et coll. (1987) ont examiné 28 460 travailleurs exposés dans 233 usines ainsi que 28 257 travailleurs témoins d'autres industries. Trente cas de leucémie ont été répertoriés (23 de leucémie aiguë, 7 de leucémie chronique) parmi les travailleurs exposés, comparativement à quatre cas chez les témoins non exposés (RSM = 574, p < 0,01). On a estimé que les concentrations de benzène au moment de l'étude se situaient entre 3 et 313 ppm et que la majorité des travailleurs étaient exposés à des doses de 16 à 157 ppm. En 1994, Yin et coll. (1994) ont élargi la cohorte de sorte qu'elle renfermait 74 828 travailleurs exposés au benzène (depuis 1949) et 35 805 témoins travaillant dans 712 usines situées dans 12 villes chinoises. Dosemeci et coll. (1994) ont décrit l'évaluation de l'exposition : on y trouvait l'appellation d'emploi ainsi que l'affectation des unités de travail individuelles, qui illustraient l'exposition des travailleurs individuels. Yin et coll. (1996) ont signalé le nombre total de cas de cancer dans la cohorte élargie des travailleurs exposés et celle des travailleurs témoins. Ils ont observé dans le groupe exposé, par rapport au groupe témoin, une incidence accrue de leucémie (risque relatif [RR] = 2,6, IC à 95 % = 1,3-50), de lymphome malin (RR = 3,5, IC à 95 % = 1,2-14,9) et de décès par cancer du poumon (RR = 1,4, IC à 95 % = 1,0-2,0). Parmi les cas de leucémie, l'incidence de la leucémie aiguë myéloïde était plus élevée dans le groupe exposé au benzène (RR = 3,1, IC à 95 % = 1,2-10,7). Une hausse significative des cas d'anémie aplasique et de syndromes myélodisplasiques a aussi été enregistrée.

9.1.6 Mode d'action lié à la cancérogenèse

La biotransformation du benzène entraîne la formation de plusieurs métabolites (voir la section 8.0) qui peuvent être cytotoxiques par différents mécanismes métaboliques (Smith, 1996; Ross, 2000; Snyder, 2000). Ces métabolites réactifs comprennent les quinones qui peuvent se lier à des macromolécules cellulaires (y compris l'ADN), à la tubuline, à des histones et à la topoisomérase II. Les benzoquinones et d'autres métabolites du benzène peuvent causer des lésions oxydatives de l'ADN, une peroxydation des lipides in vivo, la formation de résidus hydroxylés de la désoxyguanosine et la cassure de brins d'ADN dans les cellules de la moelle osseuse, ce qui laisse croire que les espèces réactives de l'oxygène et les liaisons covalentes jouent un rôle en matière de toxicité du benzène. Les cassures double brin de l'ADN par les espèces réactives de l'oxygène et par d'autres mécanismes peuvent entraîner une hausse des recombinaisons durant la mitose, des translocations chromosomiques et de l'aneuploïdie (Smith, 1996). De tels événements génétiques peuvent causer l'activation de proto-oncogènes, l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs, des fusions de gènes et d'autres changements dans les cellules souches pouvant se solder par une leucémie.

9.2 Effets chez les animaux de laboratoire

9.2.1 Toxicité aiguë

Une exposition unique à une dose élevée de benzène chez des animaux a entraîné des effets narcotiques et la mort. La DL50 orale chez le rat est comprise dans une plage de 300 à 8 100 mg/kg p.c. Une CL50 de 10 000 ppm pour une exposition de courte durée au benzène dans l'air a été signalée pour le rat, la souris, le lapin et le cobaye (PISC, 1993; Paustenbach et coll., 1993).

9.2.2 Toxicité subchronique et chronique

L'exposition subchronique et chronique au benzène chez des animaux de laboratoire a entraîné des effets hématologiques semblables à ceux observés chez l'humain après une exposition professionnelle. La lymphopénie, l'anémie, la leucopénie et des modifications de la morphologie et de la cellularité de la moelle osseuse ont été signalées régulièrement par de nombreux auteurs (Snyder et coll., 1978, 1984; Cronkite et coll., 1985; Ward et coll., 1985; Aoyama, 1986; Il et coll., 1986; NTP, 1986; ATSDR, 2007). Une étude de 2 ans menée dans le cadre du National Toxicology Program des États-Unis (NTP, 1986) a révélé des effets hématologiques chez des rats et des souris (des deux sexes), notamment une déplétion lymphoïde des follicules spléniques (rats) et du thymus (rats mâles), une hyperplasie hématopoïétique de la moelle osseuse (souris), une lymphopénie et une leucopénie associée (rats et souris). Plusieurs de ces effets se sont manifestés à la plus faible exposition (25 mg/kg p.c. par jour). Chez l'animal, les lymphocytes sont généralement les cellules sanguines dont le nombre s'abaisse dans la plus grande mesure et le plus rapidement, alors que les granulocytes sont généralement les cellules en circulation les plus résistantes; l'anémie ne semble pas être aussi fréquente que la lymphopénie (ATSDR, 2007).

En 2007, le NTP a administré à un groupe de 15 souris mâles et 15 souris femelles présentant une haploinsuffisance p16Ink4a/p19Arf 0, 25, 50, 100 ou 200 mg de benzène/kg p.c. par jour, et ce par gavage dans l'huile de maïs, 5 jours par semaine, pendant 27 semaines. Les mâles ayant reçu 25 mg de benzène/kg p.c. par jour ou plus et les femelles ayant reçu 50 mg de benzène/kg p.c. par jour ou plus présentaient une pigmentation noire, brune ou grise au niveau des pattes. Chez tous les groupes de souris mâles ayant reçu du benzène, le poids du thymus était significativement abaissé. Aux semaines 13 et 27, on a observé des diminutions dosedépendantes de l'hématocrite, de l'hémoglobine et du nombre de globules rouges chez toutes les souris mâles ayant reçu du benzène et chez les femelles ayant reçu une dose de 100 mg/kg p.c. par jour ou plus. La baisse du nombre de globules blancs, en particulier des lymphocytes, s'est soldée par une leucopénie proportionnelle à la dose chez les mâles et les femelles. Chez les mâles, le nombre de neutrophiles segmentés était aussi abaissé. Dans la moelle osseuse, on a observé une hausse significative de l'incidence de l'atrophie minime à légère chez les souris mâles ayant reçu une dose de 100 ou 200 mg/kg p.c. par jour comparative-ment aux témoins ayant reçu le véhicule; on a aussi noté une hausse significative de l'incidence de l'atrophie des follicules lymphoïdes dans la rate chez ces groupes. L'incidence de la prolifération des cellules hématopoïétiques était aussi significativement élevée chez les souris mâles ayant reçu la dose de 200 mg/kg p.c. par jour. Parmi les souris mâles ayant reçu une dose de 100 ou de 200 mg/kg p.c. par jour, on a aussi noté une hausse significative de l'incidence de l'atrophie du thymus et des ganglions lymphatiques (atrophie mandibulaire, médiastinale et mésentérique); une augmentation significative de l'incidence de l'atrophie des ganglions médiastinaux a aussi été observée chez les souris femelles ayant reçu une dose de 100 mg/kg p.c. par jour. Les cas de pigmentation de la peau étaient aussi significativement plus élevés chez tous les groupes de souris mâles ou femelles ayant reçu une dose de benzène de 50 mg/kg p.c. par jour ou plus.

9.2.3 Génotoxicité

Le benzène est aussi génotoxique pour l'animal. Au cours d'études in vitro, on a obtenu des résultats variables pour le benzène, des résultats positifs ayant été signalés en ce qui concerne les mutations géniques chez des bactéries et l'inhibition de la synthèse de l'ADN ou de l'ARN dans des cellules de mammifères. Les métabolites du benzène tels que les métabolites phénoliques, les quinones, les époxydes et les aldéhydes provoquent des mutations chez les bactéries ainsi que des échanges entre chromatides-soeurs, la formation de micronoyaux, des cassures de brins d'ADN, la formation d'adduits de l'ADN et des lésions oxydatives de l'ADN dans les cellules de mammifères. In vivo, le benzène cause des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes (souris) et dans les cellules de la moelle osseuse (rats et hamsters) et augmente la fréquence des micronoyaux dans la moelle osseuse (souris et hamsters), dans les érythrocytes périphériques (souris) et dans les lymphocytes (rats). Parmi les autres effets génotoxiques figurent les mutations géniques et la polyploïdie dans les lymphocytes de souris, de même que des échanges entre chromatides-soeurs chez le foetus de la souris, dans le foie et la moelle osseuse de la souris ainsi que dans les lymphocytes du rat et de la souris. Des anomalies de la tête des spermatozoïdes ont aussi été décrites chez des souris mâles exposées au benzène (ATSDR, 2007).

9.2.4 Toxicité pour le développement et la reproduction

Le benzène ne s'est pas révélé tératogène chez l'animal, bien que des effets sur l'embryon et le foetus aient été signalés chez le rat à des concentrations dans l'air ambiant aussi basses que 47 ppm (concentration considérée comme non toxique pour la mère) (Tatrai et coll., 1980). Des effets hématologiques ont aussi été signalés chez des souris exposées à de faibles concentrations de benzène in utero (Keller et Snyder, 1986). L'administration quotidienne de 20 ppm de benzène à des souris Swiss-Webster pendant 6 heures du 6e au 15e jour de gestation a réduit les concentrations de progéniteurs érythroïdes (UFC-E) chez les foetus, alors que l'administration de 5 et de 10 ppm de benzène augmentait les concentrations de cellules formant des colonies. Chez les nouveau-nés âgés de 2 jours, le nombre d'UFC-E dans le groupe ayant reçu 5 ppm est redevevu égal aux valeurs témoins, mais les nouveau-nés ayant reçu 10 ppm ont présenté une réponse bimodale par portée. Les cellules formant des colonies granulocytaires étaient plus nombreuses chez les nouveau-nés exposés in utero à 20 ppm de benzène. Certaines des souris exposées avant la naissance à 10 ppm ont été réexposées à 10 ppm à l'âge adulte. Leur nombre de progéniteurs hématopoïétiques était plus faible comparativement aux témoins exposés pour la première fois à l'âge adulte. Dans une étude de suivi menée sur des souris Swiss-Webster exposées quotidiennement à 5, 10 ou 20 ppm de benzène pendant 6 heures du 6e au 15e jour de gestation, Keller et Snyder (1988) n'ont observé aucun changement dans le nombre d'érythrocytes et de leucocytes, l'analyse de l'hémoglobine et le pool proliférant de cellules hématopoïétiques en différenciation chez des foetus de 16 jours. Chez les nouveau-nés âgés de 2 jours, cependant, l'exposition in utero à toutes les concentrations de benzène réduisait le nombre de précurseurs érythroïdes en circulation, et l'exposition à 20 ppm augmentait le nombre d'hépatoblastes hématopoïétiques et de précurseurs granulopoïétiques tout en abaissant le nombre de précurseurs érythropoïétiques. Les souris adultes âgées de 6 semaines exposées in utero à 20 ppm de benzène présentaient une tendance similaire à la hausse de la granulopoïèse. Cet effet n'était pas toutefois bien évident chez celles qui avaient été exposées à 5 ou 10 ppm.

9.2.5 Cancérogénicité

Au cours d'une étude de 2 ans menée dans le cadre du NTP (1986), on a administré par voie orale (gavage) à des rats F344 et à des souris B6C3F1 (50 animaux par sexe par groupe) du benzène dans de l'huile de maïs cinq fois par semaine pendant 103 semaines. Les rats et les souris femelles ont reçu des doses de 0, 25, 50 ou 100 mg/kg p.c. par jour, et les mâles, des doses de 0, 5, 100 ou 200 mg/kg p.c par jour. Chez les rats femelles des groupes ayant reçu les doses moyennes ou élevées, l'incidence des cancers de la cavité buccale, de la glande de Zymbal (glande sébacée de l'oreille qui s'ouvre dans chaque conduit auditif externe; absente chez l'humain) et de l'utérus était significativement plus élevée; chez les rats mâles, on a noté une incidence accrue des cancers de la cavité buccale, de la glande de Zymbal et de la peau. Chez les souris femelles, on a enregistré une hausse significative, liée à la dose, du taux de cancer de la glande de Zymbal, de l'ovaire, des glandes mammaires, de la glande de Harder et du poumon. Chez les souris mâles, on a aussi noté une augmentation, liée à la dose, des cancers de la glande de Zymbal, de la glande préputiale, de la glande de Harder et du poumon.

De nombreuses autres études ont montré que le benzène était cancérogène chez le rat et la souris. Maltoni et coll. (1982, 1983, 1985, 1989) ont révélé que l'administration, à des rats Sprague-Dawley de 13 semaines, de benzène (au moyen d'une sonde gastrique) à des concentrations de 0, 50 ou 250 mg/kg p.c. dans de l'huile d'olive quatre ou cinq fois par semaine pendant 52 semaines avait entraîné une hausse liée à la dose de l'incidence du carcinome de la glande de Zymbal chez les rats femelles seulement. Au cours d'une autre étude menée par Maltoni et coll. (1989), des rats Sprague-Dawley mâles et femelles de 7 semaines ont reçu au moyen d'une sonde gastrique des doses de 0 ou de 500 mg de benzène/kg p.c. dans de l'huile d'olive, quatre ou cinq fois par semaine pendant 105 semaines. Parmi ces rats, l'incidence des carcinomes de la glande de Zymbal et de la cavité buccale (mâles et femelles), de la cavité nasale et de la peau (mâles) et de cancer du préestomac (femelles) était significativement plus élevée que chez les rats témoins. Chez des rats Wistar, des souris Swiss et des souris RF/J (50 animaux par sexe par groupe) auxquels on a administré par voie orale 0 ou 50 mg/kg p.c. de benzène dans de l'huile d'olive, quatre ou cinq fois par semaine pendant 104, 78 et 52 semaines, respectivement, on a enregistré une incidence accrue de cancer par rapport aux témoins (Maltoni et coll., 1989). Chez les rats Wistar, on a noté une incidence accrue des cancers de la glande de Zymbal (mâles) et de la cavité buccale (femelles); chez les souris Swiss, c'est l'incidence des cancers de la glande de Zymbal (mâles), des glandes mammaires (femelles) et du tissu pulmonaire (mâles et femelles) qui était plus élevée; pour ce qui est des souris RF/J, on a observé chez elles une incidence plus élevée des tumeurs pulmonaires (mâles et femelles) et du carcinome des glandes mammaires (femelles). Maltoni et coll. (1982, 1983, 1985, 1989) ont aussi évalué le pouvoir cancérogène du benzène au moyen d'études d'inhalation chez des rates Sprague-Dawley gravides et leurs petits. L'exposition à des doses de benzène de 0, 200 ou 300 ppm pendant 15 ou 104 semaines a été associée à une surincidence (par rapport aux témoins) du cancer de la glande de Zymbal et des tumeurs des glandes mammaires chez les adultes; les petits présentaient quant à eux une incidence significativement plus élevée du cancer de la glande de Zymbal et une hausse non significative des cancers de la cavité buccale, de la cavité nasale, des glandes mammaires et du foie. Au cours d'une autre expérience, Maltoni et coll. (1989) ont exposé des rats Sprague-Dawley à du benzène in utero (par le biais des mères exposées à des doses de 0, 200 ou 300 ppm) à partir du douzième jour de gestation et durant la lactation. Une légère hausse de l'incidence du carcinome de la glande de Zymbal, du carcinome de la cavité buccale, de l'hépatome et de la leucémie a été observée (Maltoni et coll., 1989).

Des cas de leucémie et de lymphome ont été signalés dans plusieurs autres études portant sur les effets de l'inhalation et de l'ingestion de benzène. Dans une série d'études réalisées par Cronkite et coll. (1984, 1985, 1989) et par Cronkite (1986), des souris C57BL/6 et CBA/Ca ont été exposées à une dose de benzène de 300 ppm dans l'air 6 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 16 semaines à des intervalles variables rappelant les profils de l'exposition professionnelle humaine au benzène. Une hausse significative des cas de leucémie et de lymphome a été observée chez les souris des deux lignées, de même que des cas de tumeurs solides (tumeur mammaire et hépatome) chez les souris CBA/Ca. Cronkite et coll. (1989) ont fait état d'une incidence accrue de leucémie chez des souris CBA/Ca mâles et femelles exposées à des doses de benzène de 300 ou de 3 000 ppm pendant 16 semaines; l'exposition à la dose de 3 000 ppm n'a toutefois pas raccourci la période de latence ni augmenté l'incidence comparativement au groupe ayant été exposé à la dose de 300 ppm. Dans une étude menée par Farris et coll. (1993), 125 souris CBA/Ca mâles ont été exposées à une dose de benzène de 300 ppm 6 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 16 semaines, puis ont été sacrifiées après 18 mois; le groupe témoin (placebo, n = 125) a été traité à l'air filtré. On a enregistré une hausse significative de l'incidence du lymphome malin ainsi que du carcinome épidermoïde de la glande préputiale, de l'adénome pulmonaire, du carcinome de la glande de Zymbal et du carcinome épidermoïde du préestomac; on a aussi noté une incidence accrue de l'hyperplasie granulocytaire de la moelle osseuse et de la rate.

Dans le cadre d'efforts soutenus déployés en vue de déterminer le mode d'action du benzène, le NTP (2007) a évalué les effets cancérogènes dans le modèle murin p16Ink4a/p19Arf haploinsuffisant. Des groupes de 15 souris p16Ink4a/p19Arf mâles et de 15 femelles ont reçu par gavage 0, 25, 50, 100 ou 200 mg de benzène/kg p.c. par jour dans de l'huile de maïs 5 jours par semaine pendant 27 semaines. Tous les animaux, sauf un mâle ayant reçu 200 mg/kg p.c. par jour, ont survécu jusqu'à la fin de l'étude. L'incidence du lymphome malin était beaucoup plus grande chez les mâles exposés à 200 mg que chez les témoins ayant reçu un véhicule et dépassait l'incidence observée chez les témoins historiques. Les souris p16Ink4a/p19Arf femelles n'ont pas présenté de lymphome malin, ce qui semble indiquer que le benzène peut être plus clastogène chez les mâles que chez les femelles. Cette théorie a été corroborée par les résultats de l'évaluation des micronoyaux, qui a montré que les mâles exposés à la dose cancérogène de 200 mg/kg p.c. par jour pendant 27 semaines comptaient environ quatre fois plus de micronoyaux que les femelles.

9.2.6 Immunotoxicité

On a signalé que des concentrations de benzène aussi faibles que 10 ppm dans l'air causaient des effets immunologiques (dépression de la réponse des lymphocytes B et T) chez le rat (Rozen et coll., 1984). Chez des souris exposées à des concentrations de benzène de 300 ppm 6 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 115 jours, on a vu diminuer le nombre de lymphocytes B dans la rate et la moelle osseuse et de lymphocytes T dans le thymus et la rate (Rozen et Snyder, 1985).

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