Page 9 : Recommandations pour la qualité de l'eau potable au Canada : document technique – le tétrachloroéthylène

8.0 Cinétique et métabolisme

8.1 Absorption

On n'a pas mesuré de manière expérimentale l'absorption du tétrachloroéthylène par ingestion chez l'humains; cependant, dans un cas d'empoisonnement chez un garçon de six ans ayant ingéré du tétrachloroéthylène (Koppel et coll., 1985), on a mesuré du tétrachloroéthylène dans le sang de la victime, ce qui indique que le tétrachloroéthylène est absorbé après exposition par voie orale.

L'absorption initiale du tétrachloroéthylène par inhalation est rapide chez l'humain, mais diminue à mesure que le sang et les tissus corporels deviennent saturés (Fernandez et coll., 1976; Monster, 1979). Chez 6 volontaires de sexe masculin exposés par inhalation à des concentrations de tétrachloroéthylène de 72 et 144 ppm, l'absorption était supérieure à 90 % au début de l'exposition avant de chuter à environ 50 % au bout de 8 heures (Monster, 1979). L'équilibre des concentrations de tétrachloroéthylène dans le sang a été atteint au bout de 50 à 100 minutes chez 5 sujets exposés par inhalation à une concentration de 100 ppm, et la rétention se situait entre 78 et 89 % (Benoit et coll., 1985). Dans une autre étude, on a constaté que les concentrations maximales de tétrachloroéthylène dans le sang veineux étaient atteintes à la fin d'une période d'exposition par inhalation de 6 heures à une concentration de 1 ppm, pour diminuer par la suite (Chiu et coll., 2007). L'absorption du tétrachloroéthylène par inhalation est également importante chez les animaux de laboratoire (Schumann et coll., 1980; Dallas et coll., 1994).

L'absorption du tétrachloroéthylène par voie cutanée est moins importante que par ingestion et par inhalation. L'absorption percutanée du tétrachloroéthylène peut se produire chez l'humain lorsque la peau est exposée au produit sous forme liquide (Stewart et Dodd, 1964; Aitio et coll., 1984; Kezic et coll., 2001), mais l'absorption cutanée du tétrachloroéthylène sous forme de vapeur est négligeable par rapport à son absorption par inhalation (Riihimaki et Pfaffli, 1978). Selon Stewart et Dodd (1964), l'absorption cutanée du tétrachloroéthylène est peu susceptible de constituer un danger dans les conditions de travail normales. On a mesuré l'absorption cutanée du tétrachloroéthylène sous forme liquide chez la souris (Tsuruta, 1975), le rat (Tsuruta, 1977) et le cobaye (Bogen et coll., 1992), et sous forme de vapeur chez la souris (Tsuruta, 1989). Chez des rats exposés par voie cutanée à une concentration de tétrachloroéthylène sous forme de vapeur de 12 500 ppm, on a enregistré une absorption par voie cutanée de 3,5 % (McDougal et coll., 1990).

8.2 Distribution

Bien que la distribution de tétrachloroéthylène chez l'humain après une exposition par voie orale n'ait été mesurée dans aucune étude, elle ne devrait pas varier en fonction de la voie d'exposition comme on l'a constaté chez le rat (Pegg et coll., 1979).

On a constaté que seule une faible fraction (~ 1 à 4 %) du tétrachloroéthylène inhalé ou ingéré subsistait dans la carcasse des rats (Pegg et coll., 1979; Frantz et Watanabe, 1983). La majeure partie du tétrachloroéthylène stocké se trouve dans les tissus adipeux, ce qui traduit le caractère lipophile du tétrachloroéthylène. C'est dans les tissus à forte teneur en lipides que l'on mesure les concentrations de tétrachloroéthylène les plus élevées chez les humains (Lukaszewski, 1979; Levine et coll., 1981; Garnier et coll., 1996) et les animaux de laboratoire (Savolainen et coll., 1977; Pegg et coll., 1979). Par exemple, l'analyse de tissus de sujets humains ayant subi une exposition mortelle au tétrachloroéthylène par inhalation a montré que les plus fortes concentrations de tétrachloroéthylène se trouvaient dans le foie, le cerveau et les reins, et les plus faibles dans les poumons (Lukaszewski, 1979; Levine et coll., 1981; Garnier et coll., 1996), ce qui concorde avec les propriétés lipophiles du tétrachloroéthylène. De même, les concentrations les plus élevées de tétrachloroéthylène chez des rats exposés ont été mesurées dans la graisse, les reins et le foie, et les plus faibles dans les poumons, le cœur et les surrénales (Savolainen et coll., 1977; Pegg et coll., 1979). On a observé certaines différences quant au stockage dans le cerveau : une étude ne l'y a pas détecté (Pegg et coll., 1979), alors qu'une autre l'y a détecté (Savolainen et coll., 1977), avec des concentrations plus fortes dans le cerveau que dans le cervelet.

Le tétrachloroéthylène est également distribué dans les tissus revêtant une importance pour les humains et les animaux en développement. On a exposé des rates gravides à du tétrachloroéthylène, et on a ensuite détecté le composé dans le sang fœtal et le liquide amniotique (Ghantous et coll., 1986; Szakmáry et coll., 1997). On a également mesuré du tétrachloroéthylène dans le lait maternel chez les humains (Bagnell et Ellenberger, 1977; Schreiber et coll., 2002) et les animaux de laboratoire (Byczkowski et Fisher, 1994), avec une proportion vraisemblablement plus importante dans le lait maternel chez les animaux que chez les humains en raison des différences qui existent quant à la teneur en lipides du lait (Byczkowski et Fisher, 1994).

8.3 Métabolisme

Anders et coll. (1988), Lash et Parker (2001) et l'U.S. EPA (2012c) ont effectué un examen approfondi du métabolisme du tétrachloroéthylène chez les animaux de laboratoire et les humains.

La majeure partie du tétrachloroéthylène inhalé n'est pas métabolisée chez l'humain et est excrétée intacte (Monster, 1979; Benoit et coll., 1985; Chiu et coll., 2007). En ce qui concerne la faible fraction du composé qui est métabolisée, il existe principalement deux voies métaboliques. Chez les humains comme chez les animaux de laboratoire, le tétrachloroéthylène est surtout métabolisé par oxydation, et le métabolisme par réduction ne prend le relais que lorsque les enzymes associées au métabolisme oxydatif deviennent saturées (Lash et Parker, 2001).

Le métabolisme oxydatif est régi par les enzymes du cytochrome P450 (CYP), l'enzyme CYP2E1 constituant le principal isoforme en jeu dans le métabolisme du tétrachloroéthylène (Lash et Parker, 2001). Le métabolisme oxydatif a principalement lieu dans le foie, les autres organes métabolisant de plus faibles quantités du produit. Bien qu'il soit important chez le rat (Cummings et coll., 1999), le rôle du métabolisme rénal n'est pas aussi clair chez l'humain, puisque les reins humains expriment des isoformes CYP, mais pas CYP2E1 (Cummings et coll., 2000). Les principaux produits finaux du métabolisme oxydatif sont le TCA, le monoxyde de carbone, le dioxyde de carbone et - surtout chez le rat - l'acide oxalique. La réaction du tétrachloroéthylène avec l'enzyme CYP2E1 génère d'abord un intermédiaire tétrachloroéthylène-oxyde de fer, puis de l'oxyde de 1,1,2,2-tétrachloroéthylène (époxyde dont on suppose l'existence), de l'acide oxalique et du chlorure de trichloroacétyle. On pense que l'époxyde produit du chlorure de trichloroacétyle, du chlorure d'oxalyle (qui peut être subséquemment métabolisé en monoxyde de carbone et en dioxyde de carbone) et de l'hydrate de chloral, et la réaction de l'époxyde avec l'époxyde hydrase forme de l'acide oxalique. Le principal métabolite, le TCA, est produit à partir du chlorure de trichloroacétyle. Des résultats contradictoires montrent que le DCA, principal métabolite issu de la voie métabolique faisant intervenir la glutathion S-transférase (GST), pourrait être généré à partir du TCA par conversion dans la microflore intestinale; cependant, on pense que la principale source du DCA est la voie métabolique faisant intervenir la GST (U.S. EPA, 2012c).

La seconde voie métabolique, celle de la GST, devient prédominante lorsque les concentrations de tétrachloroéthylène sont suffisamment élevées pour saturer le CYP2E1; cependant, il peut être actif avant saturation de la voie oxydative (Chiu et Ginsberg, 2011). Chez l'humain, la saturation du métabolisme oxydatif est atteinte après une exposition par inhalation à des concentrations supérieures ou égales à 100 ppm puisque l'on a constaté que l'excrétion de métabolites devenait constante à des concentrations supérieures chez des travailleurs en milieu industriel et dans des établissements de nettoyage à sec (Ikeda, 1977; Ohtsuki et coll., 1983; Seiji et coll., 1989). Cependant, des incertitudes demeurent quant à l'importance du métabolisme par la GST chez l'humain (Chiu et Ginsberg, 2011). Même si la voie faisant appel à la GST transforme moins de tétrachloroéthylène lorsque les niveaux d'exposition sont faibles, on la considère tout de même importante puisqu'elle génère plusieurs métabolites réactifs.

La biotransformation et la transformation peuvent se poursuivre après la conjugaison avec le glutathion; la GST permet la production de composés hydrosolubles qui peuvent être excrétés (U.S. EPA, 2012c). La conjugaison commence surtout dans le foie, où la GST convertit le tétrachloroéthylène en S-(1,2,2-trichlorovinyl)glutathion (TCVG), et les premiers produits du métabolisme - dont le TCVG et le produit qu'il génère par l'intermédiaire des catalyseurs que constituent la gamma-glutamyltransférase et les dipeptidases, c'est-à-dire la S-(1,2,2-trichlorovinyl)cystéine (TCVC) - sont acheminés vers les reins; cependant, le métabolisme a également lieu dans les reins, quoiqu'à un degré moindre (Lash et coll., 1998; U.S. EPA, 2012c). La N-acétyltransférase peut catalyser la conversion de la TCVC en un produit d'excrétion, la N-acétyl-S-(1,2,2-trichlorovinyl)-L-cystéine (NAcTCVC), mais d'autres enzymes peuvent générer les métabolites réactifs que constituent le sulfoxyde de TCVC (par l'intermédiaire de la flavine monooxygénase-3 et des CYP) et le 1,2,2-trichlorovinylthiol, ce dernier étant instable (par l'intermédiaire des β-lyases). Le DCA, qui est le principal produit final de la voie métabolique faisant intervenir la GST, peut être généré à partir du 1,2,2-trichlorovinylthiol (U.S. EPA, 2012c).

La variabilité du métabolisme du tétrachloroéthylène a été étudiée au sein des populations humaines. Une certaine variabilité peut être associée à l'ethnicité, comme le montrent des études ayant révélé des concentrations urinaires plus faibles de TCA et une exhalation plus importante du tétrachloroéthylène chez les travailleurs chinois que chez les travailleurs japonais (Seiji et coll., 1989); la comparaison des Asiatiques et des Blancs donne le même résultat (Jang et Droz, 1997). Certains avancent que des variations dans les voies métaboliques oxydative et réductive, attribuables à des polymorphismes génétiques dans les populations, pourraient être à l'origine des différences enregistrées dans le métabolisme du tétrachloroéthylène selon les personnes et les groupes ethniques (Lash et coll., 2007; U.S. EPA, 2012c).

Même si la conversion du tétrachloroéthylène en TCA est la principale voie métabolique chez l'humain, le rat et la souris, on a relevé des différences dans le métabolisme du tétrachloroéthylène selon les espèces. La souris métabolise le tétrachloroéthylène de manière plus efficace que le rat, et le rat de manière plus efficace que l'humain (Schumann et coll., 1980; Völkel et coll., 1998; Lash et Parker, 2001). En outre, bien que la saturation du métabolisme oxydatif soit atteinte à des concentrations similaires chez le rat et l'humain, ce phénomène ne se produit pas chez la souris, comme le montre l'augmentation continue des concentrations de TCA dans le sang pour des expositions par inhalation allant jusqu'à 400 ppm (Odum et coll., 1988).

8.4 Excrétion

Chez les humains et les animaux de laboratoire, de nombreuses études quantitatives ont montré que la majeure partie du tétrachloroéthylène est éliminé sans être métabolisé dans l'air expiré, quelle que soit la voie d'exposition (Yllner, 1961; Daniel, 1963; Fernandez et coll., 1976; Monster, 1979; Pegg et coll., 1979).

La courbe illustrant l'élimination du tétrachloroéthylène chez l'humain révèle l'existence de plusieurs phases, une phase d'élimination rapide étant suivie de phases d'élimination plus lentes (Fernandez et coll., 1976; Monster, 1979). La phase d'élimination rapide correspond probablement à l'élimination du tétrachloroéthylène dans le sang tout de suite après une exposition, tandis que la phase lente traduit l'élimination à partir des tissus adipeux (Monster, 1979). L'estimation par modélisation de l'excrétion pulmonaire a montré un déroulement en trois phases : une élimination rapide à partir des tissus fortement vascularisés (le cerveau, le cœur, le système porte hépatique, les reins et les glandes endocrines); une élimination plus lente à partir des muscles, de la peau et des tissus peu vascularisés (les tissus conjonctifs, les tissus pulmonaires); et une élimination très lente à partir des tissus adipeux (Guberan et Fernandez, 1974). Les estimations quantitatives de la rapidité d'élimination chez l'humain varient, des études empiriques indiquant des demi-vies de 12 à 16 heures, de 30 à 40 heures et de 55 heures selon l'endroit de la courbe des concentrations utilisé pour les calculs (20, 50 et 100 heures, respectivement) (Monster, 1979), et de 79 minutes (Benoit et coll., 1985), alors qu'un modèle a fourni une estimation de 71,5 heures (Guberan et Fernandez, 1974). Ce phénomène est, selon toute vraisemblance, représentatif des différentes phases d'élimination à partir des différents tissus. Les demi-vies calculées chez le rat se situaient entre 6,94 et 7,43 heures (Pegg et coll., 1979). L'élimination s'effectue plus rapidement par expiration que par excrétion urinaire, comme le montrent les demi-vies de 65 heures et 144 heures, respectivement (Ikeda, 1977, selon des calculs faits à partir des données de Stewart et coll., 1970). Les hommes semblent éliminer le tétrachloroéthylène plus rapidement que les femmes, la demi-vie des métabolites urinaires étant de 123 heures chez les hommes et de 190 heures chez les femmes selon des estimations réalisées à partir d'expositions professionnelles (Ikeda et Imanura, 1973). Par contre, chez le rat, on n'a pas constaté de différences entre les sexes pour ce qui est de la demi-vie (Ikeda et Imanura, 1973). De plus, l'élimination sur une courte période de temps est plus prononcée chez les personnes dont le poids corporel est moins élevé (Monster et coll., 1983).

Le tétrachloroéthylène peut également être excrété par le lait maternel, comme l'a montré une étude de cas. Chez une femme exposée au tétrachloroéthylène lors d'une visite à son mari travaillant dans un établissement de nettoyage à sec, on a mesuré des concentrations de 1 mg/dL dans le lait maternel une heure après sa visite et de 0,3 mg/dL 24 heures après sa visite; on a mesuré une concentration de tétrachloroéthylène de 0,3 mg/dL dans son sang deux heures après l'exposition (Bagnell et Ellenberger, 1977).

La majeure partie du tétrachloroéthylène (80 à 100 %) est excrétée sous forme inchangée par expiration chez l'humain (Monster, 1979; Benoit et coll., 1985; Chiu et coll., 2007). Cependant, chez les animaux (surtout la souris), le métabolisme est plus élevé (Yllner, 1961; Daniel, 1963; Pegg et coll., 1979; Schumann et coll., 1980), conduisant à des concentrations de tétrachloroéthylène inchangées dans l'air expiré aussi faibles que 12 % chez la souris (Schumann et coll., 1980). Seules de faibles quantités de métabolites ont été excrétées chez les humains exposés par inhalation à des concentrations de 72 à 200 ppm (Fernandez et coll., 1976; Monster, 1979) Des quantités légèrement plus élevées ont été excrétées chez les rats exposés par gavage à des concentrations de 1 à 9 000 mg/kg p.c. par jour (jusqu'à 12 administrations) ou par inhalation à des concentrations de 10 à 600 ppm pendant 6 heures (Daniel, 1963; Pegg et coll., 1979; Schumann et coll., 1980). Des quantités beaucoup plus importantes ont été excrétées par les souris exposées par gavage à des concentrations de 100 à 1 000 mg/kg p.c. par jour (jusqu'à 12 administrations) ou par inhalation à des concentrations de 10 à 600 ppm pendant 6 heures (Schumann et coll., 1980).

Chez l'humain, le principal métabolite est le TCA (Völkel et coll., 1998) qui est excrété dans l'urine (Monster, 1979; Birner et coll., 1996; Völkel et coll., 1998; Schreiber et coll., 2002; Chiu et coll., 2007). Cependant, des études montrent que moins de 1 à 3 % du tétrachloroéthylène administré est excrété sous forme de TCA (Monster, 1979; Chiu et coll., 2007). On a mesuré une demi-vie de 45,6 à 65 heures pour le TCA dans l'urine (Monster et coll., 1983; Völkel et coll., 1998) et de 75 à 90 heures dans le sang (Monster, 1979; Monster et coll., 1983). L'excrétion maximale a été enregistrée 24 à 48 heures après l'exposition (Fernandez et coll., 1976). L'excrétion du TCA est plus rapide chez les animaux de laboratoire que chez les humains (Völkel et coll., 1998). D'autres métabolites ont été mesurés dans l'urine humaine après une exposition au tétrachloroéthylène, dont la NAcTCVC (Birner et coll., 1996; Völkel et coll., 1998; Schreiber et coll., 2002) et le trichloroéthanol (Monster, 1979; Birner et coll., 1996; Schreiber et coll., 2002). Cependant, ce dernier composé ne devrait pas être un métabolite du tétrachloroéthylène et pourrait provenir d'une exposition simultanée au trichloroéthylène ou d'un artéfact analytique (U.S. EPA, 2012c). On a détecté du DCA dans l'urine des rats, mais pas dans celle des humains (Völkel et coll., 1998).

8.5 Modèles pharmacocinétiques à base physiologique

Pour l'évaluation des risques que pose le tétrachloroéthylène pour la santé humaine, il est utile d'employer un modèle PBPK, parce qu'on ne dispose d'aucune donnée toxicologique appropriée sur l'ingestion de tétrachloroéthylène présent dans l'eau potable par les humains, les études sur l'ingestion chez les animaux de laboratoire étant limitées et la production de métabolites n'étant pas linéaire en fonction de l'exposition au composé d'origine. Plusieurs modèles PBPK ont été élaborés pour le tétrachloroéthylène, et Clewell et coll. (2005) ont publié une analyse critique détaillée des modèles existants.

La structure de base de ces modèles est principalement fondée sur le modèle initial développé par Ramsey et Andersen (1984) pour le styrène, qui divise les organes en compartiments, soit le foie, les tissus adipeux, les tissus à perfusion rapide; et les tissus à perfusion lente. Bien des modèles comportent un compartiment distinct supplémentaire, soit les reins (Gearhart et coll., 1993; Covington et coll., 2007; Qiu et coll., 2010; Chiu et Ginsberg, 2011), et certains modèles (Rao et Brown, 1993; Dallas et coll., 1994; Qiu et coll., 2010) incluent un compartiment constitué du cerveau pour prédire les concentrations de tétrachloroéthylène dans les tissus cibles dans le cadre d'études neurologiques. Même si plusieurs modèles antérieurs ne simulaient pas le métabolisme (Rao et Brown, 1993) ou ne prédisaient que le métabolisme global du tétrachloroéthylène (Bois et coll., 1996; Reitz et coll., 1996), la production de TCA par la voie oxydative a été intégrée à des modèles développés pour le rat (Chiu et Ginsberg, 2011), la souris (Gearhart et coll., 1993; Fisher et coll., 2004; Sweeney et coll., 2009; Chiu et Ginsberg, 2011) et l'humain (Gearhart et coll., 1993; Covington et coll., 2007; Chiu et Ginsberg, 2011). Seuls deux modèles ont pris en compte le métabolisme par la GST (Sweeney et coll., 2009; Chiu et Ginsberg, 2011) pour prédire les concentrations urinaires de NAcTCVC et de DCA chez le rat, la souris et l'humain. Les modèles ont été conçus pour des expositions par injection, par inhalation et par ingestion, et un modèle a inclus l'exposition au tétrachloroéthylène par voie cutanée et par inhalation pendant le bain et la douche (Rao et Brown, 1993). On a également intégré des composantes de simulation Monte Carlo à certains modèles (Gearhart et coll., 1993; Bois et coll., 1996; Covington et coll., 2007) afin de prendre en compte la distribution des valeurs de certains de leurs paramètres (p. ex.,, le rapport entre la ventilation et la perfusion, le débit sanguin, les volumes, les coefficients de partage et les valeurs liées au métabolisme).

Le modèle de Gearheart et coll. (1993) a été utilisé comme fondement du modèle PBPK élaboré afin de faciliter les extrapolations du rongeur à l'humain et de l'exposition par inhalation à l'exposition par ingestion aux fins de l'évaluation (Nong, 2013). Le modèle prend en compte de manière quantitative les différences de métabolisme entre les animaux et les humains. On y a fait des ajustements mineurs à partir des paramètres physiologiques et métaboliques de Reitz et coll. (1996) ainsi que de Clewell et coll. (2005). Le modèle de Santé Canada (Nong, 2013) permet d'estimer : la concentration ainsi que l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) pour le tétrachloroéthylène dans le sang, le foie et les reins; le taux de métabolisme dans le foie et les reins; et la concentration et l'ASC pour le TCA dans le sang. Cependant, le modèle ne permet pas d'estimer les concentrations de TCA dans les tissus. De plus, le modèle ne comprend pas de compartiment pour le cerveau puisque le coefficient de partage sang-cerveau est similaire à ceux sang-foie et sang-reins, et qu'il a été établi que les concentrations de tétrachloroéthylène dans le foie et les reins ainsi que les ASC permettent de faire une approximation adéquate des concentrations dans le cerveau (Dallas et coll., 1994). Le modèle a également été extrapolé afin de décrire la cinétique pendant la grossesse à l'aide d'hypothèses similaires à celles utilisées pour le modèle de Fisher et coll. (1989) concernant le trichloroéthylène. Le modèle intègre aussi des éléments tirés de Rao et Brown (1993) afin d'estimer l'exposition au tétrachloroéthylène par voie cutanée (sous forme estimé est conservateur, parce que le tétrachloroéthylène est beaucoup plus absorbé lorsqu'il est sous forme liquide qu'il ne l'est sous forme gazeuse, laquelle représente une partie de l'exposition pendant un bain) et par inhalation (sous forme de vapeur) pendant le bain et la douche; ces données ont été utilisées pour calculer les valeurs en litres équivalents (voir la section 5.6). Le modèle de Santé Canada (Nong, 2013) a été validé à l'aide de données relatives à la souris (Odum et coll., 1988), au rat (Dallas et coll., 1994; Reitz et coll., 1996) et à l'humain (Fernandez et coll., 1976; Monster, 1979; Rao et Brown, 1993; Völkel et coll., 1998) pour des expositions par ingestion (Gearhart et coll., 1993; Dallas et coll., 1994), par inhalation (Fernandez et coll., 1976; Monster, 1979; Odum et coll., 1988; Dallas et coll., 1994; Reitz et coll., 1996; Völkel et coll., 1998) et par voie cutanée (Rao et Brown, 1993).

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