Recommandations pour la qualité de l'eau potable au Canada : document technique - Le tétrachloroéthylène - Page 10

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9.0 Effets sur la santé

9.1 Effets chez les humains

Un grand nombre d'études ont été menées pour examiner les effets du tétrachloroéthylène sur la santé humaine. Dans la présente section, on ne présente que les renseignements les plus pertinents tirés de ces études. L'analyse approfondie des effets du tétrachloroéthylène sur la santé humaine effectuée récemment par l'U.S. EPA (2012b), qui fait autorité en la matière, peut être facilement consultée pour obtenir de plus amples renseignements sur des études en particulier (en anglais seulement).

9.1.1 Toxicité aiguë

La présente section porte principalement sur plusieurs études en doses contrôlées relatives à la toxicité aiguë du tétrachloroéthylène, plutôt que sur des études de cas de surexposition accidentelle ou volontaire, dans lesquelles les estimations de l'exposition sont en général insuffisantes.

Le tétrachloroéthylène, qui se comporte comme une substance irritante et neurotoxique, peut exercer sa toxicité après une exposition aiguë par inhalation. Les sujets exposés à court terme à des concentrations de tétrachloroéthylène de 100 et de 200 ppm par inhalation dans le cadre d'études cliniques ont signalé des symptômes transitoires comme une légère irritation oculaire et nasale, des étourdissements, une sensation de tête légère, des difficultés d'élocution et des nausées (Stewart et coll., 1961, 1970). Cependant, ces études ne comprenaient pas de témoins; dans les études comparant des groupes exposés à des groupes témoins (Stewart et coll., 1977), ou dans lesquelles les sujets n'étaient pas exposés certains jours, ce qui servait de valeurs témoins (Stewart et coll., 1981), on n'a pas constaté de différences de symptômes entre les groupes exposés et les groupes témoins. On a également observé divers effets neurophysiologiques et neurocomportementaux. Les effets neurophysiologiques comprenaient : des changements au niveau de l'amplitude et de la fréquence des ondes de l'électroencéphalogramme à 100 ppm, qui concordaient avec la somnolence et l'anesthésie (Stewart et coll., 1981); des changements dans la latence des pics de potentiels évoqués visuels (Altmann et coll., 1990, 1992) et dans la sensibilité aux contrastes visuels (Altmann et coll., 1990) à 50 ppm; et des difficultés à obtenir des scores normaux dans les tests d'équilibre à 100 ppm (Stewart et coll., 1970) et à plus de 200 ppm (Stewart et coll., 1961). Dans certaines études de toxicité aiguë, on a enregistré une baisse des résultats dans les essais de coordination et de vigilance à plus de 50 ppm (Stewart et coll., 1977, 1981; Altmann et coll., 1992), mais ce phénomène n'a pas été observé dans toutes les études (Stewart et coll., 1970).

De manière générale, les études de toxicité aiguë ne semblent pas indiquer l'existence d'effets hépatiques ou rénaux après une exposition de courte durée, sauf dans des cas extrêmes de surexposition accidentelle à de fortes doses. Ces effets se limitaient aux biomarqueurs sériques de dommages hépatiques (Saland, 1967) et à une hépatite chimique peu sévère (Stewart, 1969) après des expositions professionnelles extrêmement fortes ainsi qu'à une insuffisance rénale et à une nécrose tubulaire passagères après ingestion (Choi et coll., 2003). On n'a relevé aucun effet sur les biomarqueurs de dommages hépatiques ou rénaux après exposition à de faibles doses (20 à 200 ppm) (Stewart et coll., 1961, 1970, 1977, 1981).

On a signalé des cas de mortalité consécutive à une exposition de courte durée au tétrachloroéthylène découlant d'une surexposition accidentelle extrême par inhalation. Les concentrations inhalées n'étaient pas indiquées dans les rapports relatifs à ces cas, mais les concentrations de tétrachloroéthylène dans divers tissus étaient énumérées. On citait notamment la présence de concentrations de 66 mg/L dans le sang et de 31 à 79 mg/kg dans le cœur, les poumons et le cerveau d'un petit garçon de 2 ans (Garnier et coll., 1996). Chez 2 travailleurs adultes, on a mesuré des concentrations de 44 mg/L dans le sang, de 3 mg/kg dans les poumons et de 360 mg/kg dans le cerveau (Lukaszewski, 1979) ainsi que de 4,5 mg/L dans le sang et de 69 à 240 mg/L dans le cerveau, les reins et le foie (Levine et coll., 1981).

9.1.2 Toxicité subchronique et chronique et cancérogénicité

Les effets subchroniques et chroniques sur la santé associés à l'exposition au tétrachloroéthylène chez l'humain ont été étudiés surtout en milieu de travail; on compte aussi un nombre limité d'études sur l'exposition autre que professionnelle attribuable à la contamination de l'eau potable ou de l'air intérieur. Dans ces études, les effets autres que le cancer examinés étaient principalement ceux sur le système nerveux; quelques études portaient aussi sur les effets touchant les fonctions hépatiques, rénales et immunologiques. On a également étudié les associations entre l'exposition au tétrachloroéthylène et une série de types de cancer.

9.1.2.1 Effets neurologiques

Diverses études ont été menées sur les symptômes neurologiques subjectifs et les mesures objectives des effets neurophysiologiques, neurocomportementaux et neuroendocriniens du tétrachloroéthylène chez les travailleurs et dans la population générale. Les études sur l'exposition de la population générale portaient sur plusieurs cohortes. La première cohorte était formée d'adultes exposés antérieurement au tétrachloroéthylène dans l'eau potable - tant avant la naissance que jusqu'à l'âge de cinq ans - à la suite de son relargage à partir du revêtement en vinyle de tuyaux en amiante-ciment (Getz et coll., 2012). Les sujets exposés, dans les études de Schreiber et coll. (2002) ainsi que de Storm et Mazor (2004), étaient des adultes et des enfants vivant dans des appartements situés dans des bâtiments abritant des établissements de nettoyage à sec. La plus vaste cohorte du New York State Department of Health (Getz et coll., 2012) et de Storm et coll. (2011) a été constituée de manière similaire, mais se composait de sujets différents. Une autre cohorte exposée en milieu résidentiel regroupait des adultes vivant à proximité d'établissements de nettoyage à sec. La plupart des cohortes de sujets exposés en contexte professionnel étaient composées de nettoyeurs à sec (Lauwerys et coll., 1983; Seeber, 1989; Cai et coll., 1991; Ferroni et coll., 1992; Nakatsuka et coll., 1992; Cavalleri et coll., 1994; Echeverria et coll., 1995; Gobba et coll., 1998), et seules deux d'entre elles comptaient les mêmes participants (Cavalleri et coll., 1994; Gobba et coll., 1998). Une autre cohorte exposée en milieu de travail était un groupe de personnes travaillant dans une garderie située dans un bâtiment abritant un établissement de nettoyage à sec (Schreiber et coll., 2002). Une autre étude portait sur les enfants de nettoyeurs à sec (Perrin et coll., 2007).

Les effets neurophysiologiques observés dans les études touchaient la fonction visuelle, le déclin de la vision des couleurs et celui de la sensibilité aux contrastes étant les deux principaux effets notés. Les effets de l'exposition au tétrachloroéthylène sur la vision des couleurs ont été étudiés au sein d'une cohorte d'adultes exposés par l'eau potable avant la naissance et jusqu'à l'âge de cinq ans (Getz et coll., 2012), et dans le cadre d'études sur des personnes qui y sont actuellement exposés par inhalation (Nakatsuka et coll., 1992; Cavalleri et coll., 1994; Gobba et coll., 1998; Schreiber et coll., 2002; New York State Department of Health, 2010; Storm et coll., 2011), la plupart faisant appel au test 15 Hue désaturé de Lanthony (test dans lequel on demande aux sujets de classer des pions colorés selon la ressemblance de leur couleur). L'ensemble des résultats semble indiquer un lien entre l'exposition au tétrachloroéthylène et la diminution de la capacité de discrimination des couleurs. On a observé des indices de confusion des couleurs (ICC) significativement plus élevés (donc, pires) chez les adultes exposés au tétrachloroéthylène dans l'eau potable au début de leur vie (pour tous les niveaux d'exposition selon le test 15 Hue de Farnsworth, mais seulement pour les concentrations d'exposition estimées égales ou supérieures à 40 µg/L selon le test de Lanthony) (Getz et coll., 2012). Les ICC étaient également significativement élevés chez les adultes exposés par inhalation en milieu de travail à des concentrations moyennes de tétrachloroéthylène entre 4,35 et 7,27 ppm (Cavalleri et coll., 1994; Gobba et coll., 1998). On a relevé une tendance non statistiquement significative d'ICC élevés chez les personnes vivant dans des immeubles d'appartements abritant des établissements de nettoyage à sec où les concentrations moyennes et médianes d'exposition au tétrachloroéthylène pendant le jour étaient respectivement de 1 198 et de 620 µg/m³ (Schreiber et coll., 2002). La plupart des baisses de la vision des couleurs touchaient la section jaune-bleu du spectre, c'est-à-dire celle susceptible d'être atteinte à la suite d'une exposition à des solvants (Iregren et coll., 2002). On a observé une relation dose-réponse (Cavalleri et coll., 1994; Gobba et coll., 1998; Getz et coll., 2012); de plus, les effets semblent se perpétuer dans le temps, comme l'indiquent les hausses d'ICC notées dans un groupe de travailleurs exposés à des concentrations plus fortes (moyenne géométrique des concentrations de 4,35 ppm) dans le cadre d'une étude de suivi sur deux ans (Gobba et coll., 1998). Malgré ces corrélations positives, on n'a pas relevé de différence de vision des couleurs entre les travailleurs exposés et les travailleurs non exposés dans une étude sur les nettoyeurs à sec exposés à des concentrations moyennes pondérées dans le temps de 15,3 ppm (pour les hommes) et de 10,7 ppm (pour les femmes) (Nakatsuka et coll., 1992), ou chez les personnes travaillant dans une garderie située dans un bâtiment qui abrite un établissement de nettoyage à sec exposées à une concentration moyenne de 2 150 µg/m³ (Schreiber et coll., 2002). Cependant, il se peut que la capacité de détection des variations de la vision des couleurs ait été moins grande dans ces études parce que la version du test de tonalité chromatique utilisée dans l'étude de Nakatsuka (1992) (test 15 Hue désaturé de Lanthony) possède une capacité moindre à détecter les baisses subtiles de la vision des couleurs, et parce que les niveaux d'exposition dans l'étude de Schreiber et coll. (2002) étaient très faibles pour des expositions professionnelles. Malgré ces légères divergences, les résultats épidémiologiques dans leur ensemble semblent indiquer que la vision des couleurs pourrait être compromise chez les humains exposés aux concentrations de tétrachloroéthylène susceptibles d'êtres rencontrées en milieu de travail et dans l'environnement. Ces effets peuvent perdurer, comme on l'a constaté chez les adultes exposés avant la naissance et pendant la petite enfance (Getz et coll., 2012). En outre, on n'a enregistré aucune amélioration de l'ICC au bout de deux ans chez les travailleurs exposés à des concentrations dont la moyenne géométrique était passée de 2,95 à 0,66 ppm (Gobba et coll., 1998).

Le deuxième effet neurophysiologique étudié dans le cas du tétrachloroéthylène était la sensibilité aux contrastes. Chez les adultes exposés très jeunes au tétrachloroéthylène dans l'eau potable, on a enregistré une diminution de la sensibilité aux contrastes pour les fréquences spatiales intermédiaires et élevées, mais cet effet ne devenait significatif qu'à la plus forte fréquence et se limitait au groupe ayant subi la plus forte exposition (estimation des concentrations ≥  40 µg/L) (Getz et coll., 2012). Les changements de la sensibilité aux contrastes étaient significatifs pour toutes les fréquences spatiales chez les personnes habitant des immeubles qui abritent des établissements de nettoyage à sec et chez les personnes travaillant dans des garderies situées dans de tels immeubles (la moyenne géométrique des concentrations de tétrachloroéthylène était respectivement de 1 198 et de 2 150 µg/m³) (Schreiber et coll., 2002). Toutefois, l'analyse des expositions résidentielles comprenait des résultats tant pour les adultes que pour les enfants. Une nouvelle analyse ne portant que sur les adultes n'a révélé aucun effet sur la sensibilité aux contrastes, et les effets sur la sensibilité aux contrastes visuels chez les enfants auraient peut-être été modifiés par un retard du développement et un trouble déficitaire de l'attention diagnostiqués (Storm et Mazor, 2004). Une étude plus récente sur les personnes vivant en appartement a révélé dans l'ensemble une diminution du nombre d'adultes et, dans une plus large mesure encore, d'enfants atteignant le score maximum de sensibilité aux contrastes visuels à diverses fréquences spatiales avec l'augmentation de l'exposition au tétrachloroéthylène dans l'air intérieur (moyenne géométrique des concentrations de 11,6 µg/m³ chez les adultes faiblement exposés, de 477,9 µg/m³ chez les adultes fortement exposés, de 12,4 µg/m³ chez les enfants faiblement exposés et de 335,8 µg/m³ chez les enfants fortement exposés) (Storm et coll., 2011). Cependant, la validité de ces résultats est limitée par les caractéristiques distinctives des sujets formant le groupe fortement exposé qui pourraient avoir une incidence sur les scores de sensibilité aux contrastes visuels, comme l'appartenance à une minorité, un faible niveau de scolarité et un faible revenu.

On a étudié divers effets neurocomportementaux et neuropsychologiques au sein d'une cohorte d'adultes ayant été exposés au tétrachloroéthylène dans l'eau potable pendant leur enfance. On a soumis un petit sous-groupe de cette population à une batterie de tests neurocomportementaux qui a révélé une diminution significative, mais irrégulière de la mémoire ainsi que de l'attention et de la fonction exécutive (Janulewicz et coll., 2012). On a enregistré une baisse des scores des sujets exposés dans l'un des tests de mémoire (rappel différé dans le test de mémoire de Wechsler, mais pas dans d'autres tests). En outre, on a noté des effets sur l'attention dans une partie seulement du trail making test, mais le caractère significatif de ces effets a disparu lorsque les résultats ont été ajustés en fonction du sexe et du niveau de scolarité des sujets (Janulewicz et coll., 2012). Vu le nombre limité de sujets soumis à la batterie de tests neurocomportementaux, on n'a effectué des comparaisons qu'entre les sujets exposés et non exposés (et aucune estimation de l'exposition moyenne n'a été fournie). Cependant, comme la taille de l'échantillon était plus grande dans d'autres études sur cette cohorte, on a pu regrouper les sujets en fonction du degré d'exposition afin d'établir une tendance quant aux effets. On a enregistré une légère hausse de la tendance à adopter un comportement dangereux (probabilité de fumer sur une base régulière, de consommer de l'alcool ou de consommer diverses drogues pendant l'adolescence ou récemment), en particulier dans le tertile supérieur d'exposition (estimation de l'exposition cumulative prénatale et postnatale ≥  77,6 g) (Aschengrau et coll., 2011). L'augmentation de cas de troubles du comportement ou de l'apprentissage signalés par l'individu affecté n'a pas révélé de relation dose-réponse, et le caractère tout juste significatif noté dans le groupe faiblement exposé (exposition cumulative estimée à moins de 10 g avant la naissance, et à moins de 66,7 g après la naissance, correspondant à 40 µg/L) a disparu lorsque l'on a ajusté les résultats en fonction de l'âge de la mère, de la race, du niveau de scolarité, du sexe, de la prématurité et du faible poids à la naissance (Janulewicz et coll., 2008). On a noté de faibles liens entre l'exposition et les cas de maladie mentale déclarés par les personnes affectées : un risque significativement accru de trouble bipolaire dans le tertile supérieur (absence de relation dose-réponse puisque le risque observé dans le tertile inférieur était supérieur à celui du tertile intermédiaire); un accroissement du trouble de stress post-traumatique dans le tertile supérieur, dont le caractère tout juste significatif a disparu après ajustement des résultats; et un accroissement non significatif de schizophrénie n'ayant pu être analysé par tertile en raison de la faible incidence de la maladie (Aschengrau et coll., 2012). On n'a fourni d'estimation de l'exposition pour aucun des tertiles. Par conséquent, les résultats de Aschengrau et coll. (2012) ne sont pas suffisants pour confirmer ceux d'une étude préliminaire sur la schizophrénie, effectuée en Israël sur un grand nombre de sujets, et qui a révélé un risque significativement accru de recevoir un diagnostic de schizophrénie chez les sujets dont les parents exerçaient la profession de nettoyeur à sec (selon les renseignements figurant sur le certificat de naissance des sujets; par conséquent, le degré d'exposition n'était pas indiqué) (Perrin et coll., 2007).

On a également étudié les effets neurocomportementaux au sein de populations exposées par inhalation en milieu résidentiel (Altmann et coll., 1995) ou en contexte professionnel (Lauwerys et coll., 1983; Seeber, 1989; Ferroni et coll., 1992; Echeverria et coll., 1995). Le tableau 2 présente les résultats des différents tests de manière détaillée. On a constaté des différences entre les groupes exposés et non exposés à une concentration médiane de 1,36 mg/m³ (Altmann et coll., 1995) en milieu résidentiel.

Dans les études sur l'exposition en contexte professionnel, les effets apparaissaient à partir de concentrations plus élevées. On a observé des réponses à des concentrations médianes de 15 ppm (Ferroni et coll., 1992) et à des concentrations moyennes de 83,4 et de 363,8 mg/m³ (Seeber, 1989), mais on n'a relevé de relation dose-réponse dans aucune des études. Dans l'étude menée par Echeverria et coll. (1995), on a noté des effets - généralement en ce qui concerne une relation dose-réponse - dans les groupes de sujets exposés pendant toute la durée de leur vie ou sur une période cumulative de trois ans (l'exposition n'était pas quantifiée pour ces groupes), mais pas aux niveaux actuels d'exposition allant jusqu'à 41,8 ppm. Aucun effet n'a été observé à une concentration moyenne de 20,8 ppm dans une autre étude (Lauwerys et coll., 1983). Le poids de la preuve provenant de ces études épidémiologiques laissent supposer que l'exposition à des concentrations élevées de tétrachloroéthylène pourrait avoir des effets néfastes sur l'attention, la vigilance et la fonction exécutive, de même que sur l'attention et la mémoire à court terme, mais pas sur la fonction visuomotrice ou visuospatiale.

Trois études portaient sur les effets de l'exposition chronique au tétrachloroéthylène sur des symptômes neurologiques subjectifs; ces études consistaient à demander aux sujets de répondre à des questionnaires axés sur les symptômes pouvant être liés à des troubles du système nerveux (p. ex., étourdissements et évanouissements, sensation d'ivresse, pertes de mémoire, pertes de concentration, irritabilité accrue). Dans deux de ces études, on a noté une prévalence significativement plus élevée des symptômes neurologiques déclarés par les travailleurs exposés par inhalation à une concentration dont la moyenne géométrique était de 19,9 ppm (Cai et coll., 1991) et à des concentrations moyennes de 83,4 et de 363,8 mg/m³ (Seeber, 1989), mais on n'a observé aucune relation dose-réponse. Même si, dans une autre étude, la prévalence des symptômes neurologiques augmentait chez les travailleurs exposés à une concentration moyenne de 20,8 ppm (Lauwerys et coll., 1983), ces hausses n'étaient pas significatives. En outre, dans la seule étude comportant un examen clinique par un médecin, on n'a relevé aucune différence entre les travailleurs exposés (moyenne géométrique des concentrations de 19,9 ppm) et les travailleurs non exposés (Cai et coll., 1991).

Pour tenter de déceler les effets neuroendocriniens du tétrachloroéthylène, Ferroni et coll. (1992) ont mesuré les concentrations de prolactine chez des femmes travaillant dans l'industrie du nettoyage à sec. Les concentrations sériques de prolactine basale étaient significativement élevées pendant la phase proliférative du cycle menstruel chez les femmes exposées au tétrachloroéthylène (concentration médiane de 15 ppm), mais on n'a observé aucune relation dose-réponse. Les autres phases du cycle menstruel n'étaient pas abordées. Les auteurs ont émis l'hypothèse voulant que cet effet puisse indiquer l'existence d'un effet du tétrachloroéthylène sur la fonction hypophysaire.

Parmi les résultats analysés dans la présente section, deux études (Cavalleri et coll., 1994; Echeverria et coll., 1995) sont considérées comme étant les plus pertinentes aux fins de l'évaluation des risques. La raison de ce choix est expliquée à la section 9.5.2. Les deux études en question sont décrites de manière plus approfondie ci-dessous.

La première étude (Cavalleri et coll., 1994) portait sur l'effet de l'exposition professionnelle sur la vision des couleurs. On a réparti 35 personnes travaillant dans 12 établissements de nettoyage à sec de la région de Modène, en Italie, en deux groupes : celles fortement exposées (nettoyeurs à sec; exposition moyenne pondérée dans le temps de 7,27 ppm sur une période moyenne de 8 heures) et celles modérément exposées (repasseurs; exposition moyenne pondérée dans le temps de 4,8 ppm sur une période moyenne de 8 heures). Bien qu'on ait prélevé des échantillons d'air de la zone de respiration de tous les sujets, l'exposition n'a été mesurée que pendant un seul quart de travail (considéré comme représentatif des autres jours). Les travailleurs étaient exposés au tétrachloroéthylène en moyenne depuis 8,8 ans au moment de l'étude. On a formé des groupes équivalents de témoins (appariés aux sujets exposés selon le sexe, l'âge ainsi que la consommation d'alcool et de cigarettes) choisis parmi les travailleurs non exposés, en milieu de travail ou autre, à des solvants ou d'autres substances toxiques pour les yeux. Les sujets exposés et les témoins étaient exclus de l'étude s'ils consommaient en moyenne plus de 50 g d'alcool par jour, s'ils fumaient plus de 30 cigarettes par jour ou si leur acuité visuelle avec des lentilles était inférieure à 6/10. Les tests ont été menés dans des conditions standard par un technicien ne connaissant ni le degré d'exposition ni les tâches des travailleurs à l'aide du test 15 Hue désaturé de Lanthony. Seuls trois travailleurs ont obtenu un score parfait à ce test, soit beaucoup moins que dans le groupe témoin où 13 sujets ont parfaitement réussi le test. Comme l'ICC était significativement plus élevé (pire) chez les nettoyeurs à sec que chez les témoins, mais pas chez les repasseurs, la dose sans effet nocif observé (NOAEL) a donc été fixée à 4,8 ppm pour les travailleurs. Une analyse multivariable a confirmé que l'effet était selon toute probabilité attribuable au tétrachloroéthylène, et non aux autres facteurs pouvant avoir une incidence sur l'ICC (p. ex., l'âge, la consommation d'alcool et le tabagisme). L'une des faiblesses de l'étude consistait en un certain chevauchement de l'exposition entre deux groupes d'exposition (gammes d'exposition : repasseurs de 0,52 à 11,28 ppm; nettoyeurs à sec de 0,38 à 31,19 ppm). Cependant, les auteurs ont également relevé une corrélation significative entre l'exposition moyenne pondérée dans le temps des travailleurs et leur ICC, corroborant ainsi l'existence d'une relation dose-réponse. Une autre faiblesse associée à l'utilisation de l'étude dans une évaluation de la relation dose-réponse était que l'association entre le tétrachloroéthylène et l'ICC perdait son caractère significatif après l'exclusion des trois travailleurs ayant subi les plus fortes expositions (> 12,5 ppm) (Cavalleri et coll., 1994; Benignus et coll., 2009).

La seconde étude utilisée dans l'évaluation des risques portait sur 65 nettoyeurs à sec sans troubles du système nerveux central préexistants, qui avaient travaillé dans l'un des 23 établissements de nettoyage à sec de Detroit, dans le Michigan, pendant au moins un an (Echeverria et coll., 1995). Les travailleurs ont été regroupés selon qu'ils avaient subi une faible exposition (n = 24), une exposition modérée (n = 18) ou une forte exposition (n = 23), d'après une inspection d'hygiène industrielle. On a obtenu des échantillons d'haleine des participants ainsi que prélevé des échantillons sur une période de 15 minutes dans la zone de respiration d'un sujet de chacun des trois groupes dans 19 des établissements. Les résultats de l'échantillonnage de l'air ont indiqué des expositions moyennes de 0,6, 12,1 et 41,8 ppm, respectivement, dans les établissements de nettoyage par voie humide, et de 0, 4,3 et 11,4 ppm, respectivement, dans les établissements de nettoyage à sec. Outre les expositions actuelles, on a estimé les indices d'exposition chronique et d'exposition sur trois ans en additionnant le produit de la durée d'emploi par l'appellation d'emploi sur trois ans ou sur toute la durée de la vie. On a considéré que les témoins faisaient partie du groupe ayant subi une faible exposition et on les a appariés avec les participants ayant subi une forte exposition selon le niveau de scolarité et l'âge. Les sujets ont été soumis à une batterie de tests neurocomportementaux le premier et le deuxième jour de la semaine de travail (Profile of Mood States, mémoire immédiate des chiffres, reproduction visuelle, échelle clinique de mémoire de Wechsler, échelle d'évaluation neurologique de la mémoire des dessins, échelle d'évaluation neurologique de la reconnaissance des dessins, trail making test, échelle d'évaluation neurologique des codes et vocabulaire). On a utilisé des modèles de régression pour analyser l'effet possible d'autres variables sur les résultats des tests, dont l'âge, le nombre d'années de scolarité, les aptitudes verbales, la fréquence de consommation d'alcool, le nombre d'heures de sommeil, la fatigue, l'humeur, les symptômes, la prise de médicaments et l'exposition actuelle ou antérieure, professionnelle ou non, à des substances neurotoxiques. On a relevé des liens entre l'exposition au tétrachloroéthylène et les résultats des tests de reproduction visuelle (sur toute la durée de vie), de mémoire des dessins (sur trois ans et toute la durée de vie) et l'échelle d'évaluation neurologique de la reconnaissance des dessins (sur toute la durée de vie). On n'a trouvé aucun lien entre l'exposition au tétrachloroéthylène et les résultats aux autres tests ainsi qu'entre tous les tests et les expositions actuelles.

9.1.2.2 Autres effets non cancérogènes

Des études sur les nettoyeurs à sec semblent indiquer que l'exposition chronique au tétrachloroéthylène par inhalation pourrait être associée à des dommages hépatiques, comme l'ont montré l'activité élevée de la gamma-glutamyltransférase sérique (Gennari et coll., 1992; Brodkin et coll., 1995) et les altérations du parenchyme hépatique révélées par ultrasonographie (Brodkin et coll., 1995). Cependant, dans d'autres études sur des populations similaires, on n'a pas relevé de variation des taux d'enzymes pouvant indiquer l'existence de dommages hépatiques (Lauwerys et coll., 1983; Cai et coll., 1991).

Des études épidémiologiques sur l'exposition en contexte professionnel semblent aussi indiquer que le tétrachloroéthylène aurait des effets néfastes sur les tubules rénaux. Dans deux études, on a noté des niveaux élevés de la protéine se liant au rétinol (RBP) dans l'urine (Mutti et coll., 1992; Verplanke et coll., 1999) : dans l'étude de Verplanke et coll. (1999), les niveaux étaient dans la normale, alors que Mutti et coll. (1992) ont signalé une augmentation significative de l'incidence de niveaux anormaux de RBP. Aucun effet sur les niveaux de RBP n'a été observé dans une étude portant sur un échantillon de plus petite taille (Lauwerys et coll., 1983). Les données indiquant de possibles effets sur les tubules proviennent d'observations de protéinurie chez des populations professionnellement exposées. La hausse des antigènes des bordures en brosse ainsi que de la phosphatase alcaline (PA) non spécifique des tissus semble indiquer une altération de l'intégrité de la bordure en brosse des tubules proximaux (Mutti et coll., 1992). Les concentrations urinaires élevées de β2μ-globuline (Mutti et coll., 1992) et de lysozymes (Franchini et coll., 1983; Vyskocil et coll., 1990) chez les nettoyeurs à sec laissent supposer une diminution de la réabsorption dans les tubules rénaux. Il est cependant à noter que deux autres études (qui portaient néanmoins sur des échantillons de plus petite taille) n'ont pas révélé d'augmentation significative de la β2μ-globuline dans l'urine (Lauwerys et coll., 1983; Vyskocil et coll., 1990). Les concentrations de β2-glucuronidase étaient également significativement plus élevées chez les femmes travaillant dans des établissements de nettoyage à sec (Franchini et coll., 1983). On n'a noté aucun effet sur les concentrations urinaires de N-acétyl-β-D-glucosaminidase (Solet et Robins, 1991; Mutti et coll., 1992; Verplanke et coll., 1999; Trevisan et coll., 2000) ou d'alanine aminopeptidase (Verplanke et coll., 1999).

Les données limitées dont on dispose semblent indiquer de possibles effets immunologiques et hématologiques après une exposition au tétrachloroéthylène, d'après les changements ayant touché l'immunoglobuline E sérique et les leucocytes circulants ainsi que bien d'autres marqueurs (Andrys et coll., 1997; Lehmann et coll., 2001, 2002; Emara et coll., 2010). Comme les études sur les effets touchant le système respiratoire (Delfino et coll., 2003a, 2003b; Tanios et coll., 2004) ainsi que les tissus conjonctifs (p. ex., la sclérodermie) (Hinnen et coll., 1995; Goldman, 1996; Lacey et coll., 1999; Garabrant et coll., 2003; Maître et coll., 2004) sont limitées et contradictoires, il est impossible d'en tirer des conclusions valables.

9.1.2.3 Cancer

La possibilité que le tétrachloroéthylène cause le cancer a été étudiée principalement dans des études en milieu de travail, liées à l'industrie du nettoyage à sec, mais également dans des études sur l'exposition liée à l'eau potable. Des études sur l'exposition au tétrachloroéthylène à la suite de son relargage à partir du revêtement en vinyle de tuyaux ont révélé des hausses significatives des cas de leucémie chez les personnes fortement exposés (c.-à-d. celles dont l'exposition était égale ou supérieure au 90e centile) (Aschengrau et coll., 1993). Plusieurs analyses de cette population ont également laissé supposer que l'exposition au tétrachloroéthylène pourrait être associée au cancer du sein chez les femmes fortement exposées (Aschengrau et coll., 1998, 2003; Vieira et coll., 2005; Gallagher et coll., 2011), mais les hausses enregistrées n'étaient pas significatives dans la plupart des études et étaient tout juste significatives dans l'une d'entre elles (Gallagher et coll., 2011). D'autres types de cancer parmi ceux étudiés étaient sans lien avec l'exposition au tétrachloroéthylène, dont les cancers de la vessie, du rein et colorectal (Aschengrau et coll., 1993; Paulu et coll., 1999). Une étude sur une population différente a révélé une augmentation des lymphomes non hodgkiniens de haut grade associée au tétrachloroéthylène, accompagnés ou non de lymphomes de Burkitt, chez les femmes exposées à des concentrations supérieures à 5 ppb (5 µg/L) dans l'eau potable (Cohn et coll., 1994). Cependant, la contribution relative du trichloroéthylène à ces résultats n'est pas claire, étant donné le haut degré de corrélation entre ces deux produits chimiques dans la population à l'étude.

D'autres études sur des collectivités touchées par des problèmes d'eau contaminée (par de nombreux produits chimiques, dont le tétrachloroéthylène) ont révélé des augmentations des cas de cancer de la vessie (Mallin, 1990) et de mortalité causée par le cancer du foie (Lee et coll., 2003), tandis qu'une autre n'a révélé aucun effet en matière de cancer du foie, de lymphome non hodgkinien, de maladie de Hodgkin, de myélome multiple ou de leucémie (Vartianinen et coll., 1993). Dans d'autres études, on a établi une corrélation positive entre la leucémie infantile et l'accès à de l'eau possiblement contaminée par des composés chlorés, dont le tétrachloroéthylène (Cutler et coll., 1986; Lagakos et coll., 1986); cependant, lorsque l'on tenait compte du potentiel d'exposition, on n'observait aucune augmentation du risque (Costas et coll., 2002). Comme les études citées précédemment portaient sur des sujets exposés simultanément à divers autres produits chimiques, dont le trichloroéthylène, il n'est pas possible de déterminer si ces effets étaient causés directement par l'exposition au tétrachloroéthylène ou par celle à d'autres produits chimiques.

Comme les personnes qui travaillent dans l'industrie du nettoyage à sec sont principalement exposées au tétrachloroéthylène, les études sur les nettoyeurs à sec peuvent fournir des renseignements utiles sur la cancérogénicité de cette substance. Ces études ont révélé une augmentation de l'incidence du cancer du poumon (Brownson et coll., 1993; Calvert et coll., 2011), du cancer de la vessie (Brown et coll., 1987), du cancer de la langue (Calvert et coll., 2011), du cancer de l'œsophage (Calvert et coll., 2011) et des carcinomes des cellules rénales (McCredie et Stewart, 1993; Mandel et coll., 1995) ou encore de la mortalité qui leur est attribuable chez les nettoyeurs à sec ou chez les personnes exposées aux solvants de nettoyage à sec. Des effets non significatifs ont également été signalés en ce qui concerne les cancers du larynx et de l'œsophage (Vaughan et coll., 1997). D'autres études - fondées principalement sur des données de recensement, des registres de cancers et d'autres bases de données similaires - regroupant les nettoyeurs à sec dans des catégories professionnelles plus vastes ont signalé une augmentation de l'incidence du cancer du poumon (Andersen et coll., 1999; Pohlabeln et coll., 2000; Travier et coll., 2002; Ji et Hemminki, 2005; Pukkala et coll., 2009; Seldén et Ahlborg, 2011), du cancer du foie (Lynge et Thygesen, 1990; Pukkala et coll., 2009), du cancer du sein (Band et coll., 2000), du cancer du rein (Ji et coll., 2005), du cancer des voies aérodigestives supérieures et du pharynx (Ji et Hemminki, 2005), du cancer de l'estomac (Pukkala et coll., 2009), du cancer du col de l'utérus (Pukkala et coll., 2009), du cancer de la bouche (Pukkala et coll., 2009), de la leucémie (Morton et Marjanovic, 1984; Travier et coll., 2002), des lymphomes non hodgkiniens (Seldén et Ahlborg, 2011) et de la maladie de Hodgkin (Andersen et coll., 1999). Cependant, des études similaires ont également indiqué l'absence de risque excédentaire en ce qui concerne le cancer du foie et le cancer du rein (Lynge et coll., 1995) ainsi que les lymphomes non hodgkiniens (Cano et Pollán, 2001).

Même si on n'a noté aucun risque excédentaire significatif de cancer de la vessie dans des études cas-témoins incluant des travailleurs de l'industrie du nettoyage à sec (Smith et coll., 1985; Lynge et coll., 1995; Zheng et coll., 2002), on a relevé une association jugée cohérente entre l'exposition au tétrachloroéthylène et le cancer de la vessie, cela d'après des observations faites dans trois grandes cohortes de travailleurs de l'industrie du nettoyage à sec au cours de plusieurs périodes de suivi (Guha et coll., 2012). On a noté une hausse significative de l'incidence des tumeurs de la vessie chez les nettoyeurs à sec nordiques (hausse de 44 %), cette augmentation étant plus marquée (69 %) chez les travailleurs du Danemark et de la Norvège, soit les pays pour lesquels les données sur la classification des emplois étaient les meilleures de l'étude (Lynge et coll., 2006). Les entrevues avec les participants ou les membres de leur famille ont révélé que les risques excédentaires atteignaient leurs valeurs les plus élevées chez le personnel de soutien des petits établissements de nettoyage à sec (120 %) et les propriétaires d'établissements offrant des services combinés de buanderie et de nettoyage à sec (92 %). Une hausse significative (de 159 %) de la mortalité causée par le cancer de la vessie et d'autres cancers des voies urinaires a été enregistrée chez des travailleurs de quatre villes américaines (San Francisco/Oakland, en Californie; Chicago, dans l'Illinois; Detroit, dans le Michigan; New York, dans l'État de New York), mais seulement parmi ceux ayant travaillé dans plusieurs établissements, dont certains utilisaient surtout des solvants autres que le tétrachloroéthylène (Calvert et coll., 2011). Dans la troisième cohorte, composée de nettoyeurs à sec de Saint-Louis, dans le Missouri, on n'a relevé que de légères hausses (de 30 %) de la mortalité causée par des tumeurs de la vessie pendant toute la période de suivi, et ces hausses n'étaient pas significatives (Blair et coll., 2003). Aucun cas de cancer de la vessie n'a été enregistré dans la plus petite cohorte, exposée principalement au tétrachloroéthylène. Le risque de développer une tumeur de la vessie n'augmentait pas avec l'allongement de la période d'exposition dans l'une des études (Lynge et coll., 2006) et semblait en fait diminuer avec l'accroissement de la durée d'exposition dans une autre (Blair et coll., 2003); mais la plupart des cas ont été observés chez les travailleurs exposés pendant plus de cinq ans dans la troisième cohorte (Calvert et coll., 2011). D'autres études sur l'exposition en contexte professionnel concernant l'exposition à diverses substances, mais étudiant particulièrement les effets de l'exposition au tétrachloroéthylène, n'ont révélé aucun effet relatif aux carcinomes des cellules rénales (Dosemeci et coll., 1999), aux lymphomes (Mester et coll., 2006; Miligi et coll., 2006; Seidler et coll., 2007) ou au cancer de manière générale (Anttila et coll., 1995); elles n'indiquaient pas non plus de hausse des cas de leucémie infantile attribuable à l'exposition maternelle (Shu et coll., 1999; Infante-Rivard et coll., 2005). Cependant, on a noté des effets sur les myélomes multiples (Spirtas et coll., 1991) et les carcinomes des cellules rénales (Schlehofer et coll., 1995).

Ainsi, les données épidémiologiques actuelles suggèrent que le tétrachloroéthylène pourrait avoir des effets cancérogènes. Cependant, vu le nombre d'études qui démontrent au contraire l'absence de lien entre l'exposition au tétrachloroéthylène et le cancer, tout en tenant compte de certaines limites telles que l'exposition à d'autres solvants potentiellement cancérogènes et l'absence d'une analyse de l'exposition au tétrachloroéthylène, il est difficile de tirer des conclusions définitives. Comme les cancers ont été observés de manière inégale à divers sites, il n'est pas aisé de tirer des conclusions quant à la cancérogénicité du tétrachloroéthylène chez l'humain sur la base de ces études. L'effet cancérogène jugé le plus constant d'une étude à l'autre est le cancer de la vessie (Guha et coll., 2012). Cependant, comme l'exposition n'a pas été évaluée de manière approfondie dans ces études, et comme on n'a pas relevé de tumeurs de la vessie dans les études sur des animaux de laboratoire, on ne peut pas inclure ce type de tumeur dans l'évaluation de la relation dose-réponse.

9.1.3 Toxicité pour la reproduction et le développement

Les effets toxiques possibles de l'exposition au tétrachloroéthylène en contexte professionnel sur la reproduction et le développement ont été examinés dans le cadre de plusieurs études cas-témoins et de cohorte. De manière globale, un risque accru d'avortement spontané a été signalé dans certaines de ces études (Hemminki et coll., 1980; Kyyronen et coll., 1989; Olsen et coll., 1990; Windham et coll., 1991; Doyle et coll., 1997), bien que d'autres (Ahlborg, 1990; Lindbohm et coll., 1990; Eskenazi et coll., 1991; Aschengrau et coll., 2009a), notamment celle sur l'exposition paternelle (Eskenazi et coll., 1991), n'aient relevé aucun signe indiquant que le tétrachloroéthylène induirait de tels avortements. L'exposition au tétrachloroéthylène présent dans les vapeurs du sol n'a pas été liée à une diminution du poids à la naissance ou à un retard de croissance du fœtus, mais une association non significative a été établie avec les anomalies cardiaques (Forand et coll., 2012).

On a évalué la possible toxicité du tétrachloroéthylène pour la reproduction et le développement dans un nombre limité d'études portant sur des collectivités exposées au produit par l'eau potable. Dans une région du Massachusetts où du tétrachloroéthylène a été relargué à partir de tuyaux à revêtement en vinyle, on a évalué les effets du produit sur la grossesse au sein d'une cohorte de femmes enceintes exposées à des concentrations de 1,5 à 80 μg/L (les zones les plus contaminées ont été rincées jusqu'à ce que les concentrations atteignent des valeurs inférieures à 40 μg/L) en prenant comme point de comparaison un groupe témoin non exposé. Ces enquêtes ont indiqué des associations non significatives entre l'exposition au tétrachloroéthylène et les anomalies congénitales comme des anomalies du tube neural et des fissures orales (Aschengrau et coll., 2009b). En outre, on n'a noté aucune association entre l'exposition au tétrachloroéthylène et le poids à la naissance (Aschengrau et coll., 2008), la durée de la grossesse (Aschengrau et coll., 2008) ou les avortements (Aschengrau et coll., 2009a). Plusieurs facteurs limitaient les résultats tirés de ces études, dont le fait que les concentrations de tétrachloroéthylène dans l'eau avaient été estimées à l'aide d'un modèle de transport par relargage et qu'on n'a pas pu inclure de données précises sur la consommation d'eau et les habitudes d'hygiène corporelle en raison de la remémoration imprécise des sujets; de plus, il est possible que certains avortements n'aient pas été déclarés. Une étude sur une population du nord du New Jersey exposée à divers produits chimiques dans l'eau potable a révélé une augmentation des cas de fissures orales lorsque les concentrations de tétrachloroéthylène dépassaient 10 ppb (10 µg/L) (Bove et coll., 1995). Cependant, on ignore la pertinence de cette observation puisqu'il est impossible de déterminer lequel des produits chimiques pourrait être à l'origine de cet effet. Bien d'autres produits chimiques étaient visés par cette étude, dont le trichloroéthylène, le 1,1,1-trichloroéthane, le trans-1,2-dichloroéthylène, le 1,1-dichloroéthylène, le tétrachlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le benzène, le dichlorométhane, le chlorure de vinyle, le chlorobenzène, les dichlorobenzènes, les trichlorobenzènes, le chlordane et les polychlorobiphényles.

À la section 9.1.2.1, on présente un survol d'autres études épidémiologiques concernant les effets neurodéveloppementaux, dont celles sur les effets du tétrachloroéthylène dans des populations exposées in utero par l'eau potable et jusqu'à l'âge de cinq ans (Janulewicz et coll., 2008, 2012; Aschengrau et coll., 2011, 2012; Getz et coll., 2012) et chez les enfants exposés par l'air intérieur d'immeubles d'appartements abritant un établissement de nettoyage à sec (Schreiber et coll., 2002; Storm et Mazor, 2004; New York State Department of Health, 2010; Storm et coll., 2011). Il y est aussi question d'une étude au sujet des effets du tétrachloroéthylène sur les niveaux de prolactine chez des femmes exposées au tétrachloroéthylène en contexte professionnel (Ferroni et coll., 1992); ces effets pourraient avoir des répercussions sur la reproduction.

9.2 Effets sur les animaux de laboratoire

Les effets du tétrachloroéthylène sur la santé de modèles animaux ont fait l'objet d'un grand nombre d'études. Seuls les renseignements les plus pertinents tirés de ces études sont présentés dans les sections qui suivent.

9.2.1 Toxicité aiguë

Le tétrachloroéthylène a une faible toxicité aiguë par voie orale. Les doses létales médianes (DL₅₀) par voie orale se situent entre 2,4 et 13,0 g/kg p.c. chez le rat (Pozzani et coll., 1959; Smyth et coll., 1969; Withey et Hall, 1975; Hayes et coll., 1986) et sont de l'ordre de 6,4 à 9,6 g/kg p.c. chez la souris (Dybing et Dybing, 1946; Wenzel et Gibson, 1951; Bandman, 1990). On a enregistré des décès attribuables au tétrachloroéthylène à la plupart des doses d'exposition chez les rats et les souris exposés par inhalation pendant 4 heures à des doses de 2 445 à 5 163 ppm et de 2 328 à 3 786 ppm, respectivement; le taux de mortalité a atteint 100 % dans le groupe de rats traités à 5 163 ppm et dans les groupes de souris traitées à 2 971 et 3 786 ppm (NTP, 1986). Après une forte exposition, les symptômes ayant précédé la mort comprenaient des tremblements, l'ataxie et une dépression du système nerveux central chez les rats (Hayes et coll., 1986), et une hypoactivité et une anesthésie chez les souris (NTP, 1986).

Le système nerveux est le système le plus observé dans les études de toxicité aiguë du tétrachloroéthylène. Les effets neurologiques notés aux concentrations les plus faibles dans les études par voie orale et par inhalation étaient des effets neurocomportementaux, l'effet le plus faible (effet anticonvulsif) survenant après une exposition par gavage supérieure ou égale à 50 mg/kg p.c. (Chen et coll., 2002). On a constaté des changements de l'activité motrice après une exposition par ingestion supérieure ou égale à 150 mg/kg p.c. et après une exposition par inhalation supérieure ou égale à 90 ppm (Kjellstrand et coll., 1985; Moser et coll., 1995), avec une excitabilité accrue à des doses plus faibles et un ralentissement de l'activité à des doses plus élevées dans une étude (Moser et coll., 1995). On a également noté un accroissement du rythme circadien de l'activité motrice chez les rats ayant reçu de fortes doses par voie intrapéritonéale (Motohashi et coll., 1993). Parmi les autres effets neurocomportementaux observés à de fortes doses figuraient : une diminution de la capacité de redressement (Moser et coll., 1995); une démarche anormale, un accroissement de l'étalement de la patte de réception et une incapacité à saisir des dispositifs faisant appel à la force de préhension (Moser et coll., 1995); une diminution de l'équilibre et de la coordination (Umezu et coll., 1997); et une disparition du comportement appris (Warren et coll., 1996). Pour ce qui est des effets autres que neurocomportementaux, ce sont des effets sur les fonctions autonomes (dont une perturbation de la réponse de la pupille, du larmoiement et de la salivation) que l'on a observés à des doses égales ou supérieures à 150 mg/kg p.c. administrées par gavage (Moser et coll., 1995). Au plus faible niveau d'exposition par inhalation de 200 ppm (6 heures par jour pendant 4 jours), on a noté des indicateurs neurochimiques de toxicité, dont une baisse de la teneur en acide ribonucléique (ARN) et en glutathion dans le cerveau, de même qu'une augmentation de l'activité de la cholinestérase (Savolainen et coll., 1977). On a noté d'autres effets neurologiques à des doses plus élevées, dont des changements de la forme et de l'amplitude des ondes de potentiels évoqués visuels, de potentiels évoqués au flash dans le cervelet et de potentiels évoqués somesthésiques (Mattsson et coll., 1998), une anesthésie confirmée par électroencéphalogramme (Mattsson et coll., 1998) et une diminution de la perception sensorielle (Chen et coll., 2002).

Les effets aigus découlant de l'exposition au tétrachloroéthylène sur d'autres organes n'ont fait l'objet que de quelques études. Les effets rénaux observés après injection intrapéritonéale comprenaient une dégénérescence hydropique et une nécrose des tubules chez la souris (Klaassen et Plaa, 1966) ainsi qu'une calcification des tubules chez le chien (Klaassen et Plaa, 1967), la plus faible dose efficace moyenne (DE₅₀) de 14 mmol/kg p.c.(2 322 mg/kg p.c.) entraînant la rétention de phénolsulfonephtaléine chez le chien. Les mêmes études ont révélé des effets hépatiques, soit une vacuolisation des hépatocytes chez la souris et le chien, de même qu'une hypertrophie du foie et des hépatocytes, des infiltrations cellulaires et une légère nécrose chez la souris; ici encore, les chiens se sont montrés plus sensibles, la DE50 étant de 7,2 mmol/kg p.c. (1 194 mg/kg p.c.), mesurée par les taux sériques d'alanine-transaminase (ALT). On a également noté des effets immunotoxiques s'étant traduits par une diminution de l'activité bactéricide et une hausse de la mortalité attribuable à la pneumonie à streptocoques chez les souris exposées par inhalation à 50 ppm pendant 3 heures (Aranyi et coll., 1986) et par une stimulation des réactions allergiques (mesurée d'après l'augmentation de l'anaphylaxie cutanée passive après provocation antigénique) chez les souris exposées à 0,01 mg/kg p.c. et plus par injection intrapéritonéale (Seo et coll., 2012). On a observé des effets cardiotoxiques chez les lapins, les chats et les chiens ayant reçu du tétrachloroéthylène par injection, soit des arythmies ventriculaires, une vulnérabilité accrue du myocarde aux contractions ventriculaires prématurées, une bigéminie et une tachycardie; le seuil d'effet le plus bas, soit 10 mg/kg p.c., a été établi chez le lapin (Kobayashi et coll., 1982).

9.2.2 Exposition à court terme

On a examiné les effets de l'exposition subaiguë et subchronique au tétrachloroéthylène sur divers organes dans de nombreuses études portant principalement sur l'exposition par gavage oral et par inhalation, avec quelques études portant sur l'exposition par injection intraveineuse ou intrapéritonéale. Aucune étude ne portait sur l'exposition des animaux de laboratoire par l'eau potable.

9.2.2.1 Indicateurs cliniques et sérologiques de santé

Des effets cliniques néfastes ont été notés après des expositions subaiguës et subchroniques au tétrachloroéthylène. On a enregistré une hausse de la mortalité chez les rats et les souris ayant reçu des doses de 1 000 mg/kg p.c. par gavage (Philip et coll., 2007) et égales ou supérieures à 1 600 ppm par inhalation (NTP, 1986). On a invariablement constaté une diminution de la prise de poids corporel chez les mâles et les femelles de diverses espèces de souris et de rats à des doses supérieures ou égales à 5 mg/kg p.c. administrées par gavage (Hayes et coll., 1986; Chen et coll., 2002) et à des doses supérieures ou égales à 75 ppm administrées par inhalation (Kjellstrand et coll., 1984; NTP, 1986; JISA, 1993; Wang et coll., 1993). Dans la plupart des études d'exposition subaiguë ou subchronique, on n'a pas examiné les paramètres hématologiques et de chimie clinique, mais, chez les souris exposées par gavage à 3 000 mg/kg p.c. pendant 15 jours, on a constaté une baisse du taux d'hémoglobine, du nombre de globules rouges, de l'hématocrite (Ebrahim et coll., 2001), de la glycémie et du nombre d'enzymes gluconéogéniques dans le sang ainsi qu'une augmentation de l'hexokinase, de l'aldolase et de la phosphoglucoisomérase (Ebrahim et coll., 1996); ces paramètres sont revenus à la normale après l'administration d'un antioxydant. Des changements des paramètres hématologiques et de chimie clinique ont également été signalés chez les souris et les rats après inhalation de concentrations supérieures ou égales à 609 ppm, mais les auteurs n'ont pas fourni de précisions sur ces effets (JISA, 1993).

9.2.2.2 Effets neurologiques

Les effets neurologiques ont été examinés dans le cadre de plusieurs études d'exposition subaiguë et subchronique au tétrachloroéthylène. Les animaux ont été exposés par gavage dans de l'huile, par inhalation ou par injection intrapéritonéale.

Le poids du cerveau entier (absolu ou relatif, ou les deux) a connu une diminution chez les rats femelles (mais pas chez les mâles) ayant reçu des doses de 1 400 mg/kg p.c. par jour par gavage (Hayes et coll., 1986) ainsi que chez les rats et les gerbilles exposés à des concentrations de 320 ppm par inhalation (Kyrklund et coll., 1988), aucun effet n'ayant été observé à des doses plus faibles (Hayes et coll., 1986). Après une exposition par inhalation à des concentrations supérieures ou égales à 320 ppm, le poids de certaines parties du cerveau (le cortex cérébral frontal et le tronc cérébral) a également diminué chez les gerbilles et les rats (Rosengren et coll., 1986).

Certaines études portaient également sur l'effet du tétrachloroéthylène sur la biochimie du cerveau - notamment les taux de protéines, d'acides aminés, d'acide désoxyribonucléique (ADN), de phospholipides, de cholestérol, d'acides gras, de neurotransmetteurs et de protéines de marquage - chez les rongeurs exposés par inhalation seulement. Parmi ces effets, c'est une modification de la teneur du cerveau en acides aminés qui a été observée à la plus faible concentration; des effets sur les taux de glutamine et de taurine ont été enregistrés à des concentrations supérieures ou égales à 120 ppm chez les gerbilles et les rats (Briving et coll., 1986). D'autres effets se sont manifestés à des expositions plus fortes. On a noté une diminution des concentrations d'ADN et de protéines dans certaines parties du cerveau (le cortex cérébral, le cervelet et le tronc cérébral) chez les rats et les souris (Rosengren et coll., 1986; Karlsson et coll., 1987). On a noté une tendance à la baisse des taux de cholestérol et de phospholipides et ainsi que de leur proportion chez les rats mâles et les gerbilles (Kyrklund et coll., 1987, 1990), mais pas à des concentrations de tétrachloroéthylène aussi faibles que 120 ppm (Kyrklund et coll., 1984). On a aussi constaté un changement des profils d'acides aminés dans le cortex cérébral et l'hippocampe des gerbilles et des rats, avec une tendance à l'élongation et à la désaturation des acides gras, donnant lieu à une hausse des concentrations d'acides gras polyinsaturés à très longue chaîne (Kyrklund et coll., 1987). En ce qui concerne les protéines de marquage, les résultats étaient variables, ayant enregistré : une hausse des protéines S-100 dans plusieurs lobes du cerveau (l'hippocampe, les lobes antérieur et postérieur du cervelet ainsi que le cortex occipital) et une baisse dans le cortex frontal chez les gerbilles (Rosengren et coll., 1986); mais une baisse des protéines S-100 et des protéines acides fibrillaires gliales dans le cortex cérébral, l'hippocampe et le tronc cérébral chez les rats (Wang et coll., 1993). Enfin, on a noté une diminution significative du taux d'acétylcholine et une baisse du taux de dopamine variant en fonction de la dose, mais non significative à quelque dose de tétrachloroéthylène que ce soit, chez les rats mâles exposés par inhalation (Honma et coll., 1980).

La seule étude sur l'exposition subaiguë ou subchronique dans laquelle on a examiné les effets neurophysiologiques a révélé des changements des potentiels évoqués visuels au flash de milatence chez les rats exposés par inhalation à des concentrations de 800 ppm (Mattsson et coll., 1998).

Les effets neurocomportementaux observés à la plus faible dose dans les études par gavage étaient des effets antinociceptifs et anticonvulsifs (pour les spasmes myocloniques et le clonus de l'avant-bras) chez les rats mâles exposés à des doses supérieures ou égales à 5 mg/kg p.c. par jour par gavage pendant 8 semaines (Chen et coll., 2002). Même si l'on ne sait pas exactement si ces effets sont néfastes, à plus forte dose administrée dans cette étude (50 mg/kg p.c. par jour), on a observé des effets plus clairement indésirables, comme une diminution de l'activité motrice et un cabrement. Dans les études sur l'exposition par inhalation, l'effet traduisant la plus grande sensibilité était également lié à l'activité motrice, mais on a constaté un accroissement de l'activité motrice, par rapport aux témoins, chez les souris exposées à 225 ppm 16 heures par jour (et à des concentrations plus élevées, mais pendant des périodes plus courtes, pour une concentration moyenne pondérée dans le temps sur 24 heures identique^{Note de bas de page 2}) pendant 30 jours (Kjellstrand et coll., 1984). Comme on a enregistré une baisse de l'activité aux faibles doses et une augmentation de l'activité aux doses élevées^{Note de bas de page 3}, l'effet sur l'activité était l'inverse de celui observé dans les études de toxicité aiguë. On a également vu un accroissement du rythme circadien de l'activité motrice aux fortes doses dans l'étude de Kjellstrand et coll. (1984). Certains éléments indiquant de faibles effets neuromusculaires ont été relevés chez les rats puisque des hausses significatives n'ont été enregistrées qu'en ce qui a trait aux résultats globaux et non individuels des tests neuromusculaires (la démarche, le réflexe de redressement, la force de préhension des membres antérieurs et postérieurs ainsi que l'étalement de la patte de réception) (Moser et coll., 1995) et puisque la force de préhension est demeurée inchangée dans une autre étude (Mattsson et coll., 1998).

Des effets neurologiques se sont aussi produits chez des rongeurs exposés à court terme avant la naissance ou en tant que petits. Chez les souris exposées par gavage oral à des doses de tétrachloroéthylène aussi faibles que 5 mg/kg p.c. par jour pendant 7 jours à partir du 10e jour après la naissance, on a noté un comportement hyperactif plus tard au cours du développement (c.-à-d. à 60 jours, mais pas à 17 jours) (Fredriksson et coll., 1993). Une perturbation du comportement a également été signalée dans le cas de rats exposés in utero (Nelson et coll., 1980; Szakmáry et coll., 1997). De plus, dans une étude portant sur des souris exposées à du tétrachloroéthylène, du chloroforme et du bromoforme par l'eau potable pendant toute la durée de la gestation, du sevrage et du développement, on a noté des changements du comportement associés à l'autisme chez la progéniture mâle (mais pas femelle) (Guariglia et coll., 2011). On n'a enregistré aucune modification au niveau des acides gras du cerveau consécutivement à l'exposition in utero (Kyrklund et Haglid, 1991); toutefois, on a relevé une diminution des taux d'acétylcholine et de dopamine (Nelson et coll., 1980). Ces études semblent indiquer que le tétrachloroéthylène pourrait toucher le système nerveux et entraîner des perturbations du comportement à des stades ultérieurs du développement.

9.2.2.3 Effets hépatiques

On a noté une hausse des poids absolu et relatif du foie dans de nombreuses études, ces effets étant plus systématiquement observés chez la souris, surtout aux faibles doses d'exposition. Chez cette espèce, l'exposition par gavage oral à des doses aussi faibles que 100 mg/kg p.c. par jour (Schumann et coll., 1980; Ebrahim et coll., 1996) et par inhalation à 9 ppm (Kjellstrand et coll., 1985; Odum et coll., 1988; Kyrklund et coll., 1990) a invariablement entraîné une telle hausse. Chez le rat, on a enregistré des hausses du poids du foie à des doses supérieures ou égales à 1 000 mg/kg p.c. par jour dans deux études sur l'exposition par gavage (Hayes et coll., 1986; Goldsworthy et Popp, 1987), alors qu'on n'a observé aucun effet à 1 000 mg/kg p.c. par jour dans une autre étude (Schumann et coll., 1980); de même, dans des études sur l'exposition par inhalation, on a noté des effets à 320 ppm (Kyrklund et coll., 1988), mais pas à 200 ou à 400 ppm (Odum et coll., 1988). Les effets sur le poids du foie étaient réversibles dans une certaine mesure (mais pas complètement) lorsque l'exposition cessait (Kjellstrand et coll., 1984; Kyrklund et coll., 1990).

On a également relevé des indicateurs biochimiques signalant des effets hépatiques dans plusieurs études. Les effets traduisant la plus grande sensibilité étaient des augmentations du taux de triglycérides dans le foie à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg p.c. par jour administrées par gavage (Buben et O'Flaherty, 1985) ainsi qu'une hausse réversible de l'activité de la butyrylcholinestérase plasmatique chez les souris exposées par inhalation à des concentrations supérieures ou égales à 37 ppm (Kjellstrand et coll., 1984). Parmi les autres effets notés à des doses plus fortes figuraient une hausse des enzymes associées à la glycolyse et une baisse de celles associées à la gluconéogenèse (Ebrahim et coll., 1996) ainsi qu'une hausse de l'activité de l'ALT (appelée glutamate-pyruvate transaminase sérique dans des études plus anciennes) (Philip et coll., 2007) et de la glucose-6-phosphatase (Buben et O'Flaherty, 1985).

Divers changements morphologiques et histologiques ont été observés chez les animaux exposés au tétrachloroéthylène par gavage ou par inhalation pendant une période allant jusqu'à 90 jours. Chez les animaux exposés par gavage à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg p.c. par jour, l'effet s'étant manifesté à la plus faible dose était l'hypertrophie des hépatocytes (Buben et O'Flaherty, 1985); cet effet a aussi été constaté dans une étude sur l'exposition par inhalation (Odum et coll., 1988). Dans une étude sur l'exposition continue par inhalation à des doses supérieures ou égales à 9 ppm, on a noté une décoloration du foie, une hypertrophie des hépatocytes, une vacuolisation et une accumulation de cellules inflammatoires^{Note de bas de page 4} à la plus faible dose (Kjellstrand et coll., 1984). Ces effets ont aussi été relevés dans d'autres études, quoiqu'à des doses d'exposition plus élevées (décoloration du foie [Buben et O'Flaherty, 1985; JISA, 1993; Philip et coll., 2007]; vacuolisation et infiltration de cellules inflammatoires et immunitaires [NTP, 1986; Odum et coll., 1988]). Les effets répertoriés à des doses plus élevées comprenaient : une dégénérescence (Buben et O'Flaherty, 1985; Ebrahim et coll., 1996; Philip et coll., 2007) et une nécrose des hépatocytes (Ebrahim et coll., 1996); une hypertrophie de la zone centrale (JISA, 1993); une prolifération des peroxysomes, une accumulation de lipides et des changements dans les taux de mitochondries (Odum et coll., 1988); des amas cytoplasmiques et une caryorexie (la désintégration du noyau) (Buben et O'Flaherty, 1985); et une stase biliaire (NTP, 1986). Parmi les effets mentionnés précédemment, on n'a observé que l'hypertrophie des hépatocytes chez le rat, qui s'est manifesté à des doses plus élevées que chez la souris. Chez le rat, on a aussi noté une congestion du foie (NTP, 1986), des foyers hépatiques (Story et coll., 1986) ainsi qu'une perturbation de l'affinité des hépatocytes pour les colorants (Schumann et coll., 1980).

9.2.2.4 Effets rénaux

Le tétrachloroéthylène a entraîné une augmentation des poids absolu et relatif des reins dans certaines études sur l'exposition par gavage à des doses supérieures ou égales à 400 mg/kg p.c. par jour, les rats mâles semblant plus sensibles que les femelles et les effets se produisant à des doses plus faibles chez le rat que chez la souris (Hayes et coll., 1986; Green et coll., 1990; Ebrahim et coll., 1996; Jonker et coll., 1996). À l'inverse, dans une autre étude sur l'exposition par gavage (Goldsworthy et Popp, 1987) et dans les études sur l'exposition par inhalation (Odum et coll., 1988; Green et coll., 1990), on n'a enregistré aucune augmentation des poids relatif ou absolu des reins.

Les changements biochimiques entraînés par les effets rénaux n'ont été étudiés que dans des études sur l'exposition par gavage, et surtout chez le rat, l'effet traduisant la plus grande sensibilité étant lié à la protéinurie (augmentation de l'excrétion urinaire d'albumine, de RBP et de α2-microglobuline, et augmentation transitoire du N-acétylglutamate [NAG]) à des doses supérieures ou égales à 500 mg/kg p.c. par jour (Bergamaschi et coll., 1992; Jonker et coll., 1996). À des doses plus fortes, on a noté un accroissement du volume urinaire ainsi que des changements des concentrations de PA, de NAG, de glucose, de gamma-glutamyl transpeptidase, de lactate déshydrogénase (LDH), d'aspartate transaminase (AST) et d'ALT dans l'urine (Green et coll., 1990; Jonker et coll., 1996). Chez la souris, on a enregistré une hausse des enzymes glycolytiques et une baisse des enzymes gluconéogéniques dans les reins (Ebrahim et coll., 1996), mais le tétrachloroéthylène n'a semblé avoir aucun effet sur les taux d'azote uréique sanguin (BUN) (Philip et coll., 2007) ou de catalase dans les reins (Odum et coll., 1988).

Les changements morphologiques et histologiques rénaux survenant après une exposition subaiguë ou subchronique au tétrachloroéthylène touchaient surtout le tube contourné proximal, et c'est chez le rat qu'on a enregistré la majorité des effets. L'effet observé à des doses supérieures ou égales à 500 mg/kg p.c. par jour administrées par gavage était une accumulation de gouttelettes de protéines (hyalines) (Green et coll., 1990; Bergamaschi et coll., 1992), mais on n'a pas relevé cet effet dans une étude sur l'exposition par inhalation (Green et coll., 1990); on constatait parfois des effets chez les femelles, mais ils se produisaient plus tôt et ils étaient plus graves chez les mâles (Bergamaschi et coll., 1992). On a constaté une prolifération des peroxysomes dans les reins chez les souris mâles et les rats à des concentrations supérieures ou égales à 200 ppm (Odum et coll., 1988) et chez les souris exposées à des doses de 1 000 mg/kg p.c. par jour par gavage (Goldsworthy et Popp, 1987). D'autres effets tubulaires rénaux ont été enregistrés à des doses d'exposition plus élevées, principalement chez les rats mâles, notamment : la nécrose (Goldsworthy et coll., 1988), la régénération (Goldsworthy et coll., 1988), la prolifération cellulaire (Goldsworthy et coll., 1988), la formation de cylindres urinaires (Green et coll., 1990) ainsi que la vacuolisation et la caryomégalie (grossissement du noyau) chez les rats femelles (Jonker et coll., 1996). Chez la souris, les changements signalés comprenaient une caryomégalie dans l'épithélium des tubules rénaux (NTP, 1986), des changements non précisés dans le tube contourné proximal (JISA, 1993) ainsi qu'une hypercellularité du glomérule rénal (Ebrahim et coll., 1996).

9.2.2.5 Effets sur d'autres organes et systèmes

L'immunotoxicité du tétrachloroéthylène a été examinée dans deux études sur l'exposition subaiguë. On a établi que le tétrachloroéthylène stimulait les réactions allergiques à cause d'augmentations de l'anaphylaxie cutanée passive variant en fonction de la dose chez les souris ayant reçu des doses moyennes de 0,07 µg/jour et de 7,2 µg/jour^{Note de bas de page 5} administrées par l'eau potable avant une provocation antigénique (Seo et coll., 2012). On n'a pas enregistré d'accroissement de la vulnérabilité aux infections respiratoires chez les souris exposées à 25 ppm par inhalation (Aranyi et coll., 1986).

On a noté une congestion pulmonaire chez les rats mâles et femelles exposés par inhalation à des concentrations de 1 600 ppm pendant 13 semaines; cet effet n'a toutefois pas été constaté à des concentrations moindres (NTP, 1986).

9.2.3 Exposition à long terme et cancérogénicité

Les effets néfastes de l'exposition au tétrachloroéthylène par l'eau potable n'ont été examinés dans aucune étude à long terme. Dans quelques expériences, on a exposé des animaux au produit par gavage, mais la plupart des études relatives aux effets du tétrachloroéthylène sur les animaux portaient sur l'exposition par inhalation.

Dans les trois principales études sur toute la durée de vie chez les rongeurs, on a exposé des rats et des souris (50 de chaque sexe par groupe) à diverses concentrations de tétrachloroéthylène. Dans la première étude sur l'exposition par inhalation, on a exposé des rats F344 à des concentrations de 0, 200 ou 400 ppm, et des souris B6C3F1 à des concentrations de 0, 100 ou 200 ppm, 6 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 103 semaines dans les deux cas (NTP, 1986). Dans l'autre étude, on a exposé des rats F344 à des concentrations de 0, 50, 200 ou 600 ppm ainsi que des souris Crj:BDF1 à des concentrations de 0, 10, 50 ou 250 ppm 6 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 104 semaines (JISA, 1993). Dans l'étude sur l'exposition par ingestion, on a exposé les animaux par gavage dans de l'huile de maïs pendant 71 semaines (observation poursuivie jusqu'à 110 semaines) dans le cas des rats Osborne-Mendel, et pendant 78 semaines (observation poursuivie jusqu'à 90 semaines) dans le cas des souris B6C3F1 (NCI, 1977). Les doses administrées ont été changées dans tous les groupes au cours de l'étude, les doses moyennes pondérées dans le temps étant respectivement de 471 et de 474 mg/kg p.c. par jour chez les rats mâles et femelles traités à faible dose, de 941 et de 949 mg/kg p.c. par jour chez les rats mâles et femelles traités à forte dose, de 536 et de 386 mg/kg p.c. par jour chez les souris mâles et femelles traitées à faible dose, et de 1 072 et de 772 mg/kg p.c. par jour chez les souris mâles et femelles traités à forte dose. L'étude sur l'exposition par ingestion est jugée non concluante à cause de l'incidence élevée de maladies respiratoires et de mortalité enregistrée dans les groupes exposés, qui a mené à une fin hâtive de l'étude. Par conséquent, les études du NTP (1986) et de la JISA (1993) pèsent davantage dans l'évaluation de la relation dose-réponse.

9.2.3.1 Indicateurs cliniques et sérologiques de santé

Des effets sur la santé générale ont été observés après une exposition au tétrachloroéthylène pendant toute la durée de vie dans les trois études. On a noté une inhibition de la prise de poids corporel chez les rats comme chez les souris dans deux de ces études (NCI, 1977; JISA, 1993), mais pas dans celle du NTP (1986). De plus, dans l'étude de la JISA (1993), on a enregistré une baisse de la consommation alimentaire chez les rats et les souris. Dans les trois études, la survie était en général plus faible chez les animaux exposés au tétrachloroéthylène que chez les témoins. Les effets semblaient être liés à la dose, les animaux traités à forte dose ayant un taux de mortalité plus élevé et des cas de mort précoce plus nombreux (NCI, 1977; NTP, 1986; JISA, 1993). Les signes cliniques chez les animaux exposés par gavage comprenaient : une posture voûtée et des taches sur le pelage chez les rats et les souris; des plaies et des irritations sur le corps, une alopécie et une posture voûtée chez les souris; et la salivation chez les rats (NCI, 1977).

Des effets hématologiques et biochimiques ont également été mesurés dans l'étude de la JISA (1993). On a noté une hausse de la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine chez les rats et les souris femelles ayant reçu de fortes doses, alors qu'on a enregistré une baisse de ce paramètre chez les souris mâles ayant reçu de fortes doses. On a aussi enregistré une diminution du volume cellulaire moyen et de la numération plaquettaire chez les souris mâles exposées à une concentration de 250 ppm. Le nombre de globules rouges ainsi que l'hématocrite ont augmenté dans le groupe traité à forte dose chez les souris tant mâles que femelles. Chez les souris femelles traitées à faible dose, la proportion de neutrophiles segmentés a connu une hausse, tandis que celle des lymphocytes a connu une baisse. Les taux de triglycérides ont diminué chez les rats femelles et les souris mâles traités à forte dose, et on a enregistré une chute de la glycémie chez les souris mâles traitées à forte dose; cependant, les taux de protéines totales et de cholestérol total ont monté chez les souris mâles traitées à forte dose. L'activité de la LDH a augmenté chez les souris mâles et femelles. Les concentrations de potassium ont grimpé chez les rats femelles traités à forte dose, mais diminué chez les souris femelles traitées à forte dose. Les concentrations de calcium ont connu une hausse chez les souris femelles traitées à forte dose, et celles de chlorure ont baissé chez les souris mâles et femelles traitées à forte dose (JISA, 1993). D'autres effets biochimiques signalant des effets sur le foie et les reins ont été notés et sont décrits dans les sections concernant ces organes.

9.2.3.2 Effets neurologiques

Même si les effets neurologiques plus subtils n'ont pas été examinés dans les trois études animales sur toute la durée de vie, les tissus du cerveau ont été analysés pour y déceler toute anomalie macroscopique et histologique. Aucun effet néfaste n'a été noté dans l'étude du NCI (1977). On a constaté une augmentation du poids relatif du cerveau chez les souris mâles et femelles traitées à fortes doses dans l'étude de la JISA (1993). En outre, les dépôts vitreux dans le cerveau étaient significativement plus importants chez les souris mâles traitées à 50 ppm, mais pas chez les mâles traités à forte dose (JISA, 1993). L'étude du NTP (1986) a révélé une corrélation positive significative entre la dose et l'augmentation des gliomes chez les rats mâles exposés à des concentrations de 200 et de 400 ppm; cependant, l'incidence des gliomes dans chaque groupe n'était pas plus élevée que chez les témoins (NTP, 1986).

9.2.3.3 Effets hépatiques

La seule étude dans laquelle on signalait des changements du poids du foie était celle de la JISA (1993). Les poids absolu et relatif du foie ont augmenté chez les rats femelles exposés à des concentrations de 50 et de 600 ppm (mais pas de 200 ppm, et aucun effet n'a été enregistré chez les rats mâles). Des hausses des poids absolu et relatif du foie ont été notées chez les souris mâles exposées à une concentration de 250 ppm, mais seul le poids relatif du foie a grimpé chez les souris femelles exposées à une concentration de 250 ppm (JISA, 1993).

Parmi les études sur toute la durée de vie, l'étude de la JISA (1993) était la seule à considérer les effets biochimiques. On a noté des effets sur les taux d'indicateurs hépatiques dans le sang, soit une hausse de l'ALT et des concentrations chez les rats mâles et les souris femelles traités à forte dose, de même que chez les rats femelles et les souris mâles traitées à doses moyenne et élevée; chez les souris, on a aussi enregistré une hausse de l'AST chez les mâles traités à dose moyenne et chez les femelles traitées à forte dose, ainsi que de la bilirubine totale et de la PA chez les mâles et les femelles traités à forte dose (JISA, 1993).

La prévalence des effets hépatiques était plus grande chez la souris que chez le rat. Aucun effet néfaste n'a été relevé chez le rat dans deux des études (NCI, 1977; NTP, 1986). Dans la troisième étude, la NOAEL relative aux effets hépatiques était de 50 ppm puisqu'on a observé une hausse des cas d'hépatite spongieuse chez les mâles exposés à des doses supérieures ou égales à 200 ppm ainsi qu'une diminution de la granulation chez les femelles exposées à des doses supérieures ou égales à 200 ppm, cela chez des sujets morts ou mourants (JISA, 1993). Chez les rats mâles exposés à des doses de 600 ppm, on a également enregistré une augmentation non significative de l'hyperplasie. On n'a pas noté de hausse significative des tumeurs, mais deux cas d'adénomes hépatocellulaires ont été constatés (comparativement à zéro dans les autres groupes).

On a étudié les effets histologiques non néoplasiques sur le foie des souris dans les trois études sur toute la durée de vie. On a observé une angiectasie et une dégénérescence de la zone centrale chez les mâles et les femelles exposés à des concentrations de 250 ppm (de même que chez les mâles dont on ne prévoyait qu'une dissection) (JISA, 1993). On a également constaté une augmentation significative de la dégénérescence de la zone centrale chez les mâles et les femelles exposés à une concentration de 250 ppm. On a observé une nécrose chez les mâles exposés à 250 ppm (JISA, 1993), les mâles exposés à 100 ppm ou plus et les femelles exposées à 200 ppm (NTP, 1986). On n'a constaté une prolifération cellulaire sous forme de foyers de cellules altérées que chez trois mâles du groupe ayant reçu une forte dose par gavage (NCI, 1977), et pas dans les autres études. La dose minimale avec effet nocif observé (LOAEL) en ce qui concerne les effets non néoplasique a été établie à 100 ppm d'après la nécrose observée chez les mâles dans l'étude du NTP (1986).

On a aussi observé des tumeurs chez les souris dans les trois études sur toute la durée de vie. Les cas d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires ont également connu une hausse chez les souris dans toutes les études, avec une tendance significativement positive à cet égard. Dans une étude, les carcinomes hépatocellulaires avaient également produit des métastases qui avaient touché d'autres organes (NTP, 1986). On a aussi relevé une tendance positive en ce qui concerne les hémangioendothéliomes chez les souris mâles dans une étude (JISA, 1993).

9.2.3.4 Effets rénaux

L'effet du tétrachloroéthylène sur le poids des reins était variable. Les poids absolu et relatif de ces organes ont augmenté chez les rats mâles exposés à des concentrations supérieures ou égales à 200 ppm, le poids relatif des reins a connu une hausse chez les rats femelles exposés à des concentrations supérieures ou égales à 200 ppm, de même que chez les souris mâles et femelles exposées à 250 ppm, alors qu'on a enregistré une diminution du poids absolu des reins chez les souris mâles exposées à 250 ppm (JISA, 1993).

On n'a mesuré des effets biochimiques que dans l'étude de la JISA (1993). Les effets pertinents aux reins observés dans le sang variaient, le taux de BUN ayant connu une hausse chez les souris femelles traitées à dose moyenne et une baisse chez les rats mâles traités à forte dose (JISA, 1993).

Des effets non néoplasiques ont été observés au niveau des reins chez le rat et la souris, dont la plupart touchaient le tube contourné proximal. On a constaté une hypertrophie nucléaire, surtout dans le tube contourné proximal, chez tous les groupes de rats et de souris, quelle que soit l'exposition, dans l'étude du NTP (1986), ainsi que chez les rats mâles exposés à des concentrations supérieures ou égales à 200 ppm, chez les rats femelles exposés à 600 ppm et chez les souris mâles et femelles exposées à 250 ppm (de même que chez les mâles traités à faible dose dont la dissection était prévue) dans l'étude de la JISA (1993). Parmi les autres effets sur le tube contourné proximal figuraient : une dilatation atypique dans tous les groupes traités à forte dose (JISA, 1993); une dégénérescence, une nécrose et une régénération dans l'épithélium, des infiltrations de cellules inflammatoires, une fibrose et des foyers de minéralisation chez les rats mâles et femelles (NCI, 1977); et une hyperplasie chez un petit nombre de rats (NTP, 1986). Des néphropathies ont été relevées chez la plupart des rats et des souris mâles et femelles exposés par gavage (NCI, 1977), et on a observé une néphrose chez les souris femelles exposées par inhalation dans l'étude du NTP (1986). On a également trouvé des cylindres urinaires dans les reins des souris mâles traitées et des souris femelles traitées à forte dose dans l'étude du NTP (1986). La NOAEL relative aux effets rénaux a été établie à 50 ppm dans l'étude de la JISA (1993) d'après l'hypertrophie nucléaire constatée à 250 ppm; la LOAEL établie à partir du même effet était de 100 ppm dans l'étude du NTP (1986).

On a noté une légère augmentation des néoplasmes rénaux (non statistiquement significative) chez les rats mâles dans l'une des études. Dans l'étude du NTP (1986), on a constaté la présence d'adénomes et d'adénocarcinomes (combinés) des cellules tubulaires chez 2 % des témoins, 6 % des rats traités à faible dose et 8 % des rats traités à forte dose.

9.2.3.5 Effets sur d'autres organes et systèmes

On a relevé des signes d'immunotoxicité dans l'étude de la JISA (1993). Une splénomégalie a été constatée chez les rats mâles et femelles de tous les groupes exposés, et les poids relatif et absolu de la rate ont connu une hausse chez les souris mâles traitées à 250 ppm. On a enregistré une diminution de l'hématopoïèse extramédullaire chez les rats mâles exposés à 200 ppm (mais pas à des doses plus élevées) dont la dissection était prévue, mais une augmentation chez les souris mâles et femelles exposées à la plus forte dose, de même que chez les souris femelles exposées à une faible dose.

Le poids relatif des surrénales a connu une hausse chez les souris mâles traitées à forte dose dans l'étude de la JISA (1993). De plus, on a noté une augmentation de l'hyperplasie dans les médullosurrénales chez les rats mâles traités, de même que dans les corticosurrénales des rats femelles traités à forte dose dans l'étude du NTP (1986).

Des effets sur le tractus gastro-intestinal ont été observés chez les animaux exposés par inhalation. Ces effets comprenaient des ulcères dans l'estomac antérieur chez les rats mâles exposés à 400 ppm (NTP, 1986) ainsi qu'une diminution de l'hyperplasie de l'intestin moyen chez les souris mâles et femelles exposées à 250 ppm dont la dissection était prévue, de même que chez les souris mâles exposées à 10 ppm dont la dissection était prévue (JISA, 1993).

Le tétrachloroéthylène a eu des effets néfastes sur les dents et le squelette des souris dans l'étude de la JISA (1993). On a observé une dysplasie des dents chez les souris mâles exposées à des concentrations supérieures ou égales à 50 ppm ainsi qu'une augmentation de l'ostéosclérose chez les souris femelles exposées à 250 ppm.

On a noté des effets non néoplasiques sur les voies respiratoires, mais seulement dans les études sur l'exposition par inhalation. Parmi ces effets figuraient : une augmentation du poids des poumons chez les rats femelles et chez les souris mâles et femelles (JISA, 1993); une réduction des changements cellulaires dans l'épithélium respiratoire des rats femelles ainsi que des souris mâles et femelles, et dans l'épithélium olfactif des souris mâles et femelles (JISA, 1993); une thrombose des fosses nasales chez les rats (NTP, 1986) ainsi que des caillots de sang non définis chez les rats mâles (JISA, 1993); et une congestion pulmonaire chez les souris mâles (NTP, 1986). On a également relevé des effets cardio-vasculaires, mais ils se limitaient à une augmentation du poids relatif du cœur chez les souris femelles exposées à 200 ppm (JISA, 1993).

Des effets néoplasiques touchant divers organes qui n'ont pas été décrits dans les sections précédentes étaient également associés à l'exposition au tétrachloroéthylène. On a noté une hausse de l'incidence de leucémie à cellules mononuclées (LCM) chez les rats mâles et femelles dans l'étude du NTP (1986), qui était significative compte tenu de l'augmentation dans tous les groupes exposés par rapport aux témoins et de la tendance positive observée. Aux premiers stades de la maladie, l'infiltration se limitait surtout aux sinusoïdes du foie et à la pulpe interfolliculaire de la rate, mais, à mesure que la maladie évoluait, l'infiltration se répandait à la plupart des organes et des tissus (NTP, 1986). L'incidence de LCM dessinait une tendance significative chez les souris mâles et femelles, et elle a connu une augmentation significative chez les souris mâles traitées à forte dose dans l'étude de la JISA (1993). Dans une étude, on a constaté des hausses des fibroadénomes mammaires chez les rats femelles du groupe exposé à la dose la plus faible (50 ppm), mais pas chez ceux des groupes traités à plus forte dose (JISA, 1993). On a relevé une tendance positive significative en ce qui concerne les phéochromocytomes dans les surrénales chez les rats mâles (NTP, 1986), les adénomes dans les glandes de Harder (glandes lacrymales) chez les souris mâles, et les hémangioendothéliomes dans tous les organes (y compris la rate) chez les souris mâles et femelles (JISA, 1993). On a aussi observé une métaplasie des cellules squameuses du nez chez les rats mâles traités dans une étude (NTP, 1986).

9.2.4 Toxicité pour la reproduction et le développement

Les études animales sur les effets du tétrachloroéthylène sur la reproduction et le développement concernaient principalement l'exposition par inhalation, ne disposant que de données limitées sur les effets associés à l'exposition par voie orale. Trois études ont abordé les effets de l'exposition au tétrachloroéthylène par voie orale sur la reproduction ou le développement. Comme ces études se limitaient à quelques doses et effets, on ne peut en tirer que des conclusions limitées. L'exposition de rates gravides à des doses supérieures ou égales à 900 mg/kg p.c. par jour administrées par gavage aux jours 6 à 19 de la gestation a entraîné une augmentation des cas de résorption et de mortalité postnatale ainsi que des cas de microphthalmie et d'anophthalmie chez la progéniture (Narotsky et Kavlock, 1995). Les deux autres études sur l'exposition par ingestion (Fredriksson et coll., 1993; Guariglia et coll., 2011) - abordées à la section 9.2.2.2 - ont révélé des effets neurocomportementaux chez les souris exposées avant la naissance à des doses supérieures ou égales à 5 mg/kg p.c. par jour.

Les études sur l'exposition au tétrachloroéthylène par inhalation pendant la gestation ne semblent pas indiquer de tératogénicité à des doses allant jusqu'à 500 ppm chez le lapin et jusqu'à 900 ppm chez le rat (Nelson et coll., 1980; Hardin et coll., 1981; Carney et coll., 2006). Cependant, dans plusieurs études, on signalait une ossification incomplète ou tardive chez les rats et les souris exposés in utero (Schwetz et coll., 1975; Szakmáry et coll., 1997; Carney et coll., 2006). Des effets neurologiques néfastes ont été observés après une exposition intra-utérine par inhalation (Nelson et coll., 1980; Kyrklund et Haglid, 1991; Szakmáry et coll., 1997), comme on l'indiquait à la section 9.2.2.2. Les études sur l'exposition par inhalation semblent indiquer que l'exposition au tétrachloroéthylène pendant la gestation pourrait entraîner un accroissement des cas de résorption ainsi qu'une diminution du poids fœtal (Schwetz et coll., 1975; Szakmáry et coll., 1997). Une étude portant sur plusieurs générations dans laquelle des rats ont été exposés à 1 000 ppm a révélé une diminution du nombre de naissances vivantes, une augmentation du taux de mortalité des petits pendant la lactation ainsi qu'une réduction de la croissance, que les petits aient subi ou non une exposition, ce qui confirme l'existence d'effets in utero (Tinston, 1995). Lorsque des femelles n'ayant pas subi d'exposition ont été accouplées avec des mâles exposés, on n'a relevé aucun effet, ce qui semble indiquer l'absence d'effets chez les petits de mâles ayant été exposés (Tinston, 1995). Cependant, dans une étude, on a noté une augmentation des anomalies du sperme chez les souris après une exposition à 500 ppm de tétrachloroéthylène 7 heures par jour, pendant 5 jours consécutifs (Beliles, 2002).

Dans l'ensemble, les études semblent indiquer que l'exposition au tétrachloroéthylène pendant la gestation peut avoir une incidence sur la survie de la progéniture et pourrait perturber l'ossification. L'exposition par inhalation pendant la gestation ou au début du développement pourrait également produire des effets neurologiques à l'âge adulte.

9.3 Génotoxicité

9.3.1 Études in vitro

On a étudié la génotoxicité in vitro du tétrachloroéthylène et de la plupart de ses métabolites. Dans l'ensemble, les études ne semblent pas indiquer que le tétrachloroéthylène est génotoxique. Cependant, ses métabolites pourraient avoir des effets génotoxiques.

Le tétrachloroéthylène n'a fait augmenter le taux de mutation au niveau du locus de la thymidine kinase des cellules de lymphome de souris L5178Y/TK^+/- à aucune des doses étudiées (6,25, 12,50, 25, 50 et 100 nL/mL), avec ou sans activation métabolique par la fraction S9, même si on a noté un accroissement des mutations chez les témoins positifs (NTP, 1986). On n'a pas non plus relevé de mutations géniques dans les systèmes bactériens, dont Escherichia coli et Salmonella typhimurium, en l'absence d'activation métabolique ou en présence de la fraction S9 standard (Greim et coll., 1975; Bartsch et coll., 1979; Hardin et coll., 1981; Kringstad et coll., 1981; Haworth et coll., 1983; Connor et coll., 1985; Shimada et coll., 1985; NTP, 1986; Milman et coll., 1988; Warner et coll., 1988; Roldan-Arjona et coll., 1991; DeMarini et coll., 1994; Watanabe et coll., 1998; Emmert et coll., 2006). Cependant, l'exposition de cellules bactériennes possédant une activité métabolique accrue a révélé l'existence d'une relation dose-réponse claire, témoignant de la contribution de l'activation métabolique dans la génotoxicité du tétrachloroéthylène (Vamvakas et coll., 1989a).

Des études sur d'autres effets génotoxiques ne semblent pas non plus indiquer que le tétrachloroéthylène est génotoxique. On n'a pas observé d'aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes de hamster chinois exposées à des concentrations de tétrachloroéthylène de 17, 34,1, 68,1 et 136,3 μg/mL, avec ou sans activation métabolique par la fraction S9 (la plus forte concentration n'a pas été testée en présence de la fraction S9 standard) (NTP, 1986). L'exposition au tétrachloroéthylène (125 à 250 μg/mL) n'a pas eu d'effet sur l'induction de micronoyaux dans une lignée de cellules pulmonaires de hamster chinois en l'absence d'activation métabolique. Cependant, on a enregistré une hausse minime (non statistiquement significative) de micronoyaux à une dose plus faible de 75 μg/mL en présence de la fraction S9 (Matsushima et coll., 1999). Des expériences menées sur diverses lignées de cellules lymphoblastoïdes humaines métaboliquement compétentes ont montré une augmentation de l'induction de micronoyaux à des concentrations aussi faibles que 5, 1 et 1 mM dans les lignées cellulaires AHH-1, H2E1 et LCM-5, respectivement (Doherty et coll., 1996). L'exposition de la lignée cellulaire LCM-5 à des concentrations de tétrachloroéthylène de 0, 0,01, 0,05, 0,1, 0,25, 0,5, 1,0 et 2,0 mM pendant 24 heures a entraîné une induction de micronoyaux variant en fonction de la dose (White et coll., 2001). L'exposition à du tétrachloroéthylène sous forme de vapeurs dissoutes dans un milieu de culture (avec une concentration maximale dans le milieu de culture d'environ 63 ppm) a causé des augmentations de l'induction de micronoyaux variant en fonction de la dose dans les cellules ovariennes de hamster chinois (Wang et coll., 2001). Le tétrachloroéthylène n'a pas induit d'échanges de chromatides sœurs ou de ruptures de brins d'ADN dans les cellules sanguines humaines en culture exposées à des concentrations de tétrachloroéthylène allant jusqu'à 5 mM (environ 830 mg/L), concentration ayant causé la mort de 40 % des cellules (Hartmann et Speit, 1995). L'analyse des échanges de chromatides sœurs et des aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes de hamster chinois a donné des résultats négatifs dans les deux essais biologiques (Sofuni et coll., 1985; Galloway et coll., 1987). Une autre étude sur des cellules ovariennes de hamster chinois utilisant des concentrations allant jusqu'à 164 µg/mL n'a révélé aucune augmentation des échanges de chromatides sœurs en présence ou en l'absence de la fraction S9 standard (NTP, 1986). L'exposition au tétrachloroéthylène n'a pas été associée à une synthèse non programmée de l'ADN selon les résultats obtenus avec des lymphocytes humains, des fibroblastes humains et des hépatocytes de rat ou de souris en culture. Une étude dans laquelle on a examiné la synthèse non programmée de l'ADN dans des fibroblastes humains exposés à des concentrations de 0,1 à 5,0 µL/mL a révélé une augmentation de la synthèse de l'ADN à de faibles doses similaire à celle observée chez les témoins positifs, tandis qu'on n'a observé aucun effet sur les cellules exposées à des concentrations élevées (même si la cytotoxicité était forte) (Beliles et coll., 1980).

La génotoxicité des métabolites du tétrachloroéthylène, dont le TCA, le DCA et l'hydrate de chloral, a fait l'objet d'études; on dispose de données limitées sur les autres métabolites. Certains de ces métabolites ont manifesté une activité génotoxique. Dans l'ensemble, le TCA n'a pas induit de mutations chez S. typhimurium, avec ou sans activation métabolique (Shirasu et coll., 1976; Waskell, 1978; Nestmann et coll., 1980; Rapson et coll., 1980; Moriya et coll., 1983; DeMarini et coll., 1994; Nelson et coll., 2001; Kargalioglu et coll., 2002). Les études sur des cellules de mammifères en culture n'ont révélé aucune induction de ruptures de brins d'ADN dans les hépatocytes de souris et de rat, les cellules ovariennes de hamster chinois ou les lignées de cellules lymphoblastoïdes humaines (Chang et coll., 1992; Plewa et coll., 2002). Le TCA a exercé de faibles effets mutagènes à une concentration cytotoxique de 3 000 µg/mL dans les cellules de lymphome de souris (Harrington-Brock et coll., 1998). La génotoxicité du DCA variait selon les études. Les études sur des systèmes mammaliens ont révélé une augmentation des taux de mutation et des aberrations chromosomiques dans une lignée cellulaire de lymphome de souris, tandis que celles sur des systèmes bactériens ont indiqué un accroissement de la fréquence des mutations chez S. typhimurium (DeMarini et coll., 1994; Giller et coll., 1997; NTP, 2007). Dans l'ensemble, l'hydrate de chloral a donné des résultats positifs dans les essais de mutation sur bactéries (Haworth et coll., 1983; Ni et coll., 1994; Beland, 1999) avec ou sans activation métabolique, de même que dans un essai de mutagénicité sur lymphomes de souris au niveau du locus Tk (Harrington-Brock et coll., 1998). Des effets clastogènes, dont une induction de micronoyaux dans des cellules de hamster chinois (Degrassi et Tanzarella, 1988; Parry et coll., 1990; Lynch et Parry, 1993; Seelbach et coll., 1993) et des cellules de lymphome de souris (Nesslany et Marzin, 1999) ainsi qu'une aneuploïdie dans les lymphocytes humains (Vagnarelli et coll., 1990; Sbrana et coll., 1993) et divers autres systèmes de cellules de mammifères (Furnus et coll., 1990; Natarajan et coll., 1993; Warr et coll., 1993; Harrington-Brock et coll., 1998), ont été observés. Peu d'études portaient sur d'autres métabolites, dont le chlorure de trichloroacétyle, l'époxyde de tétrachloroéthylène et le trichloroéthanol. Le chlorure de trichloroacétyle s'est montré mutagène chez S. typhimurium exposée au produit en phase vapeur (DeMarini et coll., 1994), mais pas en phase liquide (Reichert et coll., 1983). L'époxyde de tétrachloroéthylène était mutagène chez S. typhimurium, mais pas chez E. coli. Enfin, on n'a relevé aucun signe de mutagénicité dans le cas du trichloroéthanol (Waskell, 1978; Bignami et coll., 1980; DeMarini et coll., 1994). D'autres métabolites, dont la TCVC, le TCVG et la NAcTCVC, observés lors de leur conjugaison avec le glutathion, ont donné des résultats positifs dans les essais de dépistage sur bactéries portant sur S. typhimurium (Vamvakas et coll., 1987, 1989a; Dreessen et coll., 2003).

9.3.2 Études in vivo

Les études in vivo sur le tétrachloroéthylène révèlent certains signes de génotoxicité, même si la majorité d'entre elles ont donné des résultats négatifs. On a noté des résultats positifs dans les essais sur le décalage du cadre de lecture dans lesquels on a utilisé la souche TA98 de S. typhimurium implantée dans la cavité intrapéritonéale de souris CD-1 mâles et femelles exposées par inhalation à des concentrations de tétrachloroéthylène de 100 et de 500 ppm (7 heures par jour pendant 5 jours) (Beliles et coll., 1980). Cependant, on a enregistré des résultats positifs à la faible dose seulement chez les mâles, et à la forte dose seulement chez les femelles. Aucun effet significatif sur les aberrations chromosomiques n'a été observé chez les rats exposés à des concentrations de 100 ou de 500 ppm (7 heures par jour pendant 5 jours) (Beliles et coll., 1980). Les expositions de souris par voie orale ou par inhalation à du tétrachloroéthylène radiomarqué (10 ou 600 ppm par inhalation pendant 6 heures, mesurées 6, 24, 48 et 72 heures après l'exposition et 500 mg/kg p.c. par gavage oral, mesurées 1, 6, 12, 24 et 48 heures après l'exposition) n'ont pas induit de liaison avec l'ADN, alors que celle avec les protéines et l'ARN a augmenté (Schumann et coll., 1980). On a mesuré de faibles concentrations de tétrachloroéthylène lié à l'ADN dans le foie de souris 22 heures après l'injection intrapéritonéale d'une dose de 1,4 mg/kg p.c. (Mazzullo et coll., 1987). L'exposition de souris ddY à une dose unique de 1 000 ou de 2 000 mg/kg p.c. administrée par voie intrapéritonéale a causé une augmentation de l'induction de micronoyaux dans les hépatocytes, observée exclusivement après une hépatectomie (Murakami et Horikawa, 1995). Dans cette étude, on n'a pas relevé d'induction de micronoyaux dans les réticulocytes du sang périphérique. Le tétrachloroéthylène n'a pas induit de ruptures de brins d'ADN dans les reins de rats F344 mâles après une exposition par gavage oral à une dose de tétrachloroéthylène de 1 000 mg/kg p.c. pendant 7 jours (Potter et coll., 1996). Dans une étude, on signalait, 3 heures après l'administration de la deuxième dose, une augmentation minime des ruptures de brins d'ADN dans le foie (mais pas dans les reins) de souris CD-1 exposées par gavage à 2 doses (administrées à 24 heures d'intervalle) de 1 000 ou de 2 000 mg/kg p.c. (Cederberg et coll., 2010). Cependant, le caractère significatif de ces résultats a été remis en question après une nouvelle analyse des données à l'aide de méthodes statistiques plus conservatrices, qui a indiqué que ces résultats ne constituent pas nécessairement des hausses significatives (Lillford et coll., 2010; Lovell, 2010). L'exposition de souris NMRI à des doses intrapéritonéales de 4 à 8 mmol/kg p.c. de tétrachloroéthylène a entraîné une augmentation des ruptures de brins d'ADN dans le foie et dans les reins, qui étaient réversibles dans les 24 heures suivant l'exposition. Par contre, on n'a pas relevé d'effets dans les poumons (Walles, 1986). Chez des rats Fischer mâles ayant reçu des doses intrapéritonéales uniques de tétrachloroéthylène allant jusqu'à 1 000 mg/kg p.c., on n'a enregistré aucune hausse de la 8-hydroxydésoxyguanosine (8-OH-dG) dans le foie, les lymphocytes ou l'urine; toutefois, cette exposition était fortement toxique (Toraason et coll., 1999). On n'a obtenu que des résultats négatifs en ce qui concerne l'induction de mutations létales récessives liées au sexe et d'aberrations chromosomiques chez Drosophila melanogaster après exposition par l'alimentation, par inhalation ou par injection (Beliles et coll., 1980; Valencia et coll., 1985; NTP, 1986).

La génotoxicité in vivo des métabolites du tétrachloroéthylène a été évaluée dans un nombre limité d'études. Les effets génotoxiques de l'exposition au TCA variaient selon les études. Certaines études sur l'exposition par voie orale ont révélé des effets génotoxiques sur le foie des souris (Nelson et Bull, 1988; Nelson et coll., 1989; Hassoun et Dey, 2008) ainsi qu'une induction de micronoyaux et d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse des souris (Bhunya et Behera, 1987) à des doses aussi faibles que 22 mmol/kg p.c. Cependant, on a obtenu des résultats négatifs en ce qui concerne les ruptures de brins d'ADN dans le foie ainsi que dans l'épithélium de l'estomac et du duodénum (Nelson et coll., 1989; Chang et coll., 1992) chez des souris exposées par voie orale à des doses allant jusqu'à 1 630 mg/kg p.c. Chez les souris exposées au DCA par voie orale, on a vu des ruptures de brins d'ADN dans le foie (Nelson et Bull, 1988; Nelson et coll., 1989; Hassoun et Dey, 2008) dans la plupart des études ayant examiné cet effet et observé des micronoyaux dans les érythrocytes (Fuscoe et coll., 1996). Les expériences sur l'hydrate de chloral semblent indiquer que cette substance pourrait jouer un rôle dans l'aneuploïdie en agissant comme poison fusorial. Plusieurs études indiquent que l'hydrate de chloral peut induire des ruptures de brins d'ADN dans le foie des souris et des rats exposés par voie orale (Nelson et Bull, 1988), des micronoyaux dans la moelle osseuse et les spermatides des souris traitées par injection intrapéritonéale (Russo et Levis, 1992; Russo et coll., 1992; Allen et coll., 1994; Marrazzini et coll., 1994; Nutley et coll., 1996; Beland, 1999) ainsi qu'une aneuploïdie dans les spermatocytes secondaires et les érythrocytes de la moelle osseuse des souris traitées par injection intrapéritonéale (Miller et Adler, 1992; Marrazzini et coll., 1994). On a noté une hausse de la fréquence de la formation de micronoyaux et des échanges de chromatides sœurs dans les lymphocytes des nourrissons après exposition à une dose unique de 50 mg/kg p.c. d'hydrate de chloral administré comme sédatif (Ikbal et coll., 2004). On n'a pas trouvé d'expériences in vivo sur d'autres métabolites.

L'exposition au tétrachloroéthylène n'a pas entraîné d'effets clastogènes au niveau des lymphocytes de travailleurs d'usine exposés à des concentrations de 70 à 1 500 mg/m³, d'après les résultats des essais sur les échanges de chromatides sœurs et l'examen des aberrations chromosomiques (Ikeda et coll., 1980). Cela est corroboré par une autre étude dans laquelle on a obtenu des résultats négatifs en ce qui concerne les échanges de chromatides sœurs dans les lymphocytes périphériques de sujets exposés en contexte professionnel (Seiji et coll., 1990). On n'a noté aucun signe de dommages oxydatifs à l'ADN d'après les mesures de la 8-OH-dG dans les leucocytes et l'urine de nettoyeuses à sec par rapport aux valeurs enregistrées chez des blanchisseuses non exposées (Toraason et coll., 2003).

9.4 Mode d'action

Une analyse approfondie du mode d'action (MA) a été effectuée (Santé Canada, 2013) selon les lignes directrices établies dans les cadres conceptuels International Life Science Institute et du Programme international sur la sécurité des substances chimiques pour évaluer les effets cancérogènes et non cancérogènes (PISSC, 2007). Les résultats de l'évaluation du MA susceptibles de concerner les principaux effets indiqués à la section 10 sont présentés ci-dessous.

9.4.1 Adénomes et carcinomes hépatocellulaires

On a étudié les MA par lesquels s'exercent la mutagénicité et les autres types de génotoxicité du tétrachloroéthylène. Comme on l'explique à la section 9.3, l'ensemble des éléments probants tirés des études in vivo et in vitro indique que le tétrachloroéthylène et son principal métabolite, le TCA, ne sont pas génotoxiques. On a considéré la génotoxicité des autres métabolites du tétrachloroéthylène dans cette évaluation. On disposait de données limitées sur les autres métabolites agissant par l'intermédiaire du métabolisme oxydatif. On a observé des ruptures de brins d'ADN liées à la dose dans une seule étude in vivo sur l'hydrate de chloral (Nelson et Bull, 1988). Cependant, la hausse n'était significative que dans le groupe traité à la plus forte dose, et non aux doses plus faibles pour lesquelles on a noté des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires après une exposition à l'hydrate de chloral. On considère donc que les tumeurs hépatocellulaires causées par l'exposition à l'hydrate de chloral ne sont pas attribuables à un mécanisme de mutagénicité. On présume que le métabolisme oxydatif du tétrachloroéthylène produit une petite quantité d'un époxyde (l'oxyde de tétrachloroéthylène) que l'on soupçonne d'être réactif vu le caractère électrophile des époxydes de chloroalcènes. Les études sur cet époxyde se limitent à des expositions in vitro. Bien que ce métabolite se soit montré génotoxique dans des systèmes bactériens (Kline et coll., 1982), il est difficile d'évaluer la pertinence de cet effet aux faibles concentrations qui seraient produites par le métabolisme du tétrachloroéthylène. On a également étudié la génotoxicité des métabolites générés par la voie GST. Les études sur le DCA ont révélé des ruptures de brins d'ADN (Nelson et coll., 1989; Hassoun et Dey, 2008) et donné des résultats positifs aux essais de mutation génétique (Leavitt et coll., 1997) à des doses inférieures à celles causant des tumeurs hépatocellulaires. En ce qui concerne les autres métabolites produits par la voie GST, ils n'ont fait l'objet que d'études in vitro qui ont indiqué que le TCVG (Vamvakas et coll., 1989a; Dreessen et coll., 2003), la TCVC (Green et Odum, 1985; Dekant et coll., 1986; Vamvakas et coll., 1989b; Dreessen et coll., 2003) et la NAcTCVC (Vamvakas et coll., 1987) étaient mutagènes. Ces données semblent indiquer que la génotoxicité du tétrachloroéthylène et de ses métabolites oxydatifs n'est vraisemblablement pas un MA pertinent, mais que la mutagénicité des métabolites produits par la voie GST est un MA plausible en ce qui concerne les tumeurs hépatiques. Les résultats quantitatifs générés par le modèle PBPK corroborent cette hypothèse puisque le profil d'augmentation des métabolites produits par la voie GST - et non des métabolites oxydatifs - correspond au profil des hausses significatives de tumeurs hépatocellulaires. Même si on présume que ce MA ne s'applique pas à l'homme puisque son métabolisme du tétrachloroéthylène par la voie GST est considéré comme mineur, on ne peut pas complètement l'écarter, de faibles expositions aux métabolites génotoxiques pouvant jouer un rôle dans le développement des tumeurs.

On a déterminé que les changements épigénétiques, plus précisément les modifications de la méthylation de l'ADN, étaient un MA possible en ce qui concerne la cancérogénicité. Le MA proposé fait intervenir une diminution de la méthylation globale de l'ADN, laquelle entraîne une augmentation de la synthèse d'ARN messager et de protéines associées à des proto-oncogènes (p. ex., le c-myc, le c-jun ou l'IGF-II, laquelle est une protéine stimulant la croissance), ce qui provoque une prolifération cellulaire. On manque de données propres au tétrachloroéthylène, mais il a été démontré que le DCA et le TCA induisent une hypométhylation de l'ADN ainsi que la production de proto-oncogènes dans le foie de la souris (Tao et coll., 2000, 2004; Ge et coll., 2001; Pereira et coll., 2001, 2004). Cependant, les degrés d'exposition, dans les rares études dont on dispose, sont plus élevés que ceux associés à l'apparition de tumeurs hépatocellulaires chez la souris. Cet effet est donc plausible, mais d'autres travaux de recherche seront nécessaires pour déterminer si ce MA joue un rôle quantitatif dans le développement des tumeurs hépatocellulaires induites par le tétrachloroéthylène ou ses métabolites, surtout à des doses qui sont égales ou inférieures à celles utilisées dans les essais biologiques sur la cancérogénicité.

Un autre MA considéré pour le développement des tumeurs hépatocellulaires était la prolifération des peroxysomes. Cette prolifération intervient dans le métabolisme des acides gras (Feige et coll., 2006). Divers produits chimiques peuvent stimuler les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes alpha (PPARα), mais, une fois que l'activation s'est produite, le mécanisme est indépendant du produit chimique. Le métabolisme des acides gras entraîne un stress oxydatif, lequel produit indirectement des dommages à l'ADN. Le stress oxydatif provoque alors une activation de la NF-κB, un régulateur négatif de l'apoptose, qui perturbe la croissance des hépatocytes. Cela peut entraîner une expansion clonale sélective ainsi que le développement de tumeurs (Corton, 2010).

Même si on a observé une augmentation des marqueurs de l'activation des PPARα chez les souris exposées au tétrachloroéthylène (Goldsworthy et Popp, 1987; Odum et coll., 1988), les niveaux d'exposition auxquels ces effets ont été observés étaient supérieurs à ceux auxquels on a observé des tumeurs hépatocellulaires. Cette contradiction pourrait être liée à la méthodologie adoptée par les études sur les marqueurs de l'activation des PPARα, aucune d'entre elles ne portant sur des doses inférieures à celles employées dans les études de cancérogénicité. Philip et coll. (2007) ont noté une autre faiblesse en ce qui concerne cet effet, à savoir que l'expression du CYP4A ne perdurait pas pendant deux semaines; par contre, les augmentations de l'activité de la palmitoyl-coenzyme A (CoA) oxydase se maintenaient pendant une durée allant jusqu'à 28 jours (Odum et coll., 1988), et aucune étude similaire d'une durée plus longue n'a été effectuée. L'absence de données sur le stress oxydatif et la perturbation de la croissance des hépatocytes réduisait également la capacité à déterminer si la prolifération des peroxysomes est un MA important pour le tétrachloroéthylène.

Il a été établi que le principal métabolite du tétrachloroéthylène, le TCA, est un proliférateur de peroxysomes. Le marqueur de PPARα le plus couramment utilisé dans les études sur les animaux (surtout les souris) était l'activité de la palmitoyl-CoA oxydase. L'exposition au TCA a invariablement entraîné une augmentation de l'activité de ce marqueur à des doses d'exposition aussi faibles que 19 mg/kg p.c. par jour (Austin et coll., 1995; Parrish et coll., 1996; DeAngelo et coll., 2008), sauf dans une étude de courte durée (une semaine), dans laquelle cette dose était de 400 mg/kg p.c. par jour (Laughter et coll., 2004); ces doses sont plus faibles que celles auxquelles des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires ont été observés. Les autres marqueurs de cet effet ont été moins étudiés et survenaient à des doses d'exposition plus fortes. Les marqueurs du stress oxydatif (l'activité de la 8-OH-dG et des substances réagissant avec l'acide thiobarbiturique [TBARS]) et de la perturbation de la croissance des hépatocytes (la prolifération des hépatocytes et l'hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires) n'ont pas été aussi bien étudiés et avaient tendance à se manifester à des doses supérieures à celles qui avaient causé des tumeurs. Les données sur le TCA améliorent nettement le degré de certitude associé à ce MA par rapport aux données sur le tétrachloroéthylène puisqu'on a noté une activation des PPARα à des doses plus faibles que celles ayant induit le développement de tumeurs. Le degré de confiance associé à ce MA dans le cas du TCA pourrait être renforcé si des mesures du stress oxydatif et de la perturbation de la croissance des hépatocytes étaient relevées à des doses inférieures à celles associées aux tumeurs hépatocellulaires.

L'observation de la prolifération des peroxysomes chez le rat peut également fournir des données à l'appui du MA faisant intervenir la prolifération des peroxysomes. On n'a pas noté de hausse de l'incidence des tumeurs hépatocellulaires chez le rat, et l'activation des PPARα se manifestait à des doses plus faibles tant dans le cas du tétrachloroéthylène (Odum et coll., 1988) que dans celui du TCA (Mather et coll., 1990; DeAngelo et coll., 1997).

Ces analyses indiquent qu'un MA faisant intervenir la prolifération des peroxysomes pourrait être plausible en ce qui concerne les tumeurs hépatocellulaires induites par le tétrachloroéthylène. Cependant, il y a des lacunes importantes dans les données, ce qui empêche de désigner avec certitude la prolifération des peroxysomes comme principal MA. Des éléments plus probants indiquent que l'exposition au TCA cause des tumeurs hépatocellulaires par l'intermédiaire d'un MA faisant intervenir la prolifération des peroxysomes, mais encore une fois, les données dont on dispose ont des limites. Cependant, l'ensemble des données probantes donnant à penser que l'activité du tétrachloroéthylène s'exerce par ce MA, avec le TCA agissant comme la fraction toxique, est plus solide que celui appuyant d'autres MA. Si les données sont jugées suffisamment concluantes pour déterminer que le tétrachloroéthylène agit par l'intermédiaire d'un MA faisant intervenir la prolifération des peroxysomes, on pourrait utiliser une approche par seuils pour l'évaluation des risques. Ceci s'explique par le fait que le MA faisant intervenir la prolifération des peroxysomes est vraisemblablement un effet à seuil puisque de faibles concentrations de tétrachloroéthylène - et par conséquent, de faibles doses internes de TCA - activent les récepteurs PPARα seulement dans une faible mesure, ce qui génère des signaux insuffisants pour faire augmenter les concentrations de peroxysomes. Si l'on devait établir que le tétrachloroéthylène agit par l'intermédiaire d'un MA faisant intervenir la prolifération des peroxysomes, la pertinence des tumeurs hépatocellulaires chez l'humain pourrait aussi être considérée comme limitée. Comme l'humain produit de plus faibles concentrations de TCA que l'animal, une exposition plus forte au tétrachloroéthylène serait requise pour engendrer des concentrations suffisantes de TCA. En outre, il semble exister des différences quantitatives et qualitatives au niveau toxicodynamique entre les animaux de laboratoire et les humains en ce qui a trait à l'activation des PPARα. L'expression des PPARα est au moins dix fois plus faible chez l'humain que chez la souris ou le rat, et l'activation de ces récepteurs n'agit pas sur les mêmes gènes cibles; elle n'induit pas de prolifération des cellules hépatiques et n'entraîne pas de suppression de l'apoptose (Corton, 2010). Les activateurs des PPARα sont utilisés chez l'humain pour traiter l'hyperlipidémie; l'effet thérapeutique chez l'humain semble être distinct de l'effet prolifératif (Fidaleo, 2009). Chez des souris auxquelles on avait greffé des PPARα humains et qu'on avait exposées à des proliférateurs de peroxysomes, on n'a pas observé de prolifération des peroxysomes ou de développement de tumeurs hépatiques (Corton, 2010). D'ailleurs, un seul essai clinique a révélé un risque d'augmentation des décès attribuables à un cancer (associé au clofibrate), mais le phénomène s'affaiblissait au fil du suivi (Klaunig et coll., 2003). Cependant, la capacité de ces essais à révéler les tumeurs hépatiques était faible, et le traitement a été interrompu dans le cas des patients chez qui on avait observé une toxicité hépatique, ce qui empêche de tirer des conclusions quant à la cancérogénicité de ces agents thérapeutiques (Guyton et coll., 2009). De manière générale, les effets néfastes associés aux proliférateurs de peroxysomes sont considérés comme peu pertinents chez l'humain.

Cependant, de récentes études sur des proliférateurs connus de peroxysomes semblent indiquer que l'activation des PPARα est une étape nécessaire, mais pas suffisante, à la tumorigénèse. Dans une étude sur des souris déficientes en PPARα exposées à du di(2-éthylhexyl)phtalate, un proliférateur de peroxysomes, on a mesuré des taux de développement de tumeurs hépatiques similaires à ceux enregistrés chez des souris de type sauvage possédant des PPARα actifs, ce qui indique que les tumeurs se forment indépendamment de l'activation des PPARα (Ito et coll., 2007; Guyton et coll., 2009). En outre, l'activation des PPARα par expression constitutive chez les souris transgéniques a produit des réponses hépatiques similaires à celles obtenues chez des rongeurs activés par le proliférateur modèle de peroxysomes, soit le Wy-14,643 (y compris l'activation de l'acyl-CoA, de la palmitoyl-CoA, des CYP4A et des gènes régissant les cycles cellulaires ainsi que des baisses des triglycérides et des acides gras quantitativement similaires à celles enregistrées dans le cas de la prolifération des peroxysomes induite par des ligands), mais sans les lésions prénéoplasiques attendues (Yang et coll., 2007). Guyton et coll. (2009) ont également démontré l'absence de corrélation entre la capacité d'un composé à activer les PPARα et sa capacité à entraîner une tumorigénèse hépatique. Ces observations semblent indiquer que l'activation des PPARα et d'autres éléments clés abordés dans la présente section ne suffisent pas par eux-mêmes à provoquer le développement de tumeurs hépatiques, et que d'autres phénomènes déterminants inconnus pourraient jouer un rôle dans l'hépatocancérogenèse des proliférateurs de peroxysomes. La conclusion précédente, selon laquelle les proliférateurs de peroxysomes sont peu pertinents chez l'humain, est affaiblie par le manque de connaissances sur ces autres phénomènes clés (Guyton et coll., 2009).

Un dernier MA considéré pour les tumeurs hépatocellulaires était la cytotoxicité découlant du stress oxydatif, qui peut entraîner une prolifération régénérative. On dispose de peu de données sur ce MA, mais des études d'exposition chronique ont révélé une hépatotoxicité, dont une dégénérescence et une nécrose hépatocellulaires provoquées par l'exposition au tétrachloroéthylène (NTP, 1986; JISA, 1993). On a observé ces effets chez des souris ayant reçu de fortes doses (3 g/kg p.c. par jour) de tétrachloroéthylène pendant 15 jours; ces effets étaient réduits chez celles exposées par la suite à des antioxydants (Ebrahim et coll., 1996), ce qui indique que les effets seraient dus au stress oxydatif. Dans une étude in vitro, on a noté des effets similaires, l'exposition au tétrachloroéthylène causant des hausses importantes de la production de TBARS dans les hépatocytes de rats, modulées après une exposition concomitante à la vitamine E (Costa et coll., 2004). Même si ces études montrent que l'exposition au tétrachloroéthylène produit vraisemblablement un stress oxydatif et que la neutralisation de l'activité oxydante réduit la nécrose et la dégénérescence des hépatocytes, aucune étude ne démontre que les tumeurs hépatocellulaires produites par l'exposition au tétrachloroéthylène sont le résultat d'une évolution de la nécrose et de la dégénérescence hépatiques. Si on disposait d'une étude à plus long terme portant sur l'exposition concomitante au tétrachloroéthylène et à des antioxydants, on saurait mieux si les antioxydants réduisent ou préviennent l'apparition de tumeurs hépatocellulaires, ce qui permettrait de confirmer ou d'infirmer le rôle de la cytotoxicité liée au stress oxydatif comme MA. Des études sur le TCA et le DCA indiquent qu'un stress oxydatif se manifeste dans le foie des souris à des doses supérieures ou égales à 7 mg/kg p.c. par jour (Larson et Bull, 1992; Austin et coll., 1996; Parrish et coll., 1996; Hassoun et Dey, 2008; Hassoun et coll., 2010; Hassoun et Cearfoss, 2011; Cearfoss et Hassoun, 2012; Hassoun et Al-Dieri, 2012), ce qui est inférieur aux doses entraînant une prolifération cellulaire (Carter et coll., 1995; Snyder et coll., 1995; Ge et coll., 2001; DeAngelo et coll., 2008).

9.4.2 Leucémie à cellules mononuclées

On dispose de données limitées sur le MA menant à la LCM. Différents MA (une hausse des hormones de croissance menant à la prolifération des splénocytes, une inhibition de l'apoptose entraînant des modifications des cycles cellulaires chez les cellules tueuses naturelles, l'immunosuppression entraînant une élimination réduite des cellules cancéreuses et la génotoxicité provoquant une mutation accrue des splénocytes) ont été considérés dans l'analyse, mais aucun ne possédait suffisamment de données pour en évaluer adéquatement la plausibilité ou l'importance chez l'humain. On n'a trouvé aucune donnée concernant les effets du tétrachloroéthylène ou de ses métabolites sur les grands lymphocytes granuleux ou leurs précurseurs. Cependant, on a constaté que, en fortes concentrations, l'hydrate de chloral, un métabolite intermédiaire mineur du tétrachloroéthylène, induisait des micronoyaux et des échanges de chromatides sœurs dans les lymphocytes du sang périphérique (les types de cellules n'étaient pas précisés davantage) chez les nourrissons (Ikbal et coll., 2004). Les rats Fischer 344 sont prédisposés à la LCM, et le taux de base de cette maladie est élevé chez ces animaux. Cependant, l'incidence de cette maladie était clairement plus élevée chez les rats exposés au tétrachloroéthylène que chez les témoins historiques (NTP, 1986; JISA, 1993), et l'exposition au tétrachloroéthylène a également entraîné une augmentation proportionnelle à la dose de la gravité de la LCM chez les rats femelles, de même qu'une diminution de la latence dans le développement des tumeurs chez les rats mâles et femelles (NTP, 1986).

Il est difficile d'évaluer la pertinence, chez l'humain, de la LCM observée chez le rat si l'on ne connaît pas les MA possibles du tétrachloroéthylène. Chez le rat, la LCM se manifeste d'abord au niveau de la rate qui est donc considérée comme l'organe d'origine (Stromberg et Vogtsberger, 1983; Stromberg et coll., 1990). Les éléments indiquant que le développement de la LCM est considérablement réduit chez les rats F344 ayant subi une splénectomie (Moloney et King, 1973) corroborent cette hypothèse. La moelle osseuse n'était touchée par la LCM que tard au cours de la progression de la maladie chez les rats, et le pourcentage de rats dont la moelle osseuse était atteinte était faible (Stromberg et Vogtsberger, 1983). L'hématopoïèse varie entre le rat et l'humain puisqu'une hématopoïèse extramédullaire a lieu dans la rate du rat (Stefanski et coll., 1990). Chez l'humain, la rate est un site d'hématopoïèse chez le fœtus et le nouveau-né, mais la moelle osseuse en devient le principal siège très tôt au cours de la vie. Même si les cellules souches hématopoïétiques peuvent migrer vers la rate lorsqu'un plus grand nombre de cellules sanguines est nécessaire (p. ex., en cas d'infection, d'inflammation ou de maladie touchant la moelle osseuse), cet organe ne constitue habituellement pas un site d'hématopoïèse (Kim, 2010). Vu les différences hématopoïétiques entre le rat et l'humain, la LCM observée chez le rat ne s'appliquerait peut-être pas à l'humain si l'on découvrait que la LCM était liée à l'hématopoïèse. Cependant, comme rien ne permet de déterminer s'il s'agit là d'un MA pertinent, à l'heure actuelle, on ne peut exclure la pertinence chez l'humain de la LCM observée chez le rat.

Les similarités (phénotype cellulaire, chimie clinique, chimie hématologique, chimie sérique et caractéristiques pathologiques) sont nombreuses entre la LCM relevée chez le rat et la leucémie à grands lymphocytes granuleux associée aux cellules tueuses naturelles chez l'humain (Thomas et coll., 2007). Certaines études épidémiologiques se sont intéressées aux associations entre l'exposition au tétrachloroéthylène et la leucémie, mais il est difficile d'évaluer ces associations. Les participants aux études menées au sein de collectivités étaient exposés à divers produits chimiques, et les études sur l'exposition en contexte professionnel prenant en compte la leucémie étaient fondées sur des données de recensement et des registres des cancers; par conséquent, l'évaluation de l'exposition se limite au recensement des personnes ayant déclaré travailler dans l'industrie du nettoyage à sec. De plus, dans les évaluations, on ne fait habituellement pas la distinction entre les différents types de leucémies.

9.4.3 Neurotoxicité

On dispose de données limitées sur les MA par lesquels le tétrachloroéthylène pourrait exercer sa neurotoxicité. Toutefois, comme des effets ont été clairement répertoriés dans des études épidémiologiques environnementales et professionnelles, on peut les considérer comme pertinents chez l'humain, même en l'absence de données sur le MA. Le MA du tétrachloroéthylène est probablement plus étroitement lié aux effets du composé d'origine qu'à ceux de ses métabolites (Bale et coll., 2011). Un métabolisme du tétrachloroéthylène plus réduit chez l'humain que chez l'animal de laboratoire ne réduit donc pas la probabilité qu'un effet se produise chez l'humain.

Certains éléments indiquent que le tétrachloroéthylène pourrait avoir des effets sur l'activité de la dopamine, ce qui pourrait affecter la capacité de discrimination des couleurs et la sensibilité aux contrastes; ces effets ont été observés dans des études épidémiologiques et des études en doses aiguës contrôlées. La libération réduite de dopamine peut affaiblir la transmission des signaux nerveux à la rétine, ce qui peut entraîner un déclin des capacités visuelles (Gralewicz et Dyzma, 2005). Aucune mesure directe de la perturbation des taux de dopamine n'a été effectuée après une exposition au tétrachloroéthylène, mais d'autres données semblent indiquer indirectement que ce phénomène pourrait se produire. Une hausse des taux de dopamine peut inhiber la libération de glutamate, ce qui peut entraîner l'activation des neurones produisant de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et ainsi causer des tremblements (Gralewicz et Dyzma, 2005). Aucun changement n'a été mesuré en ce qui concerne l'absorption de glutamate ou de GABA chez les gerbilles exposées à une dose unique de tétrachloroéthylène (Briving et coll., 1986), mais les effets anticonvulsifs observés chez les rats (Chen et coll., 2002) pourraient indiquer une diminution des taux de dopamine. La dopamine inhibe également la libération de prolactine; par conséquent, les hausses des taux plasmatiques de prolactine enregistrées chez les nettoyeuses à sec (Ferroni et coll., 1992) pourraient être le signe d'une baisse des taux de dopamine. Cependant, des preuves plus concluantes des effets du tétrachloroéthylène sur les taux de dopamine sont nécessaires pour que l'on puisse confirmer ce MA. Certains éléments indiquent aussi que le tétrachloroéthylène pourrait perturber le fonctionnement des canaux ioniques sensibles à la tension ou à un ligand. De manière générale, le tétrachloroéthylène et d'autres solvants apparentés ont tendance à accroître l'activité des récepteurs inhibiteurs et à diminuer celle des récepteurs excitateurs, ce qui entraîne une inhibition du courant (Bale et coll., 2011). Ces changements devraient affecter les réactions neurocomportementales du domaine cognitif - surtout s'ils se produisent dans l'hippocampe - ainsi que la fonction visuelle (Bale et coll., 2011). On soupçonne que les changements touchant le fonctionnement du système cholinergique affectent la mémoire et la cognition, comme l'ont montré les recherches sur la maladie d'Alzheimer (Mufson et coll., 2008). On n'a pas complètement élucidé la nature des récepteurs précis qui ont un effet sur la fonction visuelle, mais, selon une hypothèse, l'activation accrue du système de récepteurs du N-méthyl-D-aspartate-glutamate, vraisemblablement par l'intermédiaire de l'augmentation des neurotransmetteurs agonistes comme le glutamate, provoquerait des changements dans les potentiels évoqués visuels (Bale et coll., 2011). Cette hypothèse est corroborée par les éléments indiquant que le N-méthyl-D-aspartate agoniste fait diminuer l'amplitude F2 chez le rat, comme le tétrachloroéthylène, mais que les antagonistes du N-méthyl-D-aspartate ne modifient pas les potentiels évoqués visuels (Bale et coll., 2005a). Dans des études in vitro, on a constaté que le tétrachloroéthylène perturbait différents canaux ioniques. Le tétrachloroéthylène accroît l'activation et diminue l'inactivation des canaux calciques sensibles à la tension (Bushnell et coll., 2005; Shafer et coll., 2005), ce qui entraîne des décalages dans le sens de l'hyperpolarisation. On a également observé que le tétrachloroéthylène causait une inhibition proportionnelle à la concentration des récepteurs neuronaux nicotiniques de l'acétylcholine chez le rat et l'humain (Bale et coll., 2005b). Même si on ne dispose pas de données concernant les effets du tétrachloroéthylène sur les récepteurs du N-méthyl-D-aspartate, du GABA ou de la glycine, on peut utiliser celles sur des composés susceptibles d'agir selon des MA similaires (le toluène, le trichloroéthylène et l'éthanol) pour prédire l'effet du tétrachloroéthylène sur ces récepteurs. En général, ces composés ont tendance à inhiber les récepteurs excitateurs (p. ex., les récepteurs du N-méthyl-D-aspartate) et à stimuler les récepteurs inhibiteurs (p. ex., les récepteurs du GABA et de la glycine) (Bushnell et coll., 2005).

Comme on le mentionnait précédemment, l'hippocampe contrôle la cognition et la mémoire. Les changements touchant directement cette région du cerveau pourraient donc avoir un effet sur les domaines neurocomportementaux qui ont été atteints chez les personnes exposées. L'un des MA que l'on présume avoir une incidence sur la cognition est la démyélinisation de l'hippocampe (Bale et coll., 2011). Les modifications des acides gras dans le cerveau des gerbilles, notamment dans la région de l'hippocampe, pourraient indiquer des changements de la gaine de myéline (Kyrklund et coll., 1984, 1987).

9.5 Évaluation de la relation dose-réponse

Un résumé détaillé des évaluations de la relation dose-réponse est présenté aux sections 9.5.1 et 9.5.2, respectivement, pour le cancer et les effets autres que le cancer, comme complément aux analyses de la section 10. Plusieurs effets ont été pris en compte dans chaque évaluation (Santé Canada, 2013), mais seuls les plus pertinents (d'après la cohérence des observations d'une étude à l'autre, l'accroissement de l'incidence des effets aux faibles doses et leur pertinence éprouvée chez l'humain) sont abordés dans ces sections.

Comme on l'expliquait à la section 8.5, un modèle PBPK a été élaboré aux fins de l'évaluation des risques de cancer et des risques autres que le cancer associés au tétrachloroéthylène. Ceci s'explique par le fait qu'il existe des différences quantitatives entre le métabolisme de l'homme et celui du rongeur, et que la saturation de la voie oxydative dans les études portant sur de fortes doses fait en sorte que la production de métabolites oxydatifs atteint un plateau tout en favorisant le métabolisme par la voie GST. L'extrapolation linéaire des résultats obtenus à forte dose chez le rongeur pour estimer l'exposition humaine à de faibles doses ne serait pas nécessairement représentative des risques réels liés à l'exposition à de l'eau potable contenant de faibles concentrations de tétrachloroéthylène. C'est pourquoi l'utilisation des mesures de doses internes est plus appropriée pour l'évaluation des risques découlant du tétrachloroéthylène.

Des modèles adaptés aux espèces ont été appliqués aux études jugées pertinentes pour l'évaluation de la relation dose-réponse afin d'estimer divers paramètres liés aux doses internes pour chaque niveau d'exposition indiqué dans les études. Lorsque cela était possible, on a calculé des doses de référence correspondant à une augmentation de 10 % de l'incidence d'un effet néfaste par rapport au taux de fond (BMD₁₀) et la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % associé à ces doses (BMDL₁₀) pour les mesures pertinentes de doses internes à l'aide de Benchmark Dose Software de la U.S. EPA (BMDS, version 2.2 R67) (U.S. EPA, 2011a). Le logiciel BMDS a également été utilisé pour calculer le coefficient de cancérogénicité associé à chaque mesure de doses internes, ce qui a permis d'estimer des excès de risque de cancer de 10⁻⁴, de 10⁻⁵ et de 10⁻⁶ pour ces mesures. On a employé le modèle PBPK humain afin de calculer les doses préoccupantes par voie orale pour l'humain à partir des mesures de doses internes.

9.5.1 Évaluation de la relation dose-réponse pour les effets cancérogènes

Comme on l'expliquait à la section 9.2.3, quatre types de cancer ont été répertoriés dans les essais biologiques sur l'exposition chronique chez la souris et le rat. Deux de ces types de tumeurs, soit les hémangioendothéliomes spléniques chez la souris mâle (observés dans JISA, 1993) ainsi que les adénomes et les adénocarcinomes tubulaires rénaux chez le rat mâle (observés dans NTP, 1986) ont d'abord été considérés, puis écartés de l'évaluation de la relation dose-réponse pour deux raisons : 1) les effets observés ne se sont pas répétés dans d'autres études ou chez des sujets de l'autre sexe ou d'une autre espèce dans la même étude; et 2) l'incidence des tumeurs était faible dans les études et ne dépassait que légèrement les taux de fond, sans augmentation significative par rapport aux témoins en effectuant des comparaisons par paires. On a axé l'évaluation de la relation dose-réponse sur les deux autres types de cancer, soit les adénomes et les carcinomes hépatocellulaires (combinés) et la LCM, comme on l'explique dans les paragraphes qui suivent.

Des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires ont été observés chez les souris dans les deux études sur l'exposition chronique par inhalation. Chez les mâles comme chez les femelles, on a enregistré des hausses significatives aux fortes doses administrées dans l'étude de la JISA (1993) et aux deux doses dans l'étude du NTP (1986); on a également relevé des tendances positives dans les deux études. L'étude du NCI (1977), dans laquelle on a noté des hausses significatives des cas de tumeurs aux deux doses employées, peut également être utilisée pour corroborer de manière qualitative l'existence de cet effet dans le cas de l'exposition par voie orale. Mais on n'a pas utilisé cette étude de manière quantitative dans l'évaluation de la relation dose-réponse à cause de sa courte durée et de la variation dans le temps des doses administrées. Comme on l'exposait à la section 9.4, même si différents MA ont été considérés, on n'a pu en désigner aucun comme étant le seul facteur causal des tumeurs hépatocellulaires. On soupçonne le MA selon lequel le métabolite TCA entraîne une prolifération des peroxysomes et le MA par cytotoxicité d'être prédominants, les éléments de preuve étant plus nombreux dans le cas de la prolifération des peroxysomes. Si les tumeurs observées chez la souris étaient dues à la prolifération des peroxysomes ou à la cytotoxicité, une évaluation de la relation dose-réponse avec seuil pourrait être jugée pertinente parce que l'on pourrait s'attendre à prévenir notamment le développement de tumeurs hépatocellulaires en prévenant l'activation des PPARα ou la dégénérescence et la nécrose hépatocellulaires. On présente l'extrapolation linéaire aux faibles doses la plus conservatrice ainsi que l'approche avec seuil parce que, même si les éléments probants appuient fortement cette approche et écartent la mutagénicité, on ne dispose pas de données adéquates pour conclure avec certitude que la prolifération des peroxysomes ou la cytotoxicité est le MA à l'origine des tumeurs. De plus, le rôle de la mutagénicité dans l'apparition de ces tumeurs ne peut pas être complètement exclu parce que des métabolites mineurs produits par la voie GST se sont montrés génotoxiques dans les essais biologiques. Même si on n'a pas de certitude absolue quant au MA par lequel le tétrachloroéthylène cause des tumeurs hépatocellulaires, les éléments de preuve étayent beaucoup plus solidement l'approche avec seuil que l'utilisation d'une extrapolation linéaire aux faibles doses pour l'évaluation relative aux tumeurs hépatocellulaires.

Des taux élevés de LCM ont été enregistrés chez les rats mâles et femelles dans les deux études sur l'exposition chronique par inhalation. Les augmentations étaient significatives aux deux doses dans l'étude du NTP (1986) et chez les mâles traités à forte dose dans l'étude de la JISA (1993). Les comparaisons par paires n'ont révélé aucune hausse significative chez les rats femelles dans cette dernière étude, mais une tendance positive significative a été signalée quant à la relation exposition-réponse. Chez les rats F344, souche chez laquelle la LCM s'est manifestée, le taux de fond de cette maladie est élevé. L'augmentation a tout de même été considérée comme une hausse par rapport au taux de fond parce que : le taux de LCM chez les rats exposés était clairement plus élevé que chez les témoins concomitants et historiques; la période de latence associée au développement de la LCM était plus courte chez les rats exposés; on a noté des hausses proportionnelles à la dose de la gravité de la maladie. Cette conclusion est corroborée par d'autres évaluations du rôle du tétrachloroéthylène dans l'apparition de la LCM. Selon les pathologistes ayant participé à l'étude du NTP (1986), des éléments indiquent clairement que le tétrachloroéthylène est cancérogène pour les rats F344 mâles, d'après les cas de LCM et de néoplasmes tubulaires rénaux, et certains éléments indiquent que la substance est cancérogène pour les rats F344 femelles, d'après les cas de LCM seulement. De plus, Thomas et coll. (2007), en se fondant sur une démarche basée sur le poids de la preuve pour analyser l'incidence de LCM chez les rats dans l'étude du NTP (1986), ont conclu que la LCM était définitivement associée à l'exposition au tétrachloroéthylène, une déclaration réservée à seulement 5 des 34 substances examinées dans cette étude qui étaient associées à une hausse des cas de LCM. La pertinence chez l'humain de la LCM observée chez le rat a été mise en doute (Caldwell, 1999; Ishmael et Dugard, 2006). Même si la LCM observé chez le rat est peut-être d'une pertinence limitée pour l'humain, elle est similaire à la leucémie à grands lymphocytes granuleux touchant les cellules tueuses naturelles rare chez l'homme (Thomas et coll., 2007). On en sait très peu sur le MA à l'origine de la LCM chez le rat. Cependant, les éléments probants liés aux différences physiologiques entre l'humain et le rat, de même que les faibles associations entre l'exposition au tétrachloroéthylène et la leucémie chez l'humain attestent du manque de pertinence de cet effet chez l'humain. On a effectué une évaluation de la relation dose-réponse en ce qui concerne la LCM, mais on lui a accordé moins de poids dans l'évaluation globale des risques puisque la relation dose-réponse chez des rats génétiquement prédisposés à la maladie n'est pas nécessairement transposable de manière quantitative aux humains sans prédisposition à la maladie (Ishmael et Dugard, 2006).

Les résultats de modélisation de la relation dose-réponse pour le cancer lié à l'exposition au tétrachloroéthylène sont présentés au tableau 3. On a déterminé que le taux de métabolisme oxydatif hépatique était la mesure la plus appropriée de la dose en ce qui concerne les tumeurs hépatocellulaires parce que la génération de métabolites oxydatifs dans le foie est la plus susceptible d'être étroitement associée aux tumeurs. Comme le MA à l'origine des LCM est inconnu, il est impossible de déterminer quelle mesure de la dose est la plus appropriée; on a donc choisi la mesure la plus conservatrice (la concentration de TCA dans le sang). Même si aucun des modèles n'était adéquatement ajusté aux données sur les tumeurs hépatocellulaires tirées de l'étude de la JISA (1993), la valeur calculée à partir de l'étude du NTP (1986) a été jugée appropriée puisque les points de départ (PD) externes pour d'autres mesures de la dose interne étaient similaires dans les deux études, les résultats de l'étude du NTP (1986) étant légèrement plus prudents.

Ces résultats indiquent que la dose associée à l'excès de risque de cancer minimal (pour ainsi dire négligeable) de 10⁻⁵ est de 0,0002 mg/kg p.c. par jour dans le cas des tumeurs hépatocellulaires et de 0,0004 mg/kg p.c. par jour dans le cas de la LCM. Comme l'ensemble des éléments probants concernant le tétrachloroéthylène laisse supposer un MA non mutagène prédominant pour les tumeurs hépatocellulaires, on peut aussi utiliser l'approche avec seuil pour l'évaluation des risques. Si l'on utilise une telle démarche, on calcule l'apport quotidien tolérable (AQT) en déterminant le PD le plus approprié et en le divisant par les facteurs d'incertitude pertinents. Les PD pertinents pour l'approche avec seuil à l'égard du tétrachloroéthylène sont une BMD₁₀ de 6,2 mg/kg p.c. par jour et une BMDL₁₀ de 1,7 mg/kg p.c. par jour.

9.5.2 Évaluation de la relation dose-réponse pour les effets non cancérogènes

Pour les effets autres que le cancer, on peut déterminer l'AQT en examinant toutes les études et en sélectionnant l'effet critique qui est le plus pertinent ou qui se manifeste à la plus faible dose, en choisissant une dose (ou un PD) à laquelle cet effet critique ne se manifeste pas ou est d'une incidence relativement faible (p. ex., 10 %), et en réduisant cette dose par l'application d'un facteur d'incertitude qui traduit les différences entre les conditions de l'étude et les conditions d'exposition de l'humain dans l'environnement.

L'évaluation des risques autres que le cancer est fondée sur la neurotoxicité. Les études épidémiologiques en contextes environnemental et professionnel ainsi que les études en doses aiguës contrôlées ont montré la pertinence des effets neurotoxiques chez l'humain; de plus, ces effets permettent une évaluation plus conservatrice que les autres effets non liés au cancer (effets sur le foie, les reins ainsi que la reproduction et le développement). Les effets neurotoxiques observés dans les études sur les animaux de laboratoire ont été considérés au départ dans l'évaluation de la relation dose-réponse; mais les études épidémiologiques sont plus pertinentes pour l'humain et révèlent des effets neurotoxiques à des doses plus faibles que les études animales. L'évaluation des risques autres que le cancer est donc fondée sur les études chez les humains. La plupart des études ont été exclues du processus d'évaluation de la relation dose-réponse pour les motifs suivants :

• les caractéristiques des groupes témoins, notamment le statut socio-économique, étaient différentes de celles des sujets exposés (Schreiber et coll., 2002; New York State Department of Health, 2010; Storm et coll., 2011);
• il n'y avait pas de groupes témoins (Gobba et coll., 1998);
• l'étude portait sur un seul degré d'exposition, ce qui empêche de mesurer la relation dose-réponse (Ferroni et coll., 1992; Altmann et coll., 1995);
• les estimations de l'exposition se limitaient aux concentrations présentes dans l'eau, et la quantité d'eau absorbée par les sujets n'était pas estimée (Janulewicz et coll., 2008, 2012; Aschengrau et coll., 2011, 2012; Getz et coll., 2012);
• les expositions étaient aiguës et plus fortes que dans les autres études (Stewart et coll., 1961, 1970, 1977, 1981; Altmann et coll., 1990, 1992); ou
• des effets néfastes ne se sont pas manifestés (Nakatsuka et coll., 1992), se sont limités à des symptômes subjectifs (Lauwerys et coll., 1983; Cai et coll., 1991) ou ont été signalés chez les groupes faiblement exposés, mais pas chez les groupes fortement exposés (Seeber, 1989).

Une fois ces études exclues, il n'en restait que deux pour l'évaluation de la relation dose-réponse. Dans la première (Cavalleri et coll., 1994), on a établi une NOAEL de 4,8 ppm pour la confusion des couleurs (effet considéré comme néfaste) puisque la diminution des ICC n'était pas significative chez les repasseurs (le groupe le plus faiblement exposé, avec une exposition moyenne de 4,8 ppm). Une analyse multivariable a confirmé que cet effet était vraisemblablement dû au tétrachloroéthylène, et non à d'autres facteurs pouvant influer sur l'ICC (p. ex., l'âge, la consommation d'alcool et le tabagisme). Santé Canada a calculé les BMDL₁₀ en se servant des statistiques sommaires sur les ICC (la moyenne et l'écart-type pour l'ICC et l'exposition des témoins, des repasseurs et des nettoyeurs à sec), ce qui a donné une BMD₁₀ de 7,2 ppm et une BMDL₁₀ (en se fondant sur la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 %) de 6,6 ppm à l'aide du modèle exponentiel (il est également à noter que l'utilisation d'un niveau de réponse associé à la BMD d'un écart-type a permis d'obtenir une BMDL similaire de 6,7 ppm). Une faiblesse de l'étude était un certain chevauchement de l'exposition entre les deux groupes d'exposition (l'exposition des nettoyeurs à sec se situait entre 0,38 et 31,19 ppm et celle des repasseurs entre 0,52 et 11,28 ppm). Cependant, les auteurs ont également noté une corrélation significative entre l'exposition moyenne pondérée dans le temps des travailleurs et leur ICC, ce qui corrobore l'existence d'une relation dose-réponse. À l'aide de ces données de régression, Santé Canada a calculé une BMD₁₀ de 10,1 ppm et une BMDL₁₀ de 8,1 ppm en se servant d'un modèle linéaire. Cependant, avec cette dernière approche, aucune valeur relative aux témoins ne figurait dans le graphique présenté dans l'article original. À cause de cette lacune, on a considéré que la BMDL₁₀ obtenue par la première modélisation était le PD approprié pour les effets neurologiques. La régression a également permis d'établir que l'association était principalement attribuable aux données concernant trois travailleurs exposés à des concentrations supérieures à 12,5 ppm, ce qui est un point faible de l'utilisation de l'étude pour l'évaluation de la relation dose-réponse puisque l'association entre l'ICC et l'exposition au tétrachloroéthylène n'était plus significative quand on excluait ces sujets de l'analyse (Cavalleri et coll., 1994; Benignus et coll., 2009).

L'autre étude qui n'a pas été exclue était l'étude neurocomportementale sur les nettoyeurs à sec menée par Echeverria et coll. (1995). Cette étude peut être utilisée de manière qualitative à l'appui de l'étude de Cavalleri et coll. (1994), mais elle n'a pas été intégrée à l'évaluation quantitative de la relation dose-réponse parce que les associations entre l'exposition et les effets neurocomportementaux (sur la fonction visuospatiale et visuomotrice) n'ont été observés que dans le cas des indices sur trois ans ou sur toute la durée de vie, mais pas dans le cas de l'exposition actuelle. Les seules données sur l'exposition fournies dans cette étude concernaient l'exposition actuelle, et ces données étaient également limitées parce qu'elles provenaient d'échantillons prélevés sur 15 minutes auprès d'un sous-groupe de sujets; en outre, aucune association n'a été observée entre le degré d'exposition actuelle et les effets neurocomportementaux. Comme l'exposition des sujets n'a été caractérisée de manière détaillée que dans le cas de l'exposition actuelle, qui n'a d'ailleurs produit aucun changement significatif, les indices d'exposition provenant de l'étude d'Echeverria et coll. (1995) ne peuvent pas être utilisés pour l'évaluation quantitative de la relation dose-réponse. Cela n'a pas d'incidence sur l'évaluation de la relation dose-réponse puisque le degré d'exposition actuelle était plus élevé dans l'étude d'Echeverria et coll. (1995) que dans celle de Cavalleri et coll. (1994); par conséquent, l'évaluation des risques aurait de toute manière été fondée sur l'étude de Cavalleri et coll. (1994), même si celle d'Echeverria et coll. (1995) avait été utilisée de manière quantitative.

On a soumis les valeurs de NOAEL et de BMDL₁₀ tirées de l'étude de Cavalleri et coll. (1994) à un modèle PBPK afin d'extrapoler des doses orales équivalentes à partir de l'exposition par inhalation. Comme on soupçonne que les effets neurotoxiques sont attribuables au composé d'origine et que l'exposition de pointe est souvent le paramètre pertinent dans le cas des effets neurologiques associés aux solvants, les mesures pertinentes de doses étaient les concentrations quotidiennes de pointe et moyenne de tétrachloroéthylène. Aucun compartiment cérébral n'était inclus dans le modèle PBPK, mais les coefficients de partage du tétrachloroéthylène dans le cerveau sont similaires à ceux dans les reins (Dallas et coll., 1994); par conséquent, on a remplacé les concentrations quotidiennes de pointe et moyenne de tétrachloroéthylène dans le cerveau par celles dans les reins. On a également pris en compte les concentrations de pointe et moyenne de tétrachloroéthylène dans le sang. Un résumé des résultats de cette modélisation est présenté au tableau 4. On pense que les expositions de pointe au tétrachloroéthylène constituent le paramètre le plus étroitement associé aux effets neurologiques néfastes et on a donc sélectionné un PD de 4,7 mg/kg p.c. par jour.

On considère que l'AQT établi d'après les effets neurologiques protège également contre les effets non cancérogènes sur le foie, les reins, la reproduction et le développement. Ces effets ont également été pris en compte dans une évaluation approfondie de la relation dose-réponse, cela en utilisant les résultats les plus prudents des études animales comme PD et en appliquant le modèle PBPK afin d'extrapoler les résultats d'une espèce à l'autre et d'une voie d'exposition à l'autre (Santé Canada, 2013). À partir des BMDL₁₀ (fondées sur la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 %) établies d'après la nécrose et la dégénérescence hépatiques observées chez la souris et l'hypertrophie nucléaire dans les tubules rénaux notée chez le rat (NTP, 1986; JISA, 1993), on a établi des AQT de 176 µg/kg p.c. par jour et de 52 µg/kg p.c. par jour, respectivement, pour les effets hépatiques et les effets rénaux. En ce qui concerne les effets sur la reproduction et le développement, on a mis au point un modèle PBPK pour estimer l'exposition fœtale au tétrachloroéthylène chez le rat; cependant, à cause du manque de données sur la pharmacocinétique du composé chez les femmes enceintes, on n'a pas pu utiliser le modèle pour extrapoler les résultats à l'humain. En utilisant des hypothèses par défaut pour effectuer l'extrapolation des animaux de laboratoire aux humains et de l'exposition par inhalation à l'exposition par ingestion, on a calculé un AQT de 210 mg/kg p.c. par jour en ce qui concerne les effets sur la reproduction et le développement, cela d'après la diminution du poids fœtal chez le rat (Carney et coll., 2006). On a appliqué le modèle PBPK pour estimer l'exposition fœtale et effectué des comparaisons avec d'autres effets non cancérogènes à partir des mesures de doses internes. On a évalué que, au PD, l'exposition fœtale au tétrachloroéthylène était du même ordre de grandeur que l'exposition donnant lieu aux effets rénaux. L'AQT relatif aux effets neurologiques était plus conservateur que celui associé aux autres effets non cancérogènes, et ces effets ont été observés directement à des concentrations pertinentes pour l'humain. On a donc considéré que les effets neurologiques constituaient les effets non cancérogènes les plus pertinents pour l'évaluation des risques associés au tétrachloroéthylène.

Les effets immunologiques n'ont pas été pris en compte dans l'évaluation de la relation dose-réponse. Même si on a observé une stimulation des réactions allergiques chez les souris exposées à des doses aussi faibles que 2 µg/kg p.c. par jour (Seo et coll., 2012), dans l'étude en question, les souris avaient subi une sensibilisation passive avant leur exposition, ce qui complique l'intégration de l'étude dans une évaluation quantitative de la relation dose-réponse. Ce facteur, combiné à certaines limites de l'étude, justifiait d'exclure cette étude de l'évaluation des risques autres que le cancer.

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