Archivée 44 : Directives mises à jour sur les vaccins contre la COVID-19 chez les personnes enceintes ou qui allaitent [2022-09-09]

Date de publication: 9 septembre 2022

Avis au lecteur

Ceci s'agit d'une version qui a été archivée. Veuillez consulter les pages actuelles sur le vaccin contre la COVID-19 :

• Déclarations et publications du CCNI
• Vaccin contre la COVID-19 : Guide canadien d'immunisation

Sur cette page

• Préambule
• Contexte
• Méthodologie
• Recommandations
• Résumé des données probantes
  • Sévérité de la COVID-19 chez les personnes enceintes et leurs nourrissons
  • Innocuité des vaccins contre la COVID-19 pendant la grossesse
  • Innocuité des vaccins contre la COVID-19 pendant l'allaitement
  • Efficacité réelle de la vaccination contre la COVID-19 pendant la grossesse
  • Considérations sur le calendrier gestationnel d'une dose de rappel
  • Vaccination et anticorps du lait maternel
• Priorités de recherche
• Tableau 1. Force des recommandations du CCNI
• Remerciements
• Références

Préambule

Le Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI) et un organisme consultatif externe qui donne à l'Agence de la santé publique du Canada (ASPC) des conseils indépendants, continus et à jour dans le domaine de la médecine, des sciences et de la santé publique liés aux questions de l'ASPC concernant l'immunisation.

L'ASPC a élargi le mandat du CCNI de façon à inclure, en plus de l'impact des maladies et des caractéristiques vaccinales, l'étude systématique des facteurs liés aux programmes dans la formulation de ses recommandations fondées sur les données probantes afin de favoriser la prise de décisions opportunes concernant les programmes de vaccination financés par le secteur public à l'échelle provinciale et territoriale. Cette initiative devrait aider le CCNI à prendre des décisions en temps opportun en ce qui a trait aux programmes de vaccination financés par les fonds publics à échelle provinciale et territoriale.

Les nouveaux facteurs que le CCNI devra examiner de façon systématique sont les suivants : économie, équité, éthique, acceptabilité et faisabilité. Les déclarations du CCNI ne nécessiteront pas toutes une analyse approfondie de l'ensemble des facteurs programmatiques. Même si l'étude systématique des facteurs liés aux programmes sera effectuée à l'aide d'outils fondés sur des données probantes afin de cerner les problèmes distincts susceptibles d'avoir une incidence sur la prise de décision pour l'élaboration des recommandations, seuls les problèmes distincts considérés comme étant propres au vaccin ou à la maladie pouvant être prévenue par un vaccin seront inclus.

La présente déclaration contient les conseils indépendants et les recommandations du CCNI, qui reposent sur les connaissances scientifiques les plus récentes et diffuse ce document à des fins d'information. Les personnes qui administrent le vaccin devraient également connaître le contenu de la monographie de produit pertinente. Les recommandations d'utilisation et les autres renseignements qui figurent dans le présent document peuvent différer du contenu de la monographie de produit rédigée par le fabricant du vaccin au Canada. Les fabricants ont fait homologuer les vaccins et ont démontré leur innocuité et leur efficacité potentielle lorsqu'ils sont utilisés conformément à la monographie de produit uniquement. Les membres du CCNI et les membres de liaison doivent se conformer à la politique de l'ASPC régissant les conflits d'intérêts, notamment déclarer chaque année les conflits d'intérêts possibles.

Contexte

Le 29 juin 2022, le CCNI a publié des directives provisoires sur des considérations relatives à la planification d'un programme de rappel de vaccins contre la COVID-19 pour l'automne 2022 au Canada. Le CCNI a indiqué les personnes enceintes parmi celles qui présentent un risque accru de maladie sévère attribuable à la COVID-19 et a fortement recommandé que les personnes enceintes devraient se voir proposer une dose de rappel de vaccins contre la COVID-19 à l'automne, quel que soit le nombre de doses de rappel reçues précédemment.

Les recommandations du CCNI concernant l'utilisation des vaccins contre la COVID-19 pendant la grossesse et l'allaitement ont évolué au fil du temps en fonction des données probantes accumulées depuis l'autorisation des premiers vaccins contre la COVID-19. Dans un premier temps, en décembre 2020, le CCNI a adopté une approche de précaution en recommandant de ne pas proposer systématiquement les vaccins contre la COVID-19 aux populations exclues des essais cliniques, notamment les personnes enceintes ou qui allaitent. Le 28 mai 2021, le Comité a mis à jour ses directives pour recommander fortement l'utilisation des vaccins à ARNm contre la COVID-19 aux populations enceintes ou qui allaitent, étant donné les données accumulées sur l'innocuité des vaccins contre la COVID-19 dans ces groupes et les données probantes émergentes à ce moment-là sur les risques d'infection par le SRAS-CoV-2 dans le contexte de la grossesse. Il est recommandé à la population enceinte adulte et adolescente de recevoir une dose de rappel d'un vaccin à ARNm contre la COVID-19 depuis le 3 décembre 2021 et le 28 janvier 2022, respectivement.

Depuis ce temps :

• Des données probantes continuent d'être recueillies sur le fardeau disproportionné de la COVID-19 chez les personnes enceintes au Canada par rapport à la population du même âge qui n'est pas enceinte. Comparativement aux personnes non enceintes, l'infection par le SRAS-CoV-2 pendant la grossesse est associée à un risque accru d'hospitalisation et d'admission en unité de soins intensifs (USI)^{Note de bas de page 1 Note de bas de page 2}. L'infection par le SRAS-CoV-2 pendant la grossesse est également associée à un risque accru de naissance prématurée, de faible poids à la naissance et d'admission à l'unité néonatale de soins intensifs (UNSI)2 ^{Note de bas de page 2 Note de bas de page 3 Note de bas de page 4 Note de bas de page 5}.
• De nouvelles données probantes se sont accumulées à l'appui de l'innocuité des vaccins à ARNm contre la COVID-19 pendant la grossesse et l'allaitement.
• Au Canada, le taux d'utilisation des vaccins contre la COVID-19 a été plus faible chez les personnes enceintes que chez les personnes non enceintes. Des données préliminaires non publiées de l'Ontario indiquent que la couverture vaccinale de la série primaire chez les personnes enceintes (71 %) était inférieure de 16 points de pourcentage à celle de la population générale en âge de procréer en Ontario, à la fin de 2021^{Note de bas de page 6}.

Dans cette déclaration, le CCNI réaffirme l'importance et l'innocuité de la vaccination contre la COVID-19 pendant la grossesse et l'allaitement pour faire face au risque disproportionné de la COVID-19 sévère chez les personnes enceintes, dans le but de réduire l'incidence des complications indésirables liées à cette maladie chez les personnes enceintes, les fœtus et les nouveau-nés.

Le CCNI continue de recommander vivement que les personnes enceintes ou qui allaitent soient vaccinées par une série primaire de vaccins à ARNm autorisés. Le CCNI réitère également ses recommandations existantes concernant les doses de rappel dans ces populations. Pour de plus amples renseignements sur ces recommandations, voir le Chapitre sur les vaccins contre la COVID-19 dans le Guide canadien d'immunisation (GCI).
Le CCNI continue de surveiller l'évolution rapide des données scientifiques, tout en reconnaissant que la trajectoire de la pandémie de COVID-19 demeure incertaine. Des recommandations actualisées seront faites si nécessaire.

Méthodologie

Les recommandations du CCNI sur les doses de rappel sont fondées sur le cadre décisionnel décrit dans la déclaration Orientations provisoires sur les doses de rappel d'un vaccin contre la COVID-19 au Canada. Ce cadre a été mis à jour en fonction de l'évolution des données probantes (p. ex., en tenant compte de l'immunité cumulative au niveau de la population et de la couverture vaccinale), comme indiqué dans le Tableau 1 du cadre susmentionné. Les recommandations sont fondées sur les données probantes de la nécessité (p. ex., risque accru de COVID-19 sévère ou de diminution de la protection, et diminution de la protection en raison de l'augmentation du temps écoulé depuis la dernière dose ou infection) et des avantages (p. ex., innocuité et efficacité réelle) des doses de rappel dans le contexte canadien.

Les 2, 14 et 28 juin 2022, le groupe de travail sur les vaccins contre la COVID-19 du CCNI, qui comprenait des experts cliniques et universitaires externes en matière de grossesse et d'allaitement, a examiné les données sur l'épidémiologie actuelle de la COVID-19 pendant la grossesse, l'innocuité du vaccin, son efficacité réelle et son immunogénicité, le moment de la vaccination pendant la grossesse et la vaccination pendant l'allaitement.

Le 5 juillet 2022, le CCNI a approuvé les recommandations suivantes. Les données probantes publiées après cette date n'ont pas été prises en compte aux fins de cette déclaration.

Pour de plus amples renseignements sur les recommandations du CCNI concernant l'utilisation des vaccins contre la COVID-19, voir le site du CCNI : Déclarations et publications et Chapitre sur les vaccins contre la COVID-19 dans le Guide canadien d'immunisation (GCI).

De plus amples renseignements sur le processus et les procédures du CCNI sont disponibles sur le site^{Note de bas de page 7 Note de bas de page 8}.

Recommandations

Conformément au document du CCNI Orientations provisoires sur des considérations relatives à la planification d'un programme de rappel de vaccins contre la COVID-19 pour l'automne 2022 au Canada :

Le CCNI recommande vivement que les personnes enceintes devraient se voir proposer une dose de rappel d'un vaccin contre la COVID-19 à l'automne, quel que soit le nombre de doses de rappel reçues précédemment.

Résumé des données probantes

Sévérité de la COVID-19 chez les personnes enceintes et leurs nourrissons

• Chez les personnes enceintes, les données probantes montrent systématiquement que la grossesse est associée à une sévérité accrue de l'infection par le SRAS-CoV-2. Comparativement aux personnes qui ne sont pas enceintes, l'infection par le SRAS-CoV-2 pendant la grossesse était associée à un risque d'hospitalisation au moins 2 fois plus élevé, à un risque d'admission en USI environ 5 fois plus élevé^{Note de bas de page 1 Note de bas de page 2} et à des taux accrus au moins 2 fois plus élevés de nécessiter une ventilation invasive^{Note de bas de page 9}. Des études émergentes concernant les répercussions de l'infection par le variant Omicron sur les résultats chez les personnes enceintes suggèrent que ce variant peut être moins sévère que les variants précédents. Toutefois, l'infection modérée à sévère continue d'être observée chez les personnes enceintes symptomatiques, en particulier chez celles qui ne sont pas vaccinées^{Note de bas de page 10 Note de bas de page 11 Note de bas de page 12 Note de bas de page 13}.
• L'infection par le SRAS-CoV-2 pendant la grossesse est également associée à un risque accru de complications indésirables néonatales, notamment un accouchement prématuré, un faible poids à la naissance et l'admission à l'UNSI^{Note de bas de page 2 Note de bas de page 3 Note de bas de page 4 Note de bas de page 5 Note de bas de page 9}. En outre, les risques d'accouchement prématuré, de faible poids à la naissance et d'admission à l'UNSI augmentent avec la sévérité de la maladie chez les personnes enceintes^{Note de bas de page 14}.
• Des données probantes préliminaires ont également montré que l'infection par le SRAS-CoV-2 pendant la grossesse est associée à un taux accru de diagnostic du développement neurologique chez les nourrissons au cours de la première année de vie, en particulier chez les nourrissons qui ont été exposés pendant les infections du troisième trimestre^{Note de bas de page 15}.
• Il est fortement recommandé aux personnes enceintes de recevoir des doses de rappel en raison des risques accrus de maladie sévère^{Note de bas de page 2}. Les fournisseurs de soins de santé devraient être conscients du fardeau disproportionné de la maladie chez les personnes enceintes racialisées^{Note de bas de page 2} et de la plus faible participation au vaccin chez les personnes enceintes^{Note de bas de page 16}, en particulier chez les plus jeunes ou celles qui résident dans les zones rurales ou les quartiers de personnes à revenu plus faible^{Note de bas de page 6}. Des soins culturellement sûrs devraient être fournis pour favoriser l'impact équitable de ce programme de vaccination.

Innocuité des vaccins contre la COVID-19 pendant la grossesse

• Les personnes enceintes immunisées avec un vaccin à ARNm contre la COVID-19 pendant la grossesse présentent les mêmes taux d'évènements indésirables locaux et systémiques attendus que les personnes qui ne sont pas enceintes^{Note de bas de page 17 Note de bas de page 18 Note de bas de page 19}. La vaccination pendant la grossesse n'augmente pas le risque de fausse couche, de mortinaissance, de faible poids à la naissance, de naissance prématurée, d'admission à l'UNSI ou d'autres complications indésirables liées à la grossesse ou à la naissance^{Note de bas de page 20 Note de bas de page 21 Note de bas de page 22 Note de bas de page 23 Note de bas de page 24 Note de bas de page 25 Note de bas de page 26}.

Innocuité des vaccins contre la COVID-19 pendant l'allaitement

• Aucun problème d'innocuité n'a été déterminé avec la vaccination par ARNm contre la COVID-19 pendant la lactation. Les personnes qui allaitent éprouvent les mêmes taux d'effets secondaires que celles qui n'allaitent pas, et les études n'ont révélé aucun impact de la vaccination à ARNm contre la COVID-19 sur les nourrissons ou les enfants nourris au lait maternel ou sur la production ou l'excrétion de lait^{Note de bas de page 27}.

Efficacité réelle de la vaccination contre la COVID-19 pendant la grossesse

• La vaccination contre la COVID-19 pendant la grossesse est efficace pour prévenir la maladie sévère ou critique de la COVID-19^{Note de bas de page 28}, l'hospitalisation et l'admission en USI attribuables à l'infection par la COVID-19^{Note de bas de page 29} et l'intubation et la mortalité maternelle chez les personnes atteintes de la maladie sévère^{Note de bas de page 30}. Les données probantes limitées disponibles pour la période du variant Omicron suggèrent que la proportion de personnes enceintes ayant souffert d'une infection modérée à sévère était plus faible chez celles qui étaient entièrement vaccinées^{Note de bas de page 13} et celles qui avaient reçu une dose de rappel^{Note de bas de page 11} par rapport aux personnes enceintes non vaccinées ou partiellement vaccinées. Il a été démontré qu'une dose de rappel pendant la grossesse augmente les taux d'anticorps chez la personne enceinte et dans le sang du cordon ombilical à la naissance^{Note de bas de page 31 Note de bas de page 32 Note de bas de page 33}, y compris contre le variant Omicron BA. 1^{Note de bas de page 34}. À la date à laquelle le CCNI a examiné les données probantes, il n'y avait pas de données spécifiques sur l'efficacité réelle d'une deuxième dose de rappel pendant la grossesse. Ces données probantes sur l'efficacité réelle des deuxièmes doses de rappel dans la population générale sont décrites dans le document du CCNI Orientations provisoires sur des considérations relatives à la planification d'un programme de rappel de vaccins contre la COVID-19 pour l'automne 2022 au Canada.
• Les nourrissons de personnes ayant reçu une deuxième ou une troisième dose de vaccin contre la COVID-19 pendant la grossesse ont connu des taux d'infection aux variants Delta et Omicron plus faibles au cours des 4 premiers mois de leur vie que les nourrissons nés de personnes non vaccinées^{Note de bas de page 35}. Les nourrissons de personnes ayant reçu une série primaire de 2 doses pendant la grossesse présentaient un risque plus faible d'hospitalisation en raison de la COVID-19 (y compris le variant Omicron) au cours des 6 premiers mois de vie par rapport aux nourrissons nés de personnes non vaccinées^{Note de bas de page 36}.
• Comme pour la population adulte générale, on s'attend à ce que les personnes enceintes qui ont reçu une série primaire de vaccins et une première dose de rappel voient leur protection contre l'infection (et, dans une moindre mesure, contre la maladie sévère) diminuer avec le temps écoulé depuis leur dose antérieure.

Considérations sur le calendrier gestationnel d'une dose de rappel

• La vaccination de rappel à n'importe quel stade de la grossesse est recommandée pour optimiser la protection de la personne enceinte, étant donné le risque accru de maladie sévère ^{Note de bas de page 2 Note de bas de page 37} et de complications indésirables néonatales et obstétricales^{Note de bas de page 37}, en particulier en cas d'infection au cours des deuxième et troisième trimestres.
• Une dose de rappel pendant la grossesse augmente les taux d'anticorps à la fois chez la personne enceinte et dans le sang du cordon ombilical du nourrisson, mesurés à la naissance^{Note de bas de page 31 Note de bas de page 32 Note de bas de page 33 Note de bas de page 38}. La protection de la personne enceinte peut indirectement protéger le fœtus contre les complications indésirables liées à la COVID-19, notamment la naissance prématurée^{Note de bas de page 2}. Le corrélat de la protection liée aux anticorps du sang du cordon ombilical chez le nouveau-né est inconnu. Les données probantes disponibles suggèrent que les taux d'anticorps dans le sang du cordon peuvent être plus élevés à la naissance après une série primaire au troisième trimestre de la grossesse. Toutefois, les anticorps étaient détectables dans le sang du cordon après une immunisation par série primaire à n'importe quel moment de la grossesse^{Note de bas de page 31 Note de bas de page 39}. Les données probantes concernant le moment optimal de l'administration des doses de rappel pendant la grossesse sont limitées. Selon les risques connus de la COVID-19 pour la personne enceinte, par rapport aux avantages pour le nouveau-né qui sont moins bien connus, la vaccination par doses de rappel ne devrait pas être retardée dans l'intention d'optimiser le transfert d'anticorps transplacentaires au nouveau-né.
• Il existe des preuves probantes de l'affaiblissement des taux d'anticorps chez les personnes enceintes après une série primaire de vaccins au cours du premier trimestre^{Note de bas de page 31 Note de bas de page 33}. Compte tenu de l'innocuité de la vaccination par ARNm pendant la grossesse, le CCNI recommande qu'une personne puisse recevoir toutes les doses auxquelles elle est admissible au cours de la grossesse.

Vaccination et anticorps du lait maternel

• Des études démontrent que la vaccination pendant la lactation induit des anticorps anti-SRAS-CoV-2 dans le lait humain. Il existe une corrélation positive faible à modérée entre les taux d'anticorps sériques et ceux du lait après la vaccination de la personne qui allaite^{Note de bas de page 40 Note de bas de page 41 Note de bas de page 42} et les taux d'anticorps du lait peuvent demeurer stables jusqu'à 60 jours^{Note de bas de page 43}. Toutefois, des données probantes limitées indiquent que l'exposition aux anticorps présents dans le lait maternel ne conduit pas à des anticorps détectables chez les nourrissons. Ces derniers nés de personnes vaccinées pendant la grossesse présentaient des anticorps plasmatiques détectables à la naissance, alors qu'aucun anticorps n'a été détecté dans le sang^{Note de bas de page 44 Note de bas de page 45} ou la muqueuse nasale^{Note de bas de page 45} des nourrissons allaités dont la mère avait été vaccinée après l'accouchement.

Priorités de recherche

1. Surveillance continue du fardeau de la maladie chez les personnes enceintes et les nourrissons lors des futures vagues de COVID-19 au fur et à mesure de l'évolution du SRAS-CoV-2.
2. Suivi continu des données sur l'innocuité, l'immunogénicité, l'efficacité potentielle et l'efficacité réelle des vaccins contre la COVID-19 pendant la grossesse et l'allaitement, y compris les doses de rappel et les nouveaux produits vaccinaux contre la COVID-19, par le biais d'essais cliniques et d'études en situation réelle. Les éléments devraient inclure le degré et la durée de la protection conférée par chaque dose de rappel contre les variants circulants. La recherche devrait également prendre en compte les répercussions cliniques d'une infection antérieure par le SRAS-CoV-2, d'une immunisation répétée et des résultats (y compris ceux à plus long terme) après la vaccination ou l'infection chez les personnes enceintes ou qui allaitent et les nouveau-nés.
3. Une caractérisation plus poussée de la confiance et de l'acceptabilité des vaccins chez les personnes enceintes, y compris les groupes racialisés et autres groupes, qui connaissent un fardeau de la maladie accru pendant la grossesse et un taux de vaccination plus faible, afin d'élaborer des stratégies visant à réduire les inégalités en matière de santé dans ces populations.
4. Poursuite de l'évaluation du calendrier gestationnel optimal des rappels chez les personnes enceintes, en ce qui concerne le profil d'innocuité, la durée ou l'affaiblissement de la protection contre les infections et les maladies sévères, tant pour les personnes enceintes que pour les nourrissons, et le potentiel d'interférence immunitaire chez les nourrissons de 6 mois et plus présentant des anticorps acquis par voie transplacentaire qui sont ensuite immunisés avec un vaccin contre la COVID-19.

Tableau 1. Force des recommandations du CCNI

Force de la recommandation du CCNI Fondée sur des facteurs qui ne se limitent pas à la force des données probantes (p. ex., besoin en santé publique)	Forte	Discrétionnaire
Libellé	« devrait/ne devrait pas être réalisée »	« peut/peut ne pas être réalisée »
Justifications	Les avantages connus/attendus l'emportent sur les inconvénients connus/attendus (« devrait »); ou les inconvénients connus/attendus l'emportent sur les avantages connus/attendus (« ne devrait pas »).	Les avantages connus/attendus sont à peu près équivalents aux inconvénients connus/attendus ou les données probantes n'indiquent pas avec certitude les avantages et les inconvénients.
Conséquence	Une recommandation forte s'applique à la plupart des populations/personnes et devrait être suivie, à moins qu'il n'existe une justification claire et convaincante d'utiliser une autre approche.	Une recommandation discrétionnairepeut être offerte ou non pour certaines populations/personnes dans certaines circonstances. D'autres approches peuvent être acceptables.

Remerciements

La présente déclaration a été préparée par : A. Nunn, NK. Abraham, C. Jensen, N. Mohamed, R. Krishnan, S. Wilson, J. Zafack, M. Salvadori, R. Harrison, et S. Deeks au nom du CCNI.

Le CCNI remercie vivement les personnes suivantes pour leur contribution : K. Ramotar, A. Stevens, M. Hersi, SH. Lim, S. Pierre, et CY. Jeong.

Membres du CCNI :S. Deeks (présidente), R. Harrison (vice-présidente), M. Andrew, J. Bettinger, N. Brousseau, H. Decaluwe, P. De Wals, E. Dubé, V. Dubey, K. Hildebrand, K. Klein, M. O'Driscoll, J. Papenburg, A. Pham-Huy, B. Sander, et S. Wilson.

Représentants de liaison : L. Bill (Canadian Indigenous Nurses Association), LM. Bucci (Association canadienne de santé publique), E. Castillo (Société des obstétriciens et gynécologues du Canada), A. Cohn (Center for Disease Control and Prevention, É.-U.), J. Comeau (l'Association pour la microbiologie médicale et l'infectiologie Canada), L. Dupuis (Association des infirmières et infirmiers du Canada), E. Adams (Indigenous Physicians Association of Canada), J. Hu (Collège des médecins de famille du Canada), M. Lavoie (Conseil des médecins hygiénistes en chef), D. Moore (Société canadienne de pédiatrie), M. Naus (Comité canadien sur l'immunisation), et A. Ung (Association des pharmaciens du Canada).

Représentants d'office : V. Beswick-Escanlar (Défense nationale et Forces armées canadiennes), E. Henry (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses [CIMRI], ASPC), M. Lacroix (Groupe consultatif en matière d'éthique en santé publique, ASPC), C. Lourenco (Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques, SC), D. MacDonald (COVID-19 Épidemiologie et surveillance, ASPC), S. Ogunnaike-Cooke (CIMRI, ASPC), K. Robinson (Direction des produits de santé commercialisés, SC), M. Routledge (Laboratoire national de microbiologie, ASPC), et T. Wong (Direction générale de la santé des Premières nations et des Inuits, Services autochtones Canada).

Groupe de travail du CCNI sur le vaccin contre la COVID-19 :

Membres : S. Wilson (présidente), M. Adurogbangba, M. Andrew, Y-G. Bui, H. Decaluwe, P. De Wals, V. Dubey, S Hosseini-Moghaddam, M. Miller, D. Moore, S. Oliver, et E. Twentyman.

Expertes externes (sujet de la grossesse et de l'allaitement) : T. Bogler, I. Boucoiran, K. Campbell, E. Castillo, D. Fell, D. Money, et V. Poliquin.

Participants de l'ASPC : NK. Abraham, N. Alluqmani, O. Baclic, L. Coward, N. Forbes, C. Jensen, CY. Jeong, A. Killikelly, R. Krishnan, SH. Lim, N. Mohamed, J. Montroy, A. Nam, A. Nunn, S. Pierre, R. Pless, M. Salvadori, A. Sinilaite, A. Stevens, E. Tice, A. Tuite, MC. Tunis, E. Wong, R. Ximenes, MW. Yeung, et J. Zafack.