Conseils relatifs à l'utilisation du vaccin multicomposant contre le méningocoque du sérogroupe B (4CMenB)

1. Quoi

Qu'est ce qu'une méningococcie invasive?

La méningococcie invasive (MI) se caractérise habituellement par une maladie fébrile aiguë d'apparition soudaine associée à des caractéristiques de méningite ou de septicémie (méningococcémie), ou les deux, et à une éruption cutanée sans blancheur caractéristique. Le taux de mortalité globale est d'environ 10 %, et jusqu'à un tiers des survivants conservent des séquelles durables, notamment une perte d'audition, diverses atteintes neurologiques et l'amputation de doigts ou de membres. En 2011, 108 des 175 (62 %) cas de MI déclarés au Canada étaient attribuables au sérogroupe B; 18.5 % des cas de MI affectait des nourrissons majoritairement âgés de moins de 6 mois. Les taux de MI attribuables à d'autres sérogroupes sont en baisse depuis l'instauration de programmes de vaccination systématique. Des renseignements supplémentaires sur la MI sont accessibles sur le site Web de l'Agence de la santé publique du Canada (l'Agence).

Qu'est ce que le vaccin multicomposant contre le méningocoque du sérogroupe B (4CMenB)?

Le vaccin multicomposant contre le méningocoque du sérogroupe B (4CMenB) est le premier vaccin permettant de lutter contre la MI du sérogroupe B offert au Canada. Il protège contre des souches qui expriment des antigènes contenus dans le vaccin à des degrés suffisants. Le 4CMenB est un vaccin immunogène. Son efficacité, ses répercussions sur le portage et sa durée de protection demeurent toutefois inconnues. Des recherches, des évaluations et une surveillance supplémentaires seront nécessaires afin d'établir la durée de la protection, l'utilité ou l'efficacité du vaccin 4CMenB, sa capacité à entraîner l'immunité collective, et le risque d'effets indésirables associés à son utilisation répandue.

2. Qui

Personnes à vacciner?

Personnes âgées d'au moins 2 mois :

• qui présentent un risque élevé de contracter une MI attribuable au sérogroupe B de Neisseria meningitidis;
• qui ont été en contact étroit avec un cas de MI attribuable au sérogroupe B de Neisseria meningitidis;
• pendant les éclosions de MI attribuable au sérogroupe B de Neisseria meningitidis ou en cas d'émergence de souches de Neisseria meningitidis hyperendémiques ou hypervirulentes qui devraient être réceptives au vaccin selon l'essai du Meningococcal Antigen Typing System (système MATS) réalisé.

3. Comment

Posologie, calendrier de vaccination et précautions, administration simultanée d'autres vaccins

La posologie des vaccins varie en fonction de l'âge de la personne au moment de l'administration. La durée de la protection après l'immunisation étant inconnue, la nécessité d'administrer une dose de rappel reste à déterminer.

Le vaccin 4CMenB a été administré en même temps qu'un vaccin hexavalent destiné aux nourrissons et contenant les composants contre le tétanos, un vaccin conjugué heptavalent contre le pneumocoque (PCV7), un vaccin contre le sérogroupe C du méningocoque et un vaccin contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. On a observé des taux élevés de fièvre, particulièrement, dans le cadre de l'administration simultanée du vaccin 4CMenB et de vaccins systématiques administrés aux nourrissons. L'administration simultanée des vaccins systématiques administrés aux nourrissons et du vaccin 4CMenB ne semble pas avoir de répercussions sur la réaction immunitaire à ces derniers.

Le vaccin 4CMenB est contre-indiqué chez les personnes souffrant d'une allergie grave à tout composant du vaccin ou ayant présenté une réaction allergique grave à une dose antérieure. Aucune étude du vaccin 4CMenB n'a été réalisée sur des femmes enceintes ou qui allaitent, des nourrissons de moins de 2 mois et de plus de 55 ans, des personnes ayant des problèmes de santé chroniques et des personnes ayant déjà été infectées par le méningocoque.

Le vaccin 4CMenB doit être conservé à une température de +2 °C à +8 °C et ne doit pas être congelé.

4. Pourquoi

Pourquoi vacciner?

Afin d'éviter la MI attribuable aux souches de méningocoques du sérogroupe B contre lesquelles le vaccin est efficace.

I. Introduction

Bexsero^® (Novartis Vaccines) est un nouveau vaccin conjugué contre le méningocoque du sérogroupe B (4CMenB). Il s'agit du premier vaccin créé par l'intermédiaire d'un processus de vaccinologie inverse. Dans le cadre de ce processus, on définit et on développe les cibles potentielles du vaccin (c. à d. les antigènes) au moyen du séquençage du génome du méningocoque du sérogroupe B.^{Note de bas de page 1 Note de bas de page 3} Le vaccin protège donc uniquement contre les souches qui expriment des antigènes contenus dans le vaccin à des degrés suffisants. De plus, une importante proportion (mais non la totalité) de souches du sérogroupe B exprime les antigènes contenus dans le vaccin; ces derniers ne sont pas propres au sérogroupe B et peuvent être exprimés par d'autres sérogroupes du méningocoque. Une description détaillée des antigènes du vaccin et du processus de mise au point des vaccins est présentée dans la revue de la littérature.

Le CCNI recommandait auparavant l'utilisation des vaccins polysaccharidiques capsulaires disponibles : trois vaccins méningococciques conjugués monovalents pour le sérogroupe C (Menjugate^®, Neis Vac-C^® et Meningitec^MC), deux vaccins méningococciques conjugués quadrivalents pour les sérogroupes A, C, Y et W-135 (Menactra^® et Menveo^MC) et un vaccin méningococcique polysaccharidique quadrivalent ACYW-135 (Menomune^®) pour la prévention de la MI de sérogroupes A, C, W-135 et Y. En mars 2013, Santé Canada a publié un avis de conformité pour un nouveau vaccin conjugué quadrivalent contre le méningocoque de sérogroupes A, C, Y et W-135 (Nimenrix^MC).

Cet énoncé :

• met à jour l'épidémiologie de la MI au Canada;
• fournit les données disponibles sur l'efficacité théorique et pratique, l'immunogénicité et l'innocuité du vaccin 4CMenB;
• cerne les lacunes en matière de données probantes et de recherche en cours, les besoins en matière d'évaluation et de surveillance;
• émet des recommandations relatives à l'utilisation du vaccin 4CMenB au Canada.

II. Méthodes

Ont été effectués une recherche et des examens documentaires exhaustifs en vue d'obtenir des données probantes au sujet du vaccin 4CMenB, notamment en matière d'innocuité, d'immunogénicité, d'utilité et d'efficacité du vaccin, de calendriers de vaccination, de populations cibles et d'autres aspects de la stratégie globale d'immunisation. En outre, le fardeau de la MI au Canada a été examiné. En prévision de l'absence de données en matière d'utilité ou d'efficacité du nouveau vaccin 4CMenB, on a mis en place un processus similaire pour le vaccin OMV NZ (MeNZBM^MB, Novartis Vaccines, anciennement Chiron), un composant du vaccin 4CMenB pour lequel on dispose de données relatives à l'efficacité. Santé publique Ontario a réalisé la synthèse des connaissances, sous la supervision du Groupe de travail sur un projet pilote lié au vaccin contre le méningocoque de sérogroupe B (GTPP^MB), composé de représentants du CCNI et du Comité canadien sur l'immunisation (CIC) de plus que d'experts canadiens dans le domaine de la MI. À la suite d'une évaluation critique de chacune des études, on a préparé des tableaux récapitulatifs contenant l'évaluation de la qualité des données probantes à l'aide de la hiérarchie méthodologique du CCNI. À l'issue d'un examen approfondi des données probantes et de consultations, le GTPP^MB a proposé des recommandations provisoires à la réunion du 15 mars 2013, et les a présentées au CCNI le 28 mars 2013. Le CCNI a voté les recommandations lors de la réunion du 29 avril 2013. On trouvera dans le texte une description des considérations pertinentes, des justifications des décisions et des lacunes dans les connaissances. La synthèse des connaissances et son examen sont disponibles dans leur intégralité et mis à jour par l'Agence.

III. Épidemiologie

La bactérie Neisseria meningitidis (méningocoque) est un pathogène potentiellement grave qui peut causer la MI. Elle colonise jusqu'à 10 % des personnes en santé sans causer de méfaits. On peut classer les méningocoques en fonction de la réactivité immunologique au polysaccharide capsulaire dans 12 sérogroupes différents, parmi lesquels 5 (A, B, C, W-135 et Y) sont le plus souvent liés à la MI dans le monde. On peut encore les classer en sérotypes et en sous-types sérologiques en fonction de la réactivité immunologique de leurs protéines de membrane externe (OMP). On a recours à la caractérisation au moyen de méthodes axées sur la détermination des séquences nucléotidiques, comme le séquençage génétique des gènes porA et porB pour remplacer ou compléter les classifications axées sur la sérologie.

La MI se caractérise habituellement par une maladie fébrile aiguë d'apparition soudaine associée à des caractéristiques de méningite ou de septicémie (méningococcémie), ou les deux, et à une éruption cutanée sans blancheur caractéristique. Le taux de mortalité globale est d'environ 10 %, et jusqu'à un tiers des survivants conservent des séquelles durables, notamment une perte d'audition, diverses atteintes neurologiques et l'amputation de doigts ou de membres.^{Note de bas de page 4 Note de bas de page 5} Tous les cas probables et confirmés de MI sont signalés à l'Agence par l'intermédiaire de son Système national de surveillance améliorée des MI. Les laboratoires de santé publique ou d'hôpitaux à l'échelle provinciale/territoriale envoient tous les isolats de méningocoques au Laboratoire national de microbiologie de l'Agence aux fins de caractérisation des souches, notamment la confirmation du sérogroupe et l'établissement du sérotype, du sous type sérologique et du type de séquence ou du complexe clonal.

La MI est une maladie à déclaration obligatoire pour toutes les provinces et les territoires. Les cas de MI sont signalés aux autorités de santé locales et au système de surveillance de MI de l'Agence. Les laboratoires de santé publique ou d'hôpitaux à l'échelle provinciale/territoriale envoient tous les isolats de méningocoques au Laboratoire national de microbiologie de l'Agence aux fins de caractérisation des souches, notamment la confirmation du sérogroupe et l'établissement du sérotype, du sous-type sérologique et du type de séquence ou du complexe clonal.

Cependant, bien que la MI soit signalée à longueur d'année, il y a une grande différence d'incidence sur les plans géographique et temporel, la majorité des cas étant déclarés entre novembre et mars. Comme l'indique la Figure 1, l'incidence annuelle de la maladie au Canada s'est étendue de 0,45 à 1,18 cas pour 100 000 habitants de 1995 à 2011. Entre 2007 et 2011, 192 cas de MI ont été signalés en moyenne chaque année au Canada, soit une incidence moyenne de 0,57 cas pour 100 000 habitants par année.

Tableau 1. Résumé des programmes actuels de vaccination contre le méningocoque au Canada, 2011

Province/ territoire	Année de mise en œuvre initiale du programme systématique conjugué contre le méningocoque C	Calendrier actuel de vaccination des nourrissons au moyen du vaccin conjugué contre le méningocoque C	Calendrier actuel de vaccination des adolescents au moyen du vaccin conjugué contre le méningocoque C (C) ou du vaccin conjugué contre le méningocoque ACYW 135 (Q)Note de bas de page *
C.-B	2003	2, 12 mois (depuis 2005)	(C) 6e année (depuis 2003)
Alb.	2002	2, 4, 12 mois (depuis 2007)	(Q) 9e année (depuis 2011)
Sask	2003	12 mois (depuis 2004)	(Q) 6e année (depuis 2011)
Man.	2004	12 mois (depuis 2009)	(C) 4e année (depuis 2004)
Ont.	2004	12 mois (depuis 2004)	(Q) 7e année(depuis 2009)
Qc	2002	12 mois (depuis 2002)	(C) 6e année (depuis 2003)
T.-N.-L.	2005	12 mois (depuis 2005)	(Q) 4e année (depuis 2007)
N.-B.	2004	12 mois (depuis 2004)	(Q) 9e année (depuis 2007)
N.-É.	2005	12 mois (depuis 2005)	(C) 7e année (depuis 2010)
Î.-P.-É.	2003	12 mois (depuis 2003)	(Q) 9e année (depuis 2006)
Yn	2005	2, 12 mois (depuis 2009)	(C) 6e année (depuis 2006)
T.N.-O.	2004	2, 12 mois (depuis 2004)	(C) 9e année (depuis 2008)
Nt	2007	12 mois (depuis 2007)	(C) 9e année (depuis 2006)
Note de bas de page * Seules sont présentées les dates de lancement des programmes de vaccination actuels des adolescents contre le méningocoque. La plupart des provinces/territoires offraient au départ des vaccins conjugués contre le méningocoque C aux adolescents par l'intermédiaire de programmes systématiques ou de programmes de rattrapage entre 2002 et 2005. Retour à la référence de la note de bas de page *

Comme l'indique la Figure 2, il existe des différences géographiques en matière de répartition des sérogroupes de la MI dans l'ensemble du Canada. L'incidence de MI la plus élevée et la MI propre au sérogroupe B sont visibles au Québec, où 77 % des cas en moyenne étaient attribuables au sérogroupe B de 2007 à 2011. Dans les autres provinces, la répartition des sérogroupes était variable. Le sérogroupe B représentait de 25 à 77 % des cas en moyenne entre 2007 et 2011, selon la région.

Très peu de cas ont été signalés dans les trois territoires et à l'Île-du-Prince-Édouard (de zéro à deux cas par an) de 2007 à 2011, ce qui entraîne parfois des taux élevés qu'il faut interpréter avec précaution.

La répartition des sérogroupes de MI varie également en fonction de l'âge. Les cas du sérogroupe Y possédaient l'âge médian le plus élevé de 2007 à 2011 (47 ans), suivis du sérogroupe C (44,5 ans) et du sérogroupe W-135 (38 ans). Comme l'indique la Figure 3, la part de cas attribuables au sérogroupe B baisse avec l'âge alors qu'à l'inverse, la part de cas attribuables aux sérogroupes C et Y a tendance à augmenter avec l'âge.

Caractérisation antigénique et génétique de la méningococcie invasive du sérogroupe B par les méthodes systématiques actuelles

De 2007 à 2011, parmi les cas confirmés par culture ou par réaction de polymérisation en chaîne, 85 % étaient confirmés par culture, 10 % par réaction de polymérisation en chaîne et 5 % par les deux (méthode de confirmation non établie dans 3 % des cas). Au Canada, on caractérise les isolats de méningocoque de sérogroupe B au moyen du sérotypage et du sous-typage sérologique à l'aide d'anticorps monoclonaux,^{Note de bas de page 27} de détermination du génotype de l'antigène PorA,^{Note de bas de page 28 Note de bas de page 29} et de classification du typage génomique multilocus (MLST) en type de séquence et en complexes clonaux, conformément aux méthodes élaborées sur le site Web de typage génomique multilocus de Neisseria meningitidis.

L'analyse des isolats du sérogroupe B de 2001 à 2011 a révélé une importante hétérogénéité des caractéristiques antigéniques et génétiques des souches en circulation dans l'ensemble du pays, à l'exception du Québec et du Nouveau-Brunswick.^{Note de bas de page 30 Note de bas de page 31} Au Nouveau-Brunswick, une augmentation de la MI de 2008 à 2011 était attribuable à un clone de la souche ST-154 de méningocoque de sérogroupe B, caractérisé comme le virus B:4:P1.4, génotype de l'antigène PorA P1.7-2,4,37 (membre du complexe clonal ST-41/44). À l'extérieur du Nouveau-Brunswick, ce clone n'était pas courant : en Ontario, il représentait seulement 5 % de l'ensemble des isolats de méningocoque invasif de sérogroupe B, entre 2001 et 2010.^{Note de bas de page 30} Au Québec, la majorité (76 %) des isolats du sérogroupe B appartenait à une souche très homogène du complexe clonal ST-269, dont 92 % étaient de la souche ST-269 et 86 % exprimaient le génotype de l'antigène PorA P1.19-1, 15-11, 36.^{Note de bas de page 21 Note de bas de page 31} À l'inverse, en Ontario, des 20 isolats qui appartenaient au complexe clonal ST-269 recueillis entre 2001 et 2010, on a recensé 7 types de séquences différentes et 11 génotypes de l'antigène PorA différents.^{Note de bas de page 30}

Comparativement à l'antigène PorA de type P1.4 contenu dans le vaccin 4CMenB, parmi les cas du sérogroupe B déclarés de 2007 à 2011, 8,5 % étaient attribuables aux souches qui exprimaient cet antigène. On a observé des différences entre les provinces/territoires. Le type P1.4 était le plus souvent signalé dans les Provinces Maritimes (de 33 à 83 % des cas selon la province), mais rarement dans d'autres provinces comme au Québec (1 %), et jamais au Manitoba et dans les territoires. On a également remarqué des différences au sein des groupes d'âge, le type P1.4 ayant été plus souvent signalé chez les enfants âgés de 1 à 4 ans (14 % des cas du sérogroupe B) et moins souvent chez les adolescents âgés de 15 à 19 ans (4 % des cas du sérogroupe B).

Résultats concernant la méningococcie invasive du sérogroupe B

Entre 2007 et 2011, 8,2 % des cas signalés à l'échelle nationale ont été mortels. Le taux de mortalité variait en fonction du sérogroupe, le sérogroupe C affichant le taux le plus élevé, soit 15,3 %, et le sérogroupe B le taux le plus faible, soit 6 % (Tableau 2).

Une étude dirigée dans le cadre du Programme canadien de surveillance active de l'immunisation (IMPACT) a démontré que 413 cas du sérogroupe B confirmés en laboratoire avaient été hospitalisés au Canada entre 2002 et 2011.^{Note de bas de page 4} La durée moyenne des séjours à l'hôpital relevée dans cette étude était de 11,2 jours, et 60,5 % des cas ont dû être soignés en unité de soins intensifs (USI). Parmi les cas admis en USI, 45 % ont dû avoir recours à la ventilation assistée et 36 % à une aide liée à la tension artérielle sous forme d'inotropes. Sur 391 survivants, 19 % ont souffert d'au moins une séquelle attribuable à leur infection au moment de leur sortie ou peu après, 23 % desquels ont dû avoir recours à des mesures de réadaptation pour patients hospitalisés. Parmi les séquelles signalées le plus couramment, citons la surdité (7,2 %), des lésions cutanées cicatricielles (6,4 %), l'amputation (3,8 %), des séquelles neurologiques (3,6 %), des convulsions (2,6 %) et un dysfonctionnement des glandes surrénales (2 %). Cette étude ne comprenait aucun résultat à long terme. Toutefois, une étude cas-témoins réalisée sur 245 survivants de méningococcie du sérogroupe B, au Royaume-Uni, a fait état de déficiences majeures entraînant une incapacité dans un dixième des cas, et d'au moins une déficience des fonctions physiques, cognitives et psychologiques, outre le fardeau que représentent les déficiences de la mémoire et les problèmes de fonction exécutive chez environ un tiers des survivants.^{Note de bas de page 4,Note de bas de page 5}

Fardeau international

Tout comme au Canada, la MI est endémique dans de nombreux pays du monde,^{Note de bas de page 32} la repartition des sérogroupes variant toutefois selon la region. En Europe, en Australie et en Nouvelle-Zélande, le sérogroupe le plus fréquemment signalé est le sérogroupe B, suivi du C, bien que de récentes augmentations du sérogroupe Y aient été signalées dans certaines régions d'Europe. ^{Note de bas de page 32} Aux États-Unis, les sérogroupes B et C sont signalés le plus souvent, suivis de près par le sérogroupe Y. La répartition des sérogroupes varie en Amérique du Sud; et même si le sérogroupe B, suivi du C, prédomine dans de nombreux pays, les sérogroupes W-135 et Y comptent pour une importante part dans d'autres.^{Note de bas de page 32} On dispose de peu de données concernant l'épidémiologie endémique en Asie.^{Note de bas de page 32} La région la plus touchée d'Afrique, une zone de l'Afrique subsaharienne appelée la « ceinture de méningite » qui s'étend du Sénégal à l'Éthiopie, est touchée par d'importantes éclosions du sérogroupe A chaque année, bien que le sérogroupe W-135 prédomine également depuis quelques années.^{Note de bas de page 32} En 2011, plusieurs pays situés dans la ceinture de méningite ont signalé, comme dans le passé, un taux faible de cas confirmés de MI par suite de l'introduction de programmes nationaux de vaccins conjugués de type sérogroupe A.^{Note de bas de page 32,Note de bas de page 35}

Au cours des quelques dernières décennies, des éclosions du sérogroupe B ont été signalées dans le monde, notamment aux États-Unis (Oregon), en Nouvelle-Zélande, en Norvège, au Chili, à Cuba, en France, en Uruguay, en Espagne, au Japon et au Brésil.^{Note de bas de page 13 Note de bas de page 32Note de bas de page 36-40} Pour répondre à des éclosions précises, plusieurs vaccins contre le méningocoque du sérogroupe B comprenant des vésicules de membrane externe (OMV) ont été produits sur mesure et utilisés dans le cadre de diverses éclosions du sérogroupe B, et ont été efficaces, notamment VA-MENGOC-BC^®, utilisé à Cuba pendant les années 1980 et en Uruguay en 2001; MenBvac^®, utilisé en Norvège pendant les années 1970 et 1980 et en France de 2006 à 2009; et MeNZB^MD, utilisé en Nouvelle-Zélande de 2004 à 2008. En raison de l'épidémiologie de la MI, et de ses niveaux de morbidité et de mortalité, l'Organisation mondiale de la santé a conseillé une surveillance améliorée et appropriée en temps opportun de la MI afin de prévenir les éclosions de cette maladie et les souches émergentes de la Neisseria meningitidis.^{Note de bas de page 32 Note de bas de page 40}

IV. Vaccin

IV.1 Préparations dont l'utilisation est autorisée au Canada

Le polysaccharide capsulaire constituait la base des vaccins antiméningococciques contre les sérogroupes A, C, W-135 et Y approuvés auparavant. Cependant, le polysaccharide capsulaire utilisé contre le sérogroupe B ressemble beaucoup à la molécule d'adhérence cellulaire neuronale (N-CAM) humaine et ne peut être utilisé dans le cadre de la mise au point de vaccins, principalement en raison de la possibilité de créer des auto-anticorps. C'est pourquoi, dans le cadre de la mise au point d'un vaccin contre le méningocoque du sérogroupe B, on s'est concentré sur les OMV et d'autres antigènes de protéines exposés en surface. Des vaccins contre le méningocoque du sérogroupe B comprenant des OMV et contenant un seul antigène ont été utilisés en situation d'éclosion de méningococcie attribuable au sérogroupe B et semblent être sécuritaires et efficaces.^{Note de bas de page 41-45}

Le vaccin multicomposant contre le méningocoque (4CMenB) Bexsero^® (Novartis Vaccines) dont l'utilisation est autorisée depuis le 6 décembre 2013 est le premier vaccin développé spécialement contre le méningocoque du sérogroupe B offert au Canada. Le vaccin contient 25 μg d'OMV détoxifiées contenant de la PorA P1.4 provenant du vaccin néo-zélandais MeNZB^MD, plus trois antigènes de Neisseria meningitidis du sérogroupe B purifiés reconnus au moyen de la vaccinologie inverse : 50 μg de protéine de liaison au facteur H (fHbp, sous-variante 1.1) fusionnés à l'antigène de Neisseria dérivé du génome 2091 (GNA2091), 50 μg d'antigène de liaison à l'héparine de Neisseria (NHBA peptide 2) fusionnés à l'antigène de Neisseria dérivé du génome 1030 (GNA1030), et 50 μg d'adhésine A de Neisseria unique (NadA, sous-variante 3.1).^{Note de bas de page 26 Note de bas de page 46} Des antigènes contenus dans le vaccin sont absorbés sur 1,5 mg d'hydroxyde d'aluminium qui correspond à 0,5 mg d'aluminium élémentaire par dose. L'utilisation du vaccin 4CMenB a été autorisée chez les personnes de 2 mois à 17 ans.

Un examen détaillé des composantes du vaccin 4CMenB est accessible dans la Revue de la littérature sur la méningococcie invasive du sérogroupe B : épidémiologie, caractéristiques du vaccin multicomposant contre le méningocoque du sérogroupe B et autres facteurs à prendre en considération.

IV.2 Efficacité potentielle et efficacité réelle

La recherche documentaire effectuée n'a permis de trouver aucune étude publiée portant sur l'efficacité potentielle ou réelle du vaccin 4CMenB. À noter qu'en dehors des régions épidémiques, on ne juge pas les études sur l'efficacité pré-homologation des vaccins contre le méningocoque réalisables en raison de l'importance des défis liés à leur réalisation (c.-à-d. la relative rareté de MI endémique), et du fait que d'autres vaccins méningococciques conjugués ont été homologués en fonction de l'immunogénicité.

On a estimé que le vaccin monovalent OMV NZ a une efficacité de 33 à 84 %, selon la cohorte d'âges, le nombre de doses, les méthodes de modélisation et le temps passé depuis la vaccination (c.-à-d. affaiblissement de l'immunité). Aucune étude ne décrit de manière explicite les effets collectifs de ce vaccin, mais dans le cadre d'une éclosion en baisse, on a observé une réduction des taux de MI liée à son introduction. On ne sait pas si la réduction des cas de MI du sérogroupe B en Nouvelle-Zélande a été attribuable à des tendances séculaires, au programme d'immunisation, aux deux, ou à d'autres facteurs. ^{Note de bas de page 40-42 Note de bas de page 47-49} On n'a pas encore établi si la combinaison de composant du vaccin OMV NZ et d'autres antigènes dans le vaccin 4CMenB assurera la même protection que le vaccin monovalent. D'un autre côté, les résultats des essais de phase II comparant l'immunogénicité du vaccin 4CMenB à celle du vaccin expérimental sans OMV NZ semblent indiquer qu'en plus d'induire la production d'anticorps précis dans l'antigène PorA P1.4, le composant du vaccin OMV NZ peut jouer un rôle d'adjuvant sur l'immunogénicité d'autres composants du vaccin 4CMenB. ^{Note de bas de page 46 Note de bas de page 50 Note de bas de page 51}

Immunité collective

Étant donné que le vaccin 4CMenB n'a pas encore été utilisé à l'échelle de la population, on ne sait pas s'il conférera une immunité collective. Les données préliminaires tirées d'une présentation effectuée dans le cadre de la 31e Réunion annuelle de la Société européenne des maladies infectieuses pédiatriques n'indiquent, selon les premières analyses, aucune réduction de portage nasopharyngé à la suite de l'administration à 932 étudiants universitaires de deux doses de vaccin 4CMenB. D'autres vaccins qui éliminent le portage, notamment le vaccin conjugué contre le méningocoque du sérogroupe C, ont conféré une immunité collective. Par exemple, si l'on compare une année (de juillet 1998 à juin 1999) antérieure à l'introduction du vaccin conjugué contre le méningocoque du sérogroupe C au calendrier de vaccination systématique des enfants au Royaume-Uni à une année (de juillet 2001 à juin 2002) postérieure à la mise en place du programme, on observe une baisse de 35 % (IC [intervalle de confiance] de 95 % : 20 %, 49 %) de l'incidence de la MI du sérogroupe C chez les adultes de plus de 25 ans. Dans ce groupe inhabile à se faire vacciner, le taux de MI du sérogroupe C est passé de 0,53/100 000 à 0,34/100 000.^{Note de bas de page 52} Des études qui n'ont pas été publiées examinant l'effet du vaccin 4CMenB sur le portage nasopharyngé des méningocoques devraient donner des renseignements supplémentaires concernant ses répercussions possibles sur l'immunité collective et conférer des bénéfices à l'échelle de la population.

IV.3. Immunogénicité

Les résultats en matière d'immunogénicité les plus souvent utilisés et approuvés par des organismes de réglementation afin d'établir la possibilité d'immunité à court terme à la MI sont les niveaux d'activité bactéricide du sérum humain complémentaire (ABSh) et les dosages immuno-enzymatiques (ELISA). Dans le cadre d'essais antérieurs sur les vaccins préparés à partir de vésicules de membranes externes (OMV), une corrélation a été établie entre la proportion de personnes vaccinées pour laquelle le titre d'ABSh a été multiplié par 4 et plus après la vaccination ou présentant un titre d'ABSh ≥1:4 et l'efficacité clinique du vaccin.^{Note de bas de page 53}

On a mesuré l'immunogénicité du vaccin 4CMenB dans le cadre de 10 essais comprenant environ 5 800 participants en santé, parmi lesquels 4 000 étaient des enfants âgés de 2 à 24 mois, 84 étaient des enfants âgés de 40 à 43 mois et 1 738 étaient des adolescents ou des adultes âgés de 11 à 55 ans. Des rapports ont été présentés à ce sujet. Ces essais évaluaient la réponse immunitaire post-vaccination de chaque antigène de vaccin indépendamment, à l'aide d'un mélange de titres d'ABSh (rapport ≥1:4 ou ≥1:5) par rapport à des souches de référence sélectionnées H44/76 (fHbp de Novartis, sous-variante 1.1), 5/99 (NadA, sous variante 2.2) et NZ98/254 (PorA P1.7-2,4). Les études réalisées avant l'identification d'une souche de référence qui exprime principalement le peptide d'antigène 10 (M10713) du vaccin NHBA mesuraient la quantité d'anticorps IgG propres à l'antigène. Seulement une publication, Vesikari et al., 2013, compare le pourcentage de participants possédant des titres d'ABSh par rapport à la souche de référence M10713 chez les nourrissons âgés de 12 mois et moins.^{Note de bas de page 54 Note de bas de page 55 Note de bas de page 74}

Chez les nourrissons âgés de 12 mois et moins, on a remarqué que le vaccin 4CMenB était immunogène après au moins deux doses. On a également noté une réponse anamnestique à une dose de rappel, administrée à l'âge de 12 mois. Les calendriers de vaccination des nourrissons visés par l'évaluation comprenaient : trois doses administrées à 2, 3 et 4 mois, trois doses administrées à 2, 4 et 6 mois avec ou sans dose de rappel à 12 mois et trois doses administrées entre 6 et 8 mois, 60 jours plus tard et à 12 mois. Au sein du groupe qui a reçu une dose de rappel à 12 mois, les titres d'ABSh ont diminué avant l'administration de cette dose : entre 34 et 89 % des nourrissons seulement atteignaient le seuil d'anticorps visé selon l'antigène donné.^{Note de bas de page 46} De plus, 12 mois après l'administration de la dose de rappel, à 24 mois, les titres d'ABSh étaient faibles, en particulier par rapport à la souche NZ98/254.^{Note de bas de page 56} On a également prouvé la non-infériorité lorsque le vaccin 4CMenB était administré en concomitance avec d'autres vaccins (Infanrix-hexa^® et Prevenar^®) par rapport à son administration seule; la souche NZ98/254 faisait exception, avec une part supérieure de nourrissons ayant obtenu des titres d'ABSh ≥1:5 lorsque ces vaccins étaient administrés à différentes occasions, ce qui laisse supposer que le composant du vaccin OMV NZ pourrait être touché par le calendrier^{Note de bas de page 57}. Dans le cadre d'un autre essai, une part similaire de nourrissons a atteint le seuil d'ABSh après l'administration d'une dose de rappel avec ou sans administration du vaccin Priorix-TetraMD en concomitance.^{Note de bas de page 55}

Chez les enfants âgés de 12 à 24 mois, on a constaté que le vaccin 4CMenB était immunogène contre les souches H44/76, 5/99 et NZ98/254 après l'administration de deux doses (à 12 et 14 ou à 13 et 15 mois),^{Note de bas de page 58} mais pas après l'administration d'une dose unique à 12 mois^{Note de bas de page 46}. Les moyennes géométriques des titres (MGT) étaient comprises entre 32 et 627 un mois après l'administration de la deuxième dose de vaccin 4CMenB, plutôt qu'entre 1 et 1,2 au départ. Cependant, les titres d'ABSh diminuaient au bout de 9 ou 10 mois (lorsque la mesure était prise à l'âge de 24 mois) et étaient les plus faibles contre la souche NZ98/254^{Note de bas de page 56}. L'administration d'une troisième dose du vaccin 4CMenB à 24 mois a stimulé les titres d'ABSh de ≥1:5 contre les souches H44/76, 5/99 et NZ98/254 chez tous les participants.

De 70 à 100 % des 84 enfants qui ont reçu deux doses du vaccin 4CMenB à l'âge de 40 et de 42 mois ont atteint une séroprotection un mois après l'administration de la deuxième dose pour chacune des souches de référence, selon la souche de référence. La part de titres d'anticorps protecteurs était la plus faible contre la souche M10713, qui mesure la réaction à l'antigène NHBA.^{Note de bas de page 59-62}

On a constaté que, chez les adolescents et les adultes, le vaccin 4CMenB était immunogène contre les souches H44/76, 5/99 et NZ98/254 après l'administration d'au moins une dose, même si des moyennes géométriques des titres (MGT) plus élevées ont été observées après l'administration de deux doses du vaccin (comparativement à une dose); six mois plus tard, au moins 91 % des adolescents avaient des titres d'ABSh supérieurs ou égaux à 1:4 pour chacune des trois souches de référence après l'administration de deux ou trois doses, contre de 73 à 76 % après l'administration d'une dose.^{Note de bas de page 63} Quatre mois après l'administration de la deuxième dose, de 96 % et 100 % des adultes avaient des titres d'ABSh supérieurs ou égaux à 1:4 contre les souches H44/76 et 5/99, respectivement, tandis que 67 % des adultes avaient des titres d'ABSh supérieurs ou égaux à 1:4 contre la souche NZ98/254.^{Note de bas de page 64}

Dans l'ensemble, par comparaison aux autres souches de référence sélectionnées, les réponses immunitaires les plus faibles étaient généralement observées contre la souche NZ98/254, qui exprime plusieurs antigènes présents dans le vaccin 4CMenB, notamment les mêmes antigènes PorA P1.4 et NHBA (peptide 2), ainsi que la variante 1 de l'antigène fHbp qui montre une réactivité croisée.^{Note de bas de page 65} Il a été avancé que la faible réponse du sérum sanguin de sujets vaccinés exposés à cette souche pouvait être en partie attribuable au faible niveau d'expression de ces antigènes par la souche NZ98/254.^{Note de bas de page 46}

Les résultats des essais de phase II comparant l'immunogénicité du vaccin 4CMenB à celle d'un vaccin expérimental recombinant sans OMV contre le méningocoque B (rMenB) semblent indiquer que l'OMV joue un rôle d'adjuvant.^{Note de bas de page 46 Note de bas de page 50} Des études portant sur l'immunogénicité du vaccin OMV NZ administré à des nourrissons et à des enfants en Nouvelle-Zélande ont mis en évidence les effets bénéfiques de l'administration d'une troisième dose.^{Note de bas de page 66} Cependant, comme c'est le cas avec le vaccin 4CMenB, on a observé après l'administration de trois doses une diminution assez rapide du nombre d'anticorps bactéricides.^{Note de bas de page 67} L'administration d'une quatrième dose du vaccin OMV NZ à l'âge de 10 mois (5 mois après l'administration de la troisième dose) a produit une réponse anamnestique, ce qui a entraîné une augmentation du pourcentage de nourrissons, qui est passé d'un seuil d'ABSh de 48 % après la troisième dose à un seuil de 69 % après la quatrième dose.^{Note de bas de page 67} Selon des études réalisées après l'homologation du vaccin OMV NZ, l'efficacité du vaccin se situerait entre 53,3 % et 84 %.

Jusqu'à présent, la plus longue période sur laquelle ont porté les études mesurant l'immunogénicité du vaccin 4CMenB s'étend jusqu'à l'âge de 40 mois, soit 28 mois après l'achèvement du calendrier dit 3 + 1 concernant les nourrissons.^{Note de bas de page 56} Chez les tout-petits, l'immunogénicité a été mesurée 12 mois après l'administration de la dernière dose d'une série de deux doses;^{Note de bas de page 56} chez les adolescents, elle a été mesurée 24 mois après l'administration de la dernière dose selon un calendrier prévoyant l'administration d'une à trois doses;^{Note de bas de page 63} et chez les adultes un mois après l'administration de la troisième dose.^{Note de bas de page 64} Les données préliminaires indiquent un affaiblissement de l'immunité à l'antigène PorA. Étant donné que, en dehors de ces brèves périodes d'études, il n'existe aucune donnée concernant les concentrations d'anticorps circulants, la durée de la protection devra être traitée dans des études futures, surtout en raison du fait qu'il semble que des titres élevés d'anticorps antiméningococciques circulants sont nécessaires pour prévenir la maladie après une exposition.^{Note de bas de page 68}

On trouvera un examen détaillé de l'immunogénicité du vaccin 4CMenB dans la Revue de la littérature sur la méningococcie invasive du sérogroupe B : épidémiologie, caractéristiques du vaccin multicomposant contre le méningocoque du sérogroupe B et autres facteurs à prendre en considération.

Meningococcal Antigen Typing System (MATS)

L'essai biologique du système MATS, mis au point par Novartis, repose sur l'utilisation du test ELISA, qui porte précisément sur les antigènes, pour mesurer la réactivité croisée immunologique et la quantité des antigènes NHBA, NadA et fHbp dans un isolat de méningocoque, ce qui permet de prévoir le niveau de protection offert par le vaccin contre une souche spécifique. Outre l'essai biologique réalisé dans le cadre du système MATS, les renseignements sur le génotypage de l'antigène PorA, obtenus à partir des souches de méningocoques soumises à des tests, sont utilisés pour prévoir la réponse immunitaire. Le système MATS permet la prévision in vitro de l'efficacité de la protection qu'offrira le vaccin 4CMenB contre les souches de méningocoques du sérogroupe B circulant actuellement. Au moment de l'examen de la documentation, cette prévision repose sur la corrélation entre le système MATS et l'ABSh, qui n'a été signalée que dans une seule étude publiée.^{Note de bas de page 69Note de bas de page 70} Dans le cadre de l'utilisation d'un pool de sérum sanguin de sujets âgés de 13 mois auxquels le vaccin 4CMenB avait été administré selon un calendrier dit 3 + 1, 89 % des souches soumises à des tests qui présentaient un niveau de bactéricidie supérieur au seuil positif pour l'un ou plusieurs des antigènes ont été « tuées » par l'ABSh. Par ailleurs, 77 % des souches soumises à des tests qui présentaient un niveau de bactéricidie inférieur au seuil positif n'ont « pas été tuées » par l'ABSh. Cela signifie que 11 % de ces souches ont donné des résultats faussement positifs dans le système MATS (on prévoyait qu'elles seraient tuées, mais cela n'a pas été le cas) et que 23 % des souches ont donné des résultats faussement négatifs (on prévoyait qu'elles ne seraient pas tuées, mais elles l'ont été). Parmi les raisons qui pourraient expliquer l'éventuelle sous-estimation de l'efficacité, citons l'immunogénicité contre les autres antigènes qui sont présents dans l'OMV mais qui ne sont pas pris en compte par le système MATS; le fait que l'essai biologique ne permette pas de tenir compte de l'action synergique des anticorps sur les différents antigènes; et la répression de l'expression de l'antigène NadA in vitro. L'une des raisons qui pourraient expliquer la surestimation de l'efficacité est la sur-expression des antigènes cibles in vitro.

Les chercheurs du programme IMPACT ont utilisé l'essai biologique du système MATS pour rechercher la présence de protéines de surface d'antigènes de vaccins sur des souches canadiennes obtenues dans le cadre du programme IMPACT. ^{Note de bas de page 71 Note de bas de page 72} La sensibilité a été évaluée sur 157 souches de méningocoques du sérogroupe B recueillies dans 12 villes du Canada, dans le cadre de la surveillance, au sein d'une circonscription hospitalière représentative de la population, de plus de 17 millions d'adultes et d'enfants (soit un peu plus de la moitié de la population du Canada), de 2006 à 2009. Dans l'ensemble, la couverture des diverses souches par le vaccin 4CMenB, prévue au moyen du système MATS, était de 66 % (IC à 95 % : 46 %, 78 %), avec 26 % des souches couvertes par un antigène, 29 % couvertes par deux antigènes et 11 % couvertes par trois antigènes du vaccin. La couverture par les antigènes se présentait comme suit : 51 % par l'antigène NHBA (IC à 95 % : 21 %, 71 %), 1 % par l'antigène NadA (IC à 95 % : 0,6 %, 3 %), 52 % par l'antigène fHbp (IC à 95 % : 40 %, 59 %) et 13 % par l'antigène PorA (IC à 95 % : 8 %, 18 %). Selon les prévisions, sur les 6 isolats provenant de cas mortels, 4 (soit 67 %) auraient dû être couverts, tout comme 23 des 34 (soit 68 %) isolats provenant de cas ayant entraîné des séquelles. Les auteurs ont estimé que le vaccin 4CMenB protège contre une souche si cette souche présente l'antigène PorA P1.4 ou a une puissance bactéricide relative supérieure au seuil positif pour les antigènes fHbp, NHBA ou NadA. Sur l'ensemble des isolats provenant d'enfants de moins d'un an, 49 % (IC à 95 % : 29 %, 71 %) étaient couverts par le vaccin, tandis que ce taux de couverture s'élevait à 74 % (IC à 95 % : 61 %, 90 %) pour les isolats provenant d'enfants âgés de 1 à 4 ans, et à 81 % (IC à 95 % : 59 %, 84 %) pour les isolats provenant de sujets âgés de 5 à 19 ans. Sur l'ensemble des isolats provenant d'adultes de 20 ans et plus, 65 % (IC à 95 % : 39 %, 72 %) étaient couverts par le vaccin. Selon les prévisions, la couverture par province offerte par le 4CMenB devrait être comprise entre 43 % et 100 %, et être révélatrice des souches circulant dans chaque région et du niveau d'expression d'antigènes dans chaque isolat. Le vaccin correspondait à une très grande partie (95 %) des 37 isolats de la souche ST-269. Le complexe clonal ST-269 était le plus fréquent au Québec.^{Note de bas de page 72Note de bas de page 73}

IV.4 Effets indésirables

À l'occasion de neuf essais étudiés des rapports sur l'innocuité réalisés sur le vaccin 4CMenB, les résultats ont fait l'objet d'évaluations et de rapports portant sur environ 4 800 nourrissons de moins de 12 mois, 1 600 enfants âgés de 12 à 24 mois, 84 enfants âgés de 40 à 43 mois et 1 738 adolescents ou adultes âgés de 11 à 55 ans. Dans le cadre de ces essais, les réactions locales et générales sollicitées ont été consignées sur une période de sept jours suivant la vaccination, et les effets graves et autres effets indésirables ont été signalés jusqu'à six mois après l'administration de la dernière dose de vaccin 4CMenB. La recherche documentaire n'a permis de trouver aucune étude portant sur l'innocuité et la réactogénicité du vaccin 4CMenB chez les enfants âgés de 4 à 10 ans ou chez les adultes de plus de 55 ans.

Chez les nourrissons et les enfants de moins de 12 mois, les effets indésirables locaux et généraux les plus souvent signalés après une vaccination avec le 4CMenB étaient notamment l'érythème, l'induration, la fièvre et la somnolence ou l'irritabilité. Chez les nourrissons, que le vaccin 4CMenB et les vaccins systématiques pour les nourrissons aient été administrés en même temps ou séparément, des réactions locales au niveau du site d'injection du 4CMenB ont été observées dans des proportions semblables, sauf en ce qui concerne la douleur, qui était plus forte en cas d'administration concomitante.^{Note de bas de page 57} On a observé une proportion plus élevée de nourrissons présentant des réactions générales sollicitées, notamment de la fièvre, dans les cas où le vaccin 4CMenB avait été administré en concomitance avec les vaccins Infanrix hexa^® et Prevenar^®. En cas d'administration concomitante, une température supérieure ou égale à 38 °C a été signalée chez un maximum de 61 % des enfants, proportion qui tombe à 38 % dans les cas où le vaccin 4CMenB a été administré seul, et à 33 % lorsque seuls des vaccins systématiques ont été administrés. Les cas de fièvre étaient plus courants après l'administration de la première ou de la deuxième dose du vaccin 4CMenB qu'après la troisième dose, et survenaient généralement dans les six heures suivant l'administration du vaccin, peu de fièvres persistant au-delà de deux jours après la vaccination.^{Note de bas de page 74Note de bas de page 75Note de bas de page 57} Dans le cadre de la seule étude portant sur des nourrissons auxquels Pediacel^{®Note de bas de page 46} avait été administré comme vaccin DCaT-VPI-Hib en concomitance avec l'administration du vaccin 4CMenB, la proportion de cas de fièvre était comparativement plus faible (9,2 % après administration de toutes les doses, 18 % après administration de la première dose). Cependant, cette étude ne prenait en compte que 46 sujets vaccinés avec le vaccin 4CMenB, et est trop limitée pour permettre de tirer des conclusions quant à l'impact des différences de préparation des vaccins systématiques pour nourrissons sur l'apparition de la fièvre, après administration simultanée du vaccin 4CMenB.

Chez les enfants de 12 à 24 mois, les réactions locales et générales sollicitées étaient courantes; il s'agissait notamment de sensibilité, d'induration, la fièvre, de somnolence ou d'irritabilité. Les réactions générales étaient la plupart du temps plus fortes chez les enfants auxquels le vaccin 4CMenB avait été administré en concomitance avec le vaccin Priorix-Tetra^MC. La proportion d'enfants dont la température était supérieure ou égale à 38 °C était plus grande lorsque le vaccin 4CMenB avait été administré en concomitance avec le vaccin Priorix-Tetra^MC. Cette situation est essentiellement attribuable au fait qu'il existe deux périodes à risque pour la fièvre, à savoir 1 à 4 jours après la vaccination (effets du vaccin 4CMenB) et 5 à 28 jours après la vaccination (effets du vaccin Priorix-Tetra^MC). Chez les enfants auxquels le vaccin 4CMenB avait déjà été administré à l'âge de deux, quatre et six mois, l'administration d'une dose de rappel du vaccin 4CMenB avait pour effet d'accroître le taux de cas de fièvre signalés en cas d'administration en concomitance avec le vaccin Priorix-Tetra^MC (48 %), par comparaison au nombre de cas signalés lorsque les vaccins avaient été administrés séparément (40 %).^{Note de bas de page 55Note de bas de page 58Note de bas de page 74}

Le vaccin 4CMenB n'a été administré qu'à 84 enfants âgés de 40 à 42 mois. Parmi ces enfants, 18 % ont eu de la fièvre, et 7 participants ont souffert de graves arthralgies transitoires, 2 d'entre eux ont déclaré l'arthralgie après la première et deuxième vaccination. Les réactions locales signalées dans ce groupe étaient très courantes; il s'agissait notamment de douleurs (jusqu'à 92 %), d'érythème (jusqu'à 98 %), d'induration (jusqu'à 50 %) et d'œdème (jusqu'à 70 %).^{Note de bas de page 59Note de bas de page 76}

Chez les adolescents, les proportions de réactions locales après administration du vaccin 4CMenB étaient plus ou moins semblables après chaque dose, les pourcentages diminuant légèrement après l'administration de la deuxième et de la troisième dose, par rapport aux pourcentages enregistrés après l'administration de la première dose. La proportion de réactions locales sollicitées signalées allait de 39 % (ædème) à 86 % (douleur) chez les sujets vaccinés avec le vaccin 4CMenB, tandis que la proportion de réactions générales signalées allait de 4 % (fièvre supérieure ou égale à 38 °C) à 51 % (malaise) après administration des doses du vaccin 4CMenB (toutes doses confondues).^{Note de bas de page 63} La fièvre était nettement plus forte après administration du vaccin 4CMenB, par comparaison aux résultats d'un contrôle après administration d'un vaccin contenant du sulfate d'aluminium (4 % contre 2 %, p < 0,01), tout comme l'était la proportion de sujets vaccinés avec le vaccin 4CMenB ayant signalé qu'ils utilisaient des médicaments antipyrétiques (4 % contre 2 %, p < 0,02). Dans le cadre de deux études réalisées sur des adultes, la proportion de réactions locales sollicitées signalées allait de 47 % (érythème) à 98 % (douleur) après administration du vaccin 4CMenB, tandis que la proportion de réactions générales sollicitées signalées allait de 2,6 % (fièvre) à 38,1 % (malaise) [toutes doses confondues]. En tout, 12 % d'adolescents et 9 % d'adultes ont signalé qu'ils avaient dû rester à la maison après avoir été vaccinés avec le vaccin 4CMenB.

Selon les auteurs, aucune augmentation des convulsions fébriles n'a été mentionnée dans les premiers rapports relatifs aux essais du vaccin 4CMenB.^{Note de bas de page 77-79} Selon l'étude de Vesikari et al (2013), 4 cas de convulsions (tous étaient accompagnés de fièvre, mais 2 ont été signalés comme des cas de convulsions fébriles) se sont produits sur un total de 2 478 nourrissons de moins de 12 mois, dans les 24 heures suivant l'administration du vaccin 4CMenB et des vaccins systématiques.^{Note de bas de page 80} Chez les enfants de 40 et 42 mois ayant reçu une série primaire de vaccin 4CMenB, un seul cas de convulsions fébriles sur 84 a été rapporté huit heures après avoir reçu la deuxième dose.^{Note de bas de page 59Note de bas de page 61Note de bas de page 76}

En outre, sept cas soupçonnés de maladie de Kawasaki ont été signalés au cours de la deuxième et de la troisième phase des études cliniques (six cas ont été constatés chez des sujets vaccinés, et un chez un sujet témoin). Il s'agit d'un chiffre relativement élevé compte tenu de la très faible incidence de base de cette maladie. Aucune relation de cause à effet n'a été établie avec certitude par les auteurs de l'étude.

Placebo contenant de l'aluminium

Le seul essai contrôlé par placebo portant sur le vaccin 4CMenB, réalisé par Santolaya et al (2012),^{Note de bas de page 63} a mis en évidence une réactogénicité comparable entre ce vaccin et un vaccin témoin contenant de l'hydroxyde d'aluminium. Plutôt que d'utiliser un placebo inerte, non réactif, les auteurs ont utilisé comme témoin un placebo contenant un adjuvant, l'aluminium, car le vaccin 4CMenB contient également 1,5 mg d'hydroxyde d'aluminium. Lorsque l'on interprète les données d'innocuité de cet essai, il faut prendre en considération la possibilité d'une accentuation du profil d'effets indésirables du placebo réactinogénique et d'une augmentation artificielle conséquente du profil d'immunité du vaccin étudié.

Un examen détaillé des études portant sur l'innocuité du vaccin 4CMenB est disponible dans la Revue de la littérature sur la méningococcie invasive du sérogroupe B : épidémiologie, caractéristiques du vaccin multicomposant contre le méningocoque du sérogroupe B et autres facteurs à prendre en considération.

IV.5 Administration du vaccin et calendrier de vaccination

Le vaccin 4CMenB est fourni en seringues de 0,5 mL, préremplies en paquet de un ou dix avec ou sans aiguilles. Aucune reconstitution ni dilution n'est requise avant l'administration. Le capuchon de pointe de la séringue peut contenir du latex en caoutchouc naturel. Le vaccin doit être agité avant utilisation, afin d'assurer l'homogénéité de la suspension. Le vaccin doit être administré par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde ou dans la partie antérolatérale de la cuisse, selon l'âge du sujet.

Le calendrier de vaccination varie selon l'âge du sujet au moment de l'administration. Dans le cas de nourrissons chez qui la primovaccination au moyen du vaccin 4CMenB commence entre deux et cinq mois, le fabricant recommande l'administration de trois doses, à des intervalles d'au moins un mois. Ces trois doses devront être suivies d'une quatrième dose de rappel, administrée aux enfants entre leur 12e et leur 23e mois. Le fabricant conseille de respecter un calendrier avec trois doses pour les nourrissons qui commencent les séries de vaccins lorsqu'ils sont âgés de 6 à 11 mois. Les deux premières doses devraient être administrées à deux mois d'intervalle (plutôt qu'à un mois d'intervalle, solution accélérée privilégiée à l'égard des très jeunes nourrissons), et il est recommandé d'administrer la troisième dose aux sujets lorsqu'ils sont âgés de 12 à 23 mois, au plus tôt 2 mois après l'administration de la deuxième dose.

Lorsque l'enfant est âgé de 12 mois à 10 ans au moment de la primovaccination, le fabricant conseille d'administrer deux doses du vaccin 4CMenB, en respectant un intervalle de 2 mois entre chaque dose.

Pour les personnes de 11 ans à 17 ans, le fabricant recommande l'administration de deux doses, à au moins un mois d'intervalle.

Même si le fabricant ne fournit pas présentement un calendrier pour adultes, dans des essais cliniques comprenant des personnes de 18 à 55 ans, deux doses administrées à un intervalle d'au moins un mois se sont avérées immunogènes et sécuritaires.

On ne connaît pas la durée de la protection qu'offre une primovaccination au moyen du vaccin 4CMenB. Par conséquent, la nécessité de procéder à l'administration d'une dose de rappel, après avoir rempli l'un des calendriers de vaccination recommandés, reste à établir.

IV.6 Conditions d'entreposage

Le vaccin 4CMenB doit être conservé dans son emballage d'origine, qui le protège de la lumière. Il doit être conservé dans un réfrigérateur à une température de + 2 °C à + 8 °C et ne doit pas être congelé.

IV.7 Administration simultanée d'autres vaccins

Le vaccin 4CMenB a été administré en même temps qu'un vaccin hexavalent destiné aux nourrissons et contenant les composants contre le tétanos et la diphtérie, un vaccin conjugué heptavalent contre le pneumocoque (PCV7), un vaccin contre le sérogroupe C du méningocoque et un vaccin contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. La seule étude ayant comparé l'administration simultanée du vaccin 4CMenB et d'autres vaccins à une administration séquentielle était un essai multicentrique de phase IIB, réalisé à 60 endroits dans 6 pays européens et portant sur 1 571 nourrissons. Dans le cadre de cette étude, les titres contre certaines des souches d'épreuve utilisées pour étudier le vaccin 4CMenB étaient plus faibles lorsque le vaccin était administré en même temps que les vaccins Prevenar^®et Infanrix hexa^®, mais les critères de non-infériorité statistique étaient remplis dans tous les cas, sauf en cas de comparaison entre un calendrier de vaccination séquentielle et un calendrier de deux, quatre ou six mois de vaccination concomitante contre la souche NZ98/254, ce qui donne à penser que l'administration concomitante avec le DCaT-VPI-Hib-HB et le PCV7 ne modifie pas sensiblement l'immunogénicité du vaccin 4CMenB.^{Note de bas de page 57} Toutefois, comme il est indiqué dans la section concernant l'innocuité, les taux de fièvre observés étaient plus élevés lorsque le vaccin 4CMenB et les vaccins systématiques pour nourrissons (DCaT-VPI-Hib-HB et PCV7) avaient été administrés simultanément que lorsque ces vaccins avaient été administrés séparément. Ces données doivent être examinées dans le contexte canadien, car certaines régions utilisent tous ces vaccins dans le cadre de leurs programmes actuels financés par les deniers publics.

En ce qui concerne l'incidence du vaccin 4CMenB sur l'immunogénicité d'autres vaccins, selon les résultats d'un essai réalisé par Gossger et al. (2010)^{Note de bas de page 57} comparant l'immunogénicité de trois calendriers différents d'administration du vaccin 4CMenB, les critères préétablis de non-infériorité des réactions aux vaccins systématiques étaient remplis pour tous les antigènes des vaccins - sauf pour la pertactine de la coqueluche et le pneumocoque de sérotype 6B - lorsque le vaccin 4CMenB avait été administré à l'âge de deux, trois et quatre mois en même temps que les vaccins Infanrix hexa^® et Prevenar^®, par comparaison aux cas dans lesquels les vaccins systématiques avaient été administrés seuls. La portée clinique de ces constatations est inconnue.

Selon les résultats de l'essai réalisé par Vesikari et al (2010)^{Note de bas de page 54Note de bas de page 74} comparant différents lots de vaccin 4CMenB administrés en même temps que les vaccins Infanrix-hexa74 et Prevenar^® à l'âge de deux, quatre et six mois, les critères préétablis de non-infériorité des réactions aux vaccins systématiques étaient remplis pour tous les antigènes des vaccins - sauf pour la polio 2 - lorsque le vaccin 4CMenB avait été administré en même temps que les vaccins Infanrix hexa^®et Prevenar^®, par comparaison aux cas dans lesquels Infanrix-hexa^®et Prevenar^® avaient été administrés seuls.

Dans le cadre de l'étude de prolongation réalisée par Vesikari et al (2011),^{Note de bas de page 55Note de bas de page 74} presque tous les participants (97 à 100 %) ont présenté des réponses immunitaires aux quatre composants du vaccin Priorix-Tetra^MC; que le vaccin Priorix-Tetra^MC ait été administré seul ou en concomitance avec le vaccin 4CMenB, ces réponses immunitaires ne présentaient pas de différences notables.

Un examen détaillé des données concernant l'utilisation du vaccin 4CMenB en concomitance avec d'autres vaccins est disponible dans la Revue de la littérature sur la méningococcie invasive du sérogroupe B : épidémiologie, caractéristiques du vaccin multicomposant contre le méningocoque du sérogroupe B et autres facteurs à prendre en considération.

IV.8 Contre-indications et précautions

Le vaccin 4CMenB est contre-indiqué chez les personnes souffrant d'une allergie grave à tout composant du vaccin ou ayant présenté une réaction allergique grave à une dose antérieure. Aucune étude du vaccin 4CMenB n'a été réalisée sur des femmes enceintes ou qui allaitent, ou sur des personnes de moins de 2 mois et de plus de 55 ans.

Les études réalisées jusqu'à présent concernant l'immunogénicité et l'innocuité n'ont pas pris en compte les personnes ayant des problèmes de santé chroniques, notamment les personnes présentant un risque accru de MI, par exemple en raison d'un déficit en facteurs du complexe d'attaque des membranes du complément. Par conséquent, on ne sait pas s'il existe des contre-indications ou des précautions à prendre en cas d'utilisation du vaccin 4CMenB au sein de ces groupes.

Certaines études du vaccin 4CMenB ont exclu des personnes ayant déjà contracté une MI du sérogroupe B^{Note de bas de page 46 Note de bas de page 50 Note de bas de page 57} tandis que d'autres études ont exclu des personnes ayant déjà contracté une MI, quel qu'en soit le sérogroupe. On ne sait donc pas s'il existe des contre-indications ou des précautions à prendre en cas d'utilisation du vaccin 4CMenB chez des personnes ayant déjà contracté une méningococcie.

IV.9 Autres considérations

Répercussions de l'acétaminophène

Prymula et al. (2011)^{Note de bas de page 81} ont évalué l'effet de l'acétaminophène prophylactique sur l'immunogénicité et l'innocuité des vaccins systématiques (Infanrix-hexa^® et Prevenar^®) administrés en même temps que le vaccin 4CMenB à l'âge de deux, trois et quatre mois. Aucune différence significative n'a été observée dans l'immunogénicité du vaccin 4CMenB par rapport aux souches de référence H44/76-SL, 5/99 et NZ98/254 lorsque le vaccin a été administré en même temps que des vaccins systématiques avec ou sans acétaminophène prophylactique. Il n'est pas clairement indiqué si l'administration d'acétaminophène par les parents, indépendamment de l'étude, était incluse dans les soins habituels dans le groupe sans acétaminophène, ou si ce groupe avait reçu la consigne de ne pas prendre d'acétaminophène. Il a été déterminé que l'acétaminophène prophylactique réduit les épisodes fébriles après la vaccination. La proportion de nouveau-nés présentant une température ≥ 38,5 °C était inférieure de près de 50 % chez les nouveau-nés ayant reçu de l'acétaminophène par rapport à ceux n'en ayant pas reçu (51 % p/r à 25 %). Même si les températures ≥ 39,5 °C étaient rares dans les deux groupes, une plus faible proportion de nouveau-nés ont eu de la fièvre (≥ 39,5 °C) parmi ceux ayant reçu de l'acétaminophène (1 % p/r à 5 %). En outre, la proportion de nouveau-nés présentant une fièvre (≥ 38,5 °C et ≥ 39,5 °C) a diminué avec chaque dose successive du vaccin 4CMenB. L'administration d'acétaminophène n'a pas eu d'effet sur l'immunogénicité du vaccin 4CMenB.

Il est intéressant de noter que, lorsque les parents du sous-groupe avec étiquetage en clair ont été informés du risque d'épisodes fébriles après la vaccination dans une étude de phase III en cours,^{Note de bas de page 74} la probabilité de fièvre traitée médicalement chez les nouveau-nés ayant reçu le vaccin 4CMenB en même temps que les vaccins systématiques (Infanrix hexa^® et Prevenar^®) était moins élevée dans le sous-groupe avec étiquetage en clair que dans le sous-groupe à l'insu de l'observateur où les parents n'étaient pas informés du risque de fièvre (1,42 % p/r à 5,27 %). Bien que 93 % des parents aient déclaré avoir utilisé des analgésiques ou des antipyrétiques après l'une des doses administrées à deux, quatre ou six mois, il n'est pas clairement indiqué s'il leur avait été conseillé ou non d'administrer ces médicaments de façon prophylactique.

Les résultats de Prymula et al. (2011)^{Note de bas de page 81} laissent à penser que l'administration systématique d'acétaminophène en prophylaxie peut être une stratégie appropriée pour contrer les taux élevés de fièvre chez les nouveau-nés recevant le vaccin 4CMenB. Une telle pratique s'écarterait de la pratique actuelle. Même si le Guide canadien d'immunisation ne contient pas de recommandation au sujet de l'administration prophylactique d'antipyrétiques au moment de l'immunisation, l'administration par les parents de médicaments antipyrétiques, tels que l'acétaminophène ou l'ibuprofène, est généralement recommandée par les prestataires de soins de santé pour le traitement de la fièvre spontanément résolutive qui se manifeste après la vaccination. Il n'y a pas de pratique courante parmi les prestataires de soins de santé concernant l'administration prophylactique d'antipyrétiques pour prévenir la fièvre associée au vaccin; certains peuvent la recommander, et d'autres non. De même, il n'existe pas de données relatives à l'innocuité d'une pratique d'administration systématique d'antipyrétiques avec chaque dose d'un vaccin donné, comme l'étude de Prymula semble le suggérer.

Réactivité croisée avec d'autres sérogroupes de la méningococcie

Les protéines sous-capsulaires présentes dans le vaccin 4CMenB peuvent être exprimées dans tous les sérogroupes de la MI, et il existe des données indiquant que le vaccin 4CMenB pourrait conférer une protection contre d'autres souches à l'origine de la MI.^{Note de bas de page 82-84} La prévalence et la diversité génétique des antigènes contenus dans le vaccin 4CMenB dans des souches autres que du sérogroupe B devront faire l'objet d'autres études au Canada, pour que l'on puisse déterminer leur sensibilité et leurs répercussions potentielles sur les programmes de vaccination existants.

V. Recommandations

Pour élaborer ces recommandations, le CCNI et le GTPPMB ont pris en considération le fardeau de la MI, l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin 4CMenB récemment autorisé, ainsi que d'autres aspects des stratégies globales d'immunisation. Toutefois, en raison du manque de données probantes et du degré d'incertitude des hypothèses sous-jacentes, en particulier celles concernant la couverture vaccinale, l'immunité collective, l'efficacité et les effets indésirables potentiels de la vaccination à l'échelle de la population. Ces recommandations seront mises à jour lorsque de nouvelles données seront disponibles. Les provinces/territoires prendront en compte des facteurs épidémiologiques, économiques et d'autres facteurs relatifs au programme ou opérationnels locaux pour décider d'inclure les recommandations suivantes dans les programmes d'immunisation financés par l'État (des renseignements supplémentaires sont fournis dans la Déclaration d'orientation commune).

VI. Priorités en matière de recherche et de surveillance

Il reste plusieurs priorités en matière de recherche et de surveillance, décrites ci-dessous, pour toutes les questions présentées dans cette déclaration. Il convient de noter que la surveillance et la recherche sont étroitement liées et qu'une recommandation suggérée dans un domaine pourrait également être traitée par des travaux menés dans l'autre. Les lacunes en matière de données probantes ont été regroupées selon les questions que le CCNI doit aborder afin de prendre une décision sur le vaccin, à savoir : la capacité potentielle du vaccin 4CMenB à protéger contre les souches canadiennes du méningocoque B et les autres sérogroupes de méningocoques, l'innocuité du vaccin, l'efficacité réelle du vaccin, la durée de la protection, l'immunité collective, les populations spéciales et les besoins de surveillance. Au vu du nombre d'incertitudes sur le vaccin 4CMenB, il sera impératif d'effectuer une surveillance et une recherche de haute qualité après la commercialisation pour évaluer les répercussions du vaccin et orienter les futures prises de décisions. Un protocole financé intégré englobant la surveillance, l'évaluation du programme et la recherche doit être une condition préalable à l'utilisation de ce vaccin dans l'ensemble de la population dans une province ou un territoire. La rareté des cas de MI signifie également qu'une approche interprovinciale coordonnée sera nécessaire pour une telle évaluation.

Tableau 6. Cote de qualité des preuves (validité interne)

Cote de qualité	Description
Bonne	Une étude (comprenant les méta-analyses ou les examens systématiques) qui répond bien à tous les critères relatifs à la conceptionNote de bas de page *.
Passable	Une étude (comprenant les méta-analyses ou les examens systématiques) qui ne répond pas (ou ne répond pas clairement) à au moins un des critères relatifs à la conceptionNote de bas de page *, mais ne comporte aucune « lacune fatale ».
Médiocre	Une étude (comprenant les méta-analyses ou les examens systématiques) qui comporte au moins une « lacune fatale » relative à la conceptionNote de bas de page * ou une accumulation de lacunes moins importantes faisant en sorte que les résultats de l'étude sont jugés inadéquats en vue de l'élaboration des recommandations.
Note de bas de page * Les critères généraux propres à la méthodologie sont décrits dans l'article de Harris RP, Helfand M, Woolf SH et al. "Current methods of the US Preventive Services Task Force: a review of the process". Am J Prev Med (2001), 20:21-35. Retour à la référence de la note de bas de page * referrer

Liste des abréviations

4CMenB

Vaccin multicomposant contre le méningocoque du sérogroupe B

ABSh

Activité bactéricide du sérum humain

Agence

Agence de la santé publique du Canada

CCI

Comité canadien sur l'immunisation

CCNI

Comité consultatif national de l'immunisation

CIMRI

Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses

CMG

Concentration moyenne géométrique

DCaTP-Hib

Vaccin antidiphtérique, antitétanique, anticoquelucheux acellulaire, anti-Haemophilus influenzae de type b et antipoliomyélitique inactivé

ECR

Essai comparatif randomisé

EIG

Effet indésirable grave

ELISA

Essai immunoenzymatique

ET

Écart-type

fHbp

Protéine de liaison au facteur H

GNA

Antigène de Neisseria dérivé du génome

GTPPMB

Groupe de travail sur un projet pilote lié au vaccin contre le méningocoque de sérogroupe B

IC

Intervalle de confiance

IgG

Immunoglobuline G

IM

Intramusculaire

IMPACT

Programme canadien de surveillance active de l'immunisation

LI

Limite inférieure

MATS

Meningococcal Antigen Typing System (système de typage antigénique des méningocoques)

MenACWY-CRM

Vaccin conjugué contre les méningocoques des sérogroupes A, C, W-135 et Y

MGT

Moyenne géométrique des titres

MI

Méningococcie invasive

MK

Maladie de Kawasaki

MLST

Typage génomique multilocus

NadA

Adhésine A de Neisseria

N-CAM

Molécule d'adhérence cellulaire neuronale

NHBA

Antigène de liaison à l'héparine de Neisseria

N. Meningitidis

Neisseria Meningitidis

NZ

Nouvelle-Zélande

OMP

Protéines de membrane externe des méningocoques

OMV

Vésicule de membrane externe

PorA

Porine A

rMenB

Vaccin recombinant contre le méningocoque B

ROR

Vaccin antirougeoleux, antiourlien et antirubéoleux

RORV

Vaccin antirougeoleux, antiourlien, antirubéoleux et antivaricelleux

TS

Type de séquence

VCMC-Hib

Vaccin conjugué contre le méningocoque du sérogroupe C et l'Haemophilus influenzae de type b

Remerciements

Anciens membres du CCNI : D^re N. Crowcroft, D^re S. McNeil

Agents de liaison : D^re J. Blake (Société des obstétriciens et gynécologues du Canada), D^re S. Deeks (Association canadienne de santé publique), D^re A. Mawle (Centers for Disease Control and Prevention, États-Unis), D^re D. Moore (Société canadienne de pédiatrie), D^re A. Pham-Huy (Association canadienne pour la recherche et l'évaluation en immunisation).

Anciens représentants de liaison : D^re A. Corriveau (Conseil des médecins-hygiénistes en chef), D^re H. Morrison (Conseil des médecins hygénistes en chef), D^re A. Opavsky (Association pour la microbiologie médicale et l'infectiologie), D^re S. Rechner (Collège des médecins de famille du Canada).

Représentants d'office : D^re (LCol) P. Eagan (Groupe des Services de santé des Forces canadiennes, Défense nationale et les Forces armées canadiennes), D^re A. Klein (Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques, Santé Canada), D^re B. Law (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses, Agence de la santé publique du Canada), D^re B. Raymond (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses, Agence de la santé publique du Canada/Comité canadien d'immunisation), D^re E. Taylor (Direction des produits de santé commercialisés, Santé Canada), M^me M. St-Laurent (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses, Agence de la santé publique du Canada).

Anciens représentants d'office : D^re M. Carew (Direction générale de la santé des Premières Nations et des Inuits, Santé Canada), D^re C. Légaré (Bureau des produits biologiques, biotechnologiques et de santé naturels commercialises, Santé Canada).

† La présente déclaration a été rédigée par : D^re A. Wormsbecker, D^re N. Crowcroft, M^me L. Strifler, Dr O. Baclic, D^re S. Desai, M^me J. Lourenco, et approuvée par le CCNI.

Le CCNI tient à remercier le Groupe de travail sur le projet pilote lié au vaccin contre le méningocoque B : D^re N. Crowcroft (co-présidente), D^re P. De Wals (co-président), M^me H. Deehan, D^re S. Deeks, D^re S. Desai, D^re S. Halperin, D^re C. Kennedy, D^re M. Landry, D^re M. Naus, D^re R. Tsang, D^re W. Vaudry.

Le CCNI tient aussi à remercier pour leur contribution : M^me V. Dang, D^re J. Laroche, D^re B. Sander.

References