Information sur les aliments nouveaux - Luzerne KK179 à teneur réduite en lignine

Santé Canada a avisé Monsanto Canada inc. et Forage Genetics International (ci-après désignée FGI) qu'il ne s'oppose pas à la vente de denrées alimentaires dérivées de la luzerne KK179 à teneur réduite en lignine. Le Ministère a réalisé une évaluation approfondie de cette lignée de luzerne conformément à ses Lignes directrices sur l'évaluation de l'innocuité des aliments nouveaux. Ces lignes directrices sont fondées sur les principes admis internationalement de l'établissement de l'innocuité d'aliments comportant des caractères nouveaux.

Contexte :

Le texte qui suit résume l'avis remis par Monsanto Canada inc. et FGI à Santé Canada ainsi que l'évaluation du Ministère. Il ne contient aucun renseignement commercial confidentiel.

1. Introduction

Monsanto Canada inc. a mis au point, en collaboration avec FGI, la luzerne KK179 à teneur réduite en lignine (ci-après désignée luzerne KK179) au moyen des techniques de l'ADN recombinant afin d'introduire un fragment contenant la séquence codante de CoA 3-O-méthyltransférase caféoyl (CCOMT). Ce fragment de séquence a été introduit en tant que séquence répétée inverse, de sorte que l'expression produise un ARN double brin qui, par l'interférence ARN (ARNi), réprime le degré d'expression de l'ARN du gène CCOMT endogène. Comme la CCOMT constitue une partie essentielle de la voie des monomères de la lignine G, sa suppression réduit la teneur en lignine, dont en lignine G, de la luzerne KK179.

L'évaluation de l'innocuité menée par les évaluateurs de la Direction des aliments a été réalisée conformément aux Lignes directrices sur l'évaluation de l'innocuité des aliments nouveaux de Santé Canada. Ces Lignes directrices sont fondées sur les travaux d'autres autorités réglementaires et sont harmonisées avec d'autres documents d'orientation internationaux dans ce domaine (p. ex., avec ceux du Codex Alimentarius). L'évaluation a pris en compte les éléments suivants : la façon dont la luzerne KK179 a été mise au point, la comparaison de sa composition et de sa qualité nutritionnelle par rapport à celles des variétés non modifiées et sa toxicité ou son allergénicité potentielles. Monsanto Canada et FGI ont fourni des données démontrant que la luzerne KK179 est aussi inoffensive que les variétés de luzerne traditionnelle offertes sur le marché canadien et qu'elle est d'une qualité nutritionnelle équivalente.

La responsabilité des évaluations préalables à la mise en marché des aliments nouveaux et des ingrédients alimentaires nouveaux imposée par la loi incombe à la Direction des aliments comme établi au titre 28 du Règlement sur les aliments et drogues (Aliments nouveaux). Les aliments dérivés de la luzerne KK1279 sont considérés comme des aliments nouveaux selon la partie suivante de leur définition :

• « (c) aliment dérivé d'un végétal, d'un animal ou d'un micro-organisme qui, ayant été modifié génétiquement, selon le cas :
  • (I) présente des caractères qui n'avaient pas été observés auparavant, [...]. »

2. Mise au point de la plante modifiée

Les requérants ont fourni des renseignements décrivant les méthodes utilisées pour la mise au point de la luzerne KK179 et les données en matière de biologie moléculaire qui caractérisent la modification génétique entraînant une réduction de la production de lignine. La luzerne KK179 à teneur réduite en lignine a été produite en recourant à une transformation de la luzerne R2336 par l'intermédiaire d'Agrobacterium tumefaciens (A. tumefaciens) avec le vecteur de transformation PV-MSPQ12633. Ce vecteur de transformation comprend deux séquences d'ADN-T, une pour le fragment du gène CCOMT et l'autre pour le gène marqueur de lanéomycine-phophotransférase (nptII).

Le premier ADN-T (ADN-T I) contient la région codante qui entraîne la réduction de la production de la lignine G. Cette région codante consiste en une séquence répétée inverse d'un fragment de 0,8 kb de CoA 3-O-méthyltransférase caféoyl (CCOMT). Une fois transcrit ce fragment produira un ARN double brin, lequel, par les mécanismes d'interférence ARN, provoquera la suppression de l'expression de la protéine CCOMT.

Le second ADN-T (ADN-T II) contient les régions codantes pour le gène marqueur de lanéomycine-phophotransférase (nptII). L'intégration de cet ADN-T dans le génome de la luzerne confère la tolérance à l'antibiotique néomycine. Comme l'intégration de cette cassette d'expression n'est pas liée à celle de l'ADN-T I, elle peut être éliminée en recourant à la reproduction sélective. Les requérants ont indiqué qu'un tel programme de reproduction a été entrepris et que la lignée KK179 ne contient aucun des éléments de l'ADN-T II, y compris le gène marqueur.

Les explants de luzerne de la lignée R2336 ont été placés dans un milieu de culture cellulaire avec Agrobacterium tumefaciens porteur du plasmide PV-MSPQ12633. Après trois jours de coculture, les explants ont été placés sur un milieu de sélection contenant de la kanamycine et du Timentin^® dans le but d'inhiber la croissance d'Agrobacterium et de cellules non transformées excédentaires. Les cellules résistantes à la kanamycine ont été produites au moyen de l'embryogenèse somatique et ont été placées dans un milieu favorisant le développement des racines et de la pousse. Les plantes enracinées (R0) dotées de caractéristiques phénotypiques normales ont été sélectionnées et transférées dans le sol aux fins de leur culture et de l'étape suivante de leur développement. Les plantes R0 ont ensuite été croisées avec la lignée Ms208, une luzerne traditionnelle androstérile, dans le but de produire les plantes F1. Par la suite, les plantes F1 ont été analysées par PCR pour identifier celles qui possédaient l'ADN-T I, mais non l'ADN-T II. Les caractéristiques agronomiques de ces plantes sélectionnées ont ensuite été évaluées pour n'en conserver qu'une seule, P0, laquelle a été choisie pour poursuivre la culture.

À cause de l'auto-incompatibilité de la luzerne et des incidences négatives de la dépression endogamique, la culture de lignées isogéniques pures par l'autofécondation est impossible. Par conséquent, les requérants ont cultivé les générations subséquentes en recourant à des méthodes de sélection traditionnelle de la luzerne. Après la sélection de la P0, la plante a été croisée manuellement avec 10 génotypes d'élite de luzerne, chacun doté des phénotypes de la dormance automnale de cote 4. C'est ainsi que la prochaine génération de KK179 a été produite au moyen d'un mécanisme connu sous le nom de rétrocroisement modifié. La génération issue de ce croisement a été appelée MBC1. Cette génération a ensuite été croisée avec les mêmes 10 lignées d'élite, ce qui a produit la MCB2. Par la suite, cette génération a été croisée inter se (c.-à-d., avec elle-même), ce qui constitue un croisement multiple, afin de produire la première population synthétique (Syn1), laquelle a été retenue aux fins du développement commercial. De plus, les requérants ont effectué un second croisement multiple, produisant cette fois la génération avancée SYN1 (Syn1Adv), laquelle est utilisée dans leur étude sur l'alimentation fourragère.

À cause de la complexité de la sélection de la luzerne et dans le but de disposer de comparateurs appropriés pour l'analyse des lignées KK179, le requérant a aussi sélectionné une seule plante R2336 (C0) et entrepris un programme de sélection identique avec cette lignée parentale non transgénique produisant ainsi les générations C0-Syn1 et C0-Syn1Adv. Ces générations ont été utilisées en tant que générations témoins traditionnelles lors des analyses. Les deux lignées parentales, R2336 et Ms208, ont aussi été mises à contribution à titre de témoins parentaux traditionnels.

3. Caractérisation de la plante modifiée

Les requérants ont fait appel aux analyses par transfert de Southern afin de confirmer le nombre de copies de chaque élément fonctionnel se trouvant dans l'insert. Pour ce faire, ils ont eu recours à une variété d'enzymes de restriction et à 9 sondes différentes, chacune spécifique à un ou à plusieurs éléments fonctionnels de la cassette d'expression de CCOMT. Les données présentées par les requérants confirment une seule insertion de la cassette en question, et cela à un seul locus.

Les requérants ont entrepris l'analyse de la séquence de la cassette insérée du gène CCOMT afin de confirmer l'intégrité de l'ADN transféré. L'analyse de la séquence de la casette a démontré l'intégrité de cette dernière et des séquences d'éléments fonctionnels. Cette analyse de la séquence a aussi permis de déterminer la modification d'une seule paire de bases dans la région 5' de l'insert et la délétion de 120 paires de basess dans la région 3' de l'insert. Selon les requérants, la seule modification à une paire de bases serait la conséquence d'un polymorphisme de nucléotide simple chez la luzerne. Par ailleurs, selon toute vraisemblance, la délétion découlerait d'une réparation d'une cassure double brin, laquelle est fréquemment observée dans le cas des transformations induites par l'intermédiaire d'Agrobacterium.

En plus d'avoir fait appel aux transferts de Southern pour caractériser l'insert, les requérants en ont réalisé une série dans le but de démontrer l'absence de toute séquence d'ADN-T II. En utilisant une seule sonde, les requérants ont analysé l'ADN génomique de la KK179 après digestion par l'une des trois combinaisons d'enzymes de restriction. Selon les données présentées par les requérants, aucun matériel génétique issu de l'ADN-T II ne subsiste dans la KK179. Les requérants ont aussi effectué une série de transferts de Southern dans le but de démontrer l'absence de toute séquence du squelette plasmidique. En utilisant quatre sondes de manière chevauchante, les requérants ont analysé l'ADN génomique de la KK179 après digestion par l'une des trois combinaisons d'enzymes de restriction. Selon les données présentées par les requérants, aucun squelette plasmidique n'a été transféré à la KK179.

La stabilité d'une génération à l'autre de l'insert unique a été déterminée à l'échelle de quatre générations de la lignée KK179 (P0, MBC1, MBC2 et Syn1). L'analyse de transfert de Southern a confirmé la présence de la cassette d'ADN-T I dans chaque génération, et sa stabilité d'une génération à l'autre. Les requérants ont aussi entrepris l'analyse des générations MBC1, MBC2 et Syn1 afin de démontrer que l'insert est hérité comme prévu à l'égard d'un insert à un seul locus. En recourant à la PCR pour l'analyse des générations, les requérants ont cherché à déceler la présence de l'ADN-T I. Selon cette analyse, les rapports de ségrégation ont été déterminés et comparés à ceux qui étaient prévus. Ces rapports comparés ont ensuite été analysés au moyen du chi carré dans le but de mettre à l'épreuve l'hypothèse de l'héritage mendélien. Selon les rapports de ségrégation issus de la PCR et confirmés par l'analyse du chi carré, le caractère est hérité de la manière mendélienne comme prévu. Cela indique que l'insert présent dans la lignée KK179 est intégré à un seul locus dans le génome de la luzerne. Cette observation appuie encore davantage la stabilité du caractère d'une génération à l'autre.

Comme recommandé dans les lignes directrices publiées par le Codex Alimentarius, les requérants ont accompli une analyse de tout cadre de lecture ouvert potentiel découlant de l'insertion dans l'ADN génomique. La similarité entre tout cadre de lecture potentiel et des bases de données de toxines et d'allergènes connus a été évaluée au moyen d'une analyse bioinformatique. Les cadres ouverts de lecture bordant les jonctions de l'ADN de l'insert et de l'ADN flanquant la région 5' et les jonctions de l'ADN de l'insert et de l'ADN flanquant la région 3' ont été traduits dans les six cadres de lecture. Des peptides/polypeptides uniques présumés d'à tout le moins 8 acides aminés de longueur compris dans chaque cadre de lecture ont été comparés aux toxines, aux allergènes et aux protéines de toutes les bases de données. Les requérants ont souligné l'inexistence de données analytiques indiquant que ces protéines présumées sont produites dans la KK179.

Les résultats de l'examen de tous les polypeptides présumés des cadres ouverts de lecture de la séquence de l'insert n'ont révélé aucune correspondance importante avec les bases de données d'allergènes ou de toxines. Deux polypeptides courts identiques correspondant à une séquence figurant dans la base de données des allergènes ont été signalés. Ces séquences correspondent à la séquence d'acide aminé présumée qui serait produite par les séquences de CCOMT. Puisque l'ARNm produit par ces séquences s'hybride à lui-même pour former un ARN à double brin, par la suite réduit en plus petits segments, la traduction de l'ARNm ne devrait pas se produire et par conséquent, la production de ce peptide n'aura pas lieu. Des séquences ayant des correspondances dans la base de données des protéines ont été repérées dans les six cadres. Toutefois, soit ces correspondances étaient ponctuées de plusieurs codons de terminaison, soit elles avaient trait à des éléments contenus dans l'insert qui ne sont pas exprimés. Par conséquent, dans le cas peu vraisemblable où un produit de traduction inattendu serait généré par l'insert, il n'est pas prévu que ces polypeptides constitueraient des toxines, des allergènes ni toute protéine connue qui exercent une quelconque activité biologique délétère.

L'alignement de tous les cadres ouverts de lecture présumés aux jonctions 5' et 3' de l'insert n'a révélé aucune similitude pertinente structurelle sur le plan biologique avec des toxines, des protéines ou des allergènes connus. Qui plus est, aucune correspondance avec 8 acides aminés contigus n'a été observée entre les polypeptides présumés et les allergènes connus. Par conséquent, dans le cas peu vraisemblable où un produit de traduction bordant les jonctions 5' et 3' de l'insert serait généré, il n'est pas prévu que ces polypeptides constitueraient des toxines, des allergènes ni toute protéine connue qui exercent une quelconque activité biologique délétère.

Puisque l'effet visé par l'introduction de la cassette d'ADN-T I est la réduction de la teneur en lignine, par interférence d'ARN, les requérants ont fourni une analyse des teneurs en ARNm de CCOMT. En recourant à l'ARN poly(A+) extrait de la KK179 et de la variété témoin traditionnelle, les requérants ont utilisé des transferts de Northern dans le but de faire la preuve de la suppression complète de la lignine, tant dans le tissu du fourrage que des racines. Les données présentées ont démontré la suppression de l'ARNm du gène CCOMT dans le tissu du fourrage et des racines, ce qui confirme la suppression de cette protéine au moyen de l'insertion de la cassette CCOMT dans l'ADN-T I.

4. Information sur le produit

La luzerne à teneur réduite en lignine se distingue de la luzerne traditionnelle par l'insertion d'un fragment de la séquence codante de CoA 3-O-méthyltransférase caféoyl (CCOMT). Ce fragment a été introduit en tant que séquence répétée inverse, de sorte que l'expression produise un ARN double brin qui, par l'interférence d'ARN (ARNi), réprime la traduction de l'ARN du gène CCOMT endogène et la concentration en l'enzyme CCOMT. Comme la CCOMT constitue une partie essentielle de la voie des monomères de lignine G, la suppression de cette enzyme réduit la teneur en lignine, dont en lignine G, de la luzerne KK179.

La lignine est une molécule polymérique de poids moléculaire élevé qui est principalement composée de trois monomères de lignine : les lignines guaiacyle (G), syringyl (S) et p-hydroxyphényl (H). La lignine est un constituant de la paroi cellulaire, tout comme la cellulose et l'hémicellulose; elle s'accumule dans la plante, particulièrement dans la tige. La lignine est un constituant naturel de toutes les plantes, mais elle n'est pas digestible et ralentit la digestion de la cellulose chez les ruminants d'élevage. Par conséquent, pour les producteurs de fourrage, la luzerne à teneur réduite en lignine est un végétal convoité.

5. Exposition alimentaire

Monsanto Canada inc. et FGI ont indiqué que la luzerne KK179 n'est pas destinée à l'alimentation humaine, mais uniquement au marché du fourrage. Elles ont aussi souligné que tous les producteurs faisant l'achat de graines KK179 auraient à signer un contrat de licence confirmant que les graines ne sont pas destinées à la production d'aliments destinés à la consommation humaine. Conséquemment, Monsanto a indiqué que l'exposition alimentaire ne découlerait que d'une faible présence fortuite de cette luzerne. Néanmoins, afin d'éviter toute perturbation des activités commerciales provoquée par la survenue d'un tel événement, les requérants ont demandé la délivrance d'une lettre de non-opposition à l'utilisation de ce produit pour l'alimentation humaine.

Bien que ce produit ne soit pas destiné à l'alimentation humaine, l'évaluation menée par la Direction des aliments a tenu pour acquis que la KK179 serait utilisée de la même manière que les variétés de luzerne traditionnelle. L'estimation de l'exposition alimentaire a en outre été fondée sur une estimation prudente basée sur l'hypothèse selon laquelle toute la luzerne consommée serait de la luzerne de la lignée KK179.

6. Nutrition

Les données sur les nutriments au soutien de cette demande ont été obtenues en recourant à la KK179 et à la luzerne témoin cultivées en 2011 en six endroits des États-Unis selon des plans en blocs aléatoires complets de quatre parcelles tant pour la KK179 et la luzerne témoin que pour les variétés de référence. Toutes les expériences d'essai en champ de la luzerne KK179 se sont révélées acceptables. Toutes les analyses auxquelles ont été soumises les variétés expérimentale, témoin et de référence ont été effectuées en recourant à des méthodes scientifiques approuvées et à des méthodes statistiques appropriées.

Les variétés expérimentale, témoin et de référence ont fait l'objet d'une analyse visant, dans le fourrage, les nutriments et les facteurs antinutritionnels suivants : les macronutriments (humidité, protéines brutes, lipides bruts, cendre, glucides [calculés], fibres au détergent acide [FDA], fibres au détergent neutre [FDN] et lignine au détergent acide [LDA]); les minéraux (calcium, cuivre, fer, magnésium, manganèse, phosphore, potassium, sodium et zinc); les acides aminés (essentiels et non essentiels); les facteurs antinutritionnels (daidzéine, glycitéine, génistéine, coumestrol, formononéine, biochanine A et saponines [bayogénine totale, hédéragénine totale, acide médicagénique total, soyasapogénol B total, soyasapogénol E total, acide zanhique total et saponines totales]) et les métabolites secondaires (acide p-coumarique, acide férulique, acide sinapique, polyphénols totaux et phénylananine et canavanine libres).

Tous lieux confondus, des différences statistiques (KK179 par rapport au témoin) ont été signalées comme suit dans 3 analytes : la cendre, la canavanine et l'acide férulique. Leurs valeurs moyennes se situaient dans les fourchettes de référence et/ou établies dans la documentation. La teneur en LDA de la KK179 s'est révélée de 4,89 % inférieure à celle du témoin, mais la différence ne s'est pas révélée statistiquement significative.

7. Toxicologie

Les requérants ont fourni des analyses bioinformatiques de l'insert d'ADN transgénique et des régions flanquantes. Les séquences présumées d'acides aminés de 6 cadres de lecture (3 de brins sens et 3 de brins antisens) ont été comparées aux protéines de la base de données du FAARP (Genbank, version 187.0) et aux bases de données sur les toxines en recourant à FASTA, l'outil d'alignement de séquences. Aucun alignement significatif pertinent que ce soit sur le plan statistique ou toxicologique n'a été repéré au moyen des critères de recherche. Par conséquent, il n'est pas prévu qu'une quelconque protéine produite comporte un risque de toxicité. Qui plus est, puisque les mécanismes d'ARNi n'entraînent pas la traduction de protéines nouvelles, la probabilité que des toxines soient générées est considérée comme négligeable.

L'analyse de la composition de la KK179, d'un témoin traditionnel et de 14 luzernes en tant qu'éléments comparables n'a révélé aucune différence significative entre leur teneur en facteurs antinutritionnels ou en saponine, et cela, que ce soit sur le plan statistique ou biologique.

L'exposition aux séquences d'ARN exogène, y compris à l'ARN à double brin (ARNdb), aux petits ARN interférents (ARNic) et aux micro-ARN (miARN), pourrait présenter un risque pour la santé à cause des interactions et/ou de l'interférence avec les mécanismes de l'ARN endogène. Cette question d'un risque toxicologique éventuel a été approfondie au moyen d'analyses bioinformatiques et d'une justification scientifique. Les analyses bioinformatiques ont été effectuées au moyen du Basic Local Alignment Search Tool (BLAST, v.2.2.29) du NCBI afin de comparer l'insert d'ADN au génome et au transcriptome humains. Sur la base des critères de recherche, aucune correspondance n'a été repérée entre l'insert du gène CCOMT et toute séquence connue d'ARNm humain. La recherche dans la base de données génomiques a produit des résultats, mais aucun ne s'est révélé significatif sur le plan statistique ni pertinent sur le plan biologique. Cela donne à penser que l'ARNdb produit par l'insert de CCOMT ne devrait pas interférer directement avec des séquences d'ARNm humain.

Cette justification scientifique comprenait une estimation de l'apport alimentaire, laquelle a été fondée sur des hypothèses prudentes en matière de biodisponibilité et de consommation. Il a été tenu pour acquis que toute la luzerne consommée était de la luzerne KK179, que tous les ARNic présents dans la plante correspondaient à la séquence d'intérêt exprimée à la limite de détection (LD) (en remarquant que les teneurs totales en ARNic sont inférieures à la LD) et que toutes les barrières biologiques n'en empêcheraient pas l'absorption. Sur cette base, l'estimation de l'exposition dans le cas le plus défavorable correspondrait à 0,55 ng d'ARNic/kg pc>/jour selon les données canadiennes sur la consommation.

L'estimation de l'apport alimentaire est très largement inférieure au degré d'exposition calculé dans le cadre d'études in vivo où aucune augmentation significative, que ce soit sur le plan statistique ou biologique, de la concentration tissulaire ou plasmatique en micro-ARN (miARN) spécifiques de la plante n'a été observée après l'administration d'une alimentation riche en ces micro-ARN à des souris et à des humains. En comparant ces résultats avec les données fournies à l'appui de la demande, y compris des données publiées dans la documentation scientifique, l'apport alimentaire maximal potentiel en ARNic a été considéré comme négligeable.

Les demandeurs ont réalisé une évaluation du potentiel allergène des peptides présumés associés à l'insert d'ADN transgénique en recourant à la base de données des allergènes et des séquences de gliadine et de gluténine du FAARP (AD_2012). Deux alignements se sont révélés identiques à une région du blé (déhydrine), mais les requérants ont indiqué que cette séquence était dérivée d'un segment partiel du gène CCOMT et par conséquent, qu'il s'agissait d'une séquence non traduite. Plus précisément, il est peu probable qu'une quelconque protéine nouvelle sera produite dans la KK179, puisque les transcriptions des séquences répétées inverses comportent une structure secondaire double brin en épingle à cheveux, ce qui devrait empêcher la traduction et la synthèse de la protéine.

La luzerne ne fait pas partie des allergènes prioritaires. Qui plus est, puisque aucune nouvelle protéine ne sera vraisemblablement produite, il n'est pas prévu que le potentiel allergène de la KK179 soit différent de celui de la luzerne traditionnelle.

En se fondant sur l'homologie négligeable par rapport au génome et au transcriptome humains, l'absence d'un alignement significatif d'un acide aminé présumé avec des protéines ou des toxines connues, une estimation d'une exposition alimentaire faible et l'absence de synthèse d'une protéine nouvelle associée au mécanisme de l'ARNi, il a été établi que la luzerne KK179 ne comporte pas de risque en matière de toxicité ni d'allergie pour les humains.

Conclusion :

L'examen qu'a réalisé Santé Canada de l'information présentée à l'appui de l'utilisation à des fins alimentaires de la luzerne KK179 à teneur réduite en lignine a permis de conclure que les produits alimentaires qui en sont dérivés ne suscitent pas de préoccupations sur le plan de l'innocuité. Santé Canada est d'avis que dans la perspective de son caractère acceptable en tant qu'aliment, la luzerne KK179 à teneur réduite en lignine est semblable à la luzerne traditionnelle.

L'opinion de Santé Canada ne concerne que la consommation humaine de la luzerne KK179 à teneur réduite en lignine. Les questions relatives à la sécurité environnementale et à l'utilisation de la luzerne KK179 à teneur réduite en lignine comme aliment du bétail ont été examinées distinctement conformément aux processus réglementaires en vigueur au sein de l'Agence canadienne d'inspection des aliments.

Le présent document d'information sur les aliments nouveaux a été préparé pour résumer l'avis sur les produits visés de la Direction des aliments, Direction générale des produits de santé et des aliments, Santé Canada. Cet avis est fondé sur l'analyse détaillée des renseignements fournis par le requérant, conformément aux Lignes directrices relatives à l'évaluation de l'innocuité des aliments nouveaux.

(Also available in English.)

Pour obtenir plus de renseignements, veuillez communiquer avec :

Section des aliments nouveaux
Direction des aliments
Direction générale des produits de santé et des aliments
Santé Canada, IA 2204A1
251, promenade Sir Frederick Banting
Ottawa (Ontario) K1A 0K9

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