Comité consultatif scientifique sur les matériels médicaux utilisés pour l’appareil cardiovasculaire - résumé des délibérations le 24 janvier 2020

24 janvier 2020

Membres principaux du comité : John Ducas (président), Anita Asgar, Jillianne Code, Renzo Cecere, Eric Cohen, Barry Rubin, Joaquim Miró, Alan Menkis, Marino Labinaz

Absents : Brent Mitchell, Chris Feindel, John Webb, Raymond Yee

Conférenciers : Thomas Forbes, Sudhir Nagpal, Dheeraj Rajan, Ahmed Kayssi

Employés de Santé Canada : David Boudreau, Saira David, Kevin Day, Ana Ludke, Ben Elliott, Chris Schmidt, Christine Lefebvre, Daniel Yoon, Despina Miteva, Elaine Wong, Eva McGrath, Fatiha Chellat, Geoffrey Green, Giovanni Di Rienzo, Ian Aldous, Jianming Hao, Karen Kennedy, Lanyi Xu, Maurice Sylvain, Maxime Tondreau, Monica Forero McGrath, Patrick Fandja, Roy Masters, Timao Li, Xiaoli Ma

Mot de bienvenue (David Boudreau)

Le directeur général de la Direction des instruments médicaux (DIM) a souhaité la bienvenue à tous les membres du comité et aux conférenciers, y compris la nouvelle membre du comité, Jillianne Code (représentante des patients). Il a présenté la nouvelle Direction et a expliqué son rôle de surveillance de la réglementation des instruments médicaux.

Il a fait ensuite état de l’importance du CCS-MMUAC et du Plan d’action sur les instruments médicaux, qui a été publié en décembre 2018. Enfin, il a décrit l’objectif général de la réunion :

• comprendre l’utilisation de ballonnets enrobés de paclitaxel (BEP) ou d’endoprothèses à élution de paclitaxel (EEP) pour le traitement de la maladie artérielle périphérique (MAP) afin de renforcer l’évaluation de précommercialisation, la surveillance en postcommercialisation et la transparence de l’information communiquée au public.

Examen de l’ordre du jour et déclaration des affiliations et des intérêts (John Ducas)

Le président a présenté l’ordre du jour de la réunion et a demandé aux participants de déclarer tout conflit d’intérêts réel ou éventuel. Aucune affiliation ni aucun conflit d’intérêts limitant la participation des membres du CCS-MMUAC n’ont été déclarés.

Résumé des avis antérieurs utilisés et considérations générales pour la réunion (Kevin Day)

M. Day a résumé les avis reçus lors de la réunion précédente du CCS-MMUAC, y compris la stimulation du faisceau de His, les considérations relatives à l’étiquetage et l’utilisation du Programme d’accès spécial permettant un accès rapide aux instruments. Il a indiqué que les commentaires reçus lors de cette réunion influeraient sur les décisions réglementaires au Canada.

Après la publication du papier sur la méta-analyse de Katsanos, l’utilisation de ballonnets à enrobage médicamenteux (BEM) a soulevé des préoccupations. Le 9 mai 2019, Santé Canada a publié un avis au sujet du profil risques-avantages des BEM et a informé les patients des risques. L’avis était conforme aux messages subséquents de deux organismes : la « Medicines and Healthcare products Regulatory Agency » du Royaume-Uni et la « Food and Drug Administration » (FDA) des États-Unis. Jusqu’à la date de cette réunion, aucun organisme de réglementation n’avait retiré les ballonnets enrobés de paclitaxel.

À la lumière de ce contexte, l’objectif de cette réunion était de discuter des preuves objectives et de l’expertise clinique sur la façon de réglementer les instruments à enrobage au paclitaxel (IEP) afin de répondre aux préoccupations en suspens. Ces préoccupations portaient en grande partie sur l’augmentation observée de la mortalité toutes causes confondues associée aux BEM au paclitaxel.

Exposé n^o 1 : Aperçu des résultats cliniques associés aux BEM au paclitaxel utilisés pour le traitement de la MAP (Ian Aldous)

Le D^r Aldous a donné un aperçu détaillé des résultats cliniques associés aux IEP pour le traitement de la maladie vasculaire périphérique. Sa chronologie des événements a commencé avec la publication en 2018 de la méta-analyse de Katsanos et il en a résumé les données.

Le D^r Aldous a fait état des lettres suivantes envoyées par Santé Canada :

• lettre adressée aux titulaires actuels de permis, en vertu de l’article 39;
• lettre d’alerte à la sécurité à l’intention des professionnels de la santé qui ont recommandé d’autres options de traitement.

Il a parlé également de la réunion de 2019 du groupe d’experts de la FDA des États-Unis. Ce panel avait conclu à l’existence d’un signal de mortalité, sans pour autant pouvoir préciser s’il s’agissait d’un effet propre à l’instrument ou d’un effet de classe.

Le D^r Aldous a présenté également un résumé des instruments actuellement homologués au Canada et a décrit les renseignements les plus récents reçus des fabricants.

La discussion qui a suivi porte principalement sur la façon dont la FDA des États-Unis et Santé Canada échangent de l’information, puisqu’il y a eu peu d’interactions entre les deux organismes de réglementation. Les avantages du paclitaxel, notamment le soulagement des symptômes chez les patients souffrant de claudication, ainsi que le risque accru de décès et le signe d’une augmentation de la mortalité toutes causes confondues, ont également été abordés.

Exposé n^o 2 : Pratiques cliniques actuelles dans l’utilisation des BEM utilisés pour le traitement de la MAP (Thomas L. Forbes)

Le D^r Forbes a commencé son exposé en mettant en contexte la maladie artérielle périphérique (MAP). Il a fait remarquer que les participants à la réunion organisée par la FDA des États-Unis/ la fondation Vascular and interventional Advances (VIVA)) ont examiné des données spécifiques aux patients en rapport avec le paclitaxel. Après l’inclusion de données de suivi supplémentaires dans l’analyse le signal de mortalité tardive était réduit, mais était toujours statistiquement significatif.

Face à cette incertitude persistante liée paclitaxel, le D^r Forbes a laissé entendre que la recherche et le développement dans l’industrie médicale se tourneraient rapidement vers d’autres pharmacothérapies. Il a indiqué que nous devrions nous demander : « Pourquoi y a-t-il un avantage de survie avec le traitement à l’aide d’un instrument non enrobé de médicament (la mortalité chute à 8,1 %)? » En réponse, il a proposé un certain nombre d’explications possibles, comme des visites médicales supplémentaires, une probabilité accrue de prendre le bon médicament ou d’autres facteurs comme l’exercice et la prise en charge médicale.

Le D^r Forbes a également fait des commentaires sur les interventions au-dessous du genou dont fait état la méta-analyse de Katsanos (2020). On a établi un lien entre le paclitaxel et de pires résultats pour le paramètre composite de survie sans amputation (mais pas pour les résultats individuels – par exemple, absence de décès toutes causes confondues et amputation majeure) à un an.

La discussion qui a suivi a porté sur les pratiques cliniques actuelles au Canada pour le traitement de la MAP dans les cas de MAP asymptomatique, de claudication intermittente et d’ischémie chronique menaçant un membre. Il a aussi été question de la façon dont les pratiques cliniques pour le traitement de la MAP a évolué au Canada au cours de la dernière année et de la façon dont les cliniciens canadiens ont interprété les données associées aux BEM au paclitaxel. Il s’agit notamment :

• d’une utilisation plus sélective du paclitaxel;
• d’une amélioration de la sensibilisation et du consentement des patients;
• de critiques de la méta-analyse de Katsanos;
• de l’interprétation par les hôpitaux de la déclaration de Santé Canada comme un rappel.

Les débats en cours sur la modification des lignes directrices cliniques pour le traitement de la MAP ont également été abordés. Un dernier point de discussion a porté sur les associations cliniques et les groupes de travail pertinents qui pourraient aider à éclairer les considérations réglementaires de Santé Canada dans ce domaine.

Le D^r Forbes a préconisé l’élargissement du rôle des registres de postcommercialisation et post-approbation. Certains ont appuyé la limitation de l’utilisation des BEM au paclitaxel aux patients atteints d’une affection plus grave (ischémie critique d’un membre) et la limitation de leur utilisation dans le cas des patients souffrant de claudication.

Exposé n^o 3 : Avantage associé à l’utilisation de BEM et de l’angioplastie par ballonnet ordinaire chez les patients souffrant de MAP au-dessus du genou (Ahmed Kayssi)

Le D^r Kayssi a commencé son exposé en inférant que, bien que le recours aux technologies à élution de médicaments dans les interventions au-dessus du genou permette d’améliorer les avantages chez les patients, cela dépend de la façon dont nous comprenons ces avantages. Bien que les avantages soient clairs lorsqu’ils sont mesurés par des critères anatomiques, nous ne pouvons pas les mesurer en fonction de critères de résultats cliniques parce qu’ils ne sont pas détectés dans les essais.

Le D^r Kayssi a expliqué pourquoi les critères déclarés par les patients ne sont pas utilisés plus souvent dans les essais cliniques:

• les essais doivent porter sur un plus grand nombre de patients;
• nous manquons de moyens convaincants pour mesurer les résultats déclarés par les patients;
• la recherche qualitative occupe une place moins importante dans la recherche médicale.

Il a laissé entendre que, souvent, les essais cliniques ne contribuent pas de façon significative au soin des patients. Cette situation est attribuable à de piètres méthodes de collecte de données, à des publications sélectives, à une interprétation inappropriée des résultats, à un plan d’étude mal conçu et à des résultats médiocres.

Le D^r Kayssi a expliqué que les résultats cliniques ne sont souvent pas prioritaires dans les essais cardiovasculaires parce que les essais d’instruments visent à obtenir une approbation réglementaire plutôt qu’à répondre à des questions pertinentes sur le plan clinique. Le nombre de décès et d’amputations est important, mais ces données sont insuffisantes à elles seules.

Le D^r Kayssi a souligné également qu’il n’existe pas de bons instruments pour évaluer les préférences des patients en matière de traitement. Les instruments d’évaluation de la qualité de vie existants ne sont pas assez sensibles, bien que la recherche qualitative sur le comportement humain puisse apporter plus d’informations utiles à l’avenir. Le D^r Kayssi a abordé la question des paramètres de qualité de vie dans l’évaluation des avantages cliniques des BEM (par exemple, quand et à quelle fréquence mesurer les paramètres et d’autres moyens de saisir les avantages cliniques), car la plupart des résultats manquent de précision.

La discussion a porté sur la question de savoir si Santé Canada a bien communiqué les risques à la suite de la méta-analyse de Katsanos. On a également tenté de déterminer si les exigences relatives au fardeau de la preuve devraient être plus rigoureuses dans les essais de précommercialisation d’instruments, comme c’est le cas des essais de médicaments. En réponse, certains membres du comité ont insisté sur les différences entre les médicaments et les instruments, surtout en ce qui concerne les facteurs liés aux utilisateurs. Il y a aussi des points de vue divergents à considérer. Par exemple, les patients veulent de nouvelles thérapies, ce qui peut motiver une approbation précoce. Plus précisément, les patients chez qui on observe les pires résultats sont également disposés à prendre plus de risques. Ce phénomène concorde avec les communications de Santé Canada, qui recommandent l’utilisation des BEM pour les patients plus malades et à risque plus élevé (par exemple, les populations atteintes d’une ischémie critique d’un membre).

Exposé n^o 4 : Avis d’experts cliniques sur les indications appropriées pour l’utilisation et les exigences d’étiquetage des BEM au paclitaxel dans le traitement de la MAP au-dessus du genou (Sudhir Nagpal)

Le D^r Nagpal a commencé son exposé en présentant le contexte de la claudication associée à la maladie vasculaire périphérique et de la prévalence de la MAP, en faisant référence à l’article de Katsanos. Il a exploré les circonstances dans lesquelles les options de traitement devraient être utilisées ainsi que les risques relatifs (par exemple, les patients souffrant de claudication qui présentent un risque élevé de resténose).

Le D^r Nagpal a examiné la question de savoir si l’utilisation des BEM est recommandée :

• chez les patients dont l’espérance de vie est courte;
• chez les patients ayant divers problèmes de santé (par exemple, une ischémie critique ou aiguë d’un membre);
• lors d’une réintervention pour les patients chez qui les procédures précédentes ont échoué (par exemple, BEM, angioplastie transluminale percutanée, endoprothèses à élution médicamenteuse ou endoprothèses métalliques nues pour la resténose intra-endoprothèse).

Le D^r Napal a abordé également la question de savoir si les BEM devraient être restreints à une longueur maximale de lésion ou à des utilisations multiples des instruments en question. Il s’est demandé aussi s’il y a des facteurs particuliers à considérer pour les endoprothèses à élution au paclitaxel qui sont très différentes des BEM.

La discussion a porté sur la question de savoir si l’on dispose de preuves objectives à communiquer à la population pour appuyer les indications thérapeutiques et pour introduire des restrictions plus sévères pour limiter l’utilisation aux populations à risque élevé.

Le comité a discuté également de la façon dont les modifications de l’étiquetage, les avis publics ou les contre-indications mentionnées dans les renseignements sur l’utilisation pourraient avoir une incidence sur les pratiques cliniques. Ainsi, le comité s’est demandé si Santé Canada devrait obliger les fabricants à mettre à jour leur étiquetage en y ajoutant des indications d’utilisation révisées ou si les cliniciens devraient gérer l’utilisation en fonction de l’évolution des preuves cliniques et en ajoutant sur les étiquettes une indication d’utilisation plus générale. Les membres du comité ont appuyé en grande partie la gestion par les cliniciens de l’utilisation des BEM.

Exposé n^o 5 : Point de vue, préférence et consentement éclairé des patients (Jillianne Code)

L’exposé de la D^re Code a été axé sur les communications avec les patients et le consentement éclairé :

• le type et la quantité de renseignements les plus utiles pour les patients;
• comment communiquer efficacement avec les patients au sujet de nouveaux enjeux;
• le rôle de Santé Canada dans les communications, en particulier l’amélioration des communications entre les cliniciens et les patients.

La D^re Code s’est demandée aussi si Santé Canada devrait :

• mettre en œuvre les modifications de l’étiquetage dans le cadre d’une stratégie d’atténuation des risques;
• prendre des mesures pour s’assurer que les patients ont un accès approprié à des instruments médicaux sûrs et efficaces pour traiter la MAP.

La discussion a porté sur le consentement éclairé, les sources d’information pour les patients et le rôle de Santé Canada dans la diffusion de l’information. Par exemple, le devoir de diligence envers les patients n’incombe pas à Santé Canada, si bien que l’information diffusée par le Ministère ne peut pas être propre aux patients.

Il a également été question des moyens efficaces de communiquer avec les patients au sujet des nouveaux enjeux liés aux instruments, notamment :

• les médias sociaux;
• les lettres à leurs professionnels de la santé;
• des séances d’information et des webinaires;
• les organisations dirigées par des patients;
• les aidants familiaux (qui assistent souvent aux rendez-vous).

La discussion a porté aussi sur le type et de la quantité de renseignements que les patients souhaitent généralement, comme :

• le niveau de douleur éventuel;
• l’incidence sur la qualité de vie;
• les complications « importantes »;
• la possibilité d’effets indésirables à long terme;
• la nécessité éventuelle d’une hospitalisation;
• l’éventualité que le traitement proposé puisse être dommageable, voire mortel.

Exposé n^o 6 : Exigences en matière de données probantes pour les nouveaux BEM (Karen Kennedy et Ben Elliott)

Dans le cadre de cet exposé et de cette discussion, Santé Canada cherchait à déterminer les exigences minimales en matière de données cliniques pour les futures décisions d’autorisation des BEM au paclitaxel et des endoprothèses à élution de paclitaxel utilisés dans le traitement de la MAP.

Les présentateurs ont commencé par expliquer les attentes actuelles de Santé Canada. Santé Canada s’attend à un suivi d’un an (minimum) à partir des données d’essais contrôlés randomisés pour homologuer des BEM ou des endoprothèses à élution de paclitaxel de classe IV. Par le passé, ces essais ont été menés auprès de patients atteints de MAP afin de comparer les taux de revascularisation des lésions cibles (RLC) [ou une mesure semblable]. En règle générale, ces études randomisent le traitement au moyen de l’instrument à étudier par comparaison à l’angioplastie par ballonnet non enrobé de médicaments. Compte tenu de la possibilité d’un risque de mortalité tardive avec les instruments à élution de médicaments, Santé Canada revoie ces attentes.

Les présentateurs ont fourni des études de cas aux fins de discussion dans le but de généraliser les recommandations relatives aux exigences cliniques pré- et postcommercialisation pour les BEM et les endoprothèses à élution de paclitaxel. Le comité a déterminé que la revascularisation clinique des lésions cibles est un paramètre utile, mais non pertinent pour les patients, tandis que la survie sans amputation est considérée comme un bon paramètre. Essentiellement, le comité recommande de conserver un paramètre d’un an avec un suivi de type méta-analyse à long terme pour toutes les classes d’instruments.

Les recommandations relatives aux preuves cliniques de précommercialisation portent sur les paramètres, le plan d’étude, les populations étudiées, les groupes témoins et la taille des échantillons. Le comité a appuyé l’exigence d’essais contrôlés randomisés pour les BEM dont les paramètres principaux se situent à un an et de suivi pendant au moins cinq ans. La puissance statistique de la taille de l’échantillon doit être établie par un paramètre de perméabilité. Il faut tenir compte de la population étudiée, en reconnaissant que l’ischémie critique d’un membre et la claudication sont des affections différentes.

Exposé n^o 7 : Exigences relatives à l’utilisation de BEM /EEM dans des voies d’accès autres que l’artère fémorale superficielle (Chris Schmidt et Dheeraj Rajan)

Au cours de cet exposé et de cette discussion, Santé Canada cherchait à déterminer le besoin clinique et le profil risques-avantages des BEM au paclitaxel et des endoprothèses à élution de paclitaxel, en particulier ceux qui sont utilisés:

• au-dessous du genou;
• dans le bras (fistule artérioveineuse pour les patients en dialyse);
• dans d’autres applications vasculaires dans le contexte du signal de mortalité toutes causes confondues observé chez les patients atteints de MAP ayant subi une angioplastie dans l’artère fémorale superficielle.

Les présentateurs ont expliqué que la plupart des données cliniques et des analyses disponibles sont liées au traitement de la MAP dans l’artère fémorale superficielle. Au Canada, les BEM indiqués pour une utilisation au-dessous du genou ou dans le bras sont des instruments de classe II. Il n’est pas nécessaire de procéder à une évaluation scientifique de leur innocuité et de leur efficacité avant la mise en marché. Les présentateurs soulignent que les données cliniques disponibles pour ces instruments sont limitées.

Les discussions ont porté sur ce qui suit :

• les différences cliniques entre les patients (maladie artérielle fémorale superficielle isolée ou maladie distale/plus diffuse mettant en cause des artères poplitées et infrapoplitées);
• le traitement de différents patients au Canada (fistule artérioveineuse, MAP sous le genou);
• les risques-avantages des traitements (utilisation de BEM au-dessous du genou et aussi utilisation de BEM pour le traitement de fistules artérioveineuses);
• l’innocuité et l’efficacité des BEM coronaires.

Mot de la fin et levée de la séance (John Ducas)

Le président a prononcé le mot de la fin et a remercié les membres du comité d’avoir consacré de leur temps et fait part de leurs réflexions. Santé Canada remercie le comité de sa participation. Le président a levé la séance.