Avis : Politique sur les normes de bioéquivalence pour les produits pharmaceutiques à haute variabilité

Le 18 avril 2016
Notre numéro de dossier : 16-104293-140

Le but du présent avis est d'informer les promoteurs de présentations de drogue en vertu du Titre 8 du Règlement sur les aliments et drogues (c'est-à-dire [c.-à-d.] drogue nouvelle et présentation abrégée de drogue nouvelle) des modifications aux exigences en matière de biodisponibilité comparative de Santé Canada, pour les produits pharmaceutiques présentant d'importantes variations pharmacocinétiques chez un même sujet en ce qui a trait au degré d'absorption mesuré par la surface sous la courbe (SSC) de la concentration en fonction du temps. L'approche progressive définie ci-dessous ne s'applique pas aux produits pharmaceutiques biologiques ou pour usage vétérinaire.

Les documents d'orientation antérieurs de Santé Canada mettaient l'accent sur la méthodologie des études en vue de trouver des solutions aux défis que présentent les produits pharmaceutiques à haute variabilité (PPHV). Néanmoins, à la lumière des consultations externes continues à propos de cet enjeu, la position de Santé Canada a évolué. Santé Canada reconnaît qu'en présence d'une variation intra-sujets élevée d'un paramètre pharmacocinétique, un grand nombre de sujets doit être recruté afin de répondre à la norme de bioéquivalence habituelle pour laquelle l'intervalle de confiance à 90 % devrait se situer dans l'intervalle de bioéquivalence de 80,0 à 125,0 %. D'autres organismes de réglementation ont également reconnu le problème lié aux PPHV et ont élaboré des méthodes en vue de réduire le nombre de sujets requis pour répondre à leurs normes réglementaires.

Suite aux recommandations émises en juin 2014 par le Comité consultatif scientifique de Santé Canada sur les sciences pharmaceutiques et la pharmacologie clinique, Santé Canada a examiné diverses méthodes et propose l'adoption d'une bioéquivalence moyenne applicable aux PPHV avec des limites élargies en fonction de la variabilité intra-sujets du produit de référence  (échelle de référence). La méthode permet  l'expansion de l'intervalle de bioéquivalence de la SSC avec l'application d'une contrainte d'estimation ponctuelle. Un produit pharmaceutique peut être considéré comme étant un PPHV si le coefficient de variation (CV) intra-sujets de la SSCNote de bas de page 1 du produit de référence est supérieur à 30,0 %. Les médicaments à dose critiqueNote de bas de page 2 ne sont toutefois pas admissibles à l'application de cette méthode d'expansion des intervalles de bioéquivalence.

Des données probantes tirées de la littérature scientifique ou des résultats d'études menées avec rigueur doivent être fournis afin d'indiquer que la SSC est hautement variable. La proposition d'expansion de l'intervalle de bioéquivalence doit être établie a priori dans le protocole de l'étude. Une justification scientifique doit être fournie en vue de prouver que la variabilité élevée de l'exposition n'est pas importante sur le plan clinique. Les demandes relatives aux PPHV doivent aussi être appuyées par une justification prouvant que les estimations du CV sont fiables et ne sont pas sensibles à l'influence de valeurs aberrantes.

En ce qui concerne les PPHV, des études de biodisponibilité comparative de réplication doivent être menées avec le produit de référence administré au moins deux fois en vue de déterminer la variabilité intra-sujets du produit de référence. Le produit à l'essai (T - pour « test ») doit être administré soit une fois dans un plan d'étude à trois périodes (RTR, TRR, RRT) soit deux fois dans un plan d'étude à quatre périodes (TRTR, RTRT). Les limites inférieure et supérieure de l'intervalle de bioéquivalence élargi doivent être calculées à l'aide de l'écart-type intra-sujets des valeurs transformées en logarithme de la SSC du produit de référence (éMR). L'élargissement de l'intervalle de bioéquivalence est permis jusqu'à un éMR maximal de 66,7 % à 150,0 % (équivalant à un critère à l'échelle de 57,4 % pour le CV).

En ce qui concerne les produits pharmaceutiques pour usage humain, les normes de biodisponibilité comparative suivantes doivent être respectées :

  1. L'intervalle de confiance à 90 % de la SSC moyenne relative du produit mis à l'épreuve, par rapport au produit de référence, doit se situer dans les limites suivantes :
    1. de 80,0 % à 125,0 %, si éMR ≤ 0,294 (c.-à-d. CV ≤ 30,0 %);
    2. [exp(-0,76éMR) × 100,0 %] - [exp(0,76éMR) × 100,0 %] si 0,294 < éMR ≤ 0,534 (c.-à-d. 30,0 % < CV ≤ 57,40 %); ou
    3. de 66,7 % à 150,0 %, si éMR > 0,534 (c.-à-d. CV > 57,4 %).
  2. La SSC moyenne relative du produit mis à l'épreuve, par rapport au produit de référence, doit se situer dans l'intervalle de 80,0 % et 125,0 %, inclusivement.
  3. La concentration maximale (Cmax) moyenne relative du produit mis à l'épreuve par rapport au produit de référence doit se situer dans l'intervalle de 80,0 % et 125,0 %, inclusivement.

Références

Endrenyi L. et Tothfalusi L. (2009). « Regulatory conditions for the determination of bioequivalence of highly variable drugs », J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 12: 138-149.

Tothfalusi L. et Endrenyi L. (2012). « Sample Sizes for Designing Bioequivalence Studies for Highly Variable Drugs », J Pharm Pharmaceut Sci. 15(1) 73-84.

La demande d'un  exemplaire des résultats de la consultation et les demandes concernant cette Avis peuvent être envoyées à l'adresse suivante :

Bureau des politiques, sciences et programmes internationaux
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada
Holland Cross, tour B, 2e étage
Indice de l'adresse : 3102C1
1600, rue Scott
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9

Téléphone : 613-948-4623
Télécopieur : 613-941-1812
Courriel : bureau_politique_enquete@hc-sc.gc.ca

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