Comité consultatif scientifique sur les thérapies respiratoires et le traitement des allergies (CCS-TRTA) compte rendu des délibérations - 23 février 2018

Membres du comité présents :

Irvin Mayers (président), Donald Cockcroft, Myrna Dolovich, Alan Kaplan, Larry Lynd (par téléconférence), Matthew Stanbrook, Bill Swan

Conférenciers de Santé Canada :

Scott Appleton, Andrew Raven, Violina Thomas, Paul Wielowieyski

Observateurs employés de Santé Canada :

Scott Appleton, Ian Dobson, Anna Edmison, Gail Grant, Larissa Lefebvre, Stephanie Parra, Conrad Pereira, Carl Poulin, John Patrick Stewart, Susan Stojdl, Ajaykumar Thaker, Violina Thomas, Emily Tung, Leslie Vrooman, Robin Zhang, Bruce Randall, Léo Bouthillier

Mot de bienvenue et mot d'ouverture (John Patrick Stewart)

Le directeur général de la Direction des produits thérapeutiques souhaite la bienvenue aux membres du Comité. Il décrit l'objectif de la réunion, c'est-à-dire d'échanger et de tenter de mettre au point les derniers détails au sujet des exigences scientifiques et réglementaires visant à établir la bioéquivalence des médicaments de commercialisation subséquente inhalés par voie orale contenant des corticostéroïdes, des agonistes bêta-2 adrénergiques à action prolongée (ABAP), des antagonistes muscariniques à action prolongée (AMAP) et des associations de ces molécules, pour le traitement des maladies respiratoires comme l'asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique.

Il explique comment se déroulera la réunion et remercie de nouveau le Comité de son temps et de ses conseils à Santé Canada. Il cède ensuite la parole au président du Comité.

Observations du président (Irvin Mayers)

Le président remercie les membres de leur participation à la réunion. Il confirme l'approbation de l'ordre du jour provisoire de la réunion. Il invite ensuite les membres du groupe à indiquer de vive voix s'il y a des changements en ce qui concerne leurs déclarations d'affiliation et d'intérêt. Aucune déclaration ne nécessite l'application de restrictions en ce qui concerne la participation des membres.

Présentations 1 et 2 (disponibles sur demande) :

  1. Présentation : (Sans titre) Violina Thomas, Division des médicaments contre les allergies et les maladies respiratoires, Bureau de cardiologie, des allergies et des sciences neurologiques

La présentation donne un aperçu général des démarches réglementaires actuelles concernant les médicaments de commercialisation subséquente inhalés par voie orale, des modifications apportées aux lignes directrices provisoires de Santé Canada sur les corticostéroïdes en inhalation (CSI) de commercialisation subséquente utilisés pour le traitement de l'asthme à la suite des recommandations formulées lors de la réunion du CCS-TRTA tenue en mars 2012, et des exigences relatives aux paramètres cliniques décrites dans les documents d'orientation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis sur les corticostéroïdes inhalés CSI/ABAP, les ABAP et les AMAP génériques. La présentatrice termine en répétant les questions posées au comité.

  1. Présentation : Utiliser les études de biodisponibilité pulmonaire comme indicateur de l'efficacité comparative, Paul Wielowieyski, Division de l'évaluation biopharmaceutique, Bureau des sciences pharmaceutiques

La présentation donne un aperçu des démarches réglementaires, notamment de sujets tels que l'équivalence thérapeutique; la définition de la bioéquivalence selon Santé Canada, la FDA des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA); la méthode du poids de la preuve agrégé de la FDA des États-Unis pour établir la bioéquivalence; et la méthode par étapes de l'EMA pour établir l'équivalence thérapeutique. Deux objectifs des études pharmacocinétiques portant sur les médicaments inhalés d'action locale, c.-à-d. la pharmacocinétique systémique totale (comme substitut pour l'innocuité) et les études pharmacocinétiques comme marqueurs du dépôt pulmonaire (pour l'efficacité) ont également été abordés. Enfin, la question de la pharmacocinétique pulmonaire comme indicateur de l'efficacité comparative est abordée. Le présentateur termine en répétant les questions posées au comité.

Des études d'efficacité bien conçues utilisant le dépôt de médicaments radiomarqué pourraient servir de substitut aux essais cliniques de bioéquivalence. Si le dépôt peut être considéré comme étant le même, l'efficacité devrait être la même puisque ce sont les mêmes molécules... Toutefois, d'autres considérations (différences entre les dispositifs, les excipients) devraient également satisfaire aux critères d'innocuité et d'efficacité. Cette question est développée ci-dessous (Question 2; page 7).

Délibérations sur les questions posées au Comité (tous les membres)

Les enjeux soulevés en comité, dans les questions posées aux présentateurs et lors des discussions, comprennent notamment les suivants :

  • prise en compte de l'administration concomitante de médicaments dans le plan des essais cliniques
  • coût des essais cliniques (n'est pas un mandat de Santé Canada)
  • démarches réglementaires adoptées par d'autres organisations, comme l'EMA et la Food and Drug Administration des États-Unis
  • Impact des décisions de Santé Canada relativement aux équivalences pour les listes des médicaments assurés par les provinces (n'est pas un mandat de Santé Canada
  • utilité des différents paramètres cliniques dans les essais comparatifs
  • éthique et faisabilité des essais comparatifs avec placebo
  • définition des termes « léger » et « modéré » dans le contexte de la gravité de la maladie
  • importance d'assurer l'innocuité, l'efficacité, la qualité et l'équivalence, le cas échéant, des produits, et prestation de conseils sur la réalisation d'études pour en faciliter l'approbation
  • importance de la perception de l'équivalence entre les génériques et les produits de référence respectifs
  • applicabilité de la démonstration de l'équivalence thérapeutique chez une population par rapport à une autre population de sujets
  • effets possibles de facteurs de confusion sur les essais cliniques, comme le tabagisme ou le vapotage
  • pertinence du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) par rapport aux produits combinés
  • faisabilité des études avec paramètres cliniques portant sur des produits consistant en une association de CSI et d'ABAP
  • comment évaluer si une étude pharmacocinétique a été bien menée

La liste ci-dessus n'est pas exhaustive : elle vise uniquement à donner une idée des types de sujets abordés par le comité.

Recommandations

En réponse aux questions posées par Santé Canada, le comité a formulé les recommandations suivantes :

Remarque : Les questions 1 à 5 portent sur l'ébauche de ligne directrice sur les CSI.

Question 1 :

Le Comité convient-il que le VEMS prétraitement corrigé en fonction du niveau de base, à la fin de la période d'étude, est acceptable comme paramètre d'efficacité primaire pour l'étude sur l'équivalence thérapeutique des CSI de commercialisation subséquente pour le traitement de l'asthme?

Oui dans le cas d'une population présentant une atteinte légère, mais non dans le cas d'une atteinte modérée. Il faut corriger les différences en ce qui concerne le niveau de base du VEMS pour tenir compte de la variabilité possible. La durée de l'essai devrait être courte (au moins quatre semaines) après le sevrage.

Question 2 :

Le comité considère-t-il nécessaire que les sujets soient naïfs d'un traitement aux stéroïdes (qu'ils n'aient pas utilisé de stéroïdes pendant au moins six semaines avant l'étude) si le paramètre primaire est le VEMS?

Sinon, une période de transition de deux semaines est-elle suffisante si les sujets étaient stables avec leur traitement de l'asthme pendant au moins quatre semaines avant la sélection?

En ce qui concerne le VEMS, il n'est pas nécessaire que les sujets soient naïfs d'un traitement aux stéroïdes.

Une période de transition de deux semaines est effectivement suffisante si les sujets étaient stables.

Question 3 :

Le Comité juge-t-il nécessaire que les critères d'inclusion et d'exclusion figurant dans les lignes directrices soient plus détaillés?

Dans l'affirmative, quels critères d'évaluation devraient y être inclus?

  • Critères d'inclusion :
    • adulte (18 ans ou plus) atteint d'asthme léger
    • personne ne consommant actuellement pas de produits du tabac et ayant des antécédents de tabagisme équivalant à ≤ 10 paquets-années
    • n'utilise actuellement pas d'autres produits inhalés, fumés ou vaporisés, à l'exclusion d'un inhalateur pour le traitement de l'asthme
    • pas de bêtabloquants
    • réversibilité du VEMS à au moins 12 % et 200 ml après l'administration d'un bêta-agoniste à courte durée d'action (BACA) (p. ex. quatre inhalations de salbutamol)
    • asthme stable, associé à un score inférieur ou égal à 0,75 au questionnaire sur la maîtrise de l'asthme (QMA)
    • sujet stable dans le cadre d'un traitement d'entretien pendant au moins quatre semaines avant la période de sevrage
    • capacité de cesser de prendre ses médicaments contre l'asthme pendant toute la durée de l'étude
    • les médicaments actuels contre l'asthme peuvent comprendre des bêta-agonistes à courte durée d'action (moins de quatre doses/semaine) et un CSI à faible dose (inférieure ou égale à 200 µg d'équivalent béclométhasone avec hydrofluoroalcane [HFA])
  • Critères d'exclusion
    • asthme menaçant le pronostic vital
    • sujet atteint d'une autre pneumopathie
    • antécédents de maladie concomitante importante
    • hypersensibilité à l'ingrédient actif ou aux excipients
    • corticothérapie par voie orale ou générale au cours des six derniers mois
    • infection virale ou bactérienne des voies respiratoires supérieures ou inférieures dans les six semaines précédant la sélection

Question 4 :

Le Comité considère-t-il que la signification statistique (p < 0,05) de la supériorité du produit testé (T) et du produit de référence (R) par rapport au placebo, pour le paramètre primaire, est suffisante pour démontrer la sensibilité de l'étude, compte tenu de la population à l'étude proposée?

Ou

Devrait-on s'attendre à une supériorité clinique de plus de 12 % par rapport au niveau de base pour le T et le R?

Oui, il faut s'attendre à une supériorité clinique de plus de 12 % par rapport au niveau de base pour le T et le R. Comme l'a recommandé l'équipe du CCS-TRTA le 14 mars 2012, si un promoteur choisit le VEMS comme critère d'équivalence thérapeutique, il devra d'abord démontrer qu'il y a eu un changement moyen d'au moins 12 % (réversibilité) par rapport au VEMS avant le traitement par un bronchodilatateur. Une différence d'au moins 12 % en ce qui concerne le VEMS moyen est considérée comme la définition standard d'une réversibilité et serait considérée comme étant cliniquement significative.

Question 5 :

Le Comité est-il d'accord avec les critères d'équivalence thérapeutique proposés, c.-à-d. que l'intervalle de confiance (IC) à 90 % du ratio T/R doive se situer entre 80 % et 125 % dans le cas du VEMS transformé en log et à ±20 % dans le cas du VEMS non transformé en log?

Oui. Comme l'a recommandé le CCS-TRTA le 14 mars 2012, « La présente ébauche de la ligne directrice mentionne : "Pour démontrer que le produit testé (T) est bioéquivalent au produit de référence (R), l'IC à 90 pour cent du changement moyen dans le ratio T/R par rapport au niveau de base du résultat primaire de l'efficacité (p. ex. […] VEMS) doit se situer entre 80 et 125 pour cent des données transformées en log."

Le comité propose ce qui suit :

  1. Pour les données normales, la transformation en log ne devrait pas être utilisée.
  2. Une révision du texte de la ligne directrice pourrait s'avérer nécessaire en fonction de l'énoncé suivant :

Le critère d'équivalence sera satisfait si l'intervalle de confiance à 90 pour cent de la différence de la numération moyenne absolue se trouve à ±20 pour cent la moyenne de référence.

Ceci n'établirait pas de précédents puisque ±20 pour cent est une gamme généralement acceptée dans les études de bioéquivalence. »

Question 6 :

Le comité convient-il que les exigences relatives aux études avec paramètres cliniques décrites dans les ébauches des lignes directrices de la FDA des États-Unis sur les CSI/ABAP, les ABAP et les AMAP visant certains produits précis sont acceptables pour établir l'équivalence thérapeutique de produits canadiens semblables?

Nous ne recommanderions pas à Santé Canada ces exigences pour une étude clinique menée avec un CSI/ABAP. Les paramètres cliniques utilisés dans de tels essais ne sont pas applicables à la population canadienne. Le comité s'inquiétait du fait que la FDA utilise un essai randomisé contrôlé par placebo plutôt qu'un contrôle actif. Les données sur la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) provenant d'études multiples montrent les avantages des bronchodilatateurs à action prolongée. Peu de pneumologues canadiens, s'il en est, accepteraient que leurs patients participent à un essai d'un an au cours duquel les bronchodilatateurs à courte durée d'action seraient le seul traitement obligatoire. Or, priver les patients de traitements supérieurs sur une année complète n'est pas conforme à l'éthique. Il est également considéré comme contraire à l'éthique de faire ces études dans d'autres pays où la norme de soins est celle des bronchodilatateurs à courte durée d'action (c'est-à-dire là où les sujets ne peuvent pas se payer de bons soins). Dans le cas des produits à base d'ABAP ou d'AMAP seulement, une étude avec un paramètre clinique consistant en le VEMS serait acceptable.

Question 7 :

Si les ébauches des lignes directrices de la FDA des États-Unis ne sont pas jugées acceptables, quelles autres méthodes le Comité recommande-t-il pour les études cliniques portant sur les CSI/ABAP, les ABAP et les AMAP de commercialisation subséquente?

(Ce sujet sera abordé en détail ultérieurement; la présente réponse est conditionnelle.) Dans le cas d'un essai clinique portant sur un CSI/ABAP, un essai de pharmacocinétique mené dans les règles serait une solution de rechange appropriée. Ensuite, il serait possible d'évaluer l'ABAP de l'association médicamenteuse à dose fixe en utilisant le VEMS comme résultat mesuré dans une population appropriée. Le CSI de l'association médicamenteuse à dose fixe pourrait être évalué au moyen d'un marqueur d'inflammation sur lequel on se serait entendu (p. ex. éosinophiles dans les expectorations). Ces essais devraient être menés dans une population atteinte d'asthme léger.

Présentations 3 et 4 (disponibles sur demande) :

  1. Présentation : Bioéquivalence de population, Andrew Raven, Bureau des sciences, Bureau des politiques, de la science et des programmes internationaux

Le présentateur donne un aperçu du concept de la bioéquivalence de population décrit dans les lignes directrices de la FDA des États-Unis, sous l'angle des médicaments administrés par voie nasale ou inhalés par voie orale.

  1. Présentation : Exigences en matière de données sur la puissance des médicaments inhalés par voie orale qui ne sont pas administrés dans le cadre d'études in vivo, Scott Appleton, Division de l'évaluation biopharmaceutique, Bureau des sciences pharmaceutiques

Le présentateur donne un aperçu de la politique de Santé Canada sur la bioéquivalence des formulations proportionnelles pour les formes pharmaceutiques orales solides afin d'amorcer la discussion sur les paramètres possibles, comme la dispersion du jet et la géométrie des panaches, la dose réelle administrée, la répartition granulométrique aérodynamique et la proportionnalité des doses, pour l'évaluation de la proportionnalité des produits inhalés par voie orale. Le présentateur termine en répétant les questions posées au comité.

Question 1 :

Le profil de biodisponibilité pulmonaire reflète-t-il l'étendue et la configuration du dépôt pulmonaire?

Un essai réalisé dans les règles, où le produit serait correctement administré, pourrait nous donner un aperçu raisonnable de la biodisponibilité en fonction de la configuration du dépôt. Il faut démontrer une différenciation dans l'administration du médicament. L'utilisation de flux d'inspiration différentiels pourrait améliorer la séparation du dépôt lors de l'administration de produits inhalés et devrait idéalement être réalisée en deux jours distincts. Une étude pharmacocinétique in vivo chez des sujets en bonne santé peut être utilisée pour montrer qu'un changement du débit d'inspiration pourrait avoir une incidence sur la distribution pulmonaire régionale. Les essais in vitro utiliseraient deux flux différents produits au moyen d'un impacteur à cascade.

Question 2 :

Les études de pharmacocinétique pulmonaire (lorsque l'absorption gastro-intestinale est bloquée ou négligeable) constituent-elles une approche valide pour établir l'efficacité comparative des produits inhalés par voie orale?

L'efficacité comparative ne peut être établie uniquement sur la base d'essais in vitro. Si l'on veut s'en tenir à des essais in vitro dans le cas d'un CSI/ABAP, un essai pharmacocinétique réalisé dans les règles ne conviendrait que dans le cas de certains produits, car la spécificité des essais de pharmacocinétique peut être supérieure à celle des essais de bioéquivalence. L'autre solution consisterait à soumettre une présentation de drogue nouvelle en bonne et due forme. L'utilisation d'essais in vitro en soi peut ne pas suffire à établir la bioéquivalence. Le domaine évolue et le comité s'est prononcé sur les deux aspects de la question. Il peut arriver qu'une étude pharmacocinétique bien faite soit suffisante. Il est plus difficile d'effectuer des études de bioéquivalence avec des produits combinés, puisque les deux composantes doivent démontrer la bioéquivalence, p. ex. l'aire sous la courbe du VEMS pour l'ABAP et par le VEMS minimal pour le CSI. L'étude pharmacocinétique suivant le temps de concentration pour chaque composante pourrait être meilleure, mais le comité a estimé que cette approche était encore problématique.

Les discussions relatives à la Q1 et à la Q2 se poursuivront à la prochaine réunion.

Prochaines étapes

  • Il est maintenant possible de finaliser et de publier l'ébauche de la ligne directrice Exigences relatives à l'innocuité et l'efficacité pour des corticostéroïdes inhalés de commercialisation subséquente utilisés dans le traitement de l'asthme.
  • Compte tenu des difficultés associées à la démonstration de l'équivalence de produits contenant une association de CSI et d'ABAP dans le cadre d'études cliniques, il faut poursuivre la discussion.

Mot de la fin et levée de la séance (président)

Le président et Santé Canada remercient les membres de leur participation. La séance est levée.

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