Comité consultatif scientifique sur les thérapies respiratoires et le traitement des allergies (CCS-TRTA) compte rendu des délibérations – 2 novembre 2018

Membres du comité présents :

Irvin Mayers (président), Donald Cockcroft, Eugenia Palylyk‑Colwell, Sharon Dell, Myrna Dolovich, Murray Ducharme, Alan Kaplan, Larry Lynd, Darcy Marciniuk, Matthew Stanbrook, William Swan, Harissios Vliagoftis

Présentateurs de Santé Canada :

Paul Wielowieyski, Robin Zhang

Employés de Santé Canada :

Scott Appleton, Mark Bustard, Jatinderpal Raj Deol, Ian Dobson, Anna Edmison, Gail Grant, Jenna Griffiths, Despina Miteva, Stephanie Parra, Conrad Pereira, Carl Poulin, Bruce Randall, John Patrick Stewart, Susan Stojdl, Andrew Tam, Ajaykumar Thaker, Chantal Tremblay-Ruest, Emily Tung, Leslie Vrooman, Kevin Young, Jun Zhang

Mot de bienvenue (John Patrick Stewart)

Le directeur général de la Direction des produits thérapeutiques (DPT) souhaite la bienvenue aux membres du Comité consultatif scientifique. Il décrit l’objectif de la réunion, c’est-à-dire de discuter des exigences scientifiques et réglementaires, notamment en ce qui concerne l’utilisation d’études pharmacocinétiques pulmonaires, pour établir la bioéquivalence des médicaments de commercialisation subséquente inhalés par voie orale pour le traitement des maladies respiratoires comme l’asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique. Aux fins de la discussion, les médicaments inhalés par voie orale sont réputés comprendre des corticostéroïdes en inhalation, des agonistes des récepteurs B2-adrénergiques à action prolongée, des antagonistes des récepteurs muscariniques à action prolongée et des associations de ceux-ci.

Il explique comment se déroulera la réunion et remercie de nouveau le Comité de son temps et de ses conseils à Santé Canada. Il cède ensuite la parole au président du Comité.

Observations du président (Irvin Mayers)

Le président souhaite la bienvenue aux membres et les remercie de leur participation à la réunion. Il demande aux membres du Comité de se présenter à tour de rôle.  Il n’y a aucune objection concernant l’ordre du jour provisoire et aucune déclaration d’affiliation et d’intérêt nécessitant l’application de restrictions en ce qui concerne la participation des membres. Le président examine ensuite les questions posées par Santé Canada sur lesquelles la discussion devait porter.

Présentations 1 et 2 (disponibles sur demande) :

Présentation : Études pharmacocinétiques pulmonaires comparatives et bioéquivalence in vivo de médicaments inhalés par voie orale,Paul Wielowieyski, Bureau des sciences pharmaceutiques

La présentation donne un aperçu général des caractéristiques des médicaments inhalés par voie orale dans les poumons, en vue d’établir la pertinence de la comparaison pharmacocinétique pulmonaire des médicaments inhalés par voie orale. Elle est suivie d’une discussion sur l’équivalence thérapeutique et d’un aperçu des approches réglementaires de la Food and Drug Administration (FSA) des États-Unis et de l’Agence européenne des médicaments (EMA), y compris la méthode du poids de la preuve agrégé de la FDA des États-Unis pour établir la bioéquivalence et la méthode par étapes de l’EMA pour établir l’équivalence thérapeutique. Deux objectifs des études pharmacocinétiques pulmonaires portant sur les médicaments inhalés par voie orale sont présentés : les études pharmacocinétiques pulmonaires systémiques comme substitut pour l’innocuité et les études pharmacocinétiques pulmonaires comme marqueurs du dépôt pulmonaire (pour l’efficacité). Le présentateur termine en répétant les questions posées au Comité.

Présentation : Considérations liées à la qualité des produits administrés par inhalation (inhalateurs-doseurs et inhalateurs à poudre sèche), Robin Zhang, Bureau des services pharmaceutiques

La présentation donne un aperçu des lignes directrices actuelles et des exigences générales en matière de qualité pour les médicaments inhalés par voie orale. Certaines considérations spéciales pour les inhalateurs-doseurs et les inhalateurs à poudre sèche de commercialisation subséquente sont également présentées. Ces considérations sont liées, par exemple, à la similitude qualitative et quantitative de la formulation, aux attributs du dispositif, aux propriétés physico-chimiques et à la performance in vitro, à la proportionnalité de la dose et à l’utilisation d’un produit de référence étranger.

Délibérations sur les questions posées au Comité (tous les membres)

Les enjeux soulevés par le comité, dans les questions posées aux présentateurs et lors des discussions, comprennent notamment les suivants :

  • Les approches réglementaires actuelles et futures potentielles adoptées par d’autres organismes, tels que l’EMA et la FDA des États-Unis.
  • Les exigences ne s’appliquent pas uniquement aux produits de commercialisation subséquente, mais également aux produits novateurs (p. ex. élargissement de la gamme, études de transition, changements de la formulation après approbation).
  • Extrapolation de décisions relatives à l’équivalence en fonction des résultats des études réalisés chez des adultes et auprès de la population pédiatrique.
  • Extrapolation de décisions relatives à l’équivalence en fonction des résultats des études réalisés chez des adultes en bonne santé et auprès de diverses populations de patients, à savoir s’il est biologiquement plausible de s’attendre à ce qu’une telle exploration soit invalide.
  • Diffusion d’information claire aux provinces et aux territoires concernant la base des décisions relatives à l’équivalence pour appuyer leurs décisions en matière d’interchangeabilité.
  • Rigueur de la revue de la littérature à l’appui de la position réglementaire.
  • Séparation des observations en raison des attributs du produit de la variabilité et des variables du sujet à l’étude.
  • Effets des attributs du produit sur la pharmacodynamie.
  • Pertinence des conditions de l’étude clinique, par exemple l’utilisation de chambres d’inhalation, et les conditions d’utilisation sur l’étiquette ou les recommandations relatives au guide de pratique clinique.
  • Capacité de faire la distinction entre les attributs d’un médicament au moyen d’études de pharmacocinétique pulmonaire par opposition à des études de pharmacodynamie.
  • Lien entre les concentrations de médicament dans le sang et les concentrations à l’endroit où il doit jouer un rôle et, par conséquent, lien entre les études de pharmacocinétique pulmonaire et celles de pharmacodynamie.
  • Valeur des mesures des résultats des études de pharmacocinétique pulmonaire, par exemple, le volume d’air expulsé pendant la première seconde (VEMS), par rapport aux médicaments inhalés par voie orale.
  • Nombre de sujets requis pour réaliser une étude de pharmacodynamie.
  • Valeur et pertinence de l’utilisation d’un bloc de charbon.
  • La relation dose-effet et son effet sur la détection de différences relatives à la pharmacodynamie.

La liste ci-dessus n'est pas exhaustive : elle vise uniquement à donner une idée des types de sujets abordés par le comité.

Recommandations

En réponse aux questions posées par Santé Canada, le Comité a formulé les recommandations suivantes :

Question 1 :

Le CCS-TRTA a-t-il des préoccupations concernant l’approbation des médicaments inhalés par voie orale de commercialisation subséquente et les changements apportés à la gamme de produits novateurs ou l’élargissement de cette gamme sur la base de données in vitro et pharmacocinétiques pulmonaires et de l’innocuité : pharmacocinétique systémique)?

Recommandation

Pour résumer la discussion, les membres du Comité indiquent qu’ils ne seraient pas préoccupés par l’hypothèse selon laquelle cette étude pharmacocinétique reflète la pharmacocinétique pour les médicaments avec une biodisponibilité systémique raisonnable à partir de l’absorption pulmonaire. Ils seraient préoccupés par des médicaments reconnus pour avoir une faible biodisponibilité systémique à partir de l’absorption pulmonaire.

Ils ne seraient pas préoccupés s’il est prouvé que l’équivalence démontrée dans les études pharmacocinétiques pulmonaires menées chez des sujets adultes en santé supposent une équivalence dans divers états pathologiques et différents groupes d’âge comme cela se fait généralement dans la détermination de la bioéquivalence. Bien qu’il ne semble pas y avoir suffisamment de preuve pour tirer définitivement cette conclusion pour les médicaments inhalés par voie orale, il n’y a pas non plus de preuves, ou de plausibilité biologique, à l’effet du contraire.

Des données probantes permettent de conclure que la pharmacocinétique détectera les légères variations dans la distribution des particules qui résultent des différences d’absorption pulmonaire.

On a discuté du fait que la similitude du dispositif devrait être démontrée dans les populations cibles. Les détails de la façon dont la similitude serait évaluée n’ont pas été entièrement définis.

La majorité des membres du Comité ont conclu qu’il est acceptable de démontrer l’équivalence d’un produit inhalé par voie orale de commercialisation subséquente (y compris l’élargissement d’une gamme et des produits novateurs modifiés) en fonction d’analyses in vitro, notamment la similitude du dispositif, combinées avec une étude pharmacocinétique pulmonaire comparative. Il n’est pas nécessaire d’effectuer des comparaisons pharmacodynamiques ou thérapeutiques auprès des groupes de patients.

Question : 2

Que devrait-on prendre en considération concernant le modèle et les normes applicables des études pharmacocinétiques pulmonaires comparatives?

Éléments à prendre en considération pour le modèle et les normes des études pharmacocinétiques pulmonaires comparatives

  1. Modèle d’étude et facteurs en prendre en considération
    • Modèle : étude croisée ou reproduite
    • Groupe d’étude : volontaires adultes en bonne santé
    • Résistance testée
    • Bloc de charbon : validation de l’efficacité pour chaque substance active
      • Au besoin, c.-à-d. lorsque la contribution aux niveaux de concentration dans la circulation générale à partir du tube digestif n’est pas négligeable
    • Choix du point d’essai
      • Le choix approprié des premiers points d’essai pour décrire de manière fiable le taux d’absorption très rapide (p. ex. tmax ≤ 5 min)
    • Première approche en matière de biodisponibilité (surfaces sous la courbe tronquée)
      • Approche validée pour chaque substance active et formulation et qui dépendra des caractéristiques particulières des études pharmacocinétiques de chaque substance active
  2. Critères pour la démonstration de bioéquivalence :
    • SSCT : L’intervalle de confiance à 90 % de la SSCT moyenne relative du produit testé par rapport au produit de référence devrait se situer entre 80,0 % et 125,0 %.
    • Cmax : La Cmax moyenne relative mesurée de la forme d’essai et celle de la forme de référence devrait être comprise entre 80,0 % et 125,0 %.

Ces normes doivent être conformes aux paramètres transformés en logarithmes à partir des données mesurées.

Recommandation

  • En général, les lignes directrices et les recommandations de Santé Canada concernant les études sur la bioéquivalence, en ce qui a trait au modèle d'étude et aux normes de bioéquivalence, seraient applicables aux études pharmacocinétiques pulmonaires comparatives.
  • Des études croisées, sur des sujets à jeun, devraient être menées dans la mesure du possible.
  • Des études peuvent être menées avec des volontaires adultes en bonne santé.
  • La plus forte dose devrait être testée si la formulation est proportionnelle à la gamme de doses. Toutes les doses non proportionnelles doivent être testées.
  • En général, il ne semble pas être nécessaire d’utiliser un bloc de charbon.
  • Un prélèvement sanguin devrait être effectué pour mesurer l’absorption pulmonaire et l’absorption à partir du tube digestif, où l’absorption devrait se faire par les deux voies.
  • Les normes de bioéquivalence peuvent être appliquées à une zone tronquée (précoce) sous la courbe où ce paramètre s’avère approprié en fonction de la pharmacocinétique de la substance active et de la formulation.
  • Il n’est pas nécessaire d’utiliser une chambre d’inhalation dans l’étude pharmacocinétique pulmonaire, à moins que l’étiquette du produit de référence indique que le produit doit uniquement être utilisé avec une chambre d’inhalation.

Prochaines étapes

  • Santé Canada procédera à l’élaboration de directives préliminaires, aux fins de consultation avec les intervenants, sur les exigences des études pharmacocinétiques pulmonaires comparatives pour les médicaments inhalés par voie orale.
  • On fait mention d’un nouveau sujet susceptible de faire l’objet d’une discussion à la prochaine réunion du CCS-TRTA.

Mot de la fin / levée de la séance (président)

Le président et Santé Canada remercient les membres de leur participation. La séance est levée.

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