Direction des produits thérapeutiques Comité consultatif scientifique sur les thérapies respiratoires et le traitement des allergies

Compte rendu des délibérations

Le 26 octobre 2012

Membres du Comité présents :

Irvin Mayers (président), Don Cockcroft, Myrna Dolovich, William Racz, Matthew Stanbrook, William Swan, Harissios Vliagoftis

Absents :

Parameswaran Nair, Susan Waserman

Participants du Comité consultatif scientifique sur les sciences pharmaceutiques et la pharmacologie clinique présents :

Kwok Chow, Elizabeth Vadas

Représentants de Santé Canada :

Bureau du directeur général : Barbara Sabourin
Bureau de la transformation opérationnelle :Erica Harnett, Caroline Hunt
Bureau des politiques, des sciences et des programmes internationaux : Bob Li, Eric Ormsby, Conrad Pereira
Bureau de la cardiologie, des allergies et des sciences neurologiques : Kimby Barton, Gail Grant, Dominique Heon, Ajaykumar Thaker, Violina Thomas
Bureau des sciences pharmaceutiques : Mark Bustard, Stéphanie Parra, Craig Simon

Acronymes utilisés dans ce compte rendu :

AD :

aérosol-doseur

BDG :

Bureau du directeur général

BSP :

Bureau des sciences pharmaceutiques

CCS-SPPC :

Comité consultatif scientifique sur les sciences pharmaceutiques et la pharmacologie clinique

CS :

commercialisation subséquente

CSS-TRTA :

Comité consultatif scientifique sur les thérapies respiratoires et le traitement des allergies

FDA :

Food and Drug Administration des États-Unis

PC :

pharmacocinétique

Mot d'ouverture (Barbara Sabourin, BDG)
Barbara Sabourin, directrice générale de la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada, ouvre la séance en souhaitant la bienvenue aux participants et en les remerciant du temps et des efforts consacrés au Comité. Mme Sabourin ajoute que les membres des comités consultatifs scientifiques de Santé Canada sont souvent appelés à participer à d'autres consultations importantes pour la Direction. Elle présente ensuite le nouveau membre principal du CCS-TRTA, D^r Harissios Vliagoftis, ainsi que deux membres du Comité consultatif scientifique sur les sciences pharmaceutiques et la pharmacologie clinique (CCS-SPPC), D^r Kwok Chow et Dre Elizabeth Vadas, dont l'expertise en formulation pharmaceutique est jugée cruciale pour les discussions.

Présentations et déclaration des affiliations et des intérêts (Irvin Mayers, président)
Le président invite les participants à se présenter à tour de rôle. Les participants se présentent en fournissant un résumé de leur expérience professionnelle et indiquant tout conflit d'intérêts possible. Aucun conflit d'intérêts n'est relevé et tous les participants peuvent participer pleinement aux discussions.

Présentation des enjeux (Craig Simon, BSP)
Le D^r Simon, de la Division de l'évaluation biopharmaceutique au sein du Bureau des sciences pharmaceutiques, présente un aperçu de la question abordée par le Comité. Plus précisément, D^r Simon explique que le BSP a examiné une demande de médicament de commercialisation subséquente (CS) pour une suspension de budésonide pour inhalation à l'aide d'un nébuliseur approprié. Il indique qu'il s'agit de la première demande concernant un produit d'une telle nature unique, par lequel le promoteur ayant proposé une autre approche afin de déterminer la bioéquivalence de ce produit, à savoir utiliser les données approfondies provenant des études in vitro plutôt que celles provenant des études in vivo. Le Bureau des sciences pharmaceutiques avait demandé au Comité de lui présenter ses recommandations sur le caractère approprié de cette approche pour l'approbation du produit en question en raison de sa formulation particulière, de son emballage et de ses caractéristiques d'administration. Cette approche est décrite dans la réponse de la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis à la requête d'AstraZeneca1, laquelle a été distribuée aux membres du Comité avant la réunion.

Les membres du comité discutent de plusieurs points avec le D^r Simon :

• Caractère unique du produit : De nombreux produits utilisant un nébuliseur sont des solutions et non des suspensions. La composition de cette suspension en particulier est plus simple que celle d'autres suspensions pharmaceutiques, car le seul ingrédient qui n'est pas entièrement dissout est l'ingrédient pharmaceutique actif. De plus, cette suspension nécessite l'emploi d'un nébuliseur pour être administrée. Le nébuliseur ne fait pas partie du produit lui-même, et aucune marque particulière de nébuliseur n'est précisée pour administrer la suspension de budésonide. Le patient ou fournisseur de soins peut à la place choisir et utiliser tout atomiseur pneumatique approprié (voir l'encart), à l'exception des nébuliseurs ultrasoniques. On sait en effet que l'efficacité d'un produit pharmaceutique peut être influencée par les caractéristiques de rendement du nébuliseur sélectionné [efficacité d'administration de l'aérosol (dose de drogue émise et fraction inhalable de l'aérosol)].
• Règlements de Santé Canada et données in vitropour l'analyse de la bioéquivalence : Les règlements de Santé Canada concernant les médicaments de CS autorisent leur approbation et la déclaration de leur équivalence en fonction d'analyses in vitro  (propriétés pharmaceutiques) uniquement. Il n'est pas toujours nécessaire de disposer d'études cliniques. C'est la pratique qui est actuellement en place à Santé Canada pour les solutions.
• Produit établissant un précédent : Il s'agit de la première demande concernant une suspension pour inhalation à administrer à l'aide d'un nébuliseur.
• Nombre de nébuliseurs à utiliser dans le cadre des analyses in vitro : À l'heure actuelle, selon la réponse de la FDA à la requête d'AstraZeneca^{Note de bas de page 1}, une seule marque de nébuliseur doit être utilisée dans toutes les analyses. Santé Canada a toutefois la possibilité de demander la réalisation des analyses à l'aide de plusieurs marques de nébuliseurs.
• Caractéristiques des différents nébuliseurs :
  • Les différentes marques de nébuliseurs ne produisent pas nécessairement des gouttelettes de même taille. De plus, les nouveaux produits peuvent présenter des capacités d'administration du médicament supérieures aux modèles plus anciens de nébuliseurs jetables. En réalité, les nouveaux nébuliseurs peuvent avoir une efficacité de 60 à 70 % supérieure. Lorsqu'on emploie un dispositif de nébulisation récent ou que l'on change de nébuliseur, il faut effectuer des calculs et des ajustements de dose afin d'administrer une quantité de drogue égale à celle du produit de suspension ou du système d'administration par nébulisation de l'innovateur.
  • La plupart des nébuliseurs commercialisés sont fondés sur l'une ou l'autre de ces deux technologies : les atomiseurs, qui utilisent un jet d'air, ou les nébuliseurs ultrasoniques, qui utilisent l'énergie vibratoire.
• Caractère identique sur les plans qualitatif et quantitatif : Les produits génériques et novateurs présenteront le même sel. Les excipients doivent être identiques sur le plan qualitatif et très similaires sur le plan quantitatif.

Les questions suivantes sont posées et font l'objet de discussions entre les participants. Chacune d'entre elles est suivie des recommandations finales du Comité faites à Santé Canada.

1. L'ensemble de données in vitro présenté dans la réponse du 18 novembre 2008 de la FDA à la requête^{Note de bas de page 1} d'AstraZeneca (p. 22-23) remplace-t-il adéquatement les données cliniques afin de démontrer la bioéquivalence d'un produit pharmaceutique comme celui-ci?

   Les membres du Comité s'accordent sur le fait que l'ensemble de données in vitro présenté dans la réponse de la FDA à la requête d'AstraZeneca^{Note de bas de page 1} est potentiellement acceptable. On peut approuver cette suspension de budésonide pour inhalation à l'aide d'un nébulisateur en tant que médicament de CS à condition qu'elle remplisse des critères physiques et chimiques stricts qui prouvent son équivalence pharmaceutique. Cette façon de faire serait conforme aux approches mises en place de la même façon par Santé Canada pour d'autres types de produits (comme les solutions). Les membres du Comité suggèrent également qu'il faudrait réaliser des analyses in vitro supplémentaires sur les deux concentrations existantes de suspension de budésonide. De plus, il faudrait effectuer des essais in vitro sur la suspension à l'aide d'autres marques de nébuliseur. Les participants conviennent que ces essais devraient être effectués à l'aide de la même marque de nébuliseur que celle employée par l'innovateur [c'est-à-dire (c.-à-d.) la même marque d'atomiseur indiquée dans sa présentation de drogue nouvelle] ainsi qu'un nébuliseur à plaque vibrante ou un nébuliseur à micropompe. De plus, il faudrait réaliser des tests pour chaque concentration posologique avec tous les nébuliseurs indiqués. Lors de l'analyse d'un médicament de CS à l'aide d'un dispositif de nébulisation différent, il faudra préciser des calculs et des ajustements de dose sur l'encart du produit afin d'administrer une quantité de drogue égale à celle du produit de suspension ou du système d'administration par nébulisation de l'innovateur.

   En revanche, les membres du Comité expriment une certaine réticence à approuver un médicament qui n'a pas fait l'objet d'études cliniques, en particulier dans le cas de ce produit destiné au traitement des enfants. On convient cependant que pour des raisons scientifiques et éthiques, il pourrait être impossible d'effectuer un essai clinique dans la population visée. En outre, le Comité conclut qu'un essai clinique mené sur ce produit pourrait être influencé par des variations considérables qui rendraient difficile la constatation de différences. On pourrait effectuer des études pharmacocinétiques pouvant offrir davantage d'information sur la dissolution du médicament dans les poumons, mais les membres du Comité ne sont pas en mesure de proposer un argument solide justifiant la réalisation de telles études ou d'études pharmacodynamiques. En fin de compte, on conclut que les concepts généralement appliqués concernant les solutions pour inhalation seront simplement élargis afin d'inclure les suspensions pour inhalation et les autorisations fondées sur le rendement in vitro du produit.

   De plus, les membres sont convaincus que cette suspension de budésonide pour inhalation à l'aide d'un nébuliseur est un produit unique en son genre et que les décisions prises concernant ce produit ne devraient pas influencer les décisions futures relatives à d'autres produits comme les aérosols-doseurs et les inhalateurs à poudre sèche.

   Avant de décider de cette recommandation, le Comité a tenu des discussions sur différents points, dont les suivants :

   • Vitesse de la dissolution;
   • Taille des particules;
   • Étroitesse de la population cible;
   • Cohérence des recommandations du CSS-TRTA;
   • Différences avec les aérosols-doseurs;
   • Autorisation des médicaments fondée seulement sur les preuves pharmaceutiques à Santé Canada;
   • Administration d'un médicament à l'aide d'un nébuliseur et variations connexes;
   • Algorithme à appliquer en cas d'échec des analyses in vitro;
   • Exposition pulmonaire, biodisponibilité systémique et mesures pharmacocinétiques;
   • Essais in vitro proposés par le promoteur (et décrits dans la réponse de la FDA à la requête de celui-ci).

   Étant donné que les membres ont convenu que les données in vitro sont acceptables à la question (a), aucune recommandation n'est nécessaire en réponse aux questions ci-dessous.

2. Dans le cas contraire, y a-t-il d'autres analyses in vitro qui rendraient l'ensemble de données adéquat pour remplacer les données cliniques afin de montrer la bioéquivalence d'un produit comme celui-ci?
3. S'il est recommandé qu'un ensemble de données in vitro ne peut remplacer adéquatement des données cliniques, veuillez expliquer en détail les raisons de cette décision.

Prochaines étapes, mot de la fin et levée de la séance
Les membres du Comité reçoivent des remerciements pour le temps précieux qu'ils ont consacré à la réunion, les discussions productives et les recommandations formulées.

Levée de la séance.

Références