Directives pour l'évaluation toxicologique des steroides anticonceptionnels

nom du contact : Enquêtes du BMOSR

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Programme des produits thérapeutiques
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1600, rue Scott
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Ottawa (Ontario)
K1A 0L2

Le 19 avril 2000

00-012528

Liste de distribution

REF.: Directives du Programme des produits thérapeutiques pour l'évaluation toxicologique des stéroïdes anticonceptionnels

Veuillez trouver ci-joint les Directives du Programme des produits thérapeutiques pour l'évaluation toxicologique des stéroïdes anticonceptionnels.

Ces directives ont été élaborées par le groupe de travail sur les exigences en matière d'essais de toxicité applicables aux contraceptifs stéroïdiens de la Direction des produits thérapeutiques, en étroite collaboration avec plusieurs experts dans les domaines de la toxicologie, de la pathologie et de la physiologie de la reproduction. De surcroît, on a pris en considération dans les directives les recommandations découlant du symposium tenu par l'Organisation mondiale de la santé en 1987, Improving Safety Requirements for Contraceptive Steroids (Resserrement des exigences en matière d'innocuité applicables aux stéroïdes anticonceptionnels).

Les directives fournissent des recommandations précises sur la conception et la conduite des études précliniques qui sont essentielles si l'on veut évaluer en toute confiance la toxicité des stéroïdes anticonceptionnels. À ce titre, elles complètent les directives et les politiques existantes de la Direction des produits thérapeutiques en ce qui concerne la teneur et le format des présentations de drogues nouvelles (p. ex., « Composition chimique et fabrication: Drogues nouvelles » et « Évaluation toxicologique »).

Quelques commentaires ont été reçus en réponse à ma lettre du 3 avril 1998. Ces commentaires étaient généralement favorables et quelques modifications au texte de la directive actuelle furent ajoutées.

La directive entre en vigueur immédiatement. Si vous avez des questions ou des commentaires, n'hésitez pas à contacter
Dr. Peter Grosser au
(613) 954-4594.

Original signé par

Directeur général
Dann M. Michols

Directives pour L'Évaluation des Stéroides Anticonceptionnels

Unité de l'endocrinologie, du métabolisme et des allergies
Bureau de l'évaluation des produits pharmaceutiques
Programme des produits thérapeutiques
Santé Canada

Le 21 mars 2000

Table des Matières

I. Préambule

Au moment où les contraceptifs oraux ont fait leur apparition sur le marché, aucune exigence particulière en matière d'essais toxicologiques ne s'appliquait aux drogues nouvelles au Canada. En règle générale, on laissait à la discrétion du promoteur le choix d'effectuer des essais chez l'animal afin de confirmer l'innocuité du médicament, et cette règle s'appliquait également aux contraceptifs.

En 1966, un stéroïde hormonal expérimental, l'éthynérone ou MK-665, a provoqué l'apparition de nodules mammaires dans une étude toxicologique portant sur des chiens de race beagle, ce qui faisait craindre que les stéroïdes anticonceptionnels puissent être cancérogènes chez l'humain. Compte tenu du potentiel de risque considérable représenté par les nodules mammaires produits par le MK-665 dans une population par ailleurs en bonne santé, on a pris des mesures extraordinaires afin d'évaluer le degré de risque pour les femmes prenant des stéroïdes anticonceptionnels.

Par suite de l'expérience du MK-665, la FDA a imposé des études à long terme (d'une durée de sept ans chez le beagle et de dix ans chez le singe) dans le but d'étudier la toxicité à long terme de tous les contraceptifs stéroïdiens. On a retenu le beagle car c'était l'espèce dans laquelle le MK-665 avait produit des tumeurs, et le singe pour sa grande similarité avec l'humain sur le plan de la physiologie de la reproduction. Le Canada a lui aussi adopté ces directives régissant les exigences en matière de données pour les présentations de drogues nouvelles au Programme des produits thérapeutiques.

En février 1987, le Programme spécial de recherche, de développement et de formation à la recherche en reproduction humaine de l'Organisation mondiale de la santé a organisé le symposium Improving Safety Requirements for Contraceptive Steroids (Resserrement des exigences en matière d'innocuité applicables aux stéroïdes anticonceptionnels), dont le but était d'élaborer de nouvelles directives applicables aux contraceptifs stéroïdiens qui soient plus représentatives de la position scientifique actuelle.

Le groupe de travail sur les exigences en matière d'essais de toxicité applicables aux contraceptifs stéroïdiens du Programme des produits thérapeutiques, en collaboration avec deux experts-conseils externes, s'est réuni à maintes occasions à la fin de 1994 et en 1995 pour évaluer l'acceptabilité de la nouvelle version des directives applicables aux contraceptifs stéroïdiens, d'après le modèle proposé par l'Organisation mondiale de la santé. Les directives révisées que préconise le groupe de travail sont décrites en détail dans la suite du présent document. Elles diffèrent des exigences précédemment imposées par le Programme des produits thérapeutiques pour les essais précliniques sur les points suivants :

  • L'élimination de l'essai de cancérogénicité de 10 ans chez le singe;
  • l'élimination de l'essai de cancérogénicité chez le chien;
  • l'inclusion de données pharmacocinétiques plus détaillées.

Ces directives doivent être utilisées conjointement avec les directives sur les essais de toxicité publiées par le Programme des produits thérapeutiques. Il convient de souligner qu'elles ne constituent pas des exigences, et que le Programme des produits thérapeutiques se réserve le droit de demander que soient produites des données additionnelles qu'elle juge nécessaires, s'il y a lieu.

II. Calendrier des Essais PréCliniques et Cliniques

La durée des études toxicologiques chez l'animal effectuées à l'appui des essais cliniques doit être au moins égale à celle de l'étude clinique proposée (tableau 1). Avant les essais cliniques de phase I, il est nécessaire d'effectuer des études à dose unique chez le rat et la souris, et des études à doses répétées (pendant au minimum un mois) chez le rat et le singe. Des études toxicologiques à long terme sont nécessaires pour appuyer les études cliniques à plus long terme. Comme les directives actuelles du Programme des produits thérapeutiques exigent que les essais de cancérogénicité des drogues nouvelles soient effectués sur deux espèces, on a retenu la souris comme deuxième espèce.

Tableau 1.: Type et durée des études précliniques requises pour chaque phase clinique dans le développement d'un contraceptif oral stéroïdien
Phase clinique Type et durée des études précliniques
I Études à dose unique chez le rat et la souris. Études à doses répétées chez le rat et le singe pendant au minimum un mois
II Flexible, avec une durée au moins égale à celle de l'étude clinique proposée, jusqu'à un maximum de 6 mois (rat) ou d'un an (singe). Des études spéciales sur la reproduction et le retour de la fécondité doivent être effectuées avant le début des études cliniques chez des femmes exposées à un risque de grossesse.
III Comme pour la phase II. Les résultats des essais de génotoxicité doivent être soumis avant la phase III.
PDN Essai toxicologique de 6 mois (rat); essai toxicologique de 12 mois (singe) et essai de cancérogénicité de deux ans (rat/souris).

On doit utiliser le rat et le singe comme espèces expérimentales pour les études de toxicité à doses répétées, le rat en raison de l'abondance des données antérieures dont on dispose pour cette espèce, et le singe parce qu'il s'agit, pense-t-on, en raison de sa similarité à l'humain sur le plan de l'anatomie et de la physiologie de la reproduction, de l'espèce où il est le plus logique de mettre à l'épreuve des médicaments qui agissent sur les mécanismes de la reproduction chez l'humain. L'Unité de l'endocrinologie, du métabolisme et des allergies évaluera au cas par cas le bien-fondé d'utiliser d'autres espèces pour les essais de toxicité.

III. Pharmacoloqie

L'évaluation des nouveaux stéroïdes anticonceptionnels doit porter autant sur leur efficacité que sur leurs autres effets physiologiques. L'évaluation pharmacologique doit s'intéresser aux aspects suivants:

  • Activité du médicament par rapport à différents paramètres génésiques et pharmacologiques, incluant des essais endocriniens in vitro (essais de liaison aux récepteurs hormonaux, essais biologiques et dosages hormonaux).
  • Caractérisation complète des activités oestrogéniques, progestatives, androgéniques et, au besoin, agonistes et antagonistes des glucocorticoïdes, du médicament.
  • Évaluation pharmacologique générale visant à déterminer les effets du médicament sur les paramètres neurologiques, cardio-vasculaires, immunologiques et autres.
  • Idéalement, les études pharmacologiques doivent être effectuées chez les rongeurs; toutefois, d'autres espèces pourraient être utilisées si cela peut être valablement justifié.

III. A. Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques doivent être déterminés chez le rat et le singe ainsi que chez l'humain dans des conditions stationnaires, et doivent inclure les suivants:

  • temps auquel est observée la concentration sanguine maximale après l'administration (tmax);
  • concentration maximale atteinte (Cmax);
  • demi-vie (t1/2);
  • surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps (SSC), incluant la surface sous la courbe dans des conditions stationnaires entre les intervalles d'administration (SSCx), et la surface sous la courbe après la fin du traitement (SSCi);
  • degré de liaison des stéroïdes aux protéines plasmatiques chez l'humain et chez les espèces animales expérimentales;
  • un essai de haute sensibilité spécifique au composé d'origine et utilisant la même méthodologie analytique pour toutes les espèces, incluant l'humain;
  • lorsqu'on utilise des combinaisons oestrogène/progestatif (E/P), il convient de mesurer les concentrations plasmatiques des deux stéroïdes.

IV. Essais de Toxocité

Le lecteur doit utiliser ces directives en conjonction avec les directives sur les essais de toxicité publiées en 1990 par le Programme des produits thérapeutiques.

IV. A. Choix de la dose

Les critères suivants doivent être pris en considération dans le choix de la dose pour les essais de toxicité:

  • Dans le cas des contraceptifs contenant des combinaisons E/P, les essais de toxicité doivent être effectués dans le même rapport que celui du produit destiné à la commercialisation; s'il s'agit de combinaisons biphasiques ou triphasiques, les essais doivent être effectués avec la combinaison présentant le rapport oestrogène/progestatif le plus faible. Dans le cas des essais à doses répétées chez le rat, les stéroïdes doivent être administrés quotidiennement.
  • Le singe doit être soumis au même régime posologique que celui qui sera utilisé en contexte clinique.
  • Les études de toxicité portent en général sur des animaux tant mâles que femelles. Toutefois, si le médicament n'est indiqué que pour un seul sexe, il est possible d'effectuer les études sur ce sexe seulement.

Outre la Directive tripartite harmonisée de la Conférence internationale sur l'harmonisation (CIH), les points suivants revêtent une importance primordiale pour le choix de la dose appropriée:

  • Dans les études de toxicité effectuées avant la collecte des données pharmacocinétiques chez l'humain, les doses doivent être des multiples de la dose anticipée chez l'humain en mg/kg de poids corporel.
  • Conformément aux exigences antérieures, les rats doivent recevoir jusqu'à concurrence de 200 fois la dose chez l'humain et on doit administrer aux singes une dose élevée équivalant à 50 fois la dose chez l'humain.
  • Une fois obtenues les données pharmacocinétiques chez l'animal et chez l'humain, il faut utiliser lors des études de toxicité des nouveaux contraceptifs une dose élevée qui produit des concentrations plasmatiques du médicament chez l'animal au moins 10 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques du composé chez l'humain, déterminées par la SSC du composé d'origine. Dans le cas des contraceptifs combinés, les multiples de la dose doivent être choisis en fonction du composé progestatif.
  • Les données démontrant que l'administration par voie orale à l'animal ne permet pas de produire le multiple humain requis (c'est-à-dire à cause d'une saturation de l'absorption) seront considérées au cas par cas.
  • Si, avant d'atteindre un facteur multiplicatif de 10 fois l'exposition humaine, on observe une toxicité limitant la posologie, le promoteur doit présenter les données d'appui au Bureau de l'évaluation des produits pharmaceutiques, qui les examinera avant la mise en route des études de toxicologie à long terme.

IV. B. Taille des groupes

Outre les directives sur les essais de toxicité susmentionnées, les points suivants doivent être considérés pour l'évaluation des contraceptifs stéroïdiens oraux:

  • En raison de la disponibilité limitée des singes et du souhait de réduire au minimum leur utilisation, les premières études de toxicologie à court terme peuvent être effectuées avec trois singes/sexe/groupe (ou, si un sexe seulement est étudié, 6 singes de ce sexe).
  • Pour les études d'un an, on recommande l'emploi de 4 singes/sexe/groupe (ou 8 d'un sexe seulement).

IV. C. Études à dose unique

La toxicité des doses uniques doit être évaluée chez le rat et la souris et on doit se limiter à administrer une dose unique produisant une toxicité manifeste jusqu'à concurrence de la dose maximale atteignable (ou 5 g/kg p.c.), par la voie d'administration prévue chez l'humain. Après l'administration, il faut observer les animaux pendant 14 jours afin de surveiller les signes cliniques et les changements de poids corporel. Les animaux moribonds ou morts doivent subir une nécropsie complète et la cause du décès doit être déterminée. Les lésions visibles à l'oeil nu doivent être examinées au microscope.

IV. D. Études à doses répétées

Les études de toxicité à doses répétées doivent englober tous les paramètres généralement étudiés pour caractériser la toxicité (hématologie, chimie clinique, analyse des urines, pathologie macroscopique et microscopique). Chez le singe, il convient de recueillir des données sur les paramètres connus comme étant modifiés par les contraceptifs oraux, tels la teneur sérique en cholestérol (incluant HDL et LDL), en fibrinogène et en antithrombine III, ainsi que des données sur l'hyperplasie endométriale, les paramètres ophtalmologiques, la tension artérielle et les cycles menstruels.

IV. E. Études sur la reproduction

Les études sur la reproduction et le retour de la fécondité jouent un rôle central dans l'évaluation des contraceptifs oraux. Comme ces contraceptifs doivent être utilisés chez la femme, il n'est pas nécessaire de procéder au segment I des études sur la reproduction. Les exigences suivantes s'appliquent à l'évaluation de la toxicité pour la reproduction d'un composé:

  • Pour tout nouveau stéroïde anticonceptionnel, il faut effectuer les segments II et III des essais sur la reproduction (le segment III des essais est particulièrement important pour les contraceptifs injectables à action prolongée).
  • Pour les segments II et III des essais sur la reproduction, il faut utiliser des rats.

IV. F. Retour de la fécondité

Il est nécessaire de démontrer que la cessation de la prise du contraceptif stéroïdien se traduit par un retour de la fécondité chez l'animal. Si une certaine flexibilité est autorisée en ce qui concerne le protocole, il s'agit cependant d'un volet essentiel de la présentation. Il faut prévoir 10 rats femelles supplémentaires dans les groupes témoin et dose élevée d'une étude de toxicité multidose, dans le but de déterminer le temps requis après la cessation de l'administration pour la réapparition des cycles oestraux normaux. Après le retour des cycles normaux, il faut accoupler les rattes à des rats mâles dont la fécondité est avérée et évaluer le nombre de grossesses ainsi que les paramètres de la fécondité.

IV. G. Études de cancérogénicité

L'évaluation de la cancérogénicité des composés présentant une activité hormonale en général, et des stéroïdes en particulier, représente un défi de taille, pour la principale raison que les oestrogènes et les progestatifs sont des cancérogènes avérés chez l'animal, tandis que les oestrogènes sont cancérogènes chez l'humain. On pense que cette action tumorigène s'exerce par le biais d'un mécanisme épigénétique (non génotoxique). La surstimulation continue des cellules sensibles, en raison de l'activité hormonale intrinsèque de ces composés, peut faire apparaître une tumeur maligne. Par conséquent, l'exposition chronique à des fortes doses de ces stéroïdes se traduit par l'apparition de néoplasmes chez plusieurs espèces animales.

Il est possible d'utiliser les données obtenues lors des essais biologiques de cancérogénicité chez les rongeurs afin de comparer un composé à un autre (en supposant que les deux produits aient été mis à l'épreuve dans des conditions similaires et appropriées) et d'évaluer leur cancérogénicité éventuelle dans des appareils organiques non reliés à l'action hormonale des stéroïdes. Les exigences applicables aux essais de cancérogénicité des contraceptifs stéroïdiens sont similaires à celles qui s'appliquent à l'essai d'autres drogues nouvelles.

  • Si la drogue est indiquée uniquement pour un seul sexe, elle ne doit être mise à l'épreuve que sur ce sexe.
  • Chez la souris et le rat, le produit doit être administré à 100 animaux/groupe pendant deux ans.
  • Le choix de la souche de rongeur doit être laissé à la discrétion du promoteur.
  • On doit administrer aux rats adultes un régime alimentaire à teneur réduite en calories, contenant approximativement 65 % des calories consommées par les rats nourris à volonté. Il faut également inclure en parallèle des groupes témoins à régime alimentaire à teneur calorifique non réduite et des groupes recevant une dose élevée, sauf si le promoteur peut justifier le caractère adéquat du modèle de l'alimentation à teneur calorifique réduite par d'autres études parallèles, par des données antérieures ou par d'autres moyens.

IV. G. 1.

Considérations relatives au choix de la dose pour les essais de cancérogénicité

Auparavant, les contraceptifs oraux étaient mis à l'épreuve chez l'animal à des multiples fixes de la dose chez l'humain en mg/kg de poids corporel. Toutefois, dans le cas de certains stéroïdes anticonceptionnels tels le norgestrel, le désogrestrel ou gestodène, la biodisponibilité par voie orale est beaucoup plus faible chez le rat que chez l'humain. Par conséquent, certains contraceptifs oraux ont été mis à l'épreuve chez le rat à des concentrations plasmatiques du composé d'origine (ou métabolite actif) inférieures à celles observées chez les femmes prenant la dose recommandée. L'inverse peut également se produire à des doses plus élevées. À titre d'exemple, l'acétate de MPR administré à une dose 33 fois plus élevée que la dose humaine (en mg/kg de poids corporel) a produit une Cmax plasmatique de stéroïdes chez le rat 126 fois supérieure à sa valeur chez la femme. Lorsque les progestatifs sont mis à l'épreuve en combinaison avec un oestrogène, les doses élevées de stéroïdes produisent souvent des tumeurs hypophysaires létales dans un délai relativement court. Pour ces raisons, les directives suivantes s'appliquent à l'administration:

  • dans le groupe recevant une dose élevée, on doit observer des concentrations plasmatiques des stéroïdes d'origine approximativement 10 fois supérieures aux concentrations plasmatiques moyennes du médicament chez la femme ayant reçu une dose thérapeutique (mesurée par la SSC du stéroïde progestatif d'origine);
  • il faut inclure un groupe supplémentaire de rats et de souris, qui recevront la dose élevée de progestatif seulement;
  • s'il ressort des études pharmacocinétiques que les doses nécessaires pour produire des concentrations plasmatiques de médicament 10 fois plus élevées que la concentration chez l'humain sont excessives (et que l'on n'a pas observé de plateau ou d'effet toxique dans les études antérieures), au point où la durée de l'étude pourrait être compromise, le promoteur doit consulter le Bureau avant d'entamer les études de cancérogénicité.

IV. H. Essais de génotoxicité

Tous les nouveaux stéroïdes anticonceptionnels doivent subir une batterie de tests visant à évaluer leur génotoxicité potentielle. Dans le but d'assurer la cohérence des essais, on doit présenter les résultats expérimentaux suivants dans le cadre de la PDN :

  • un essai in vitro de mutation génique dans des cellules de mammifères, avec et sans activation métabolique;
  • un essai in vitro d'aberration chromosomique dans des cellules de mammifères, avec et sans activation métabolique;
  • l'essai des micronoyaux chez la souris.

V. Contraceptifs Injectables

L'évaluation de la toxicité et de la cancérogénicité des stéroïdiens anticonceptionnels injectables à action prolongée, contenant un ou plusieurs principes actifs, se fait d'une manière similaire à celle des contraceptifs oraux.

Un facteur important à considérer pour l'essai des substances injectables est le profil pharmacocinétique en conditions stationnaires, car on doit s'assurer que les schémas de libération du médicament sont similaires chez l'animal et chez l'humain (p. ex., qu'il n'y a pas d'accumulation excessive de stéroïdes durant les essais à long terme chez l'animal).

Certains progestatifs, qui n'ont pas eu d'effet cancérogène chez l'animal lorsqu'ils sont administrés par voie orale, ont produit une augmentation significative de tumeurs lorsqu'ils étaient injectés par voie parentérale chez l'animal. Comme cet effet est probablement attribuable à la plus grande biodisponibilité des stéroïdes injectés qui accroît les concentrations plasmatiques, il convient de suivre les directives ci-après:

  • il faut effectuer des études pharmacocinétiques cliniques approfondies, de manière à s'assurer que les concentrations plasmatiques du composé d'origine ne soient pas supérieures à celles obtenues par l'administration par voie orale, et qu'il n'y ait pas de différence significative, sur le plan du profil plasmatique des métabolites du composé, entre les deux voies d'administration;
  • si l'une ou l'autre de ces conditions n'est pas remplie, la stéroïde doit faire l'objet d'une étude de cancérogénicité d'une durée de deux ans chez le rat, dans laquelle l'injection sera la voie d'administration choisie;
  • si un stéroïde approuvé doit être administré par voie intravaginale, il sera nécessaire d'effectuer des essais de toxicité additionnels en vue d'établir les effets locaux du médicament sur l'appareil reproducteur;
  • si l'on dispose pour le(s) composé(s) de modèles pharmacocinétiques ayant une base physiologique, ces modèles peuvent être utilisés par le promoteur pour justifier une extrapolation dose-effet.

VI. Hormonothérapie Substitutive

Les composés stéroïdiens des contraceptifs oraux sont parfois utilisés en hormonothérapie substitutive. Dans ce dernier cas, ils sont généralement administrés à des régimes posologiques inférieurs à ceux de la contraception. Pour cette raison, on doit se conformer à la directive suivante:

les études servant à l'homologation des contraceptifs oraux peuvent être utilisées pour les présentations relatives à l'hormonothérapie substitutive, dans la mesure où les ratios des composés sont les mêmes, et où les doses sont inférieures aux valeurs utilisées à des fins de contraception chez l'humain.

VII. Contraceptifs Masculins

Les exigences en matière d'essais non cliniques des stéroïdes à des fins de contraception masculine sont similaires à celles applicables à la femme. Les nouveaux esters de testostérone nécessiteront un examen pharmacocinétique approfondi chez l'animal et chez l'homme dont le but sera de déterminer quels essais toxicologiques additionnels seraient justifiés.

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