Méthode officielle : Détermination du temps de désagrégation des comprimés

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Contact : Enquêtes du BMOSR

Publication autorisée par le ministre de la Santé

Date : 1989/07/05

Date changements de nature administrative : 2003/11/17

Direction générale des produits de santé et des aliments

I. Application

La présente méthode s'applique à la détermination du temps de désagrégation des comprimés sans enrobage, recouverts d'un enrobage ordinaire et entéro-solubles destinés à être en avalés entiers comme le définit l'article C.01.015 du Règlement sur les aliments et drogues.

II. Appareils

  1. Un dispositif de plongeon permettant de plonger et remonter l'ensemble support-panier verticalement le long de son axe à l'intérieur du liquide d'immersion à un rythme constant se situant entre 28 et 32 cycles à la minute sur une distance d'au moins 5 cm et d'au plus 6 cm.
  2. Un ensemble support-panier (voir les figures I et II) composé de six tubes en verre ouverts aux deux extrémités, chacun ayant une longueur de 7,75 ± 0,25 cm, un diamètre intérieur d'au moins 21,0 mm et d'au plus 22,5 mm et une paroi d'environ 2 mm d'épaisseur. Les tubes sont maintenus en position verticale par deux plaques de plastique superposées d'environ 9 cm de diamètre et de 6 mm d'épaisseur chacune; chacune de ces deux plaques est percée de six trous d'environ 24 mm de diamètre chacun, équidistants du centre de la plaque et à distance égale les uns des autres. Ces trous traversent complètement la plaque inférieure, mais ne s'enfoncent que de 4 mm dans la partie inférieure de la plaque supérieure. Ces trous sont complétés dans la partie supérieure par six trous de 21 mm, disposés de façon concentrique avec les trous de 24 mm, formant ainsi un rebord destiné à retenir les tubes. Ou encore, les trous peuvent traverser entièrement la plaque supérieure, qui est alors recouverte d'un disque d'acier inoxydable percé de 6 trous d'un diamètre d'environ 22 mm qui viennent s'ajuster au-dessus des tubes. La surface inférieure de la plaque inférieure porte un tamis fait de fils d'acier inoxydable de 0,635 mm de diamètre et dont l'ouverture des mailles est d'environ 2,0 mm, celui-ci étant destiné à retenir les tubes. Les plaques sont maintenues fermement en position, à une distance de 77,5 mm l'une de l'autre, par trois boulons d'un diamètre de 6.0 mm passant à travers les plaques. Une tige de métal, d'environ 8 cm de longueur et 7 mm de diamètre, est également fixée au centre de la plaque supérieure et munie d'un dispositif servant à suspendre l'ensemble support-panier sur le dispositif de plongeon. 1
  3. Six disques cylindriques à rainure et perforés dont l'épaisseur est de 9,5 ± 0,15 mm et le diamètre de 20,7 ± 0,15 mm. Chaque disque est fait de matière plastique transparente dont la densité se situe entre 1,18 et 1,20. Cinq trous de 2 mm traversent l'épaisseur du disque, l'un deux passant par l'axe du cylindre et les autres y étant parallèles et équidistants l'un de l'autre sur un rayon de 6 mm. Quatre encoches en forme de V sont placés à distance égale entre elles sur les côtés du disque. Les dimensions de chaque encoche sont telles que les ouvertures de la partie inférieure du disque sont de 1,6 mm carré, et celles de la partie supérieure, de 9,5 mm de largeur et de 2,55 mm de profondeur au centre (environ 1,3 mm aux extrémités). Toutes les surfaces du disques sont lisses.
  4. Six pistons, chacun fait de deux disques de plastique et d'une tige d'acier inoxydable d'un diamètre de 3,2 mm et longue d'environ 9 cm. Le disque inférieur est cylindrique et lisse; il a une épaisseur de 7,5 mm ± 0,15 mm et un diamètre de 20,7 mm ± 0,15 mm. Six trous de 4,0 ± 0,1 mm de diamètre sont percés symétriquement dans le disque, formant un cercle autour de l'axe de ce dernier. L'une des extrémités de la tige d'acier inoxydable est fixée en permanence au centre du disque et arrive à égalité avec le niveau de la surface inférieure de ce dernier. Le disque supérieur est lisse et son épaisseur est d'environ 7,5 mm. La moitié inférieure de ce disque a un diamètre de 20,7 mm ± 0,15 mm et la moitié supérieure, un diamètre d'environ 24 mm. Le disque présente ainsi une entaille qui permet d'ajuster le piston dans le tube en verre. Douze trous, de 2,4 ± 0,1 mm de diamètre, sont percés symétriquement en deux cercles autour de l'axe du disque. Un trou de 3,2 mm est percé dans l'axe du disque, à travers duquel la tige d'acier inoxydable est introduite de façon a ce que la surface inférieure du disque inférieur se situe à 2,8 ± 0,1 cm de l'extrémité inférieure du tube de verre lorsque l'appareil est assemblé.
  5. Un bocal cylindrique en verre ayant un diamètre extérieur d'environ 15 cm et une hauteur de 20 à 21 cm.
  6. Un bain-marie ou tout autre dispositif permettant de tenir le liquide d'essai dans le bocal à une température de 37 ± 2°C.

Figure I

Figure I - Schéma de l'appareil assemblé

Figure II

Figure II - Schéma d'un tube en verre, de son disque en plastique et de son piston

III. Produits et solutions

  1. Eau - utiliser de l'eau distillée.
  2. Acide chlorhydrique - de qualité réactif ACS.
  3. Chlorure de sodium - de qualité réactif ACS.
  4. Pepsine - de qualité FCC.
  5. Phosphate de monopotassium - de qualité réactif ACS.
  6. Pancréatine - de qualité USP
  7. Solution d'acide chlorhydrique (0,1 M). Diluer 8,5 mL d'acide chlorhydrique avec de l'eau, jusqu'à l'obtention d'une quantité de 1 000 mL, ou diluer une solution volumétrique commerciale avec de l'eau pour obtenir une solution d'une concentration finale de 0,1 M.
  8. Solution d'hydroxyde de sodium (0,2 M). - de qualité réactif ACS. Dissoudre 8 g d'hydroxyde de sodium dans de l'eau exempte de dioxyde de carbone, jusqu'à l'obtention d'une quantité de 1 000 mL, ou diluer une solution volumétrique commerciale avec de l eau exempte d'anhydride carbonique pour obtenir une solution d'une concentration finale de 0,2 M.
  9. Liquide gastrique simulé. Dissoudre 2,0 g de chlorure de sodium et 3,2 g de pepsine dans 500 mL d'eau, ajouter 7,0 mL d'acide chlorhydrique et compléter le volume à 1 000 mL avec de l'eau. Le pH est d'environ 1,2.2
  10. Liquide intestinal simulé. Dissoudre 6,8 g de phosphate de monopotassium dans 250 mL d'eau. Mélanger avec 190 mL de Solution d'hydroxyde de sodium (0,2M) et 400 mL d'eau. Ajouter 10,0 g de pancréatine, mélanger et ajuster le pH de la solution à 7,5 ± en ajoutant de la Solution d'hydroxyde de sodium (0,2 M). Compléter le volume à 1 000 mL avec de l'eau. 2

IV.Mode opératoire

Il faut effectuer le test conformément aux instructions suivantes.

Comprimés sans enrobage ou recouverts d'un enrobage ordinaire

  1. assembler l'appareil quand le dispositif de plongeon est au repos et que le cylindre de l'instrument est à sa position la plus basse;
  2. après avoir versé 2,5 L d'eau dans le bocal cylindrique, ajuster l'appareil jusqu'à ce que le niveau du liquide dans le bocal coïncide approximativement avec la mi-épaisseur de la plaque de plastique supérieure (voir la figure II);
  3. maintenir la température du liquide à 37 ± 2°C par un moyen approprié, tel qu'indiqué au point (6) de la partie "APPAREILS";
  4. retirer de l'eau l'ensemble support-panier et le démonter;
  5. prendre au hasard six comprimés de l'échantillon et placer un comprimé dans chaque tube de l'ensemble support-panier;
  6. mettre un disque de plastique sur chaque comprimé, selon l'orientation précisée au point (3) de la partie "APPAREILS" et placer ensuite un piston de la façon precisée au point (4) de la partie "APPAREILS" (voir la figure I);
  7. plonger de nouveau l'ensemble support-panier dans l'eau et mettre la machine en marche;
  8. les disques de plastique doivent se déplacer librement vers le haut et vers le bas du tube en exerçant un léger frottement sur chaque comprimé;
  9. au bout de 45 ou de 60 minutes (voir les points (10) et (11) ci-après, retirer de l'eau l'ensemble support-panier;
  10. les comprimés sans enrobage passent l'épreuve si le temps de désagrégation de chacun des six comprimés3 ne dépasse pas 45 minutes;
  11. les comprimés recouverts d'un enrobage ordinaire passent l'épreuve si la désagrégation de chacun des six comprimés ne dépasse pas 60 minutes. Si l'un des comprimés prend plus de 60 minutes à se désagréger, répéter l'épreuve avec 6 autres comprimés recouverts d'un enrobage ordinaire et en remplaçant l'eau du bocal cylindrique par de la Solution d'acide chlorhydrique 0,1 M. Les comprimés passent l'épreuve si le temps de désagrégation de chacun des 6 comprimés ne dépasse pas 60 minutes dans ce milieu acide.

Comprimés entéro-solubles

  1. Assembler l'appareil de la façon décrite aux points (1) à (3) de la partie intitulée "Comprimés sans enrobage ou recouverts d'un enrobage ordinaire", en remplaçant l'eau par 2,5 L de Liquide gastrique simulé;

  2. retirer du liquide l'ensemble support-panier et le démonter;

  3. prendre au hasard six comprimés de l'échantillon et placer un comprimé dans chaque tube de l'ensemble support-panier; (4) insérer un piston dans chaque tube de la façon précisée au point

  4. de la partie "APPAREILS" et illustrée à la Figure II (en omettant le disque de plastique);

  5. plonger l'ensemble dans le Liquide gastrique simulé et mettre la machine en marche;

  6. au bout de 60 minutes, retirer l'ensemble support-panier du liquide et le rincer doucement avec de l'eau;

  7. les comprimés entéro-solubles ne passent pas l'épreuve si, à cette étape, l'un de ces derniers présente des traces évidentes de désagrégation;

  8. remplacer le Liquide gastrique simulé contenu dans le bocal par 2,5 L de Liquide intestinal simulé;

  9. enlever les pistons et placer un disque de plastique sur chaque comprimé selon l'orientation indiquée au point (3) de la partie "APPAREILS";

  10. réinsérer le piston de la façon indiquée au point (4) de la partie "APPAREILS";

  11. poursuivre l'épreuve en remettant la machine en marche;

  12. au bout de 60 minutes retirer l'ensemble support-panier du liquide;

  13. Les comprimés entero-solubles passent l'épreuve si le temps de désagrégation de chacun des six comprimés3 ne dépasse pas 60 minutes dans le Liquide intestinal simulé.

V. Remarques

  1. L'ensemble support-panier peut différer légèrement pourvu que les spécifications concernant les tubes de verre, les disques, les pistons et leur position, de même que le diamètre des mailles du tamis soient respectées.
  2. On peut préparer des solutions-mères des liquides digestifs, en omettant cependant d'y ajouter les enzymes afin d'éviter leur décomposition. On ajoutera la quantité voulue de pepsine ou de pancréatine aux solutions visées juste avant l'utilisation.
  3. Par désagrégation, on considère le moment ou' tout résidu demeurant sur le crible, à l'exception des fragments d'enrobage insoluble, forme une masse molle ne contenant pas de noyau manifestement ferme.

La méthode décrite ci-dessus, laquelle comprend eight pages y compris les Figures I et II et laquelle porte le nom de DO-25 - Détermination du temps de désagrégation des comprimés datée du 5 juillet 1989 est, par les présentes, désignée comme la méthode officielle mentionnée dans l'article C.01.015 du Règlement sur les aliments et drogues.

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